KR20050071549A - 10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｆ]아제핀-5-카르복스아미드의 두가지 거울상이성질체 및 이들의 신규한결정형의 거울상이성질체선택적 제조 방법 - Google Patents
10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｆ]아제핀-5-카르복스아미드의 두가지 거울상이성질체 및 이들의 신규한결정형의 거울상이성질체선택적 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib의 10-옥소-디히드로-디벤즈[b,f]아제핀을 이동 수소화시켜 치환된 순수거울상이성질체 10-히드록시-디히드로디벤즈[b,f]아제핀을 제조하는 신규 방법, 하기 화학식 III'a, III'b의 신규 촉매 및 상기 신규 방법에 의해 수득할 수 있는 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 두가지 거울상이성질체의 신규한 결정형; 제약 제제의 제조에서 이들의 용도, 이들 신규 결정형을 포함하는 신규 제약 제제 및(또는) 간질을 비롯한 장애의 치료 또는 상기 치료에 적합한 제약 제형을 제조에서 이들 신규 결정형의 용도에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
<화학식 III'a>
<화학식 III'b>
상기 식 중,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노 또는 니트로이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
M은 Ru, Rh, Ir, Fe, Co 또는 Ni이고;
L1은 수소이고;
L2는 아릴 또는 아릴-지방족 잔기를 나타내고;
추가 라디칼은 본 명세서에서 정의한 의미를 갖는다.
Description
본 발명은 10-옥소-디히드로-디벤즈[b,f]아제핀을 이동 수소화시켜 치환된 순수거울상이성질체 10-히드록시-디히드로디벤즈[b,f]아제핀을 제조하는 신규 방법, 신규 촉매 및 상기 신규 방법에 의해 수득할 수 있는 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 두가지 거울상이성질체의 신규한 결정형에 관한 것이다.
치환된 디히드로디벤즈[b,f]아제핀은 바람직하게는 일부의 중추 및 말초 신경계 장애를 예방하고 치료하는데 사용될 수 있는 활성제로 이해된다. 이들 화합물은 익히 공지되어 있으며 이들 중 일부는 인간에서의 일부 병리학적 상태를 치료하기 위해 널리 사용되어 왔다. 예를 들어, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드 (카르밤아제핀)는 간질을 치료하는데 효과적인 제제로서 확립되어 있다. 카르밤아제핀의 유사체인 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르바미드 (옥스카르바제핀, 예를 들어 독일 특허 제2.011.087호 참고)는 카르밤아제핀보다 부작용이 적으면서 필적하는 항간질 활성을 나타낸다. 옥스카르바제핀은 포유동물에서 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드로 대사된다 (예를 들어 벨기에 특허 제747.086호 참고).
본 발명의 목적은 높은 수율을 얻고, 또한 환경의 생태학적인 오염의 최소화를 보장하며, 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 제조를 위한 반응 및(또는) 공정 순서에 있어서 보다 적은 단계를 사용하는 등 경제적으로 매력있고, 보다 거울상이성질체적으로 순수한 표적 생성물 및 결정화가능한 생성물을 생성할 수 있는, 치환된 10-히드록시-디히드로디벤조[b,f]아제핀의 거울상이성질체선택적 합성을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 또다른 목적은 보다 큰 규모로 수행할 수 있고, 이에 따라 제조 방법으로서 사용할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 방법은 상기 목적을 명백하게 충족시킨다.
따라서, 본 발명은 수소 공여체 및 하기 화학식 IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 환원제의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식 중,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노 또는 니트로이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
M은 Ru, Rh, Ir, Fe, Co 또는 Ni이고;
L1은 수소이고;
L2는 아릴 또는 아릴-지방족 잔기를 나타내고;
Hal은 할로겐이고;
R5는 각각의 경우에서 중합체와 연결될 수 있는 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기이고;
각각의 R8 및 R9는 페닐이거나, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리를 형성하고,
R17은 H, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 C1-C6알콕시이다.
화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb의 화합물에 대해, (R)- 또는 (S)-BINAP와의 조합이 가능할 수 있다.
화학식 IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb의 화합물 중 임의의 방향족 잔기는 치환되거나 바람직하게는 치환되지 않는다. 치환되는 경우, 예를 들어 1종 이상, 예를 들어 2 또는 3종의, 예를 들어 C1-C7알킬, 히드록시, -O-CH2-O-, CHO, C1-C7알콕시, C2-C8알카노일-옥시, 할로겐, 예를 들어 Cl 또는 F, 니트로, 시아노, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기로 치환될 수 있다.
지방족 탄화수소 잔기는, 예를 들어 C1-C7알킬, C2-C7알케닐 또는 다음으로 C2-C7알키닐이다. C2-C7알케닐은 특히 C3-C7알케닐이고, 예를 들어, 2-프로페닐 또는 1-, 2- 또는 3-부테닐이다. C3-C5알케닐이 바람직하다. C2-C7알키닐은 특히 C3-C7알키닐이고, 프로파르길이 바람직하다.
시클로지방족 잔기는, 예를 들어 C3-C8시클로알킬 또는 다음으로 C3-C8시클로알케닐이다. C3-C8시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다. C3-C8시클로알케닐은 특히 C3-C7시클로알케닐이고, 시클로펜트-2-엔-일 및 시클로펜트-3-엔-일, 또는 시클로헥스-2-엔-일 및 시클로헥스-3-엔-일이 바람직하다.
시클로지방족-지방족 잔기는, 예를 들어 C3-C8시클로알킬-C1-C7알킬, 바람직하게는 C3-C6-시클로알킬-C1-C4알킬이다. 시클로프로필메틸이 바람직하다.
아릴 잔기는, 예를 들어 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기, 특히 페닐이거나 특히 4개 이하의 동일한 또는 상이한 헤테로 원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자, 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 적절한 5- 또는 6-원의 모노 또는 멀티시클릭 잔기이다. 적절한 5-원 헤테로아릴 잔기는 예를 들어, 모노아자-, 디아자-, 트리아자-, 테트라아자-, 모노옥사- 또는 모노티아-시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴 및 티에닐이고, 적합한 적절한 6-원 잔기는 특히 피리딜이다. 적절한 멀티시클릭 잔기는 안트라세닐, 페난트릴, 벤조[1,3]디옥솔 또는 피레닐이다. 아릴 잔기는 NH2, OH, SO3H, CHO 등으로 일-치환되거나 OH 또는 CHO 및 SO3H로 이-치환될 수 있다.
아릴-지방족 잔기는 특히 페닐-C1-C7알킬, 또한 페닐-C2-C7알케닐 또는 페닐-C2-C7알키닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
중합체는 폴리스티렌 (PS), 가교된 PS (J), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 실리카 겔 잔기 (Si)일 수 있다. 예로 R15가 C(O)(CH2)n-PS 또는 C(O) NH(CH2)n-PS인 NH-R15; 및 n이 1 내지 7이고, R18이 C1-C6알킬, 예를 들어 에틸이고, R16이 PS, J, PEG 또는 Si인 -O-Si(R18)2(CH2)nR16이 있다 (스위스의 알드리치에 의해 수득할 수 있음).
화학식 IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa 또는 VIb에서 하기 의미는 독립적으로, 종합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위 조합으로 바람직하다:
M은 Ru, Rh, Ir, 바람직하게는 Ru이다.
L2는 이소프로필메틸벤젠, 벤젠, 헥사메틸벤젠, 메시틸렌이며, 이소프로필메틸벤젠이 바람직하다.
R5는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 4-클로로-4-페녹시-페닐, 4-페녹시-페닐, 5-디(메)에틸아미노-1-나프틸, 5-니트로-1-나프틸, 2-, 3-, 4-니트로페닐, 4-비닐페닐, 4-비페닐릴, 9-안트라세닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 톨릴, 페난트릴, 벤조 [1,3]-디옥솔, 디메틸(나프탈렌-1-일)-아민, 트리플루오로메틸-페닐, 비스(트리플루오로메틸)-페닐, 트리스(트리플루오로메틸)-페닐, 크리세닐, 페릴레닐 또는 피레닐이다.
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 페닐, 4-메틸페닐 또는 3, 5-디메틸페닐이며, 페닐이 바람직하다.
각각의 R8 및 R9는 페닐 또는 시클로헥실 또는 치환된 페닐이며, 페닐이 바람직하다.
바람직한 Hal은 클로로이다.
바람직한 R17은 H이다.
L1은 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 수소 공여체는 예를 들어 아민, 예컨대 트리에틸아민, DBU 또는 기타 3급 아민의 존재하에 2-프로판올, 3-펜탄올 또는 가장 바람직하게는 HOOCH를 포함하는 계이다. 수소 공여체는 비활성 용매, 특히 2-프로판올 및 가장 바람직하게는 HCOOH로서 사용될 수 있다. 또 다른 수소 공여체는 다양한 촉매 및 염기, 예를 들어 Ru[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH](η6-p-시멘) 및 염기 또는 "동일계에서" 키랄 리간드 (R,R- 또는 S,S-TsDPEN, 아미노-알콜)를 갖는 [Ru(η6-p-시멘)Cl2]2 및 염기의 존재하에서의 2-프로판올이다. 바람직한 염기는 t-BuOK, KOH 또는 i-PrOK이다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 환원제 및 수소 공여체의 존재하에 하기 화학식 II'의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I'a 또는 I'b의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 II 및 II'의 화합물은 공지되어 있으며, 제WO A2-0156992호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 신규 화학식 III'a 및 III'b의 화합물을 추가로 제공한다.
상기 식 중,
M, L1, L2, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같고, R5'는 하기 화학식의 기이다.
(상기 식 중,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
X는 O 또는 S이고;
R10은 폴리스티롤이고;
R11은 실리카 겔이고;
R12는 가교된 폴리스티롤이고;
R13은 폴리에틸렌-글리콜이고;
R14는 C1-C6알킬이고;
m은 1, 2 또는 3이다)
L1, L2 및 R5'가 상기 정의한 바와 같은 하기 화학식 III'a 또는 III'b의 화합물이 바람직하다:
화학식 III'a 또는 III'b의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 예를 들어 실시예 3에서 M = Ru로 기재된 바와 같은 통상적인 방법으로 [MCl2(p-시멘)]2와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식 중, R5', R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb의 화합물 중 일부는 공지되어 있고, 문헌 [Haack et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 285-288]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 기재한 수소화는 예를 들어 통상적으로는 적합한 용매 또는 희석제 또는 그의 혼합물의 존재하에 또는 부재하에 수행할 수 있으며, 필요한 경우 반응을 실온에서 냉각시키면서 또는 가온시키면서, 예를 들어 약 -80℃ 내지 반응 매질의 비점 이하, 바람직하게는 약 -10 내지 약 +200℃의 온도 범위에서, 필요한 경우 밀폐된 병 중, 감압하에, 비활성 기체 분위기 중에 및(또는) 무수 조건하에 수행할 수 있다.
수소화는 적합한 비활성 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 에스테르, 예컨대 에틸아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌클로라이드, 초임계 CO2, 이온성 액체, 니트릴, 특히 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 중에, -78℃ 내지 용매의 비점과 같은 온도 범위에서, 바람직하게는 실온에서, 예를 들어 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다.
Ru(II) 촉매 (특히, 노요리(Noyori) 촉매)를 이용하는 비대칭 이동 수소화를 물의 부재하에 비활성 기체 조건으로 수행한다는 것이 공지되어 있다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 이동 수소화 단계는 물을 함유하는 용매 계 중에 비활성 기체의 부재하에도 수행할 수 있다. 이것은 사용된 용매가 물을 포함하더라도 (예를 들어, 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정에 의해 3% 이하) 반응이 성공적이라는 것을 의미한다.
임의로, 화학식 I의 화합물을 이들의 상응하는 전구약물인 하기 화학식 VIII의 에스테르로 전환시킬 수 있다.
상기 식 중,
Y는 비분지되거나 분지된 C1-C18알킬카르보닐, 아미노C1-C18알킬카르보닐, C3-C8시클로알킬카르보닐, C3-C8시클로알킬C1-C18알킬카르보닐, 할로겐C1-C18알킬카르보닐, 비치환되거나 아릴에서 치환된 C5-C10아릴C1-C18알킬카르보닐, 비치환되거나 헤테로아릴에서 치환된 C5-C10헤테로아릴C1-C18알킬카르보닐, C1-C18알콕시카르보닐이고; R1, R2, R3 및 R4는 상기 기술한 바와 같다 (또한 제조 조건에 대해서는 제EP-B1-751129호 참고).
본 발명의 추가 목적은 상기 기재한 신규 방법에 의해 수득할 수 있는 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 두가지 거울상이성질체의 신규 결정형, 이들 신규 결정형을 포함하는 신규 제약 제제의 제조에서의 이들의 용도 및(또는) 간질을 비롯한 장애의 치료 또는 상기 치료에 적합한 제약 제제의 제조에서의 이들 신규 결정형의 용도를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 변형 A 및 변형 B로서 본원에서 기재되는 결정형으로 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 두가지 거울상이성질체의 신규 결정형을 제공한다.
변형 A 및 변형 B는 어떠한 것도 흡습성이 아니다. (S)- 또는 (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 무정형과 비교하여, 본원에 기재된 결정질형은 보다 우수한 벌크 안정성을 보인다. 또한, 결정화의 공정 단계에 의해 화합물의 순도가 무정형 물질과 비교하여 상승된다.
변형 A는 예를 들어 X-선 분말 회절 기술, IR 분광법 및 융점에 의해 변형 B와 구별될 수 있다.
결정형은 특히 X-선 분말 회절 패턴에 의해 구별될 수 있다. X-선 분말 회절 패턴은 회절장치로 취해지며, Cu-Kα1-방사선을 사용하는 것이 유기 화합물의 고체를 특성화하는데 사용하기에 바람직하다. X-선 분말 회절 패턴은 물질의 결정 변형을 측정하는데 특히 성공적으로 사용된다. (R)- 및 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 A 및 B를 각각 특성화하기 위해 실온에서 유지되는 물질의 샘플을 가지고 2° 내지 45°와 같은 각 범위 (2θ)에서 측정한다.
이에 따라, (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드 및 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 A로부터 측정된 X-선 분말 회절 패턴 (반사 선 및 가장 중요한 선의 강도) 모두를 표 1에 특성화하였다.
(vs: 매우 감함, s: 강함, m: 중간, w: 약함, vw: 매우 약함; PXRD는 필립스 (Philips) 1710 분말 X-선 회절장치 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 수행하였다. D-스페이싱은 1.54060 A의 CuKα1 방사선의 파장을 사용하여 2θ로부터 측정하였다. CuKα1 대 CuKα1 방사선의 비율은 2:1이었다. X-선 튜브를 전압 40kV, 전류 40 mA에서 작동시켰다. 0.02°의 단계 크기, 단계 당 2.4 초의 카운팅 시간을 적용하였다. 일반적으로, 2θ 값은 ±0.1-0.2°의 오차를 갖는다. 따라서, d-스페이싱 값에 대한 실험 오차는 피크 위치에 따라 다르다.)
이에 따라, (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드 및 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 측정된 X-선 분말 회절 패턴 (피크 위치 및 강도) 모두를 표 2에 특성화하였다.
(vs: 매우 강함, s: 강함, m: 중간, w: 약함, vw: 매우 약함; PXRD는 필립스 1710 분말 X-선 회절장치 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 수행하였다. D-스페이싱은 1.54060 A의 CuKα1 방사선의 파장을 사용하여 2θ로부터 측정하였다. CuKα1 대 CuKα1 방사선의 비율은 2:1이었다. X-선 튜브를 전압 40kV, 전류 40 mA에서 작동시켰다. 0.02°의 단계 크기, 단계 당 2.4 초의 카운팅 시간을 적용하였다. 일반적으로, 2θ 값은 ±0.1-0.2°의 오차를 갖는다. 따라서, d-스페이싱 값에 대한 실험 오차는 피크 위치에 따라 다르다.)
따라서, 본 발명은
● 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 3.84, 3.74 및 3.42 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 A인 (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형, 보다 바람직하게는 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 4.58, 4.44, 4.37, 4.08, 3.84, 3.74, 3.67, 3.54, 3.42, 3.12 및 2.71 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 A인 (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형,
● 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.13, 3.90, 3.69, 3.29 및 2.60 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 B인 (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형, 보다 바람직하게는 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.69, 4.47, 4.39, 4.13, 4.07, 3.90, 3.69, 3.42, 3.36, 3.29, 2.98, 2.90 및 2.60 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 B인 (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형,
● 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 3.84, 3.74 및 3.42 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 A인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형, 보다 바람직하게는 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 4.58, 4.44, 4.37, 4.08, 3.84, 3.74, 3.67, 3.54, 3.42, 3.12 및 2.71 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 A인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형,
● 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.13, 3.90, 3.69, 3.29 및 2.60 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 B인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형, 보다 바람직하게는 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.69, 4.47, 4.39, 4.13, 4.07, 3.90, 3.69, 3.42, 3.36, 3.29, 2.98, 2.90 및 2.60 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 B인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형.
적외선 스펙트럼에서, 2개의 결정 변형 사이의 많은 차이, 예를 들어 주요 카르보닐 흡수의 이동을 관찰할 수 있다. 예를 들어 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 B의 IR 스펙트럼에서 강한 흡수 (아마도 카르보닐 흡수)가 약 1657 내지 1659 cm-1에서 관찰되는 반면, (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 A의 IR 스펙트럼에서 강한 흡수가 약 1649 내지 1651 cm-1에서 관찰되었다. (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 B의 IR 스펙트럼에서 또다른 강한 흡수가 약 1584 내지 1586 cm-1에서 관찰되는 반면, (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 A의 IR 스펙트럼에서 상기 흡수가 약 1564 내지 1566 cm-1의 값으로 이동했다.
추가로, (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 B의 융점이 193.0 내지 197.0℃, 특히 194.0 내지 196.0℃, 예를 들어 195.5℃라는 것을 알았다. 따라서, 본 발명은 또한 융점이 193.0 내지 197.0℃, 특히 194.0 내지 196.0℃, 예를 들어 195.5℃인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 용융 엔탈피가 122 J/g 내지 136 J/g, 바람직하게는 126 J/g 내지 131 J/g, 보다 바람직하게는 128 J/g 내지 129 J/g인 것을 특징으로 하는 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 신규 무수 결정형에 관한 것이다.
(R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 A는 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아세톤 또는 알콜 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올 중의 그의 용액으로부터 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드 각각을 빠르게 침전시켜, 예를 들어 우선 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 포화 용액 각각을 환류 온도로 가온시킨 다음 실온에서 결정화시켜 수득할 수 있다.
(R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 B는 상응하는 결정 변형 A로부터 또는 무정형 물질로부터 적합한 용매 중의 상 평형에 의해, 예를 들어 실온에서 아세톤 또는 에탄올 중에 12 내지 200시간 동안, 예를 들어 24시간 동안 진동시켜 수득할 수 있다. 순수한 형태 B를 수득하기 위해 필요한 시간은 거울상이성질체 및 특히 사용된 용매에 따라 다르다. 예를 들어 결정 변형 A인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 아세톤 중에서 실온에서 결정 변형 B인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드로 24시간이 되기 전에 전환시킬 수 있다.
추가로, (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 B는 적합한 용매, 예를 들어 알콜, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올 중의 그의 용액으로부터 특히 결정 변형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드 각각의 결정을 첨가함으로써 (R)- 또는 (S)-10,11디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 결정화시켜 수득할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 의해, (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 별개의 결정 변형 A 및 B를 각각 순수한 형태를 수득할 수 있는데, 즉 순수한 거울상이성질체를 다른 결정형을 10% 미만, 바람직하게는 다른 결정형을 5% 미만, 보다 바람직하게는 다른 결정형을 1% 미만 함유하는 결정형으로 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:
● (a) (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 I'a 또는 I'b의 화합물의 거울상이성질체선택적 제조에 대한 청구항 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 제조하고, (b) 결정 변형 A이거나 또는 무정형인 수득한 화합물을 적합한 용매 중에서 상 평형에 적용시키는, 결정형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 제조 방법;
● (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 화학식 I'a 또는 I'b의 거울상이성질체선택적 제조에 대한 청구항 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 제조하고, 결정 변형 A이거나 또는 무정형인 수득한 화합물을 적합한 용매 중에 용해시키고, 각각 결정 변형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정을 첨가하는, 결정형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 제조 방법;
● 결정 변형 A이거나 또는 무정형인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 적합한 용매 중에서 상 평형 또는 결정화에 적용시키는, 결정형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 제조 방법;
● 결정 변형 A이거나 또는 무정형인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 적합한 용매 중에 용해시키고, 각각 결정 변형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정을 첨가 (시딩)하는, 결정형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드.
● 변형 A를 5% 미만 포함하는 본원에 기재된 참조 변형 B인 (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형.
● 변형 A를 5% 미만 포함하는 본원에 기재된 참조 변형 B인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형.
신규 결정형은 특히 안정하며, 특히 결정형 B는 열역학적으로 안정한 결정질 형태로 간주되고, 따라서 이들은 고체형으로의 투여에서 활성 성분으로 적합하며, 고체 또는 액체 투여형의 제제에서 고체형 또는 중간체로서의 저장 (특히 우수한 저장성을 가짐)하는데 적합하다. 변형 B의 저장 시, 변형 A의 결정이 수득되어서는 안된다. 이러한 안정한 형태는 의약의 제조에서 바람직하다.
반면에, 변형 A는 변형 B보다 유기 및 수성 용액에 보다 잘 용해되며, 따라서 주입물의 제조에 보다 적합하다. 추가로, 변형 A는 변형 B보다 개선된 특히, 신속한 생체이용률을 갖기 위해 고체 투여형, 예컨대 정제에 도입될 수 있다.
본 발명은 또한 이들 신규 결정형을 함유하는 신규 제약 제제의 제조에서의 신규 결정형의 용도 및(또는) 간질의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 하기에서, 활성 성분을 포함하거나 함유하는 제약 제제 또는 조성물을 언급하는 경우, 액체 조성물 또는 결정형을 더이상 함유하지 않는 조성물의 경우에서는 이는 이들이 항상 각각의 결정형을 더이상 함유하지는 않더라도 (예를 들어, 이들이 용액에 존재하므로) 상기 결정형을 사용하여 수득할 수 있는 제약 제제 (예를 들어 본원에서 정의한 바와 같은 결정형 A 또는 B를 사용하여 수득할 수 있는 주입 용액)도 의미하는 것으로 이해된다.
특히, 본 발명은 또한 결정형 A 또는 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 신규 결정형을 1종 이상의 담체와 혼합하는 것을 특징으로 하는 제약 제제의 제조에서 결정형 A 또는 바람직하게는 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 신규 결정형의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 간질과 같은 질병의 치료가 필요한 온혈 동물에게 상기 질병에 대한 치료 유효량의 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 신규 결정형 중 하나로 투여하는 것을 특징으로 하고, 또한 특히 신규 결정형 중 하나를 사용하여 제조된 이들 제제로 치료하는 것을 포함하는 상기 질병을 앓는 온혈 동물을 치료하는 방법; 및(또는) 상기 치료에서 결정형 A 또는 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 신규 결정형의 용도에 관한 것이다.
제약 제제를 제조하기 위해, 활성 성분은 예를 들어 제약 제제가 유효량의 활성 성분을 충분한 양의 1종 이상의 유기 또는 무기, 액체 또는 고체의 제약상 허용가능한 담체와 함께 또는 이와의 혼합물로 함유하도록 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 온혈 동물, 특히 인간에게 장관, 특히 비강, 직장 또는 경구, 또는 비경구 투여하고자 하는 것이며, 이들은 유효량의 활성 성분을 단독으로 또는 충분한 양의 제약상 허용가능한 담체와 함께 함유한다. 활성 성분의 투여량은 온혈 동물의 종류, 체중, 연령 및 개체 조건, 개체의 약리학적 상태, 치료할 질병 및 투여의 유형에 따라 다르다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
약어
aqu. 수성
댄실 5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술포닐
ee 거울상이성질체 순도
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
Me 메틸
NMR 핵자기 공명
RT 실온
THF 테트라히드로푸란
Ts 토실
시차 주사 열량측정 (DSC)
DSC 조사는 퍼킨 앨머 (Perkin Elmer) DSC 7 장치 또는 퍼킨 앨머 피리스 (Pyris) DSC 상에서 수행하였다. 약물 물질 약 2 내지 4 mg을 가열 기간 동안 산화되는 것을 방지하기 위해 질소 하에 밀봉된 금 샘플 팬에 위치시켰다. 가열 속도를 10℃/분으로 25℃ 내지 210℃로 적용하였다.
분말 X-선 회절 (PXRD)
PXRD를 CuKα 방사선을 사용하여 필립스 분말 X-선 회절장치 상에서 수행하였다. X-선 튜브를 전압 40kV, 전류 40 mA에서 작동시켰다. 0.02°의 단계 크기, 단계 당 2.4 초의 카운팅 시간을 적용하였다.
적외선 분광법 (IR)
IR을 퍼킨-앨머 BX II FT-IR 분광기 상에서 수행하였다. 약물 물질 약 1 mg을 KBr 펠렛 상에서 압착시켰다. 해상도 2 cm-1에서 12 스캔을 수득하였다. 다형 ATR-IR의 특성화를 위해 그리스비 스펙칵 골든 게이트 다이아몬드 ATR 악세서리 (Greasby Specac Golden Gate Diamond ATR Accessory) 일련 번호 2585를 사용하여 수행하였다. 70cNm을 사용하는 ATR 셀에서 시험 물질 약 10 mg을 압착시켰다.
실시예 1: 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실산 아미드의 R(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드로의 거울상이성질체선택적 이동 수소화를 위한 절차
CH2Cl2 (15 ml) 중의 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실산 아미드 (300 mg, 1.189 mmol)와 RuCl[(1R,2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-p-시멘, 알드리치, 스위스) (8.8 mg, 0.0138 mmol)의 혼합물에 포름산 및 NEt3 (5:2, 328 mg:289 mg)의 예비혼합된 용액을 23℃에서 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 투명한 용액을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, CH2Cl2 (20 ml)로 희석시키고, aqu. NaHCO3으로 중화시켰다. 염수로 세척한 후에 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로 6:1 EtOAc-MeOH 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 R(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 순도 (ee) > 99 %, 키랄셀 (Chiracel) OD 상 HPLC로 측정, 체류시간: 9.46분. [α]D η= -195.3° (에탄올))를 수득하였다.
NMR 데이타는 참고 문헌 [Benes, J et al., J. Med. Chem 1999, 42, 2582-2587]에 언급되었다. 분자량: 254.291.
실시예 2: 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실산 아미드의 S(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드로의 거울상이성질체선택적 이동 수소화를 위한 절차
CH2Cl2 (15 ml) 중의 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실산 아미드 (300 mg, 1.189 mmol)와 RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-p-시멘) (11 mg, 0.0173mmol)의 혼합물에 포름산과 NEt3 (5:2, 656 mg:578 mg)의 예비혼합된 용액을 23℃에서 두 부분으로 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 포름산 (50 ㎕)을 첨가한 후, 투명한 용액을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, CH2Cl2 (20 ml)로 희석시키고, aqu. NaHCO3으로 중화시켰다. 염수로 세척한 후에 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로 6:1 EtOAc-MeOH 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 S(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복스아미드 (ee > 99 %, 키랄셀 OD 상 HPLC로 측정, 체류시간: 12.00분. [α]D η= +196.6° (에탄올))를 수득하였다.
NMR 데이타는 참고문헌 [Benes, J et al., J. Med. Chem 1999, 42, 2582-2587]에 언급되었다. 분자량: 254.291.
별법 제조: CH2Cl2 (15 ml) 중의 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실산 아미드 (300 mg, 1.189 mmol)와 RuCl[(1S,2S)-p-댄실-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-p-시멘) (8.5 mg, 0.012 mol)의 혼합물에 포름산과 NEt3 (5:2, 328 mg:289 mg)의 예비혼합된 용액을 23℃에서 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 투명한 용액을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, CH2Cl2 (20 ml)로 희석시키고, aqu. NaHCO3으로 중화시켰다. 염수로 세척한 후에 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로 6:1 EtOAc-MeOH 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 S(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 3: RuCl[(1S,2S)-p-댄실NCH(C
6
H
5
)CH(C
6
H
5
)NH
2
](η
6
-p-시멘)의 제조
a) (S,S)-5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술폰산 (2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-아미드의 제조: THF 중의 (S,S)-디페닐에틸렌디아민 (250 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 ml)의 용액에 THF (2 ml) 중의 댄실 클로라이드 (318 mg, 1.2 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 16시간 동안 RT에서 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌클로라이드 (20 ml) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 NaHC03 용액 (5 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 황색 오일로서 (S,S)-5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술폰산 (2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-아미드를 수득하고, 이를 진공하에 건조시켜 결정화하였다. M: 445.59.
b) RuCl[(1S,2S)-p-댄실-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-p-시멘)의 제조: 2-프로판올 중의 (S,S)-5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술폰산 (2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-아미드 (80 mg, 0.18 mmol), NEt3 (36 mg, 0.36 mmol) 및 [RuCl2(p-시멘)]2 (55 mg, 0.09 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후 암적색 잔류물을 물 (2 ml)로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시키고, 어떠한 정제 없이 사용하였다. M: 715.34
실시예 4: (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 B
(R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 A 120 mg을 아세톤 1.0 ml 중에 현탁시키고, 수득한 현탁액을 진탕되는 자기 교반기로 160시간 동안 21 내지 25℃에서 교반하였다. 생성물을 여과하고, 실온에서 공기 건조시켜 백색 결정형으로 (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 B를 수득하였다.
실시예 5: (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 B
(S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 A 120 mg을 아세톤 1.0 ml 중에 현탁시키고, 수득한 현탁액을 진탕되는 자기 교반기로 24시간 동안 21 내지 25℃에서 교반하였다. 생성물을 여과하고, 실온에서 공기 건조시켜 백색 결정형으로 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형 B를 수득하였다.
Claims (21)
- 수소 공여체 및 하기 화학식 IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 환원제의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조 방법.<화학식 Ia><화학식 Ib><화학식 II><화학식 IIIa><화학식 IIIb><화학식 IVa><화학식 IVb><화학식 Va><화학식 Vb><화학식 VIa><화학식 VIb>상기 식 중,각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노 또는 니트로이고;각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;M은 Ru, Rh, Ir, Fe, Co 또는 Ni이고;L1은 수소이고;L2는 아릴 또는 아릴-지방족 잔기를 나타내고;Hal은 할로겐이고;R5는 각각의 경우에서 중합체와 연결될 수 있는 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기이고;각각의 R6 및 R7은 독립적으로 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기이고;각각의 R8 및 R9는 페닐이거나, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리를 형성하고,R17은 H, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 C1-C6알콕시이다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 I'a 또는 I'b의 화합물을 제조하기 위한 방법.<화학식 I'a><화학식 I'b>
- 제1항에 있어서, 이동 수소화 단계를 물을 함유하는 용매계에서 수행하는 방법.
- 제3항에 있어서, 이동 수소화 단계를 비활성 기체의 부재하에 수행하는 방법.
- 하기 화학식 III'a 및 III'b의 화합물 또는 그의 염.<화학식 III'a><화학식 III'b>상기 식 중,M은 Ru, Rh, Ir, Fe, Co 또는 Ni이고;L1은 수소이고;L2는 아릴 또는 아릴-지방족 잔기를 나타내고;각각의 R8 및 R9는 페닐이거나, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥센 또는 시클로펜텐 고리를 형성하고,R5'는 하기 화학식의 기이다.(상기 식 중,n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;X는 O 또는 S이고;R10은 폴리스티롤이고;R11은 실리카 겔이고;R12는 가교된 폴리스티롤이고;R13은 폴리에틸렌-글리콜이고;R14는 C1-C6알킬이고;m은 1, 2 또는 3이다)
- 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 3.84, 3.74 및 3.42 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 A인 (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형.
- 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.13, 3.90, 3.69, 3.29 및 2.60 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 B인 (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형.
- 12.6, 8.8, 7.5, 6,28, 5.24, 4.93, 3.84, 3.74 및 3.42 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 A인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형.
- 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.13, 3.90, 3.69, 3.29 및 2.60 Å에서 d-스페이싱을 갖는 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 하는 참조 변형 B인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형.
- 용융 엔탈피가 122 J/g 내지 136 J/g인 것을 특징으로 하는 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 무수 결정형.
- 변형 A를 5% 미만 포함하는 제7항에 따른 참조 변형 B인 (R)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형.
- 변형 A를 5% 미만 포함하는 제9항에 따른 참조 변형 B인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정형.
- 융점이 193.0 내지 197.0℃인 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정 변형.
- 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 결정형을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 간질의 치료가 필요한 온혈동물에게 상기 질병을 치료하는데 유효한 투여량의 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 투여함으로써 상기 질병을 앓는 온혈 동물을 치료하는 방법.
- 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 간질 치료에서의 용도.
- 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 혼합된 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 신규 결정형의 제약 제제의 제조에서의 용도.
- (a) (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 화학식 I'a 또는 I'b의 화합물의 거울상이성질체선택적 제조에 대한 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 제조하고,(b) 결정 변형 A이거나 또는 무정형인 수득한 화합물을 적합한 용매 중에서 상 평형에 적용시키는,결정형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 제조 방법.
- (a) (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 화학식 I'a 또는 I'b의 화합물의 거울상이성질체선택적 제조에 대한 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 제조하고,(b) 결정 변형 A이거나 또는 무정형인 수득한 화합물을 적합한 용매 중에 용해시키고, 각각 결정 변형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정을 첨가하는,결정형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 제조 방법.
- 결정 변형 A이거나 또는 무정형인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 적합한 용매 중에서 상 평형 또는 결정화에 적용시키는, 결정형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 제조 방법.
- 결정 변형 A이거나 또는 무정형인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드를 적합한 용매 중에 용해시키고, 각각 결정 변형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 결정을 첨가하는, 결정형 B인 (R)- 또는 (S)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드의 제조 방법.
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