MXPA05003737A - Proceso enantioselectivo para la preparacion de ambos enantiomeros de 10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz- [b, f] -azepin-5-carboxamida y sus nuevas formas de cristal. - Google Patents
Proceso enantioselectivo para la preparacion de ambos enantiomeros de 10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz- [b, f] -azepin-5-carboxamida y sus nuevas formas de cristal.Info
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Abstract
La invencion se refiere a un proceso novedoso para la fabricacion de 10-hidroxi-dihidro-dibenz-[b,f]-azepinas enantiopuras sustituidas: (ver formula Ib) en donde: cada uno de R1 y R2, son independientemente hidrogeno, halogeno, amino, o nitro; y cada uno de R3 y R4 son independientemente hidrogeno o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; mediante la hidrogenacion de transferencia de 10-oxo-dihidro-dibenz-[b,f]-azepinas; y a catalizadores novedosos de las formulas III¦a y III¦b: (ver formula III¦b) en donde: M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co, o Ni; L1 es hidrogeno; L2 representa un residuo de arilo o aril-alifatico: y los demas radicales tienen los significados definidos en la presente; y a nuevas formas de cristal de ambos enantiomeros de 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, que se pueden obtener mediante los nuevos procesos, a su uso en la produccion de preparaciones farmaceuticas, a nuevas preparaciones farmaceuticas que comprenden estas nuevas formas de cristal, y/o al uso de estas nuevas formas de cristal en el tratamiento de desordenes tales como epilepsia, o en la produccion de formulaciones farmaceuticas que son adecuadas para este tratamiento.
Description
PROCESO ENANTIOSELECTIVO PARA LA PREPARACIÓN DE AMBOS
ENANTIOMEROS DE 10.11-DIHIDRO-10-HIDROXI-5H-DIBENZ-rb.fl- ??????-5-CARBQXAMIDA Y SUS NUEVAS FORMAS DE CRISTAL
La invención se refiere a un proceso novedoso para la fabricación de 10-hidroxi-dihidro-dibenz-[b,f]-azepinas enantiopuras sustituidas mediante la hidrogenación de transferencia de 10-oxo-dihidro-dibenz-[b,f]-azepinas, a catalizadores novedosos, y a nuevas formas de cristal de ambos enantiómeros de 10 , 11 -d i h i d ro - 10 -h i d rox i -5 H -d i b e n z- [b,f]-azepin-5-carboxam ¡da, que se pueden obtener mediante - el nuevo proceso. Se entiende que las dihidro-dibenz-[b,f]-azepinas sustituidas son los agentes activos que se pueden utilizar de preferencia para prevenir y tratar algunos desórdenes del sistema nervioso central y periférico. Estos compuestos son bien conocidos, y algunos de ellos se han utilizado ampliamente para el tratamiento de algunos estados patológicos en seres humanos. Por ejemplo, la 5H-dibenz- [b,f]-azepin-5-carboxamida ( ca r b a m aze p i n a ) se ha llegado a establecer como un agente efectivo en el manejo de epilepsia. Un análogo de la carbamazepina, 10 , 11 -d i hidro- 10- oxo-5H-dibenzo-[b,f]-azepin-5-carbamida (oxea rb aze p i n a , ver, por ejemplo, la Patente Alemana Número 2.011.087) exhibe una actividad antiepiléptica comparable, con menos efectos secundarios que la carbamazepina. La oxcarbazepina se metaboliza en los mamíferos hasta 10,11 -dihidro-10-h¡drox¡-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida (ver, por ejemplo, la Patente Belga Número 747.086). El objetivo de la presente invención es proporcionar una síntesis enantioselectiva de 10-hidroxi-dihidrodibenzo-[b,f]-azepinas sustituidas, que dé como resultado altos rendimientos, y más aún, que garantice una minimización de la contaminación ecológica del medio ambiente, que sea económicamente atractiva, por ejemplo, mediante la utilización de menos pasos en la secuencia de reacción y/o del proceso para la fabricación de la 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo-[b,f]-azepin-5-carboxamida, y que conduzca a productos objetivos en gran parte enantioméricamente puros, y a productos que tengan posibilidades de cristalizarse. Además, otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso que se pueda llevar a cabo a una mayor escala, y por lo tanto, que se pueda utilizar como un proceso de producción. De una manera sorprendente, el proceso de la presente invención claramente satisface los objetivos anteriores. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula la ó Ib: en donde cada uno de R y R2, son independientemente hidrógeno, halógeno, amino, o nitro; y cada uno de R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cuyo proceso comprende el paso de reducir un compuesto de la fórmula II:
en donde R1, R2, R3, y R4 son como se definen anteriormente; en la presencia de un donador de hidrógeno y un agente reductor seleccionado a partir del grupo que consiste en un compuesto de la fórmula (Illa), (lllb), (IVa), (IVb), (Va), (Vb), (Vía) o (Vlb).
(Illa), (lllb),
en donde: M es u, Rh, Ir, Fe, Co, ó Ni; L-i es hidrógeno; L2 representa un residuo de arilo ó aril-alifático; Hal es halógeno; R5 es un residuo alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, arílico, ó aril-alifático que, en cada caso, puede estar enlazado a un polímero; cada uno de R6 y R7 es independientemente un residuo alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, arílico, ó aril-alifático; cada uno de R8 y R9 es fenilo, ó R8 y R9 forman, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, un anillo de ciclohexano o ciclopentano; y R17 es H, halógeno, amino, nitro, ó alcoxilo de 1 a
6 átomos de carbono. Para los compuestos de la fórmula (IVa), (IVb), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb) ó (Vlb), existen combinaciones posibles con (R)- ó (S)-BINAP. Cualquier residuo aromático de un compuesto de la fórmula (Illa), (lllb), (IVa), (IVb), (Va), (Vb), (Vía) ó (Vlb), está sustituido, o de preferencia insustituido. Si está sustituido, puede estar sustituido, por ejemplo, por uno o más, por ejemplo dos o tres residuos, por ejemplo aquéllos seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, -0-CH2-0-, CHO, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, a I ca n o i I o x¡ I o de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, por ejemplo Cl ó F, nitro, ciano, y CF3. Un residuo de hidrocarburo alifático es, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a
7 átomos de carbono, o secundariamente alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono. Alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono es en particular alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, y es, por ejemplo, 2-propenilo ó 1-, 2-, ó 3-butenilo. Se prefiere alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono. Alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono es en particular alquinilo de 3 a 7 átomos de carbono, y de preferencia es propargilo. Un residuo cicloalifático es, por ejemplo, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o, secundariamente, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono. Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Se prefieren ciclopentilo y ciclohexilo. Cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono es en particular cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, y es de preferencia c¡ c I o p e n t-2- e n - i I o y ciclopent-3-en-ilo, ó ciclohex-2-en-ilo y ciclohex-3-en-ilo. Un residuo cicloalifático-alifático es, por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia cicloalquilo de 3 a 6 átomos de ca r b o n o - a I q u i lo de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere ciclopropilmetilo. Un residuo de arilo es, por ejemplo, un residuo aromático carbocíclico o h e te ro c ícl i co , en particular fenilo, o en particular un residuo mono- ó m u Iti-cícl ico de 5 ó 6 miembros apropiado que tenga hasta cuatro heteroátomos idénticos o diferentes, tales como átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, de preferencia uno, dos, tres, o cuatro átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno, ó un átomo de azufre. Los residuos de heteroarilo de 5 miembros apropiados son, por ejemplo, los radicales de arilo monoaza-, diaza-, triaza-, tetra-aza-, mono-oxa-, ó monotia-cíclicos, tales como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, t r i a z o I i I o , tetrazolilo, furilo, y tienilo, mientras que los residuos de 6 miembros apropiados que son adecuados son en particular piridilo. Los residuos multicíclicos apropiados son antracenilo, fenantrilo, b e n zo [ 1 , 3]-d i oxol , ó pirenilo. Un residuo de arilo puede estar mono-sustituido, por ejemplo por NH2, OH, S03H, CHO, ó d i -sustituido por OH ó CHO y S03H. Un residuo aril-alifático es en particular fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y también fenil-alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono o fenil-alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono. Halógeno representa flúor, cloro, bromo, o yodo. Los polímeros pueden ser poliestireno (PS), PS reticulado (J), po I i e t i I e n g I i co I (PEG), ó un residuo de gel de sílice (Si). Los ejemplos son NH-R15, en donde R15 es C(0)(CH2)n-PS ó C(0)NH(CH2)n-PS; y O- S i ( R 8)2 ( C H2 )„ R 16 , en donde n es de 1 a 7, R 8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etilo, y R 6 es un PS, J, PEG ó Si (que se pueden obtener en Aldrich, Suiza). En la fórmula (Illa), (Illb), (IVa), (IVb), (Va), (Vb), (Vía) ó (Vlb), se prefieren los siguientes significados de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación: M es Ru, Rh, Ir, de preferencia Ru. L2 es ¡sopropil-metil-benceno, benceno, hexametil-benceno, mesitileno, y se prefiere isopropil-metil-benceno. R5 es 2-, 3-, ó 4-piridilo, 4-cl o ro -4-f en oxi-f e n i lo , 4- fenoxi-fenilo, 5 - d i ( m ) e ti I a m i n o - 1 -n af t i I o , 5 -n i t ro- 1 -naf ti lo , 2-, 3-, 4-nitrofenilo, 4-vi n ilf en ilo , 4-bifen¡Iilo, 9 - a n t ra ce n i I o , 2-, 3-, ó 4- h i d roxif e ? i I o , tolilo, fenantrilo, b e nzo [ 1 , 3] -d i oxo I , dimetil-(naftalen-1 -il)-amina, trifluorometil-fenilo, b i s ( t r i -fluorometil)-fenilo, tris(trifluorometil)-fenilo, crisenilo, perilenilo, ó pirenilo. Cada uno de R6 y R7 son independientemente fenilo, 4-metilfenilo, ó 3 , 5 -d i m e t i If e n i I o , y se prefiere fenilo. Cada uno de R8 y R9 es fenilo ó ciclohexilo, ó fenilo sustituido, y de preferencia es fenilo. Hal preferido es cloro. R17 preferido es H. L-i es como se define anteriormente.
Un donador de hidrógeno preferido es, por ejemplo, un sistema que comprende 2-propanol, 3-pentanol, o más preferiblemente HOOCH en la presencia de una amina, tal como trietilamina, DBU, u otras aminas terciarias. El donador de hidrógeno también se puede utilizar como un solvente inerte, en especial 2-propanol, y más preferiblemente HCOOH. Un donador de hidrógeno alternativo es 2-propanol en la presencia de diferentes catalizadores y base, por ejemplo Ru[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH] ( n6-p-cimeno) y base, ó [Ru(r|6-p-cimeno)CI2] 2 "in situ" con ligando quiral (R,R- ó S,S-TsDPEN, a m i n o-a I co h o I ) y base. Las bases preferidas son: t-BuOK, KOH, ó /-PrOK. En un aspecto preferido, la invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula l'a ó l'b:
cuyo proceso comprende el paso de reducir el compuesto de la fórmula ? :
en la presencia de un agente reductor seleccionado a partir del grupo que consiste en un compuesto de la fórmula (Illa), (lllb), (IVa), (IVb), (Va), (Vb), (Vía) ó (VIb), como se describe anteriormente, y un donador de hidrógeno. Los compuestos de las fórmulas II y ? son conocidos, y se pueden preparar como se describe en la Publicación Internacional Número W O - A2 - 0156992. La invención proporciona además los compuestos de las fórmulas lll'a y lll'b: en donde: n es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, ó 7; X es O ó S; R10 es poliestirol; R 1 es gel de sílice; R12 es poliestirol reticulado; R13 es polietilenglicol; R14 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y m es 1 , 2 , ó 3.
Los siguientes compuestos de la fórmula (IU'a) ó (Ill'b), en donde !_·,, L2 y R5 son como se definen anteriormente, son los preferidos:
Los compuestos de la fórmula (IM'a) ó (lll'b) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VII:
en donde R5', R8 y R9 son como se definen anteriormente, con [ M C l2 ( p - ci m e n o )] 2 de una manera convencional, por ejemplo como se describe para M = Ru en el Ejemplo 3. Algunos compuestos de la fórmula (Illa), (lllb), (IVa), (IVb), (Va), (Vb), (Vía) ó (Vlb) son conocidos y se pueden preparar como se describe en Haack y colaboradores, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 285-288. La hidrogenación descrita anteriormente se puede llevar a cabo, por ejemplo, en ausencia de, o por costumbre en la presencia de un solvente o diluyente adecuado o una mezcla de los mismos, llevándose a cabo la reacción, según se requiera, con enfriamiento, a temperatura ambiente, o con calentamiento, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -80°C hasta el punto de ebullición del medio de reacción, de preferencia de aproximadamente -10°C a aproximadamente +200°C, y si es necesario, en un recipiente cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte, y/o bajo condiciones anhidras. La hidrogenación se puede llevar a cabo en un solvente inerte adecuado, tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, un éster, tal como acetato de etilo, un solvente halogenado, tal como cloruro de metileno, C02 supercrítico, líquidos iónicos, un nitrilo, en especial acetonitrilo, una amida, tal como dimetilformamida o dimetil-acetamida, y en un intervalo de temperatura, por ejemplo, de -78°C hasta el punto de ebullición del solvente, de preferencia a temperatura ambiente, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. En la técnica se sabe que la hidrogenación de transferencia asimétrica utilizando un catalizador de Ru (II) (en especial un catalizador Noyori) se lleva a cabo en la ausencia de agua y bajo condiciones de gas inerte. De una manera sorprendente, el paso de hidrogenación de transferencia de acuerdo con la presente invención se puede ejecutar en un sistema de solvente que contenga agua y en ausencia de un gas inerte. Esto significa que la reacción tiene éxito inclusive cuando el solvente utilizado comprenda agua (por ejemplo, hasta el 3 por ciento mediante titulación de Karl-Fischer). Opcionalmente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en sus ésteres de profármaco correspondientes de la fórmula (VIII):
en donde: Y es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono-carbonilo no ramificado o ramificado, aminoalquilo de 1 a 18 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono- carbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono-carbonilo, haloalquilo de 1 a 18 átomos de carbono-carbonilo, arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido en el arilo, heteroarilo de 5 a 10 átomos de ca r b on o- a I q u i I o de 1 a 18 átomos de carbono- carbonilo insustituido o sustituido en el heteroarilo, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono-carbonilo; y R1, R2, R3, y R4 son como se describieron anteriormente (ver también la Patente Europea Número EP- B1 -751129 para las condiciones de producción).
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar nuevas formas de cristal de ambos enantiómeros de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, que se pueden obtener mediante el nuevo proceso descrito anteriormente, su uso en la producción de preparaciones farmacéuticas, nuevas preparaciones farmacéuticas que comprenden estas nuevas formas de cristal, y/o el uso de estas nuevas formas de cristal en el tratamiento de desórdenes tales como epilepsia, o en la producción de formulaciones farmacéuticas que sean adecuadas para este tratamiento. Por consiguiente, la presente invención también proporciona nuevas formas de cristal de ambos enantiómeros de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, en especial a las formas de cristal descritas posteriormente en la presente como modificación A y modificación B. Ni la modificación A ni la modificación B son higroscópicas. Comparándose con las formas amorfas de la (S)- ó ( R )- 10,11 -d i h idro- 10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, las formas cristalinas descritas en la presente muestran una mejor estabilidad en volumen. Adicionalmente, mediante el paso del proceso de cristalización, se incrementa la pureza de los compuestos, comparándose con el material amo rf o . La modificación A se puede distinguir de la modificación B, por ejemplo, mediante técnicas de difracción en polvo de rayos-X, espectroscopia infra-roja, puntos de fusión. Las formas de cristal se pueden distinguir en particular por su patrón de difracción en polvo de rayos-X. El patrón de difracción en polvo de rayos-X se tomó con un difractómetro y utilizando radiación Cu-?a-?, que se utiliza de preferencia para caracterizar sólidos de compuestos orgánicos. El patrón de difracción en polvo de rayos-X se utiliza en particular con éxito para determinar la modificación del cristal de una sustancia. Con el fin de caracterizar la modificación de cristal A y B de la (R)- y (S)- 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, respectivamente, las mediciones se hacen en un intervalo de ángulos (2T) de, por ejemplo, 2° y 45°, con muestras de sustancia que se mantienen a temperatura ambiente.
El patrón de difracción en polvo de rayos-X así determinado (líneas de reflexión e intensidades de las líneas más importantes) a partir de la modificación del cristal A de la (R)-10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida y de la ( S )- 10 , 11 -d i h i d ro - 10 - h i d ro x i -5 H -d i b e n z-[b,f]-azepin-5-carboxamida, se caracterizan ambos en la Tabla 1.
Tabla 1: Modificación del Cristal A de la (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-rb,f1-azepin-5-carboxamida. Intensidad Relativa Ángulo (°2T) Espacio-d (Á) (aproximada) 7. 0 12. ,6 m 10 .0 8, .8 s 11 .7 7. .5 s 14 .1 6. .28 vs 16 .9 5. .24 m 18 .0 4. .93 m 18 .8 4. .73 vw 19 .4 4. .58 w 20 .0 4. .44 w 20 .3 4, .37 w 21 .8 4. .08 w 23 .1 3. .84 s 23 .8 3. .74 m 24 .2 3, .67 w 25 .1 3. .54 w 25 .4 3, .51 vw 26 .1 3, .42 m 26 .5 3. .36 vw 27 .3 3, .26 vw 28 .6 3. .12 w 29 .9 2 .99 m 31.4 2..85 m 33.0 2. .71 w 34.2 2. .62 vw 38.2 2, .35 w 40.5 2, .23 w 44.0 2. .06 w muy fue rte , s: fuerte, m: media, w: débil, vw : muy la PXRD se llevó a cabo en un dif ractómetro en polvo de rayos-X Philips 1710 empleando radiación CuKa. Los espacios-d se calcularon a partir del 2T utilizando la longitud de onda de la radiación CuKai de 1.54060 Á. La proporción de la radiación CuKCt a la radiación CuKa2 fue de 2:1. El tubo de rayos-X se operó en un voltaje de 40 kV, y con una corriente de 40 mA. Se aplicó un tamaño de paso de 0.02°, y un tiempo de conteo de 2.4 segundos por paso. En general, los valores 2T están dentro de un error de +0.1 - 0.2°. Por consiguiente, el error experimental sobre los valores del espacio-d depende de la localización del pico).
De esta manera se determina el patrón de difracción en polvo de rayos-X (las posiciones de picos e intensidades de ( R)- 10 , 11 -d i h i d ro- 10-h id roxi -5 H -d i benz-[b ,f ]-azepin-5-carboxamida y ( S )- 10 , 11 -d i h id ro- 10 -h id roxi-5 H -dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida se caracterizan ambos en la Tabla 2):
Tabla 2: Modificación del Cristal B de la (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-hidrox¡-5H-dibenz-fb,f1-azepin-5-carboxamida. Intensidad Relativa ilo (°2T) Espaci io-d (A) (aproximada) 9. 9 8. .9 w 11 .4 7. .8 s 12 .9 6. ,8 w 14 .0 6. .3 vs 15 .8 5. ,59 s 17 .1 5. .18 vw 18 .0 4, .94 vw 18 .9 4. .69 w 19 .8 4, .47 w 20 .2 4, .39 w 21 .5 4, .13 m 21 .8 4, .07 w 22 .8 3. .90 m 23 .6 3. .76 s 24 .1 3, .69 m 25 .1 3. .54 vw 26 .0 3, .42 w 26 .5 3. .36 w 27 .1 3. .29 w 27 .8 3 .21 m 29 .9 2 .98 w 30.8 2.90 w 31.9 2. 81 m 34.5 2. 60 m 35.5 2. 53 w 36.9 2. 43 vw 38.4 2. 34 vw 44.0 2. 06 w muy fuerte, s: fuerte, m: media, w: débil, vw : n la PXRD se llevó a cabo en un d if ra ctó m e t ro en polvo de rayos-X Philips 1710 empleando radiación CuKa. Los espacios-d se calcularon a partir del 2T utilizando la longitud de onda de la radiación CuKai de 1.54060 Á. La proporción de la radiación CuKai a la radiación CuKa2 fue de 2:1. El tubo de rayos-X se operó en un voltaje de 40 kV, y con una corriente de 40 mA. Se aplicó un tamaño de paso de 0.02°, y un tiempo de conteo de 2.4 segundos por paso. En general, los valores 2T están dentro de un error de +0.1 - 0.2°. Por consiguiente, el error experimental sobre los valores del espacio-d depende de la localización del pico). Por consiguiente, la presente invención proporciona : Una forma de cristal de ( R)-10 , 11 -d i h idro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación A de referencia, que se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con espacios-d en 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 3.84, 3.74, y 3.42 A, más preferiblemente una forma de cristal de ( R )- 10 , 11 -d i h i d ro- 10 -hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación A de referencia, que se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con espacios-d en 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 4.58, 4.44, 4.37, 4.08, 3.84, 3.74, 3.67, 3.54, 3.42, 3.12, y 2.71 Á. Una forma de cristal de ( R )- 10 , 11 -d i h id ro- 10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación B de referencia, que se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con espacios-d en 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.13, 3.90, 3.69, 3.29, y 2.60 Á, más preferiblemente una forma de cristal de (R)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación B de referencia, que se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con espacios-d en 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.69, 4.47, 4.39, 4.13, 4.07, 3.90, 3.69, 3.42, 3.36, 3.29, 2.98, 2.90, y 2.60 Á. Una forma de cristal de (S)-10, 11 -dihidro- 0-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación A de referencia, que se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con espacios-d en 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 3.84, 3.74, y 3.42 A, más preferiblemente una forma de cristal de ( S )- 10 , 11 -d i h id ro- 0-hidrox¡-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación A de referencia, que se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con espacios-d en 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 4.58, 4.44, 4.37, 4.08, 3.84, 3.74, 3.67, 3.54, 3.42, 3.12, y 2.71 A. Una forma de cristal de ( S )- 0 , 11 -d i h i d ro - 10 -hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación B de referencia, que se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con espacios-d en 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.13, 3.90, 3.69, 3.29, y 2.60 A, más preferiblemente una forma de cristal de (S)-10,11-dihidro- 0-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación B de referencia, que se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con espacios-d en 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.69, 4.47, 4.39, 4.13, 4.07, 3.90, 3.69, 3.42, 3.36, 3.29, 2.98, 2.90, y 2.60 A.
En los espectros infra-rojos, se pueden observar un número de diferencias entre las dos modificaciones de cristal, por ejemplo, con un cambio de la absorción de carbonilo mayor. Por ejemplo, en el espectro infra-rojo de la modificación de cristal B de la ( S )- 10 , 11 -d i h id ro- 10 -h id roxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, se observa una fuerte absorción (presumiblemente la absorción de carbonilo) entre aproximadamente 1657 y 1659 cm"1 , mientras que en el espectro infra-rojo de la modificación de cristal A de la (S)- 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, se observa una fuerte absorción entre aproximadamente 1649 y 1651 cm"1. Se observa otra fuerte absorción en el espectro infra-rojo de la modificación de cristal B de la (S)-10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida entre aproximadamente 1584 y 1586 cm"1, mientras que en el espectro infra-rojo de la modificación de cristal A de la (S)-10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, esta absorción se cambia a los valores entre aproximadamente 1564 y 1566 cm" . Adicionalmente, se encontró que la modificación de cristal B de la ( S ) - 10 , 11 -d i h i d ro- 10 - h id roxi - 5 H -d i b e nz-[ b , f ] -azepin-5-carboxamida tiene un punto de fusión de entre 193.0°C y 197.0°C, en especial un punto de fusión de entre 194.0o C y 196.0°C, por ejemplo de 195.5°C. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a una modificación de cristal de la ( S )- 10 , 11 -d i h id ro- 10-h id roxi-5 H -dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene un punto de fusión de entre 193.0°C y 197.0°C, en especial un punto de fusión de entre 194.0°C y 196.0°C, por ejemplo de 195.5°C. La invención también se refiere a una nueva forma de cristal anhidra de la (R)- ó ( S )- 10 , 11 -d i h i d ro- 10- h i d roxi -5 H- d i be nz- [ b , f ] -aze p i n -5-ca rb oxa m i d a , la cual se caracteriza por una entalpia de fusión de entre 122 J/g y 136 J/g, de preferencia de entre 126 y 131 J/g, más preferiblemente de entre 128 y 129 J/g . La modificación de cristal A de la (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida se puede obtener mediante la precipitación rápida de la (R)- ó (S)-10,11-dih¡dro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, respectivamente, a partir de su solución, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, acetona, o un alcohol, tal como etanol o isopropanol, por ejemplo calentando primero una solución saturada de (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, respectivamente, a la temperatura de reflujo, y después permitiendo la cristalización a temperatura ambiente. La modificación de cristal B de la (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida se puede obtener a partir de la modificación de cristal A correspondiente, o a partir de un material amorfo, mediante equilibrio de fases en un solvente adecuado, por ejemplo mediante vibración durante 12 a 200 horas, por ejemplo 24 horas, en acetona o etanol a temperatura ambiente. El tiempo necesario para obtener la forma B pura depende del enantiómero y del solvente particular utilizado. Por ejemplo, la (S)-10,11-dihidro- 0-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación de cristal A, se puede transferir a la ( S )- 1 O , 11 -d i h id ro - 10 - h id roxi - 5 H -d i benz-[b ,f ]-aze p i n - 5 - ca r b oxa m i d a que tiene la modificación de cristal B en acetona a temperatura ambiente, en menos de 24 horas. Adicionalmente, la modificación de cristal B de la (R)- ó (S)-10, 11 -dihidro-10 - h i d ro x i-5 H -d i b e n z- [b , f ] -aze p i n - 5 -carboxamida se puede obtener mediante la cristalización de la (R)- ó (S)-10, 1 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxam ida a partir de su solución en un solvente adecuado, por ejemplo un alcohol, tal como etanol o isopropanol, en especial mediante la adición de un cristal de (R)- ó (S)-10, 11 -dihidro-10 - h i d ro x i -5 H -d i b e n z-[b ,f ] -aze p i n - 5 -carboxamida, respectivamente, que tiene la modificación de cristal B. Mediante los procedimientos descritos en la presente, se pueden obtener las distintas modificaciones de cristal A y B del enantiómero (R) y (S), respectivamente, en una forma pura, es decir, los enantiómeros puros se obtienen en una forma de cristal que contiene menos del 10 por ciento de la otra forma de cristal, de preferencia menos del 5 por ciento de la otra forma de cristal, de una manera muy preferible menos del 1 por ciento de la otra forma de cristal. Por consiguiente, la presente invención proporciona: Un proceso para la preparación de (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5- carboxamida que tiene la forma de cristal B, en donde: (a) la (R)- ó (S)-10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida se prepara de acuerdo con un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para la producción enantioselectiva de un compuesto de la fórmula Ta ó l'b, y (b) el producto obtenido, que tiene la modificación de cristal A, o que está en una forma amorfa, se somete a equilibrio de fases en un solvente adecuado. Un proceso para la preparación de (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la forma de cristal B, en donde la (R)-ó (S)-10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida se prepara de acuerdo con un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para la producción enantioselectiva de un compuesto de la fórmula I'a ó l'b, y el producto obtenido, que tiene la modificación de cristal A o que está en una forma amorfa, se resuelve en un solvente adecuado, y se agrega un cristal de (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, respectivamente, que tiene la modificación de cristal B. Un proceso para la preparación de (R)- ó (S)-10,11 - dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la forma de cristal B, en donde la (R)-ó (S)-10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5- carboxamida que tiene la modificación de cristal A o que está en una forma amorfa, se somete a equilibrio de fases o a cristalización en un solvente adecuado. Un proceso para la preparación de (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-h¡droxi-5H-d¡benz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la forma de cristal B, en donde la (R)-ó (S)-10,11-d¡hidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación de cristal A o que está en una forma amorfa, se resuelve en un solvente adecuado, y se agrega un cristal de (R)- ó ( S ) - 10 , 11 -d i h i d ro- 10 -h i d roxi -5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, respectivamente, que tiene la modificación de cristal B (siembra). La forma de cristal de ( R)-10, 11 -d i h idro- 0-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación de referencia B descrita en la presente, la cual comprende menos del 5 por ciento de la modificación A. La forma de cristal de (S)-10,11 -dihidro- 0-hidrox¡-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la modificación de referencia B descrita en la presente, la cual comprende menos del 5 por ciento de la modificación A. Las nuevas formas de cristal son especialmente estables; en particular, la forma de cristal B se va a considerar como aquélla que es la forma cristalina termodinámicamente estable, y por consiguiente, son adecuadas como ingredientes activos para las formas de administración sólidas, para almacenarse en forma sólida, o como intermediarios (con una posibilidad de almacenamiento particularmente buena) en la preparación de formas de administración sólidas o líquidas. Después del almacenamiento de la modificación B, no se deben obtener cristales de la modificación A. Estas formas estables son las preferidas para la preparación de medicamentos. Por otra parte, la modificación A es más soluble en soluciones orgánicas y acuosas que la modificación B, y por consiguiente, es más adecuada para la preparación de infusiones. Adicionalmente, la modificación A se puede incorporar en formas de dosificación sólidas tales como tabletas, con el objeto de tener una mejor biodisponibilidad, en particular más rápida, que la modificación B. La invención también se refiere al uso de nuevas formas de cristal en la producción de preparaciones farmacéuticas, a nuevas preparaciones farmacéuticas que contienen estas nuevas formas de cristal, y/o a su uso en el tratamiento de epilepsia. En lo siguiente, en donde se mencionan las preparaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden o contienen al ingrediente activo, en el caso de las composiciones líquidas o las composiciones que ya no contienen la forma de cristal como tal, siempre se entiende que esto significa también las preparaciones farmacéuticas que se pueden obtener utilizando las formas de cristal (por ejemplo, las soluciones de infusión obtenidas utilizando las formas de cristal A ó B, como se definen en la presente), inclusive cuando ya no contengan la forma de cristal respectiva (por ejemplo, debido a que existen en solución). La invención también se refiere en especial al uso de una nueva forma de cristal de (R)- ó (S)-10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la forma de cristal A, o de preferencia B, en la producción de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se mezcla una nueva forma de cristal de (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la forma de cristal A ó B, con uno o más vehículos. La invención también se refiere a un método para el tratamiento de animales de sangre caliente que sufran de un desorden tal como epilepsia, caracterizado porque se administra una dosis de (R)- ó ( S )- 10 , 11 -d i h id ro- 10-h id roxi -5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que sea efectiva para el tratamiento de dicha enfermedad, en una de las nuevas formas de cristal, a un animal de sangre caliente que requiera de dicho tratamiento, incluyendo también en particular el tratamiento con las preparaciones que se producen utilizando una de las nuevas formas de cristal; y/o el uso de una nueva forma de cristal de (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida que tiene la forma de cristal A ó B, en dicho tratamiento.
Con el fin de producir las preparaciones farmacéuticas, el ingrediente activo se puede utilizar, por ejemplo, de tal manera que las preparaciones farmacéuticas contengan una cantidad efectiva del ingrediente activo junto o en mezcla con una cantidad significativa de uno o más vehículos orgánicos o inorgánicos, líquidos o sólidos, farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas pretendidas para administración enteral, en especial nasal, rectal u oral, o parenteral, a animales de sangre caliente, en especial seres humanos, y contienen una dosis efectiva del ingrediente activo por sí mismo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende del tipo de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y de la condición individual, de las situaciones farmacocinéticas individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del tipo de administración.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, Abreviaturas acu . acuoso d a n s i I o 5-(dimetilamino)-1-naftalensulfonilo e e pureza enantiomérica Et etilo EtOAc acetato de etilo HPLC cromatografía de líquidos a alta presión Me metilo RMN resonancia magnética nuclear TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano Ts tosilo
Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC). Se hacen investigaciones de calorimetría de exploración diferencial en un instrumento Perkin Elmer DSC 7 o en un Perkin Elmer Pyris DSC. Se colocan aproximadamente 2 a 4 miligramos de sustancia de fármaco en una bandeja de muestras de oro, la cual se sella bajo nitrógeno para prevenir la oxidación durante la fase de calentamiento. Se aplica una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto, desde 25°C hasta 210°C. Difracción en Polvo de Rayos-X (PXRD). La difracción en polvo de rayos-X se lleva a cabo en un difractómetro en polvo de rayos-X Philips 1710 utilizando radiación CuKCt. El tubo de rayos-X se opera en un voltaje de 40 kV, y con una corriente de 40 mA. Se aplica un tamaño de paso de 0.02°, y un tiempo de conteo de 2.4 segundos por paso. Espectroscopia Infra-roja (IR).
La espectroscopia infra-roja se lleva a cabo en un espectrómetro de FT-IR Perkin-Elmer BX II. Se comprime aproximadamente 1 miligramo de sustancia de fármaco en un gránulo de KBr. Se adquieren 12 exploraciones a una resolución de 2 cm"1. Para la caracterización de los polimorfos, la ATR-IR se lleva a cabo utilizando un Accesorio Greasby Specac Golden Gate Diamond ATR, Número de Serie 2585. Se comprimen aproximadamente 10 miligramos de sustancia de prueba en la celda de ATR empleando 70 cNm.
Ejemplo 1 : Procedimiento para la hidrogenación de transferencia e n a n t i os e I ect i va de amida del ácido 10-oxo-10 , 11 -d i h i d r o- d i b e nzo- Tb ,f 1 -aze i n- 5- ca r b oxí I i co a la R ( - ) -10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-rb,f1-azepin-5-carboxamida. A una mezcla de amida del ácido 10-oxo-10 , 11 -dihidro-dibenzo-[b,f]-azepin-5-carboxflico (300 miligramos, 1.189 milimoles) y RuCI[(1 R,2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2] (r|6-p-cimeno, Aldrich, Suiza) (8.8 miligramos, 0.0138 milimoles) en CH2CI2 (15 mililitros) se le agrega por goteo una solución previamente mezclada de ácido fórmico y NEt3 (5:2, 328 m i I i g ra m os : 289 miligramos) a 23°C, y se agita durante 10 minutos. La solución transparente se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2 (20 mililitros), y se neutraliza con NaHC03 acuoso. Después de lavar con salmuera, la solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice, utilizando una mezcla de 6:1 de EtOAc-MeOH como eluyente, para proporcionar la R(-)-10,11-d¡hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo-[b,f]-azepin-5-carboxamida (pureza enantiomérica (ee) >99 por ciento, determinada mediante HPLC sobre Chiracel OD, tiempo de retención: 9.46 minutos [ ]Dta = -195.3° (etanol). 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3): 7.70-7.20 (m, 8H), 5.30 (br s, 1H), 5.10-4.60 (br s, 2H), 3.75-3.40 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.50 (br s, 2H). Los datos de resonancia magnética nuclear se refieren a Lit.: Benes, J. y colaboradores, J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587. Peso molecular: 254.291.
Ejem lo 2 : Procedimiento para la h i d rog e n a c i ó n de transferencia enantioselecti va de amida del ácido 10-oxo-10 , 1 -d i h i d ro-d i be nzo- G b , 1 -azep i n- 5- ca r b oxí I i co a la S(÷)-10.11 - di hidro-10-hidroxi-5H-dibenz-rb,f1-azep¡n-5-carboxamida, A una mezcla de la amida del ácido 10-oxo-10, 11 -dihidro-dibenzo-[b,f]-azepin-5-carboxílico (300 miligramos, 1.189 milimoles) y Ru C I [( S , 2 S )-p-Ts N C H ( C 6 H 5 ) C H ( C6 H 5 ) N H2] (n6-p-cimeno) (11 miligramos, 0.0173 milimoles) en CH2CI2 (15 mililitros), se le agrega, en dos porciones, una solución previamente mezclada de ácido fórmico y NEt3 (5:2, 656 miligramos: 578 miligramos) a 23°C, y se agita durante 10 minutos. Después de esto, se agrega ácido fórmico (50 microlitros), y la solución transparente se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2 (20 mililitros), y se neutraliza con NaHC03 acuoso. Después de lavar con salmuera, la solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 6:1 de EtOAc-MeOH como eluyente para proporcionar la S ( + )- 10 , 11 -d i h i d ro -10 - h i d ro xi - 5 H -d i b e n zo - [b , f ] -aze p i n - 5 - ca rb oxa m i d a (ee >99 por ciento mediante HPLC sobre Chiracel OD). Tiempo de retención: 12.00 minutos. [a]Dta = +196.6° (etanol). H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7.70-7.20 (m, 8H), 5.30 (br s, 1H), 5.10-4.60 (br s, 2H), 3.75-3.40 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.50 (br s, 2H). Los datos de resonancia magnética nuclear se refieren a Lit.: Benes, J. y colaboradores, J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587. Peso molecular: 254.291. Producción Alternativa: A una mezcla de la amida del ácido 10-oxo-10, 11 -dihidro-dibenzo-[b,f]-azepin-5-carboxílico (300 miligramos, 1.189 milimoles) y RuCI[(1 S,2S)-p-dansil-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](n6-p-cimeno) (8.5 miligramos, 0.012 milimoles) en CH2CI2 (15 mililitros), se le agrega por goteo una solución previamente mezclada de ácido fórmico y NEt3 (5:2, 328 m i I i g ra m o s : 289 miligramos) a 23°C, y se agita durante 10 minutos. La solución transparente se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2 (20 mililitros), y se neutraliza con NaHC03 acuoso. Después de lavar con salmuera, la solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice, utilizando una mezcla de 6:1 de EtOAc-MeOH como eluyente, para proporcionar la S( + )-10,11-dihidro- 0-hidroxi-5H-dibenzo-[b,f]-azepin-5-carboxamida.
Ejemplo 3: Preparación de RuCIfH S,2S)-p-dansilNCH (C^Hs)CH(CfiH^NH,Hn6-p-cimeno). a) Preparación de la (2-amino-1 ,2-difenil-etil)-amida del ácido ( S , S) -5-d i meti lam i no-nafta len-1 -s ulfón ico : A una solución de la (S,S)-difeniletilendiamina (250 miligramos, 1.2 milimoles) y trietilamina (0.5 mililitros) en tetra h i d rof u ra n o , se le agrega por goteo una solución de cloruro de dansilo (318 miligramos, 1.2 milimoles) en tetra h i d rof u ra n o (2 mililitros) a 0°C. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se remueve el solvente al vacío, y el residuo se resuelve en cloruro de metileno (20 mililitros). La solución orgánica se lava con una solución de NaHC03 (5 mililitros), se seca sobre Na2S04, y después de la filtración, se remueve el solvente. La cromatografía por evaporación proporciona la (2-amino-1 ,2-difenil-etil)-amida del ácido (S,S)-5-dimetilamino-naftalen-1 -sulfónico como un aceite amarillo, el cual se cristaliza mediante secado al vacío. M : 445.59. 1 H-RMN (400 MHz, C D C 13 ) : 8.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 8.17 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-6.74 (m, 6H), 4.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H). b) Preparación de R u Cl [ ( 1 S , 2 S) -p-d a n si I N C H (C6H5)CH(C6Hs)NH2](n6-p-cimeno): Una solución de la (2-amino-1 , 2- d if e n i I -e t i I )-a m i d a del ácido (S,S)-5-d¡metilamino-naftalen- 1 -sulfónico (80 miligramos, 0.18 milimoles), NEt3 (36 miligramos, 0.36 milimoles) y [Ru CI2(p-cimeno)]2 (55 miligramos, 0.09 milimoles) en 2-propanol, se calienta a 80°C durante 1 hora. El solvente se remueve después de eso, y el residuo rojo oscuro se lava con agua (2 mililitros). El sólido se seca al vacío, y se utiliza sin ninguna purificación. : 715.34.
Ejemplo 4: Modificación de cristal B de la (R)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-rb.fl-azep¡n-5-carboxamida. 120 miligramos de la modificación de cristal A de la (S)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5- carboxamida se suspenden en 1.0 mililitros de acetona, y la suspensión obtenida se agita con un agitador magnético sacudido durante 24 horas de 21 °C a 25°C. El producto se filtra y se seca al aire a temperatura ambiente, proporcionando la modificación de cristal B de la (S)-10,11-dihidro-10-hidrox¡-5H-dibenz-[b, f]-azepin-5-carboxam¡da en la forma de cristales blancos.
Claims (21)
1. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula la ó Ib: en donde: cada uno de R1 y R2, son independientemente hidrógeno, halógeno, amino, o nitro; y cada uno de R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cuyo proceso comprende el paso de reducir un compuesto de la fórmula II: en donde R , R2, R3, y R4 son como se definen para un comp uesto de la fórmula la ó Ib; en la presencia de un donador de hidrógeno y un agente reductor seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos de la fórmula (Illa), (lllb), (IVa), (IVb), (Va), (Vb), (Vía), o (VIb): en donde: M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co, ó Ni; es hidrógeno; I_2 representa un residuo de arilo ó aril alifático; Hal es halógeno; R5 es un residuo alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, arílico, ó aril-alifático, que, en cada caso, puede estar enlazado a un polímero; cada uno de R6 y R7 es independientemente un residuo alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, arílico, ó aril-alifático; cada uno de R8 y R9 es fenilo, ó R8 y R9 forman, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, un anillo de ciciohexeno o ciclopenteno; y R15 es H, alquilo, halógeno, amino, dialquil-amino, nitro, ó alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, para la producción de un compuesto de la fórmula l'a ó l'b:
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso de hidrogenación de transferencia tiene lugar en un sistema de solvente que contiene agua.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el paso de hidrogenación de transferencia tiene lugar en ausencia de un gas inerte.
5. Un compuesto de las fórmulas lll'a y IM'b: en donde: M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co, ó Ni; l_i es hidrógeno; L2 representa un residuo de arilo ó aril-a I if áti co ; cada uno de R8 y R9 es fenilo, ó R8 y Rs forman, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, un ani lo de ciciohexeno o ciclopenteno; y
R5' es un grupo de la formul en donde: n es O, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 0 7; 20 X es O ó S; R10 es poliestirol; R11 es gel de sílice; R12 es poliestirol reticulado; R13 es polietilenglicol; 25 R14 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y m es 1 , 2, ó 3; o una sal del mismo. 6. Una forma de cristal de (R)-10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, que tiene la modificación de referencia A, la cual se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con los espacios-d en 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 3.84, 3.74, 3.42 A.
7. Una forma de cristal de (R)-10,11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, que tiene la modificación de referencia B, la cual se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con los espacios-d en 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.13, 3.90, 3.69, 3.29, 2.60 A.
8. Una forma de cristal de (S)-10, 1 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, que tiene la modificación de referencia A, la cual se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con los espacios-d en 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 3.84, 3.74, 3.42 A.
9. Una forma de cristal de (S)-10, 1 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, que tiene la modificación de referencia B, la cual se caracteriza por un diagrama de difracción en polvo de rayos-X con los espacios-d en 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.13, 3.90, 3.69, 3.29, 2.60 A.
10. Una forma de cristal anhidra de (R)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, la cual se caracteriza por una entalpia de fusión de entre 122 J/g y 136 J/g.
11. La forma de cristal de (R)-10 , 11 -d ihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azep¡n-5-carboxam¡da, que tiene la modificación de referencia B de acuerdo con la reivindicación 7, la cual comprende menos del 5 por ciento de la modificación A.
12. La forma de cristal de ( S )- 10 , 11 -d i h i d ro - 10 -hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, que tiene la modificación de referencia B de acuerdo con la reivindicación 9, la cual comprende menos del 5 por ciento de la modificación A.
13. Una modificación de cristal de (S)-10,11-d¡hidro-10-h¡droxi-5H-dibenz-[b,f]-azep¡n-5-carboxamida, la cual tiene un punto de fusión de entre 193.0°C y 197.0°C.
14. Una composición farmacéutica, la cual comprende una forma de cristal de acuerdo con cuando menos una de las reivindicaciones 6 a 13, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente que sufra de epilepsia, mediante la administración de una dosificación de 10 , 11 -d i hidro- 10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida de acuerdo con cuando menos una de las reivindicaciones 6 a 13, el cual es efectivo para el tratamiento de dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera de este tratamiento.
16. El uso de una forma de cristal de acuerdo con cuando menos una de las reivindicaciones 6 a 13, en el tratamiento de epilepsia.
17. El uso de una nueva forma de cristal de acuerdo con cuando menos una de las reivindicaciones 6 a 13, en la producción de preparaciones farmacéuticas, en donde se mezcla una forma de cristal de este tipo con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
18. Un proceso para la preparación de (R)- ó (S)-10,11 -dihidro-10-hldroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, que tiene la forma de cristal B, en donde: (a) la (R)- ó (S)-10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida se prepara de conformidad con un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para la producción enantioselectiva de un compuesto de la fórmula l'a ó l'b, y (b) teniendo el producto obtenido la modificación de cristal A o estando en una forma amorfa, se somete a equilibrio de fases en un solvente adecuado.
19. Un proceso para la preparación de (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, que tiene la forma de cristal B, en donde: (a) la (R)- ó (S)-10, 11 -dihidro-10- h i d roxi - 5 H -d i b e nz- [ b , f ] -a ze p i n - 5 -ca r b oxa m i d a se prepara de conformidad con un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para la producción enantioselectiva de un compuesto de la fórmula Ta ó l'b, y (b) teniendo el producto obtenido la modificación de cristal A o estando en una forma amorfa, se resuelve en un solvente adecuado, y se agrega el cristal de (R)- ó (S)- 10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxam ida, respectivamente, que tiene la modificación de cristal B.
20. Un proceso para la preparación de (R)- ó (S)- 10,11-dih¡dro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azep¡n-5-carboxamida, que tiene la forma de cristal B, en donde la (R)- ó (S)-10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azep¡n-5-carboxamida que tiene la modificación de cristal A o que está en una forma amorfa, se somete a equilibrio de fases en un solvente adecuado.
21. Un proceso para la preparación de (R)- ó (S)-10,11-dih¡dro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, que tiene la forma de cristal B, en donde la (R)- ó (S)-10,11-dihidro-10 - h i d rox i -5 H -d i b e nz- [ b ,f ] -aze p i n -5 -carboxamida que tiene la modificación de cristal A o que está en una forma amorfa, se resuelve en un solvente adecuado, y se agrega un cristal de (R)- ó ( S ) - 10 , 11 -d i h i d ro- 10- h i d roxi -5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, respectivamente, que tiene la modificación de cristal B. RESUMEN La invención se refiere a un proceso novedoso para la fabricación de 10-hidroxi-dihidro-dibenz-[b,f]-azepinas enantiopuras sustituidas: en donde: cada uno de R1 y R2, son independientemente hidrógeno, halógeno, amino, o nitro; y cada uno de R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; mediante la h id rogenación de transferencia de 10-oxo-dihidro-dibenz-[b,f]-azepinas; y a catalizadores novedosos de las fórmulas Ill'a y l'b: en donde: M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co, ó Ni; L es hidrógeno; L-2 representa un residuo de arilo ó aril-alifático; y los demás radicales tienen los significados definidos en la presente; y a nuevas formas de cristal de ambos enantiómeros de 10, 11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamida, que se pueden obtener mediante los nuevos procesos, a su uso en la producción de preparaciones farmacéuticas, a nuevas preparaciones farmacéuticas que comprenden estas nuevas formas de cristal, y/o al uso de estas nuevas formas de cristal en el tratamiento de desórdenes tales como epilepsia, o en la producción de formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para este tratamiento.
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