CN103483257A - 一种亚氨基芪的合成方法 - Google Patents

一种亚氨基芪的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103483257A
CN103483257A CN201310401872.4A CN201310401872A CN103483257A CN 103483257 A CN103483257 A CN 103483257A CN 201310401872 A CN201310401872 A CN 201310401872A CN 103483257 A CN103483257 A CN 103483257A
Authority
CN
China
Prior art keywords
iminostilbene
synthetic method
reaction
alkali
synthesizing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310401872.4A
Other languages
English (en)
Inventor
宋国强
唐龙
冯筱晴
曹引梅
邹振荣
殷屹峰
钱振青
周小军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU TONGHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
JIANGSU TONGHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU TONGHE PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical JIANGSU TONGHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201310401872.4A priority Critical patent/CN103483257A/zh
Publication of CN103483257A publication Critical patent/CN103483257A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种亚氨基芪的合成方法，其特征在于，在催化量铜化合物和L-脯氨酸以及碱的存在下，邻甲苯胺与邻卤代甲苯在有机溶剂中加热反应，制得目的物亚氨基芪。本发明的合成亚氨基芪的方法，邻甲苯胺与邻卤代甲苯“一锅法”反应直接得到亚氨基芪，反应步骤大大缩短，反应可在较低温度下进行，产率可达40%以上，是一种步骤短、较高产率、低成本的合成化合物亚氨基芪的简单方法。

Description

一种亚氨基芪的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种卡马西平的关键中间体亚氨基芪的合成方法。
背景技术
卡马西平（1），Carbamazepine，化学名为5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，于1950年合成，它是有效治疗癫痫的第一代药物。不仅具有抗癫痫作用，还具有抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂抑郁，抗心律失常等作用。随着中枢神经系统(CNS)药物在药品行业中的快速增长，以及卡马西平的临床应用日益广泛，卡马西平的用量势必将大幅增长。因此，如果能开发出一条低成本、低污染的卡马西平合成路线将有着极大的社会及经济效益。
目前关于卡马西平原料药的合成路线有较多专利及文献报道，但是路线均较复杂，步骤冗长，不仅成本高、污染重，而且收率低。通过深入研究已有卡马西平的合成路线，发现亚氨基芪（2，5H-二苯并[B,F]氮杂）是合成卡马西平的关键原料，如何通过简单步骤得到此中间体，决定了卡马西平的合成成本。
Figure 805534DEST_PATH_IMAGE001
                                
Figure 300100DEST_PATH_IMAGE002
1   卡马西平                                            2   亚氨基芪
亚氨基芪的合成方法有多种。濮毅华等（CN 1616433 A）报道了以邻硝基甲苯为起始原料，缩合得到2,2，-二硝基联苄，再经还原、高温环合得到亚氨基二苄，最后经氯甲酰化、溴代、脱溴化氢得到5-甲酰氯亚氨芪，整条路线不仅步骤繁琐，污染重，而且收率低。戴立言等(化工学报, 2008, 59(9): 2419-2413.)报道了以亚氨基二苄为起始原料，经氯甲酰化，溴代，脱溴化氢，脱保护得到亚氨基芪，此路线较复杂繁琐；而且该合成路线中引入了溴参与反应，产物中不可避免的有溴及溴化物的残留，影响了亚氨基芪的质量，限制了亚氨基芪的使用范围。
另一种常见的合成方法是以亚氨基二苄为原料，采用催化脱氢工艺制备，如EP570336、EP0237952和CN101307021A。催化脱氢工艺设备投资大、要求高，催化剂价格昂贵；采用的有机溶剂毒性较大。
发明内容
为解决上述技术问题，即现有技术中亚氨基芪合成方法步骤长、污染重、收率低等问题，本发明提供了一种较高产率、低成本、步骤短的合成化合物亚氨基芪的简单方法。
本发明采用以下技术方案：
一种亚氨基芪的合成方法，其特征在于，在催化量铜化合物和L-脯氨酸以及碱的存在下，邻甲苯胺与邻卤代甲苯在有机溶剂中加热反应，制得目的物亚氨基芪。
本发明的合成方法，由邻甲苯胺和邻卤代甲苯经加热发生偶联、环合反应得到亚氨基芪。其反应过程以方程式表示如下：
Figure 35975DEST_PATH_IMAGE003
 式中X为Cl、Br、I。
其中，所述的铜化合物为：CuI、CuBr、 CuCl、 CuBr2或CuCl2。其中，铜化合物较佳的为：CuI或CuBr。
其中，所述的有机溶剂优选为：DMSO或DMF。
其中，所述的碱选自：KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaOCH3、NaNH2、CS2CO3、t-BuOK、t-BuONa或K3PO4。其中，碱较佳的为：KOH、K2CO3或NaOCH3。
其中，所述的邻甲苯胺：邻卤代甲苯：碱：铜化合物：L-脯氨酸的摩尔比为：1:1-1.5:2-3:0.05-0.15:0.15-0.25。
其中，所述的反应温度为90-120℃，反应时间为48-96小时。
其中，所述有机溶剂加入量与邻甲苯胺的体积摩尔比为：1500-2500mL/1mol。
所述反应产物经后处理可得到亚氨基芪成品。实施例中采用的处理方法是，将反应产物冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到棕色固体，加石油醚溶解，过滤，得到黄色固体，最后用甲苯重结晶得到金黄色亚氨基芪固体。
本发明的合成方法所用试剂及原料均市售可得。
本发明的有益效果在于：本发明提出一种新颖的合成亚氨基芪的方法，由邻甲苯胺与邻卤代甲苯“一锅法”反应直接得到亚氨基芪，并优化了反应条件，使得反应可在较低温度下进行，反应步骤大大缩短，产率可达40%以上，具有一定的研究或实际应用价值。
附图说明
图 1 本发明方法制备的目标化合物亚氨基芪的核磁氢谱。
图 2 本发明方法制备的目标化合物亚氨基芪的核磁碳谱。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制，本发明保护范围以权利要求为准。
实施例1
氩气保护下，往100mL四口烧瓶中加入L-脯氨酸0.10g（0.90mmol），碳酸钾1.66g（12mmol），碘化亚铜0.17g（0.30mmol），邻碘甲苯1.30g（6mmol），DMSO 9mL，搅拌，加热至90℃，滴加邻甲苯胺0.64g（6mmol），反应48-96小时，TLC跟踪反应。反应毕，冷却至室温，倒入14mL水中，用乙酸乙酯萃取（3×30mL），合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到棕色固体，加石油醚（2mL）溶解，过滤，得到黄色固体，最后用甲苯重结晶得到0.24g金黄色固体，产率20.72%，纯度≥98%。
实施例2
氩气保护下，往100mL四口烧瓶中加入L-脯氨酸0.17g（1.50mmol），氢氧化钾1g（18mmol），溴化亚铜0.13g（0.90mmol），邻溴甲苯1.54g（9mmol），DMSO 15mL，搅拌，加热至100℃，滴加邻甲苯胺0.64g（6mmol），反应48-96 h，TLC跟踪反应。反应毕，冷却至室温，倒入22.50mL水中，用乙酸乙酯萃取（3×30mL），合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到棕色固体，加石油醚（2mL）溶解，过滤，得到黄色固体，最后用甲苯重结晶得到0.28g金黄色固体，产率24.17%，纯度≥98%。
实施例3
氩气保护下，往100mL四口烧瓶中加入L-脯氨酸0.14g（1.20mmol），甲醇钠0.82g（15mmol），碘化亚铜0.12g（0.60mmol），邻碘甲苯1.57g（7.20mmol），DMSO 12mL，搅拌，加热至100℃，滴加邻甲苯胺0.64g（6mmol），反应48-96小时，TLC跟踪反应。反应毕，冷却至室温，倒入18mL水中，用乙酸乙酯萃取（3×30mL），合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到棕色固体，加石油醚（2mL）溶解，过滤，得到黄色固体，最后用甲苯重结晶得到0.49g金黄色固体，产率42.31%，纯度≥98%。
实施例4
氩气保护下，往100mL四口烧瓶中加入L-脯氨酸0.14g（1.2mmol），叔丁醇钾1.68g（15mmol），氯化亚铜0.059g（0.60mmol），邻氯甲苯0.91g（7.20mmol），DMF 12mL，搅拌，加热至120℃，滴加邻甲苯胺0.64g（6mmol），反应48-96小时，TLC跟踪反应。反应毕，冷却至室温，倒入18mL水中，用乙酸乙酯萃取（3×30mL），合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到棕色固体，加石油醚（2mL）溶解，过滤，得到黄色固体，最后用甲苯重结晶得到0.33g金黄色固体，产率28.49%，纯度≥98%。
实施例5
氩气保护下，往100mL四口烧瓶中加入L-脯氨酸0.14g（1.20mmol），碳酸铯4.88g（15mmol），溴化铜0.13g（0.60mmol），邻碘甲苯1.57g（7.20mmol），DMF 12mL，搅拌，加热至110℃，滴加邻甲苯胺0.64g（6mmol），反应48-96小时，TLC跟踪反应。反应毕，冷却至室温，倒入18mL水中，用乙酸乙酯萃取（3×30mL），合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到棕色固体，加石油醚（2mL）溶解，过滤，得到黄色固体，最后用甲苯重结晶得到0.49g金黄色固体，产率42.31%，纯度≥98%。

Claims (8)

1.一种亚氨基芪的合成方法，其特征在于，在催化量铜化合物和L-脯氨酸以及碱的存在下，邻甲苯胺与邻卤代甲苯在有机溶剂中加热反应，制得目的物亚氨基芪。
2.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的铜化合物为CuI、CuBr、 CuCl、CuBr2或CuCl2。
3.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为DMSO或DMF。
4.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的碱选自KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaOCH3、NaNH2、CS2CO3、t-BuOK、t-BuONa或K3PO4。
5.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的邻甲苯胺：邻卤代甲苯：碱：铜化合物：L-脯氨酸的摩尔比为：1:1-1.5:2-3:0.05-0.15:0.15-0.25。
6.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的反应温度为90-120℃，反应时间为48-96小时。
7.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂加入量与邻甲苯胺的体积摩尔比为：1500-2500mL/1mol。
8.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于，所述的邻卤代甲苯为邻氯甲苯、邻溴甲苯或邻碘甲苯。
CN201310401872.4A 2013-09-06 2013-09-06 一种亚氨基芪的合成方法 Pending CN103483257A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310401872.4A CN103483257A (zh) 2013-09-06 2013-09-06 一种亚氨基芪的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310401872.4A CN103483257A (zh) 2013-09-06 2013-09-06 一种亚氨基芪的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103483257A true CN103483257A (zh) 2014-01-01

Family

ID=49823908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310401872.4A Pending CN103483257A (zh) 2013-09-06 2013-09-06 一种亚氨基芪的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103483257A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004031155A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-15 Novartis Ag ENANTIOSELECTIVE PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOTH ENANTIOMERS OF 10,11-DIHYDRO-10-HYDROXY-5H-DIBENZ [b,f]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE AND NEW CRYSTAL FORMS THEREOF
CN1754623A (zh) * 2004-09-30 2006-04-05 友联有机合成化学有限公司 催化剂及其制备方法以及所述催化剂在生产5H－二苯并－(b,f)－氮杂中的应用
CN101307021A (zh) * 2008-07-04 2008-11-19 浙江工业大学 一种亚氨基芪的化学合成方法
CN103113302A (zh) * 2013-03-14 2013-05-22 江苏同禾药业有限公司 一种制备亚氨基芪的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004031155A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-15 Novartis Ag ENANTIOSELECTIVE PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOTH ENANTIOMERS OF 10,11-DIHYDRO-10-HYDROXY-5H-DIBENZ [b,f]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE AND NEW CRYSTAL FORMS THEREOF
CN1754623A (zh) * 2004-09-30 2006-04-05 友联有机合成化学有限公司 催化剂及其制备方法以及所述催化剂在生产5H－二苯并－(b,f)－氮杂中的应用
CN101307021A (zh) * 2008-07-04 2008-11-19 浙江工业大学 一种亚氨基芪的化学合成方法
CN103113302A (zh) * 2013-03-14 2013-05-22 江苏同禾药业有限公司 一种制备亚氨基芪的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGMANN E D，等: "A new approach to the dibenz [b, f] azepine and [b, f] oxepine system", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
NICOLA DELLA CA’，等: "Palladium-Catalyzed Reaction of Aryl Iodides with ortho-Bromoanilines and Norbornene/Norbornadiene: Unexpected Formation of Dibenzoazepine Derivatives", 《ANGEWANDTE CHEMIE》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103992262B (zh) 塞瑞替尼及其中间体的制备方法
CN113072509B (zh) 一种合成7-氨基氯硝西泮化合物的方法
Ahmed et al. Palladium-catalyzed and KOtBu-promoted Caryl–Oalcoholic coupling: an efficient one-pot synthesis of oxygen containing fused rings
CN109305977A (zh) 一种他唑巴坦的制备方法
Liu et al. Selective synthesis of benzo [4, 5] imidazo [2, 1-a] isoquinolines via copper-catalyzed tandem annulation of alkynylbenzonitriles with 2-Iodoanilines
CN101265271B (zh) 培南类药物中间体4aa的合成方法
CN103254201A (zh) 一种阿塞那平的制备方法
CN106117216B (zh) 一种常压合成6H-异吲哚[2,1-a]吲哚-6-酮类化合物的方法
CN101704781B (zh) 氨基溴代吡啶类化合物的制备方法
CN102690223A (zh) 1-乙酰基-7-氰基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉的制备方法
CN113248432A (zh) 高收率制备罗沙司他中间体的新方法
CN106083539B (zh) 一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法
CN103483257A (zh) 一种亚氨基芪的合成方法
CN104557851B (zh) 依鲁司他的制备方法
CN104447757B (zh) 依匹斯汀的合成方法
CN103113302B (zh) 一种制备亚氨基芪的方法
Ray et al. Synthesis of a New Family of Receptors having Dibenz [c, h] acridine as Spacers and their Binding Affinity with Urea
Lu et al. Catalyst-Free Photodriven Reduction of α-Haloketones with Hantzsch Ester
CN109956926A (zh) 一种放射性同位素碳-14标记吡虫啉的合成方法
CN104402878A (zh) 一种咪喹莫特的制备方法
Bahnous et al. Convenient multi-gram scale synthesis of polybrominated imidazoles building blocks
CN106317060B (zh) 一种盐酸考尼伐坦的制备方法
CN106831610B (zh) 一种喹唑啉类化合物的催化氧化合成方法
CN105254571B (zh) 噌啉类化合物及其合成方法
Maity et al. Intramolecular Ullmann-type C− N coupling for the synthesis of substituted benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyrrolo [3, 4-c] pyridines

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140101