TW200413324A - Enantioselective process for the preparation of both enantiomers of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide and new crystal forms tmereof - Google Patents
Enantioselective process for the preparation of both enantiomers of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide and new crystal forms tmereof Download PDFInfo
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Description
200413324 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 不發明係關於一種藉1 〇_氧基-二苯并[b，f]氮雜革之轉移 氫化製造經取代鏡像純粹10_羥基-二氫二苯并[b，f]氮雜萆 之4穎方法、新穎觸媒及由新穎方法獲得之丨〇,丨卜二氫、1 〇 — 經基-5H-二苯并[b，f]氮雜箪羧醯胺兩鏡像異構物之新穎 晶形。 、 【先前技術】 經取代二氫二苯并[b，f]氮雜革已知為該等活性劑，其可 用以預防並治療某種中樞與末梢神經系統疾病。此等化合 物為已知，有些廣泛用於治療某種人類病理狀況。例如， 5H-二苯并[b，f]氮雜革-5-羧醯胺（胺基曱酸氮雜革）已成為 癲癇處理方面之有效劑。胺基甲酸氮雜萆之類似物，ι〇，η_ 一氫-10-氧基-5H-二苯并[b，f]氮雜萆胺基曱醯胺（氧卡巴 氮雜萆，·參照，例如，德國專利2,〇11，〇8?號）顯示可比較抗: 癲癇活性，具有較胺基曱酸氮雜革更低副作用。氧卡巴氮 雜萆在哺乳動物中被代謝成為10，η-二氫q…經基_5^二 笨并[b，f]氮雜萆-5-魏li胺（參照，例如，比利時專利Μ? 〇% 號）。 【發明内容】 本發明之目的為提供一種經取代1 〇-羥基-二氫二苯并 [b，f]氮雜萆之鏡像選擇性合成法，導致高產率又可保證使 環境之生態污染降至最低，在經濟上有吸引力，例如，使 用較少步驟反應及/或加工順序供製造1〇，u_二氫羥基
O:\88\88002.DOC 200413324 -5H-二苯并[b，f]氮雜箪羧醯胺，導致大鏡像異構上純粹 目標產物以及可結晶之產物。此外，本發明之另一目的為 提供一種可大規模實施之方法，因此可用作生產方法。 出乎思料的是，本發明方法顯然符合上述目的。 因此，本發明提供一種製造式la或lb之化合物之方法
其中Ri及R2各獨立為氫、鹵素、胺基或硝基；及以及“各 獨立為氫或CrC6烷基；該方法包括減少式η化合物之步驟
其中Rl，R3&r4定義如上；在氫給予體及選自式（Ilia)、 (Illb)、（IVa)、（iVb)、（Va)、（Vb)、（Via)或（VIb)之化合物 所組成之群之运原劑存在下
(Illb),
O:\88\88002.DOC 200413324
O:\88\88002.DOC -10- 200413324
(Vlb) 其中 M為 Ru，Rh，Ir，Fe，Co 或 Ni ; L i為鼠， L2表示芳基或芳基-脂肪族殘基；
Hal為鹵素； R5為脂肪族、環脂肪族、環脂肪族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族殘基，在各情況下，其可鍵合至聚合物； R6及R7各獨立為脂肪族、環脂肪族、環脂肪族-脂肪族、芳 基或芳基-脂肪族殘基； 118及119各為苯基或R8及R9與接附之碳原子一起形成環己烷 或環戊烷環；及 _ R17為氫、鹵素、胺基、硝基或（^-(：6烷氧基。 關於式（IVa)、（IVb)、（Va)、（Vb)、（Via)或（Vlb)之化合物， 有與（R)或（S)-BINAP之組合。 任何式（Ilia)、（Illb)、（IVa)、（IVb)、（Va)、（Vb)、（Via)或 O:\88\88002.DOC -11 - 200413324 =Ib)、之化合物之芳香族殘基被取代或，較佳為未經取代。 :其被取代時’其可例如，經-個或多個，例如，二個或 二個殘基’例如，該等選自Ci_C成基、㈣、〇钱各、
Cl C7说氧基、C2-C8烧驢基·氧基、i素如C1或F、硝 土、虱基及CF3所組成之群者所取代。 / 脂肪族fe殘基為，例 1- 7、元基、C2-C7烯基或其次C2-C7 诀基。c2-c7烯基特別是Γ i…丁咕 疋C3_C7烯基，例如’其為2-丙烯基或 I-，2-或3-丁烯基。較佳為
炔基，其較佳為丙炔基。 7块基特別是CA 環脂肪族殘基為，例如， 基。C Γ π β # 8衣烷基或，其次，c3-c8環烯 “1=為，例如’環丙基、環丁基、環戊基、環 己基及裱庚基。以環 入土 ^ 是c3，c产说I ά 土衣庚基較佳。C3-C8環烯基特別 2/縣，較料仏2♦基及環w _2_烯-基及環己_3_烯基。 埽丞次銥己 環脂肪族_脂肪族殘基為，例如 較佳為C3-C6it烧基々&炫基_Cl-C7烧基， 芳基殘基為，例如，碳環二=為環丙”基。 或特別是適⑽員與單===，特別是苯基 或不同雜原子，如氮、t 土 /、取多具有4個相同 原子、氧原子或^子^^^為似或伟氮 單氮雜、二氮雜、三氮雜田貝雜方香族殘基為，例如」-y、 鼠雜、四翁祕 〇〇 ^ 如吡咯基、吡唑基、咪唑基、：彳㈣或單嘍-環芳基， P塞吩基，而適當6員殘基特坐基23峻基、咬喃基及 基、菲基、苯并Π，3]_㈣基。適當多環殘基為蒽 ?檐基。芳基殘基可藉例如
O:\88\88002.DOC ' 12- 200413324 NH2 > 〇H ^ S03H > CH0早取代或藉〇H或CH〇及S〇3H雙取 代0 苯基-CVC7烷基、苯基-C2-C7烯 交聯PS(J)、聚乙二醇（peg)或矽 芳基-脂肪族殘基特別為， 基或苯基-c2-c7炔基。 鹵素表示氟、氯、溴或碘。 聚合物可為聚苯乙烯（PS)、 膠殘基（Si)。其例為NH-Rb 其中R15為C(〇）（CH2)n-PS或 C^)NH(CH2)n-PS ;及 _〇_Sl(Ri8)2(CH2)nRl6，其中 4 】至 7 -， R為匸丨心烷基如乙基，及R16為ps，J，pEG4Si (可獲自 Aldrich，瑞士）。 在式（Ilia)、（Illb)、（IVa)、（IVb)、（Va)、（Vb)、（VIa)或（vib) 中，以獨立、集合或以任何組合或次組合方式較佳為下列 意義： Μ為 Ru，Rh，Ir，較佳為 Rii。 L2為異丙基曱基苯、苯、六甲基苯、菜，較佳為異丙基甲: 基苯。 1^為2-或3-或4-。比啶基、‘氯-4-苯氧基-苯基、‘苯氧基_笨 基、5 - 一（πι)乙基胺基-1-奈基、5 -石肖基-1-蔡基、2-，3- 4 -石肖 基本基、4 -乙細基苯基、4 -聯苯基、9-蒽基、2-，3 -或4 -經其 本基、曱苯基、菲、苯并[1，3]-二ρ号茂、二曱基（萘-1_基乂_ 胺、三II曱基-苯基、雙（三氟曱基）-苯基、參（三氟^曱基）_ 苯基、荔基、茈基或芘基。 R6及R7各獨立為苯基、4-曱基苯基或3,5-二曱基笨基，較佳 為笨基〇 O:\88\88002.DOC -13 - 200413324 R及R為苯基或環己基或經取代苯基，較佳為苯基。
Hal較佳為氣。 R17較佳為Η。 L1定義如上。 車乂佺氫給予體為，例如，在胺如三乙胺、DBu或其他第 一月女存在下包含2-丙醇、弘戊醇或最佳為h〇〇ch之系統。 氫、”"予亦可用作惰性溶劑，尤其是2-丙醇，最佳為 HOOCH。替代氫給予體為2_丙醇，在各種觸媒及鹼，例如' Ru[(lS，2S)f TsNCH(C6H5)CH(CA侧](枯烯）及鹼 或就地[Ru( π 枯烯）C12]2及對掌性配位體（R，R_或 S，S TsDPEN，胺基-醇）及鹼。較佳鹼為：卜Bu〇K，K〇H或 I-Pr〇K 〇 在車乂佳怨樣中，本發明提供一種製造式以或rb之化合 物之方法
HO
HO
m 該方法包括在選自上述式（IIIa)、（IIIb)、（IVa)、（ivb)、（va)^ (Vb)、(VIa)或(VIb)之化合物所組成之群之還原劑及氫給予 體存在下’還原下式ΙΓ之化合物之步驟
O:\88\88002 DOC -14- 200413324
式11及1?之化合物為已知並可如界〇-八2-01 56992號所述般 製備。 本發明進一步提供式lira及Iirb之新穎化合物
°i°
Lix, i
Ra (lira), Μ
l/ N-H 其中M，Ll5 L2, R8及R9定義如上及R5,為下式之基
O:\88\88002.DOC -15 - 200413324 其中 ri為 0, 1，2, 3, 4, 5, 6或 7 ; X為〇或S ; R1Q為聚苯乙烯；
Ru為矽膠； R12為交聯聚苯乙烯； R13為聚乙二醇； R14為Ci-C6烷基；及 _ Μ為1，2或3。 較佳為下列式（lira)或（IIIfb)之化合物，其中定 義如上：
式（lira)或（IIIfb)之化合物可以傳統方式藉式VII之化合物 O:\88\88002.DOC -16- 200413324 R\ Η R3 R9 (VII), mr，r及r9定義如上，與[MCl2(p，枯稀仏反應製備，如 實例3對M=Ru所述。 式（nia)、（mb)、（IVa)、（Ivb)、（Va)、（Vb)、（via)或（v叫 之某些化合物為己知並可如Haack等人，Angew，Ch⑽.，
Ed· Engl· 1997, 36, 285-288所述般製備。 上述氮化作用可在例如適當溶劑或稀釋劑或其混合物不 存在或慣例上存在下實施，％需反應可在室溫下用冷卻或 例如，在溫度範圍為約8〇t至反應介質之沸點，較佳為約 1 0 C至、力+2GG C下用加溫，必要時，在壓力下於惰性氣體 環境及/或無水條件下於密閉容器内進行。 氫化作用可在適當惰性溶劑，例如醚如四氫呋喃、例如 酯如醋酸乙酯，1^化溶劑如二氯曱烷、超臨界C〇2、離子液 虹腈尤其是乙腈、醯胺如二曱基曱醯胺或二曱基乙醯
胺内並在溫度為例如巧8。(：至溶劑之沸點，較佳為室溫下實-施’如實例所述。 Y 由先行技藝可知，使用Ru(II)觸媒（尤其是N〇y〇H觸媒）之 非對稱轉移氫化作用係在水不存在及在惰性氣體條件下實 施。然而，根據本發明之轉移氫化步驟可在含水溶劑系統
O:\88\88002.DOC -17- 200413324 以及惰性氣體不存在下進行。此意指反應可成功，即使所 用岭劑包含水（如藉由Kaii-Fischer滴定最多3%)亦然。 視而要而疋，式（I)之化合物可轉化成其對應式（νπι)之藥 物前驅體酯 / 丫 〇
其中 Y為未分支或分支匕弋^烷基羰基、胺基Ci-Ci8烷基羰基、 (VC8環烷基羰基、Cs-C8環烷基^{^烷基羰基、鹵代C1_CU 烷基羰基、未經取代或在芳基取代的CS_C1G芳基C1_C18烷基 羰基、未經取代或在雜芳基取代的C5_CiQ雜芳基烷基 羰基、（^-(：18烷氧基羰基；及尺1，R2, R3&R4如上所述（對於: 製造條件亦可參照£?-31-751 129號）。 本發明之另-目的為提供一種可藉上述新顆方法獲得《_ 10，11-二氫-1〇4基卻_二苯并[b，f]氮雜萆_5_羧醯胺兩鏡 像異構物之新穎晶形、包含此等新穎晶形之新穎醫藥製齊丨 、 及/或此等新穎晶形在治療疾病如癲癇或在製造適合此項一 治療之醫藥調配物之用途。 一因此，本發明亦提供10，u_二氫_10_羥基-5h_二苯并[^闳 氮雜萆-5-羧醯胺兩鏡像異構物之新穎晶形，尤其是下述作 為變型A及變型B之晶形。
O:\88\880O2.DOC '18- 200413324 變型A及變型B均非收濕者。比較於（S)-或10,11-二氫 -10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜箪-5-羧醯胺之非晶形式，本 文所述之晶形顯示較佳整體穩定性。此外，藉晶化之加工 步驟，化合物之純度較非晶物質增加。 變型A可藉例如X射線粉末繞射技術、伙光譜分析及溶點 區分變型B。 晶形特別可藉其X射線粉末繞射圖案區分。χ射線粉末繞 射圖案係用繞射計取得，最好使用Cu_Kai_輻射特性化有機 化a物之固體。χ射線粉末繞射圖案特別可成功地用以測定 物貝之結日日變型。為了分別特性化（R)_與（s)_i〇，l卜二氫 經基-5H-二苯并[b，f]氮雜箪_5_羧醯胺之結晶變型A與b，在 角度範圍(2Θ)為例如2。及45。下，用保持在室溫下之物質樣 品做測定。 、，自（rhg，1:u—風-1Qm_5H·二苯并[μ]氮雜箪-5一 羧醯胺與（S)-10，u，： f 一 一 經基'5H-二苯并[b，f]氮雜萆巧_ 竣&&月女之結晶變牙j Δ — ，、疋之χ射線粉末繞射 之反射線與強度）均由表！特性化。 間（取重要線 表丄· 或（s)_i〇，1]U 二氫 萆叛酿胺之結晶變型A — —苯并[b，f]氮雜
O:\88\880O2.DOC •19- 200413324 角度（。20) d-間距（A) 相對強度(大約) 7.0 12.6 m 10.0 8,8 S 11.7 7.5 S 14.1 6.28 vs 16.9 5.24 m 18.0 4.93 m 18.8 4.73 vw 19-.4 4.58 w 20.0 4.44 w 20.3 4,37 w 21.8 4.08 w 23.1 3.84 s 23.8 3.74 m 24.2 3,67 w 25.1 3.54 w 25,4 3.51 vw 26.1 3.42 m 26,5 3.36 vw 27.3 3.26 vw 28.6 3.12 w 29.9 2.99 m 31.4 2.85 m , 33.0 2.71 w 34.2 2.62 vw 38.2 2.35 w 40,5 2.23 w 44.0 2.06 / w (vs :極強，s :強，m :中度，w :弱，vw :極弱，PXRD 係在Philips 1710粉末繞射計使用Cuka輻射進行。d-間距 (d-spacings)係自2 0使用輻射波長為1.54060 A計算i一 輻射之比為2:1。X射線管係在電壓為40kV及電-流為40 mA下操作。階梯為0.02°，實施計數時間為每一階 段2.4秒。通常，2 0值為±0·卜0.2°誤差内。d-間距之實驗誤 差因而端視尖峰位置而定。） O:\88\88002.DOC -20- 200413324 如此測定之X射線粉末繞射圖案（（R)-10，ll-二氫-10-羥基 -5H-二苯并[b，f]氮雜革-5-羧醯胺與（S)-10，ll-二氫-10-羥基 -5H-二苯并[b，f]氮雜箪-5-羧醯胺之尖峰位置與強度）均由 表2特性化。
表2 : (R)-或（S)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜 萆-5-羧醯胺之結晶變型B 角度（。28) d-間距（A) 相對強度( 9.9 8·9 W 11.4 7.8 S 12.9 6.8 W 14.0 6、3 VS 15.B 5,59 S 17.1 5J8 VW 18.0 4.94 VW 18.9 .4.69 W. 19.8 4.47 W 20.2 4.39 W 21.5 4.13 m. 21.8 4.07 W 22.8 3.90 m 23.6 3.76 s 24.1 3.69 m 25.1 3.54 VW 26.0 3.42 w 26.5 3.36 w 27.1 3.29 w 27.8 3.21 m 29.9 2.98 w 30.8 2.90 w 31.9 2.81 m 34.5 2.60 m 35.5 2.53 w 36.9 2.43 VW 38.4 2.34 VW 44,0 2.06 w O:\88\88002.DOC .21 - 200413324 (vs:極強，s:強， .中度’ w:弱，vw:極弱：PXRD係在Philips 1 7 1 〇粉末繞射計佶H r ^ t使用Cuka輻射進行。1間距係自2 g使用 :對Cllka 2輻射之比為 CUk”輻射波長為154060A計算。Cu 2:1。X射線管係在電壓為撕及電流為—a下操作。階梯 為〇·〇2。。’實施計數時間為每—階段24秒。通常，η值為土 〇· 1-0.2决差内。1間距之實驗誤差因而端視尖峰位置而 定。） 因此，本發明提供 具有蒼考變型八之（RH〇，U-二氫-1〇_羥基_5Η_二苯并 [b，f]氮雜革-5-羧醯胺之晶形，其係藉具有d_間距在12.6, 8’8, 7·5, 6.28, 5.24, 4·93, 3·84, 3·74及 3·42 埃之粉末 X射線繞射圖 特性化，更佳的是，具有參考變型八之^卜丨^丨卜二氫-⑺一 搜基-5私二笨并[b，f]氮雜箪羧醯胺之晶形，其係藉具 有 d-間距在 12.6, 8·8, 7.5, 6.28, 5.24, 4·93, 4.58, 4.44, 4.37, 4.08, 3.84, 工74, 3·67, 3.54, 3.42, 3.12及2.71埃之粉末χ射線繞射圖特性· 化， •具有參考變型Β之（R)-i〇，ii-二氫_10-羥基二笨并 [b，f]氮雜萆-5-羧醯胺之晶形，其係藉具有間距在8 9,7 8, 6.8, 6〇, 5.59, 4.13, 3.90, 3.69, 3.29及 2.60 埃之粉末 X射線繞射圖 特性化，更佳的是，具有參考變型B之（R)-1〇, 11-二氫-10二 羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜萆-5-羧醯胺之晶形，其係藉具 有 d-間距在 8,9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.69, 4,47, 4.39, 4·13, 4·07, 3·90, 3·69, 3.42, 3·36, 3.29, 2.98, 2·90 及 2·60埃之粉末 X射線繞射圖特 性化， O:\88\88002.DOC -22- 200413324 •具有茶考變型A之（S)-10,11-二氫―丨『羥基-5H-二笨并 [b，f]氮雜革—5-羧醯胺之晶形，其係藉具有d-間距在12.6, 8.8, 7_5, 6.28, 5.24, 4.93, 3.84, 3.74及 3.42 埃之粉末 X射線繞射圖 特性化，更佳的是，具有參考變型A之二氫〜1〇_ 羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜革-5-羧醯胺之晶形，其係藉具 有 d-間距在 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5·24,《93, 4.58, 4.44, 4.37, 4.08, 3.84, 3.74, 3.67, 3.54, 3.42, 3.12及2.71埃之粉末又射線繞射圖特性 化， •具有參考變型β之（S)-10，ll_二氫-10_羥基_5H_二苯并[b，f] 氮雜萆-5-羧醯胺之晶形，其係藉具有間距在8.9, 7 8, 6 & 6.3, 5.59, 4.13, 3.90, 3.69, 3.29及2.60埃之粉末X射線繞射圖特 性化’更佳的疋’具有參考變型B之二氫一 羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜革—5-羧醯胺之晶形，其係藉具 有 d-間距在 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5.59, 4.69, 4.47, 4.39, 4.13, 4.07, 3.90， 3.69, 3.42, 3.36, 3.29, 2.98, 2·90 及 2.60埃之粉末 X射線繞射圖特. 性化。 在紅外線光譜中，可看到在二個結晶變型間之若干差 異，例如，主^基吸收性之變異。例如，在（$)_ 1 〇，1卜二氫 -10-羥基-5Η-二苯并[b，f]氮雜蕈羧醯胺之結晶變型β之 IR光譜中，可看到強吸收性（假定羰基吸收性）在約1657至一 165 9cm 1之間，而在（s)-l〇，i^二氫-1〇-羥基 _5H_二苯并[b，f] 氮雜萆-5-羧醯胺之結晶變型八之爪光譜中，可看到強吸收 性在約1649至1651Cm-i之間，另一在二氫_1〇-羥 基-5H-二苯并[b，f]氮雜革羧醯胺之結晶變型B2Ir光譜
O:\88\880O2.DOC -23 - 200413324 中，可看到強吸收性在約1584至1 586cm·1之間，而在 (S)-l 0,11-二氫-1 〇-羥基- 5H-二苯并[b，f]氮雜箪羧醯胺之 結晶變型A之IR光譜中，此吸收性改變成值在約1564至 1 5 6 6 c πΓ1 之間。 此外，頃發現（S)-10，ll-二氫-10-羥基二笨并[^幻氮 雜革-5 —羧醯胺之結晶變型Β具有溶點為193.0與197·〇°c之 間，尤其是溶點為194.0與196.0t之間，例如，i95 5t：。 因此，本發明亦關於具有溶點為193.〇與197.0。(：之間，尤其
是溶點為194.0與196.0°C之間，例如，195.5°C之（S)-i〇 U 二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜萆-5_羧醯胺之結晶變 型〇 本發明亦關於（R)-或二氫-1〇_羥基_5H_二苯并 [b，f]氮雜苯-5-羧醯胺之新穎無水晶形，其係藉溶化焓為a] J/g與U6 J/g之間，較佳為126 ;/§與131 J/g之間，最佳為丨28 J/g與129 J/g之間特性化。 (R)-或（s)-10，ll-二氫經基.5H_二苯并[b观雜革 羧醯胺之結晶變型A可藉迅速沉澱二氫 10-經基-5H-一本开[b，f]氮雜箪_5__胺自其溶液於適當 溶劑如二氯甲烧、丙_或醇如乙醇或異丙醇内，例如= ^先加溫⑻-或（料U_二氫*膝沉二笨并[咖 雜卓-5,醯胺之鮮溶液至回流溫度，然後在 曰 而得。 「、，、口日曰 (R)-或（S)-1 0,11-二氫 _ 1 _ 美 — r工一本开[b，fi氮 羧醯胺之結晶變型B可藉相 ” 曰相十衡於適當溶劑内，例如，藉在
O:\88\88002.DOC -24- 200413324 室溫下震動12至200小時如24小時於丙酮或乙醇内自對應 結晶變型A或非晶物質獲得。獲得純粹形式6所需之時間= 視鏡像異構物及所用之特殊溶劑而定。例如，具有結晶變 型A之（S)-l〇,ii-二氫-10—經基_5H_二苯并[b，f]氮雜革j竣 醯胺可在室溫下於丙酮内低於24小時轉移成具有結晶變^ B之（SHojl二氫]〇_經基-5H_二苯并[b，f]氮雜革 胺。 _ A此外，W-或⑻-uuh二氫_10_經基_5H_二苯并[b，f]氮雜 卓-5-羧醯胺之結晶變型B可藉結晶（R)_或—二氕 -10-經基-5H-二苯并[b，f]氮雜萆_5邊醢胺自其溶液於適當 溶劑如醇如乙醇或異丙醇内，尤其是，藉加入呈曰二 /、 η 、、、口 日日 型Β之（R)-或（S)_10，U_二氫_1〇_羥基_5Η_二苯并[b，f]氮雜箪 -5-羧醯胺而得。 藉本文所述之程序’化)_與（3)_鏡像異構物之不同結晶變 型A舆B可以純粹形式獲得，即，純粹鏡像異構物係以晶形 獲得，其含有低於ιο%其他晶形，較佳為低於5%其他晶I : 更佳為低於1 %其他晶形。 因此，本發明提供 一種製備具有晶形2之（R)-或（s)-10，ll-二氳-10_羥基 •5H-二苯并[b，f]氮雜萆_5_羧醯胺之方法，其中（a)(R)_或 (SHOW-二氫_10，基_5私二苯并[b，f]氮雜革_5_缓酿胺 係根據申請專利範圍第2至4項中任一項之方法製備供式 I'a或rb之化合物之鏡像選擇性製造，及⑻具有结晶變: A或呈現非晶形式之所得產物於適當溶劑内受相平衡；
O:\88\88002.DOC -25 - 200413324 •一種製備具有晶形B之（R)-或（S)-10，ll-二氫_10·經基 5Η _本并[b，f]^雜革-5-魏酿胺之方法，其中（尺）__咬 (3)-1〇，11-二氫-10-羥基-5沁二苯并[^，£]氮雜革_5_羧醯胺 係根據申請專利範圍第2至4項中任一項之方法製備供式
Ifa或I’b之化合物之鏡像選擇性製造，及具有結晶變型a 或壬現非晶形式之所得產物於適當溶劑内溶劑化，以及 加入分別具有結晶變型B之㊉分或^卜丨^丨^二氫^…羥 基—苯并[b，f]氮雜革叛酿胺之晶體； 種製備具有晶形B之（R)-或（S)-10，ll -二氫羥基 -5H-一苯并[b，f]氮雜革羧醯胺之方法，其中具有結晶 變型A或呈現非晶形式之（幻—或^兴^^二氫^…羥基 -5H-二苯并[b，f]氮雜革_5_羧醯胺於適當溶劑内受相平衡 或結晶；及 •一種製備具有晶形B之二氫_丨…羥基 -5H-二苯并[b，f]氮雜革羧醯胺之方法，其中具有結晶 變型A或呈現非晶形式之（R>或（s)-1〇，u_二氫_丨〇_羥基 -5H-—苯并[b，f]氮雜萆-5-羧醯胺於適當溶劑内溶劑化以 及加入分別具有結晶變型]5之（11)-或0)_1〇，11_二氫_1〇一 羥基-5H-一苯并[b，f]氮雜革羧醯胺之晶體（種子）。 •本文所述之具有參考變型—二氫_丨…羥基 -5H-二苯并[b，f]氮雜萆羧醯胺之晶形包含低於5%變 型A 〇 •本文所述之具有參考變型B之(S)-l〇，l：u二氫_1〇，基 _5H一苯并[b，f]氮雜箪羧醯胺之晶形包含低於5%變 O:\88\88002.DOC -26- 200413324 s广形特別穩定，特別是晶形频視為熱力學上穩定的 Π;因此其適合作為活性成分供固態給藥形式，供固態 =蝴傷固態或液態給藥形式時之中間體(具有特 存放能力）。當存放變型叫，無法可得變型A之晶 奴。5亥穩定形式對製備藥物較佳。 另H變m變❹更佳溶解於#機物與水溶液 —口此i適於/叉劑之製備。此外，變型A可併入固雄巧 量形式如錠劑内以便具有較變型B更改良，特別是更快速 生物有效性。 本發明亦關於新穎晶形於製造醫藥製劑，包含此等新穎 晶形之新穎醫藥製劑之用途’及/或其治療癲癇之用途。當 述及包含或含有活性成分之醫藥製劑或組合物時，在不再 含有晶形之液態組合物或組合物之情況下，此亦指可使用 晶形獲得之醫藥製劑(例如，使用本文所定義之晶形蝴 所得之浸劑溶液)’即使其不再含有各個晶形(例如 盆 存在於溶液中）亦然。 …八 本發明亦特別關於具有晶形八或較佳為叫吖或 (SHO’U-二氫-1〇m_5H_二笨并[b观雜箪_5邊酿胺之 新穎晶形於製造醫藥製劑之用途，其特徵為，將具有晶形A 或B之⑻-或（SHQ，U_二氫也經基_5H_二笨并[b观曰雜革 5竣酿胺之^斤穎、晶形與一種或多種載體混合。 本I月亦關於種治療遭受疾病如癲癇之溫血動物之方 法，其特徵為，給藥一劑量可以新穎晶形之一有效治療該
O:\88\88002.DOC -27- 200413324 疾病之（R)-或（S)]〇 n 一 ^ ιη、,一 曾 革-5-羧酿m，'一^ 佩二苯并[b，f]氮雜 π要〜,療之溫血動物，亦特別包括用該等 使用新穎晶形之—制 ,,... 夕⑻衣成之製劑治療；及/或具有晶形Α或Β s ()-丨〇，11-二氫 _10_ 羥基 _511_二 羧醯胺之新穎晶开^ ^ 本开[b，fm雜卓 日^於垓項治療之用途。 為了製造醫孳乘〗添,, :〜，活性成分可以例如醫藥製劑包含有 夕里 /舌生成分—起之方4I,， 之方式使用，或與顯著量一種或多 種有機或無機、液能斗、Μ 一 禋汊夕 心或固怨醫藥上可接受載體之混合物使 用0 根據本發明之醫孳 、 w柰組合物為該等腸内，尤其是鼻内、直 腸或口服或非經腸給举w 糸至/皿血動物，尤其是人類者，其本 身含有有效劑I $、、！ U 4 \，、 喊一 /成为或與顯著量之醫藥上可接受載 體一起。活性成公少令丨曰1、 類、體重、年 力學情況、欲治療疾病及給藥 W里視溫血動物之種 齡及各個病況、各個藥物動 類型而定。 【貫施方式】 以下貫例例示本發明。 細寫
aqu. dansyl ee Et EtOAc HPLC 水性 5-(二甲基胺基）—1、萘磺醯基 鏡像異構純度 乙基 醋酸乙酯 高壓液態層析術
O:\88\88002.DOC -28- 200413324
Me 曱基 NMR 核磁共振 RT 室溫 THF 四氫呋喃 Ts 曱本續酿 差示掃描量熱法（DSC) DSC調查係在 Perkin Elmer DSC 7儀器或 perkin Elmer Pyns DSC上完成。約2-4毫克藥物放入金樣品盤内，其在氮 氣下密封以防在加熱相期間之氧化。自25t至：⑺艺下施加 加熱速率為10°C/分鐘。 粉末X射線繞射法（PXRJ)^) ?乂11〇係在？1111叩1710粉末乂射線繞射計上使用（211“輻 射進行。X射線管係在電壓為40kv&電流為40mA下操作。 階梯大小為0.02 °，施加每階梯計算時間為2.4秒。 紅外線光譜術（IR) IR係在Perkin -Elmer BX II FT-IR光譜計上進行。約1毫 克藥物壓成KBr丸粒。獲得12次掃描在解析度為2cm]下。 關於多晶型物之特性化，ATR-IR係使用Greasby Speeac
Golden Gate Diamond A丁R Accessory，序號 25 85 進行。約 ι〇 ¢:克試驗物質壓入使用70cNm之ATR電池内。 實例1 : 10-氧基-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜萆羧酸醯 胺鏡像選擇性轉移氫化成R㈠-10，11-二氫_1〇_經基 -5H-二苯并[b，f]氮雜萆羧酸醢胺之程序 在23°C下，將曱酸與NEt3(5:2, 328毫克：289毫克）之預混合 O:\88\88002.DOC -29- 200413324 /合液滴入1 〇-氧基-1 0,1 1-二氫-二苯并[b，f]氮雜革羧醯胺 (300 宅克，1.189毫莫耳）與 RuCl[(lR，2R)-p-TsNCH(C6H5) CH(C6H5)NH2]( 7/6-ρ-枯烯，Aldrich，瑞士）（8.8毫克，〇 〇138 毫莫耳）於CH2C12(15毫升）内之混合物中並攪拌1〇分鐘。清 澈溶液加熱至回流歷1 6小時。反應混合物冷卻至RT、用 CH2C12(20毫升）稀釋並用aqU.NaHC〇3中和。在用鹽水洗蘇 後’溶液在減壓下濃縮。殘餘物係藉閃蒸層析術在矽膠上 使用6:1 Et〇Ac-Me〇H混合物作為洗提物純化以得 11(-)-10，11-二氬-10-羥基-511-二苯并[>』]氮雜箪_5_羧醯胺 (鏡像異構純度（ee)>99%，藉HPLC在Chiracel〇D上測定，保 持時間：9.46 分鐘[α ]/ =-195.3。（乙醇）。h—NMR (400 MHz， CDCI3).7.70-7.20 (m, δ Η), 5.30 (br s, 1 Η), 5.10-4.60 (br s, 2 Η), 3.75-3.40 (m，1 H)，3.20-2.90 (m，1 H)，2·50 (br s，2 H)。NMR數據參考文件： Benes，J等人，J· Med· Chem. 1999, 42, 2582-2587·分子量： 254.291 實例2 ·· 10-氧基-10，11-二氫-二苯并[l3，f]氮雜萆羧酸醯 胺鏡像選擇性轉移氫化成S(+)-l〇，u_二氫_10_羥基 -5Η-一苯并[b，f]氮雜革致酸酿胺之程序 在23°C下’將曱酸與NEt3(5:2,656毫克：578毫克）之預混合 溶液以二份方式加入10-氧基-1〇，1二氫-二苯并[b，f]氮雜/ 萆-5-羧醯胺（3 00毫克，1.189毫莫耳）與1^1[(13,23)«?-丁3见11 (C6H5)CH(C6H5)NH2]( τ/6-ρ-枯烯）（11 毫克，〇 〇173 毫莫耳）於 CH2C12(15毫升）内之混合物中並攪拌1〇分鐘。然後，加入曱 酸（5 0微升）後’清澈溶液加熱至回流歷ι6小時。反應混合物 O:\88\880O2.DOC -30- 200413324 冷卻至RT、用CH2C12(20毫升）稀釋並用aqu.NaHC〇3中和。 在用鹽水洗條後’溶液在減壓下漠縮。殘餘物係藉閃蒸層 析術在矽膠上使用6: lEtOAc-Me〇H混合物作為洗提物純化 以得S( + )-l〇，U-二氫- ίο-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜革竣 酿胺（ee>99%，藉HPLC在Chiracel〇D上測定）。保持時 間：12.00 分鐘[〇： ]d〜]96.6。（乙醇）。kNMR (400 MHz， CDCl3):7.70-7.20 (m，8 H)，5.30 (br s，1 H)，5.10-4.60 (br s，2 Η)，3_75-3·40 (m，1 H)，3.20-2.90 (m，1 H)，2·50 (bi* s，2 H)。NMR數據參考文件： 861^3，}等人，1^^么0^111.1999,42,25 82-2 5 87.分子量： 254.291 替代性製造··在23°C下，將曱酸與NEt3 (5:2，328毫克： 2 89毫克）之預混合溶液滴入1 〇-氧基_丨〇，ι 二氫-二苯并[b，f] 氮雜萆-5-羧酸醯胺（300毫克，1.189毫莫耳）與 RuCl[(lS，2S)-p-dansyl_NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2]( 77 6-p-枯 烯）（8.5毫克，0.012毫莫耳）於CH2C12(1 5毫升）内之混合物中 並攪拌10分鐘。清澈溶液加熱至回流歷16小時。反應混合 物冷卻至RT、用CH2C12(20毫升）稀釋並用aqu,NaHC〇3中 和。在用鹽水洗滌後，溶液在減壓下濃縮。殘餘物係藉閃 蒸層析術在矽膠上使用6··1 Et〇Ac-Me〇H混合物作為洗提 物純化以得S(+)-10，：H-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜一 箪-5-竣醯胺。 實例 3 : RuCl[(lS，2S)-p-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2] (7/ ό-ρ-枯稀）之製備 a) (S，S)-5-二甲基胺基-萘-1-磺酸（2-胺基-1，2_聯苯基-乙 O:\88\88002.DOC -31 - 200413324 基）-醯胺之製備：在〇。(：下，將4311叮1氯化物（3 18毫克，1.2 毫莫耳）於THF(2毫升）内之溶液滴入（S，S)-聯苯基乙二胺 (250毫克，1.2毫莫耳）與三乙胺（〇.5毫升）於THF内之溶液 中。在RT下攪拌1 6小時後，溶劑在真空中除去，殘餘物 溶解於二氯甲烷内（2〇毫升）。有機溶劑用NaHC〇3溶液（5 毫升）洗滌、經NhSO4乾燥及在過濾後除去溶劑。層析術 可得（S，S)-5-二甲基胺基-萘-1_續酸（2_胺基_ι，2_聯苯基· 乙基）-月女作為黃色油’其係藉乾燥於真空中結晶。 M:445.593 lH-NMR (400 MHz, CDC13):8.36 (t>7.5 Hz, 2 H)5 8.17 (dd，J=7.2，1.2 Hz，1 H)，7.47 (dd，J=8.8 Hz，1 H)，7.34 (dd，J=8.5 Hz，1 H)， 7.24-7.16 (m，4 H)，7.11 (d，J=7.5Hz，1 H)，6.99-6.74 (xn，6 H)，4.61 (d，J=8.5Hz，1 H)，4·20 (d，J=8.5Hz，1 H)，2·80 (s，6 H)。 b)RuCl[(lS，2S)f danyslNCH(C6H5)CH(C6H5)NM2]( 枯 烯）之製備·（S，S)-5-二甲基胺基-萘-]^磺酸（2-胺基_丨，2_ 聯苯基-乙基）-醯胺之（80毫克，〇1δ毫莫耳）、NEt3 (刊毫 克，0·36毫莫耳）&[RuCl2(p-枯烯）]2(55毫克，〇.〇9毫莫耳） 於2-丙醇内之溶液在80它下加熱丨小時。在除去溶劑後， 用水（2¾升）洗滌深紅色殘餘物。固體在真空中乾燥並使 用而不必進一步純化。M:7 15.34。 實例4: 二氫a㈣基_5H二苯并㈣氮雜革令
幾酸酿胺之結晶變型B 120毫克二氫，，基弧二苯并[b观雜革 賴胺之結晶變型升丙㈣，所得懸浮液係 用磁性料器㈣，在21至25t下搖動16Q小時。過濾產物 O:\88\88002.DOC -32 - 200413324 並在室溫下乾燥於 二氫-10 -經基— 5H·* B 〇 空氣中，以得白色晶體形式之 本并[b，f]氮雜萆羧醯胺之結晶變型 實例5 :
(SMH二氫基孤二苯并[b，f]氮雜革_5 羧酸醯胺之結晶變型B 120毫克（S)-10，U_二氫]〇,基抓二苯并[^]氮雜革_5 一 羧醢胺之、、、口日日又型a懸浮於丨· 〇毫升丙酮内，所得懸浮液係 用磁性攪拌器攪拌，在以至以义下搖動24小時。過濾、產物 並在室溫下乾燥於空氣中，以得白色晶體形式之（Sy1〇，n_ 一氫-10-羥基- 5H-二苯并[b，f]氮雜革羧醯胺之結晶變型 B 〇 O:\88\88002.DOC -33 -
Claims (1)
- 200413324 拾、申請專利範圍： 1 * 一種製造式la或lb之化合物之方法，HOR2 (lb) R R及R各獨立為氫、_素、胺基或頌基；及 R3及R4各獨立為氫或烷基； 該方法包括還原式II化合物之步驟其中R1，R2, R3及R4如式la或lb之化合物所定義者；在氫給 予體及選自由式（Ilia)、（Illb)、（IVa)、（lVb)、（Va)、（Vb)、 (Via)及（VIb)之化合物所組成之群之還原劑存在下O:\88\88002.DOC 200413324其中 Μ為 Ru，Rh，Ir，Fe，Co 或 Ni ; L i為氮； L2表示芳基或芳基-脂肪族殘基； Hal為鹵素； / R5為脂肪族、環脂肪族、環脂肪族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族殘基，在各情況下，其可鍵合至聚合物； R6及R7各獨立為脂肪族、環脂肪族、環脂肪族-脂肪族、 芳基或芳基-脂肪族殘基； O:\88\880O2.DOC .2 - R及ii各為笨基咬8 土 ：¾ R及R與接一 烷或環戊烷環；及 起形成裱已 Rl7為氫、烷基、齒辛 烷氧基。 土、一烷基胺基、硝基或cvc6 厶如申請專利範圍第丨 物 万去，其係供製造式I’a或I，b化合3 ·如申請專利範圍第1項之方法 浴劑系統内進行。 其中轉移氫化步驟於含水 其中轉移氫化步驟係在惰 4·如申請專利範圍第3項之方法 性氣體不存在下進行。 5· 一種式m’a及IH’b之化合物，其中 Μ為 Ru，Rh，Ir，Fe，c〇 或 Ni ; L i為鼠； O:\88\88002.DOC 200413324 l2表示芳基或芳基-脂肪族殘基； 118及119各為苯基或R8及R9與接附之碳原子一起形成環己 烯或環戊烯環；及 R5、下式之基團 'O:\88\88002.DOC -4 - 200413324 其中 η為 〇, 1，2, 3, 4, 5, 6或 7 ; X為〇或S ; R1Q為聚苯乙稀； R11為碎膠； R12為交聯聚苯乙烯； R13為聚乙二醇； 尺14為<^-(：6烷基；及 Μ為1，2或3 ; 或其鹽。 6. 一種具有參考變型Α之（R)-l〇，ll-二氫羥基_5沁二笨 并[b，f]氮雜萆-5 —羧醯胺之晶形，其特徵在於具有d•間距 (d-spacings# 12.6, 8·δ，7.5, 6·28, 5.24, 4 93, 3 84, 3 74, 3·42埃之粉 末X射線繞射圖。 7* 一種具有參考變型Β之（R)-10，ll-二氫羥基二笨 并[b，f]氮雜革-5-羧醯胺之晶形，其特徵在於具有d-間距 在 8.9, 7.8, 6.8, 6.3, 5,59, 4.13, 3.90, 3.69, 3.29, 2.60埃之粉末 X射線 繞射圖。 8· 一種具有參考變型A之（S)-10，l卜二氫—10_羥基_5H_二笨 并[b，f]氮雜萆-5-羧醯胺之晶形，其特徵在於具有d-間距一 在 12.6, 8.8, 7.5, 6.28, 5.24, 4.93, 3.84, 3.74, 3.42 埃之粉末 X射線繞 射圖。 9. 一種具有參考變型B之（S)-10，ll-二氫40-羥基-5H-二苯 并[b，f]氮雜萆-5-鼓酿胺之晶形，其特徵在於具有間距 O:\88\88002.DOC 200413324 在 8·9, 7·8, 6.8, 6·3, 繞射圖。 5.59, 4·13, 3.90, 3.69, 3.29, 2.60埃之粉末 χ射線 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. :種W-或⑻，二氫]〇,基-5Η_二苯綱氮雜 卓-5-羧醯胺之無水晶形’其特徵係溶化焓介於122 %盥 U6 J/g之間。 =申π專利乾圍第7項之具有參考變型B之（r)-1〇，1卜二 氫-10-羥基_5H•二苯并[b，f]氮雜萆_5_羧醯胺之晶形，其包 含低於5 %變型A。 亦申π專利Ιϋ圍第9項之具有參考變型此⑻心^卜二氮 -10-經基-5Η-二苯并[b观雜箪_5遵醒胺之晶形，其包含 低於5 %變型a。 種⑻-10，11-二氫_10_經基_5]9[_二苯并[^观雜革_5_缓 醯胺之結晶變型，其具有介於193〇與197〇。。之間之熔 種w藥組合物’其包含如中請專利範圍第6至項中至 少一項之晶形以及醫藥上可接受之載體。 種用於化療遭叉癲癇之溫血動物之醫藥組合物，其包 含如申請專利範圍第6至13項中至少―項之二氮 -10-經基-5H-二苯并[b，f]氮雜¥_5選酿胺。 一種如申料利第6至13項中至少—項之晶形之甩 途’其係用於治療癲癇。 一種如申請專利範圍第6至13項中至少一項之i〇，u_二氮 -10-羥基-5H-二苯并[b，n ϋ 施 < ^ Α 」I雜卓-5-羧醯胺之新穎晶形之 用途’其係用於製造藥齋丨， 藉由此類晶形與一種或多種 O:\88\88002.DOC ' 6 - 200413324 醫藥上可接受載體混合。 18. 一種製備具有晶形B之（R)-或（S)_1〇，n_二氫_1〇_羥基_5匕 二苯并[b，f]氮雜箪緩酿胺之方法，其中 (a) (R)-或（S)-10，ll_二氫_10_羥基_5仏二苯并氮雜革 -5-羧醯胺係根據申請專利範圍第2至4項中任—項之 方法製備，以供式ra或I，b之化合物之鏡像選擇性製 造，及 (b) 具有結晶變型A或呈現非晶形式之所得產物於適當溶 劑内受相平衡。 19. 一種製備具有晶形B之（R)-或（S)-l〇，i卜二氫-1〇_羥基乃 二苯并[b，f]氮雜革-5-羧醯胺之方法，其中 (a) (R)-或（S)-10，ll-二氫 _10-羥基二苯并[b，f]氮雜革 -5-羧酿胺係根據申請專利範圍第2至4項中任一項之 方法製備，以供式I’a或I’b之化合物之鏡像選擇性製 造，及 (b) 具有結晶變型A或呈現非晶形式之所得產物於適當溶 劑内溶解並加入分別具有結晶變型B之（R)_或 (3)-10，11-二氫_1〇-羥基-5]9[_二苯并[13，;^氮雜萆_5_羧醯 胺之晶體。 20. 一種製備具有晶形B之（R)-或（S)-10，ll-二氫-10_羥基-5H二 一笨并[b，f]氮雜箪-5,竣酿胺之方法，其中具有結晶變型a 或呈現非晶形式之（R)—或（S)-10，11-二氫·1〇-羥基二 苯并[b，f]氮雜萆-5-羧醯胺於適當溶劑内受相平衡。 21. 種製備具有日日形B之（R)-或（S)-l〇，ll -二氫_ι〇·經基 O:\88\88002.DOC 200413324 二苯并[b，f]氮雜革-5-羧醯胺之方法，其中具有結晶變型A 或呈現非晶形式之（R)-或（S)-10，ll-二氫-10▲羥基oH-二 苯并[b，f]氮雜革-5-羧醯胺於適當溶劑内溶解並加入分別 具有結晶變型B之（R)-或（S)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯 并[b，f]氮雜萆-5-羧醯胺之晶體。 O:\88\88002.DOC 200413324 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） O:\88\88002.DOC
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