JPH11512101A - 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式１ ［式中、Ｘ＝水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、およびＲ¹またはＲ²＝Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル］の抗痙攣作用を有する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換 アミン基を有する１−アリール（アラルキル ）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法 本発明は、４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミ ダゾリン−２−オン、その製法および中枢神経系の疾患、特に種々のタイプの癲 癇の治療のための薬剤としての使用に関する。 非置換アミン基またはメチルアミン基を４位に有する１−アリール（アラルキ ル）−イミダゾリン−２−オンはアリール（アラルキル）−アミノアセトアミド と臭化シアンとの反応により、公知技術により製造される。このようにして製造 された４−アミノ−１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンをＮ −アルキル化することにより、３−アルキル−または１−イミノアルキル−３− アルキル−１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンが得られ、こ の際４位のアミノ基は互変異性化し、イミノ基となる。従って、Ｎ−アルキル化 を更に実施し、一般式Ｉの化合物にすることは不可能であり、本発明による化合 物はこの方法により製造することができない［ＵＳＰ４０４４０２１；ＤＥ２２ ５１３５４］。 従来、４位に二置換アミン基を有する１−アリール （アラルキル）−イミダゾリン−２−オンは記載されていない。 多数の抗痙攣に有効な化合物は公知である。しかしながら、今日まで全ての癲 癇疾患に対して満足のゆく処置を行うことはできていない。 従って、本発明の課題は優れた薬理学的特性を有する、例えば抗癲癇作用を有 する薬剤として使用することのできる、新規化合物を提供することである。 本発明の目的にかなうのは、一般式１ ［式中、 Ｘ＝水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル、 ハロゲン、 Ｒ¹もしくはＲ²＝Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ここ でアルキル基はそれぞれ炭素原子５〜７個を有するか、または Ｒ¹およびＲ²は一緒になって炭素原子２〜６個を有するアルキレン基を表し、こ のアルキレン基中で−ＣＨ₂−基は酸素、窒素または硫黄で置換されていてよい ］の新規化合物、１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンである 。 ＣＨ₂−基の数は０（０の場合は１−アリール−イミ ダゾリン−２−オン）または１（１の場合は１−アラルキル−イミダゾリン−２ −オン）である。 一般式Ｉの化合物の例としては次の化合物を挙げることができる： １−フェニル−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−メトキシ）−４−ピペリジノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルアミノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−ブロモフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（３−クロロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−イミダゾリン−２− オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−（４−メチルピペラジノ）−イミダゾリン− ２−オン、 １−（４−メチルフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシル −メチルアミノ）−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−ベンジル−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン。 本発明の目的にかなう一般式１の化合物は、一般式２： ［式中、 Ｘ＝水素、Ｃ₁〜Ｃ₄ ^-アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル、 ハロゲンを表す］の化合物を第二アミンと反応させる新規方法により製造するこ とができる。 式１の化合物の製造は、溶剤中でまたは過剰の第二アミン中で５０〜１６０℃ の温度で実施することができる。溶剤としては、有利に芳香族炭化水素、例えば ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンを挙げることがで きる。 水結合性物質、たとえばゼオライトまたは硫酸ナトリウムの存在で実施するの が有利である。この反応は一般に常用の縮合触媒、例えば４−トルエンスルホン 酸の添加により促進することができる。 本発明による化合物は医薬組成物の製造のために好適である。この医薬組成物 は本発明による化合物を１種または複数種含有することができる。この医薬組成 物を製造するために常用の医薬担体物質および助剤を使用することができる。 この薬剤は非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）または経口的に使用す ることができる。 投与剤形は調剤の実地において一般的に公知であり、かつ通常の方法で製造す ることができる。 本発明による化合物は強力な抗痙攣作用を示す。これはインビボにおいてマウ スまたはラット（経口投与）に腹腔内投与し、かつ国際的に常用の標準（Pharma c.Weekblad,Sc.Ed.14,132(1992)およびAntiepileptic Drugs,Third.Ed.,Raven P ress,New York 1989）により、その抗痙攣作用に関してテストした（表１）。 例えば、ラットにおける化合物２（１−（４−クロロフェニル）−４−モルホ リノ−イミダゾリン−２−オン）に関して、最大電気ショックに関するＥＤ₅₀（ 経口）は２１ｍｇ／ｋｇ、皮下ペンテトラゾール−テストにおけるＥＤ₅₀は１６ ｍｇ／ｋｇ、かつ神経毒性に関してはＮＴ₅₀＞４００ｍｇ／ｋｇが測定された。 これに比較して、公知抗癲癇剤は最大電気ショックモデルにおいても、またはペ ンテトラゾール−テストにおいても効果を有しないか、またはＰＴＺ−テストに おいてより強力に作用する場合には、強く神経毒性で ある。 表１の脚注： １）化合物の番号は実施例参照、 ２）オクタノール／水の分配係数、 ３）マウス腹腔内：ＭＥＳ＝最大電気ショック、ＰＴＺ＝皮下ペンテトラゾール 、 ４）単位：ｍｇ／ｋｇ、 ５）保護された動物（％） 一般式１の新規化合物の製造は実施例につきより詳細に説明する。 実施例 表１、実施例１〜１１に記載の一般式１の化合物を製造するための一般的方法 方法Ａ 一般式２の１−アリール−イミダゾリン−２,４−ジオン（ｎ＝０）０.０５モ ルおよび４−トルエンスルホン酸２００ｍｇを相応する第二アミン１００ｍｌに 添加する。引き続き、ソックスレー抽出器で還流下に加熱し、この際抽出スリー ブを予め水結合性固体物質約２５ｇで充填する（好適であるのは、焼成硫酸ナト リウム、硫酸マグネシウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ゼオライトである）。反応時間 、８〜３０時間の後、この溶液を熱時濾過し、かつ回転蒸発器で約半分の容量に 濃縮する。透明な溶液を氷浴中で冷却し、沈殿した結晶泥上物をアミンから分離 する。粗生成物中に含有される出発物質を熱アセトン５０ｍｌで抽出する。この 生成物をｎ−プロパノールから再結晶させる。分離したアミンから未反応の１− アリール−イミダゾリン−２,４−ジオン０.０２モルを回収することができる。 方法Ｂ 一般式２（ｎ＝１）の１−アラルキル−イミダゾリン−２,４−ジオン０.０５ モルを第二アミンと共にＡに記載されているように反応させる。反応時間、８〜 ３０時間の後、この溶液を熱時濾過し、引き続き回転蒸発器で蒸発乾固する。残 分に塩化メチレン５０ｍｌ および２Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌを添加する。有機相を分離し、かつ水相を塩化メチ レンで更に２回抽出する。単離した水相を１０％ＮａＯＨ ５０ｍｌでアルカリ 性にし、かつ１−４−アミノ−１−アラルキル−イミダゾリン−２−オンを塩化 メチレン１００ｍｌで抽出する。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥する 。塩化メチレンを留去した後、粗生成物をエタノールまたはアセトンから再結晶 する。 方法Ｃ 一般式２の１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２,４−ジオン０.０ ５モルをジメチルアンモニウム−ジメチルカルバメート１００ｍｌと共に、Ａお よびＢに記載されているように反応させる。反応時間、４０時間の後に、方法Ａ またはＢにより後処理する。 １）回収された出発物質は収率計算の際に考慮した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＪＰ，ＬＴ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ (72)発明者 クラウス ウンフェアフェルト ドイツ連邦共和国 ドレスデン ゲロクシ ュトラーセ 30 (72)発明者 カール ゲヴァルト ドイツ連邦共和国 ドレスデン ハインリ ヒ−グライフ−シュトラーセ 33 (72)発明者 ハリー シェーファー ドイツ連邦共和国 ドレスデン ヴィント ベルクシュトラーセ 28

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式１ ［式中、 Ｘ＝水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル 、ハロゲン、 Ｒ¹もしくはＲ²＝Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、こ こでアルキル基はそれぞれ炭素原子５〜７個を有するか、または Ｒ¹およびＲ²は一緒になって炭素原子２〜６個を有するアルキレン基を表し、 このアルキレン基中で−ＣＨ₂−基は酸素、窒素または硫黄で置換されていてよ い］の新規化合物。 ２．１−フェニル−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−メトキシ）−４−ピペリジノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルアミノ−イミダゾリン−２−オン 、 １−（４−ブロモフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（３−クロロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−イミダゾリン−２ −オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−（４−メチルピペラジノ）−イミダゾリン −２−オン、 １−（４−メチルフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシル−メチルアミノ）−イミ ダゾリン−２−オン、 １−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オン、 １−ベンジル−４−モルホリノ−イミダゾリン−２−オンである請求項１記載 の化合物。 ３．一般式１の化合物を製造する方法において、一般式２： ［式中、 Ｘ＝水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル 、ハロゲンを表す］の化合物を第二アミン、ＨＮＲ¹Ｒ²[式中、Ｒ¹およびＲ²は 前記のものを表す]と温度５０〜１６０℃で反応させることを特徴とする、一般 式１の化合物の製法。 ４．活性物質として少なくとも１種の一般式１の化合物および場合により医薬担 体および助剤を含有することを特徴とする医薬組成物。 ５．活性物質として少なくとも１種の請求項２記載の化合物を含有する請求項４ 記載の医薬組成物。 ６．癲癇疾患を治療するための薬剤を製造するための一般式１の化合物の使用。 ７．癲癇疾患を治療するための薬剤を製造するための請求項２記載の化合物の使 用。