IT202100000782A1 - Processo per la sintesi di imepitoina - Google Patents

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?PROCESSO PER LA SINTESI DI IMEPITOINA?
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di imepitoina (I) attraverso l?efficace preparazione del suo intermedio 1-(4-clorofenil)imidazolidin-2,4-dione (II) seguita da condensazione con morfolina in presenza di morfolina cloridrato e ricristallizzazione finale da dimetilsolfossido e metanolo.
SFONDO DELL?INVENZIONE
L'imepitoina ? un anticonvulsivante utilizzato in medicina veterinaria per trattare l'epilessia nei cani. Il farmaco ha anche effetti ansiolitici.
L'imepitoina agisce come un agonista parziale a bassa affinit? del sito benzodiazepinico del recettore GABAA. ? il primo agonista parziale approvato per il trattamento dell'epilessia. Il farmaco blocca anche in modo dose-dipendente i canali del calcio voltaggio-dipendenti.
Le strategie sintetiche note per la preparazione di imepitoina descrivono la preparazione a partire dall? intermedio 1-(4-clorofenil)imidazolidin-2,4-dione (II) per condensazione con morfolina.
DE 19532668A1 descrive il processo di produzione di imepitoina per reazione fra 1-(4-clorofenil)imidazolidin-2,4-dione (II) e morfolina, usata come solvente/reagente, con l?aggiunta di un catalizzatore acido quale acido p-toluensolfonico, alla temperatura di riflusso della morfolina (129?C).
Per spingere la conversione a valori accettabili (si deduce dal metodo generale che la conversione ? circa il 60%), l?acqua formata nel corso della reazione ? rimossa per mezzo di un apparecchio Soxhlet il cui ditale viene riempito di materiale disidratante (ad esempio sodio solfato, magnesio solfato, NaOH, KOH, zeoliti e simili).
La procedura di isolamento proposta prevede poi di evaporare l?ammina e recuperare per estrazione in acetone l?imepitoina ottenuta per poi cristallizzarla da npropanolo.
Dal punto di vista industriale questo metodo trova difficile applicazione in quanto un apparecchio Soxhlet non ? di uso generale ed economico. Anche il fatto di evaporare a secchezza la miscela di reazione finale non ? un?operazione industrialmente agevole. Inoltre, vista la scarsa solubilit? di imepitoina sia in acetone che n-propanolo, sono richiesti volumi di solvente molto elevati per l?isolamento del prodotto.
J. Med. Chem. 2006, 49, 6, 1855?1866, cita la preparazione di imepitoina con una reazione analoga, usando una quantit? molto elevata di morfolina rispetto al substrato di partenza e usando come catalizzatore il cloridrato dell?ammina stessa (morfolina). In questo caso non si usano agenti disidratanti e la reazione viene condotta a 110-140?C. L?isolamento del prodotto viene eseguito per raffreddamento della miscela di reazione e recupero per filtrazione del solido formatosi. Si esegue poi una ricristallizzazione di questo da alcoli.
Anche in questo caso permane la necessit? di usare grandi volumi di alcoli per ricristallizzare il prodotto.
Entrambe le procedure citate utilizzano lo stesso substrato di partenza (II) pur non citandone direttamente la preparazione.
J. Prakt. Chem. 1926, 113, 233-267 descrive la preparazione di fenilidantoine in due stadi, il primo per sintetizzare l?acido amminofenil acetico e il secondo di formazione dell?anello idantoinico per azione del potassio cianato.
Tale procedura generale di formazione dell?anello idantoinico viene ripresa in EP 116825 per la sintesi di (II) a partire da p-ClPhNHCH2COOH. La necessit? di isolare il prodotto utilizzato nella sintesi rende poco vantaggioso il processo.
Drug Research, Volume 1, Issue 1, 189-96, 1968, descrive la preparazione di (II) a partire da p-clorofenilurea e dall?estere etilico dell?acido cloroacetico. Per reazione fra i due composti in etanolo a riflusso in presenza di sodio etossido, si ottiene (II) con una resa del 70%.
Purtroppo, malgrado la resa elevata della preparazione, i due composti di partenza sono gi? sinteticamente avanzati rispetto alle materie prime citate in altre pubblicazioni e il costo per la loro preparazione renderebbe antieconomico il processo.
In Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 62, Issue 2, pages 340-1, viene riportata la preparazione di (II) sempre a partire dall?urea asimmetrica p-clorofenilurea e usando come secondo reagente il gliossale. La resa riportata per il composto (II) ? del 30%.
Anche in questo caso il fatto di partire da un prodotto la cui preparazione richiede almeno uno step sintetico (p-clorofenilurea) e una resa complessiva del 30% rendono il processo antieconomico.
, Issue 1, pages 87-9 (1978) e in Russian Journal of Organic Chemistry, Volume 47, Issue 6, pages 960-963 (2011), viene citata la preparazione di (II) a partire da p-cloroanilina, acido cloroacetico e urea, a caldo e in assenza di solvente. In entrambe le pubblicazioni le rese sono piuttosto alte (53% e 62%, rispettivamente).
Il metodo proposto ha l?indubbio vantaggio di partire da sostanze di basso costo ma, essendo condotto in totale assenza di solvente, rimane affetto da una difficolt? intrinseca di scalabilit? industriale perch? caricare solidi in un reattore e portarli alla temperature di fusione in assenza di agitazione ? un?operazione critica. Inoltre, una nota sul riferimento pi? recente dice che a fine reazione, a 140?C la miscela di composti fusi solidifica e per lo svuotamento del reattore bisogna sgranare il solido in acqua e metanolo, operazione difficilmente realizzabile ad agitazione assente.
Tetrahedron Letters, Volume 52, Issue 46, pages 6148-6151 (2011), descrive la sintesi di idantoine sostituite a partire da un N-ciano precursore, ad opera di un dialchil fosfato.
Sebbene il metodo sintetico sia piuttosto efficiente (resa 85%) il costo dei reattivi utilizzati non rende economicamente vantaggioso il processo.
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
Si ? sorprendentemente trovato che la sintesi dell?intermedio (II) pu? essere vantaggiosamente condotta con una metodica facilmente scalabile industrialmente sospendendo la p-cloroanilina in solventi aprotici apolari o debolmente polari aggiungendo l?acido cloroacetico e l?urea solida e scaldando il sistema a temperature di almeno 80?C per 1-8 ore e successivamente fino alla temperatura del punto di ebollizione del solvente per 1-8 ore. La procedura viene eseguita in un reattore agitato senza che intervengano eventi critici di modificazione della massa che possano indurre il bloccaggio del sistema di agitazione. l?acido cloroacetico e l?urea allo stato solido sono aggiunti preferibilmente a porzioni, con velocit? di aggiunta regolata in modo da minimizzare variazioni di viscosit? repentine della massa mantenuta in agitazione. L?ordine di aggiunta delle specie solide non ? critico e pu? essere variato senza compromettere l?esito finale della reazione.
I solventi apolari aprotici o debolmente polari aprotici sono risultati essere ottimi mezzi di dispersione delle varie specie solide, consentendo di superare i limiti di scalabilit? di taluni metodi citati in letteratura. Esempi di tali solventi comprendono xilene, toluene, clorobenzene, idrocarburi alifatici. Un solvente preferito ? uno xilene, puro o come miscela di isomeri.
Inoltre, si ? trovato che se la reazione fra (II) e morfolina ? effettuata in presenza di cloridrato di morfolina, il consumo di morfolina ? notevolmente ridotto senza la necessit? di usare reagenti o sistemi disidratanti.
Inoltre, si ? trovato che la cristallizzazione finale della imepitoina pu? essere condotta sciogliendo il prodotto grezzo in dimetilsolfossido a caldo (tipicamente 10 volumi) e dopo raffreddamento, per aggiunta di metanolo, lasciando cristallizzare il prodotto finale. In questo modo i grandi volumi di alcoli necessari alla cristallizzazione dell?imepitoina finale (ad esempio 50-60 volumi), possono essere drasticamente ridotti.
Il processo dell?invenzione per la sintesi di imepitoina a partire da sostanze semplici quali p-cloroanilina, acido cloroacetico, urea e morfolina consente l?industrializzazione ad un costo notevolmente ridotto rispetto ad altre procedure note.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL? INVENZIONE
La preparazione di (II) viene efficacemente condotta sospendendo a temperatura ambiente sotto agitazione la p-cloroanilina (1 eq) in 1-10 volumi, preferibilmente 3 volumi di xilene tecnico (miscela di isomeri), aggiungendo a porzioni l?acido cloroacetico (1-3 equivalenti, preferibilmente 1 equivalente), aggiungendo quindi a porzioni l?urea (1-3 equivalenti, preferibilmente 1 equivalente) e successivamente scaldando il sistema agitato a 80?C e dopo 1-8 ore a tale temperatura, preferibilmente 2 ore, riscaldando ancora a 125?C per altre 1-8 ore, preferibilmente 2 ore.
Il sistema viene quindi lasciato raffreddare e poi diluito con acqua. Si regola il pH a 11-13, preferibilmente 11.5-12.5 per aggiunta di NaOH conc.. Il solido sospeso (sottoprodotto) viene eliminato per filtrazione e della miscela bifasica limpida viene scartata la fase organica. La fase acquosa viene lavata 3 volte con toluene e acidificata fino a pH 9-11, preferibilmente 9.5-10.5 per aggiunta di acido cloridrico concentrato.
Si forma un solido, si lascia il sistema in agitazione a temperatura ambiente per 30-240 minuti, preferibilmente 60 minuti, e si isola il solido per filtrazione.
Il panello viene lavato in sequenza con acqua e metanolo e il solido viene essiccato sottovuoto alla temperatura di 50?C fino a peso costante. La resa tipica di isolamento (II) varia fra il 25% e il 45%.
La preparazione di imepitoina (I) viene efficacemente condotta sospendendo il prodotto (II) ottenuto come appena descritto in una soluzione di morfolina, 2-10 volumi, preferibilmente 2,5 volumi, e morfolina cloridrato 1-5 equivalenti, preferibilmente 2 equivalenti, e portando alla temperatura di riflusso il sistema per 12-72 ore, preferibilmente 24 ore.
A fine reazione la massa eterogenea ? raffreddata e si aggiunge poi metanolo, 3-15 volumi, preferibilmente 6.5 volumi. Il solido formatosi ? isolato per filtrazione lavando il panello in sequenza con metanolo, acqua e metanolo. La resa in imepitoina grezza (I) si attesta fra il 60% e il 70%.
Il solido umido (imepitoina grezza) viene disciolto a caldo in dimetilsolfossido (5-20 volumi, preferenzialmente 10) e per successivo raffreddamento lasciato cristallizzare. A temperatura ambiente si aggiungono 20 volumi di metanolo e il solido viene isolato per filtrazione lavando il panello con metanolo. Il solido umido si essicca sottovuoto a 50?C fino a peso costante. Il polimorfo ottenuto ? un ulteriore oggetto dell?invenzione e viene caratterizzato per diffrattogramma ai raggi X su polvere, acquisito secondo le condizioni riportate, riportato in Figura 1 e riassunto nella seguente tabella 1:
Condizioni: PAN Analytical X?Pert Pro 45 KVolt, 40 mA, PAN Analytical XRD X?Pert tube - LFF (Long fine focusing). Radiation: Cu target with 2 Beryllium windows. Range (2Theta): 2? - 50?.
Tabella 1
PXRD Peak List
L?invenzione ? ora illustrata in dettaglio dai seguenti esempi.
Esempio 1: Sintesi di 1-(4-clorofenil)imidazolidin-2,4-dione (II)
In pallone di reazione a tre colli agitato meccanicamente si caricano 60 ml di xilene (miscela di isomeri) e in successione 20 g di p-cloroanilina (157 mmoli). Lasciando il sistema in agitazione si caricano a porzioni 14.8 g di acido cloroacetico (157 mmoli) e successivamente, sempre a porzioni, si aggiungono 9.4 g di urea (157 mmoli). Si scalda quindi il sistema a 80?C mantenendo questa temperatura per due ore. Trascorso tale tempo si procede riscaldando ulteriormente il sistema a 125?C per 2 ore.
Si raffredda quindi il sistema e a 25?C si caricano 100 mL di acqua. Si regola il pH a 12 aggiungendo NaOH conc. (33.6 g circa al 30%, 252 mmoli circa). Si lascia in agitazione per 1 ora circa e quindi si elimina per filtrazione il solido formatosi. Della miscela bifasica limpida si scarta la fase organica e la fase acquosa ? lavata 3 volte con toluene (40 ml per volta, 120 mL in totale).
La fase acquosa viene acidificata con HCl con fino a pH 10. Si lascia in agitazione la sospensione per 1 ora a temperatura ambiente e quindi si isola il solido per filtrazione. Il panello del filtro viene lavato con 300 ml di acqua e poi con 60 ml di metanolo. Il prodotto umido viene trasferito in stufa ed essiccato SV alla temperatura di 50?C fino a peso costante. Si ottengono 6.9 g di (II) con una resa del 20.9%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 4.44 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 11.24 (s, 1H).
La purezza del prodotto viene determinata in HPLC (Colonna XBridge C18, 150mm x 4.6 mm, 3.5 ?m; Fase A 10 mM ammonio acetato pH 6.5, Fase B: acetonitrile; gradiente a partire da A 95%; Flusso 1mL/min; ? 260 nm) e risulta essere maggiore del 99%.
Esempio 2: Sintesi di imepitoina (I)
In pallone di reazione a 3 colli, agitato meccanicamente, si caricano 17.2 g di morfolina e 8,1 g di morfolina cloridrato (66 mmoli). Si caricano poi sotto agitazione 6.9 g di 1-(4-clorofenil)imidazolidin-2,4-dione (II). Si scalda a ricadere per 24 ore. Dopo tale periodo si raffredda lentamente a 35?C e si aggiungono 46 mL di metanolo. Si lascia il sistema in agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti e si procede isolando il solido per filtrazione. Il panello del filtro si lava in sequenza con 10 mL di metanolo, 31 mL di acqua e ancora 10 ml di metanolo.
Il solido umido si scarica dal filtro e si carica in un pallone da reazione a tre colli agitato meccanicamente. Si aggiungono 58 ml di dimetilsolfossido e si scalda a 105?C dissolvendo il solido. Si raffredda quindi lentamente a 25?C e si aggiunge goccia a goccia una quantit? di 116 mL di metanolo. Si lascia il sistema in agitazione a temperatura ambiente per 1 ora e si isola il solido per filtrazione lavando il panello 2 volte con metanolo (30 mL per volta, totale 60 ml).
Il solido ottenuto viene trasferito in stufa SV ed essiccato a 50?C fino a peso costante. Si ottengono 4.8 g di imepitoina pura (I) con una resa del 52.6% su (II).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 3.44 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.68 (m, 2H)
La purezza del prodotto viene determinata in HPLC (Colonna XBridge C18, 150mm x 4.6mm, 3.5 ?m; Fase A 10mM ammonio acetato pH 6.5, Fase B: acetonitrile; gradiente a partire da A 95%; Flusso 1mL/min; ? 260 nm) e risulta essere maggiore del 99.9%. La forma polimorfa ? conforme al diagramma PXRD riportato in Figura 1.

Claims (11)

RIVENDICAZIONI
1. Processo per la preparazione di imepitoina che comprende:
a) aggiunta di acido cloroacetico a una sospensione di p-cloroanilina in un solvente aprotico apolare o debolmente polare;
b) aggiunta di urea solida e riscaldamento a una temperatura di almeno 80?C a dare 1-(4-clorofenil)imidazolidin-2,4-dione (II);
c) reazione di 1-(4-clorofenil)imidazolidin-2,4-dione (II) con morfolina in presenza di morfolina cloridrato e cristallizzazione del prodotto finale.
2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente aprotico apolare o debolmente polare ? scelto fra xilene, toluene, clorobenzene, idrocarburi alifatici.
3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui il solvente ? xilene.
4. Processo secondo la rivendicazione 1, 2 o 3 in cui la cristallizzazione ? effettuata aggiungendo metanolo ad una soluzione di imepitoina grezza in dimetilsolfossido.
5. Processo secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui lo stadio a) ? effettuato a temperatura ambiente.
6. Processo secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui l?aggiunta di acido cloroacetico e l?aggiunta di urea sono effettuate a porzioni.
7. Processo per la preparazione di 1-(4-clorofenil)imidazolidin-2,4-dione (II) che comprende:
a) aggiunta di acido cloroacetico a una sospensione di p-cloroanilina in un solvente aprotico apolare o debolmente polare ;
b) aggiunta di urea solida e riscaldamento a una temperatura di almeno 80?C.
8. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui il solvente aprotico apolare o debolmente polare ? scelto fra xilene, toluene, clorobenzene, idrocarburi alifatici.
9. Processo secondo la rivendicazione 8 in cui il solvente ? xilene.
10. Processo secondo una o pi? delle rivendicazioni da 7 a 9 in cui lo stadio a) ? effettuato a temperatura ambiente e in cui l?aggiunta di acido cloroacetico e l?aggiunta di urea sono effettuate a porzioni.
11. Un polimorfo di imepitoina avente i seguenti picchi XRPD alla lunghezza d?onda Cu
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