HU225956B1 - 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones containing a disubstituted amine radical in the 4th position, having an anti-convulsive effect and process for their production, their use and pharmaceuticals containing the same - Google Patents
1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones containing a disubstituted amine radical in the 4th position, having an anti-convulsive effect and process for their production, their use and pharmaceuticals containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU225956B1 HU225956B1 HU9802941A HUP9802941A HU225956B1 HU 225956 B1 HU225956 B1 HU 225956B1 HU 9802941 A HU9802941 A HU 9802941A HU P9802941 A HUP9802941 A HU P9802941A HU 225956 B1 HU225956 B1 HU 225956B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- imidazolin
- chlorophenyl
- compound
- formula
- morpholino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 3
- RFOOXLRNUYUJMT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C(NC(C2)N2CCOCC2)=O)=C1 RFOOXLRNUYUJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTMGVSBOILYKAA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 XTMGVSBOILYKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PALSNOHDUSGTFY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1NC(=O)N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 PALSNOHDUSGTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBWXQYHHBYAPTM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-(cyclohexylmethylamino)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)NC(NCC2CCCCC2)C1 XBWXQYHHBYAPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNRVYYCOZHBSNP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(N(C)C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 CNRVYYCOZHBSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADOLLNOHUDQRCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 ADOLLNOHUDQRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXWZRYLURMJXNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-piperidin-1-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCCCC2)C1 MXWZRYLURMJXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXULSVVHBXUCFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 TXULSVVHBXUCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCDUSDVKIWYGQF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 QCDUSDVKIWYGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYLBODXDNLFDFJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(N2CCOCC2)CN1CC1=CC=CC=C1 QYLBODXDNLFDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSUITYVMTIPQNG-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C(NC(C1)N1CCCCCC1)=O NSUITYVMTIPQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 4-methylpiperazino group Chemical group 0.000 claims description 2
- MDYHGFXQHSAJQB-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-1-phenylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(N2CCOCC2)CN1C1=CC=CC=C1 MDYHGFXQHSAJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- JIYXHCMRGZVYMA-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid;n-methylmethanamine Chemical compound C[NH2+]C.CN(C)C([O-])=O JIYXHCMRGZVYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)O SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány 4-es helyzetben diszubsztituált aminocsoportot tartalmazó 1-ar(alk)il-imidazolin-2-onokra, ezek előállítására szolgáló eljárásokra, valamint ezek gyógyszerként! alkalmazására vonatkozik központi idegrendszeri rendellenességek, és különösen az epilepszia különböző formái kezelésére.
A 4-es helyzetben szubsztituálatlan aminocsoportot vagy metil-amino-csoportot tartalmazó 1-ar(alk)il-imidazolin-2-onokat a technikai állása szerint úgy állítják elő, hogy ar(alk)il-amino-acetamidokat bróm-ciánnal reagáltatnak. Az így előállított 4-amino-1-ar(alk)il-imidazolin-2-onok N-alkilezésével 3-alkil- vagy 1-(iminoalkil)-3-alkil-1-ar(alk)il-imidazolin-2-onokat kapnak, a 4-es helyzetben lévő aminocsoport tautoméria révén iminocsoporttá alakul. További N-alkilezés az (1) általános képletű vegyületek előállítására ezért nem lehetséges, így a találmány szerinti vegyületeket nem lehet ezzel az eljárással előállítani (USP 4044021; DE 2251354).
A 4-es helyzetben diszubsztituált aminocsoportot tartalmazó 1-ar(alk)il-imidazolin-2-onok mind ez idáig nem kerültek ismertetésre.
Számos vegyület ismert, amely görcsoldó aktivitással rendelkezik. Azonban még a mai napig sem lehet minden epilepsziás rendellenességet kielégítően kezelni.
A találmány célja olyan új vegyületek előállítása volt, amelyek kedvező farmakológiaí tulajdonságokkal rendelkeznek, és például epilepszia elleni aktivitású gyógyszerként alkalmazhatók.
A találmány értelmében ezek az új vegyületek az (1) általános képletű 1-ar(alk)il-imidazolin-2-onok, a képletben
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluormetil-csoport vagy halogénatom;
R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport, vagy alkilcsoport, amely egy vagy több heteroatomot foglal magában, vagy
R1 és R2 együtt 2-6 szénatomos alkiléncsoportot, amelyben egy -CH2- csoport oxigénatommal, nitrogénatommal vagy kénatommal lehet helyettesítve, vagy 4-metil-piperazino-csoportot jelentenek;
n értéke 0 vagy 1; és m értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5.
A -CH^ csoportok száma (n) vagy 0 (1-aril-imidazolin-2-onok) vagy 1 (1-aralkil-imidazolin-2-onok).
A fenti (1) általános képletű vegyületek körébe tartoznak például az alábbi vegyületek:
-fenil-4-morfolino-imidazolin-2-on,
-(4-metoxi)-4-piperidino-imidazolin-2-on,
1-(4-klór-fenil)-4-morfolino-imidazolin-2-on,
1-(4-klór-fenil)-4-piperidino-imidazolin-2-on,
1-(4-klór-fenil)-4-(dimetíl-amino)-imidazolin-2-on,
1-(4-bróm-fenil)-4-morfolino-imidazolin-2-on,
1-(3-klór-fenil)-4-morfolino-imidazolin-2-on,
1-(4-klór-fenil)-4-(hexametilén-imino)-imidazolin-2-on,
1-(4-klór-fenil)-4-(4-metil-piperazino)-imidazolin-2-on,
1-(4-metil-fenil)-4-morfolino-imidazolin-2-on,
1- (4-klór-fenil)-4-(ciklohexil-metil-amino)-imidazolin2- on,
1-(4-fluor-fenil)-4-morfolino-imidazolin-2-on,
-benzil-4-morfol ino-imidazolin-2-on.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket egy új eljárással állíthatjuk elő oly módon, hogy egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluormetil-csoport vagy halogénatom;
n értéke 0 vagy 1; és m értéke 0, 1,2, 3, 4 vagy 5 egy szekunder aminnal reagáltatunk.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítását vagy oldószerben, vagy a szekunder amin feleslegében hajthatjuk végre 50 °C és 160 °C közötti hőmérséklet-tartományban. Megfelelő oldószerek közé tartoznak előnyösen az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol, klór-benzol vagy diklór-benzol.
A reakciót előnyösen egy vízmegkötő anyag, például zeolitok vagy nátrium-szulfát jelenlétében játszatjuk le. A reakciót általában szokásosan alkalmazott kondenzálókatalizátorok, például 4-toluolszulfonsav hozzáadásával felgyorsíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények egy vagy több, találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítására a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokat és hordozóanyagokat alkalmazhatunk.
A gyógyszereket parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután módon) vagy orálisan adagolhatjuk. A dózisformákat a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek erős görcsoldó hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek görcsoldó hatását in vivő vizsgáltuk egérben ip. adagolás után vagy patkányban po. adagolás után, a szokásos nemzetközi standard eljárással [Pharmac. Weekblad, Se. Ed. 14, 132 (1992) és Antiepileptic Drugs, 3. kiadás, Raven Press, New York (1989)]. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.
Például a 2. vegyület [1-(4-klór-fenil)-4-morfolinoimidazolin-2-on] ED50-értéke patkányban (po.) a maximális elektrosokkvizsgálatban 21 mg/kg, míg az ED50érték se. pentetrazolvizsgálatban 16 mg/kg, és a neurotoxieitásra kapott NT50-érték >400 mg/kg. Ezzel szemben az ismert epilepsziaellenes szerek vagy a maximális elektrosokkmodellben, vagy a pentetrazoltesztben aktívak, és viszonylag nagy aktivitás esetében súlyos neurotoxikus hatást mutatnak a PTZ-vizsgálatban.
1. táblázat
| Vegyület (példa száma) | Lóg P2 | Vizsgá- lat3 | Dózis4 | Hatás5 |
| 1. | 0,64 | MES | 100 | 30 |
| PTZ | 100 | 30 |
HU 225 956 Β1
1. táblázat (folytatás)
| Vegyület (példa száma) | Lóg P2 | Vizsgá- lat3 | Dózis4 | Hatás5 |
| 2. | 1,48 | MES PTZ | 300 30 | 30 70 |
| 3. | 2,29 | MES PTZ | 100 100 | 100 100 |
| 4. | 0,48 | MES PTZ | 300 300 | 30 30 |
| 5. | 2,17 | MES PTZ | 300 300 | 100 100 |
| 6. | 1,61 | MES PTZ | 300 100 | 100 20 |
| 7. | 1,53 | MES PTZ | 300 100 | 100 100 |
| 8. | 1,45 | MES PTZ | 300 100 | 30 100 |
| 9. | 0,97 | MES PTZ | 100 100 | 30 100 |
| 10. | 1,28 | MES PTZ | 300 300 | 10 70 |
| 11. | 2,56 | MES PTZ | 300 300 | 100 40 |
| összehasonlító anyag | Vizsgálat3 | Dózis4 | Hatás5 |
| Karbamazepin | MES PTZ | 100 100 | 100 0 |
| Valproát | MES PTZ | 100 100 | 0 30 |
1 a vegyületek számozása az előállítási példák szerint 2 oktanol/víz megoszlási koefficiens 3 egér, ip.: MES=maximális elektrosokk, PTZ=sc. pentetrazol 4 mg/kg-ban 5 védett állatok százaléka
Az (1) általános képletű új vegyületek előállítását közelebbről részletesen az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
Általános eljárás az 1. táblázatban összefoglalt
1—11. példa szerinti (1) általános képletű vegyületek előállítására
A) eljárás
0,05 mól (2) általános képletű 1-aril-imidazolin-2,4diont (n=0) és 200 mg 4-toluolszulfonsavat adunk 100 ml megfelelő szekunder aminhoz. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alatt forraljuk Soxhlet-extraktorban, az extrakciós végelzárót előzetesen körülbelül 25 g vízmegkötő szilárd anyaggal (vízmentes nátriumszulfát, magnézium-szulfát, nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, zeolitok megfelelőek) töltjük meg. A 8-30 órán keresztül tartó reakció után az oldatot még forrón szűrjük, és rotációs bepárlóban körülbelül fele térfogatra bepároljuk. A tiszta oldatot jégfürdőn lehűtjük, és a kapott kristályos anyagot az amintól elválasztjuk. A nyerstermékben lévő kiindulási anyagot 50 ml forró acetonnal extraháljuk. A terméket n-propanolból átkristályosítjuk. Körülbelül 0,02 mól reagálatlan 1-aril-imidazolin-2,4diont lehet visszanyerni az elválasztott aminból.
B) eljárás
0,05 mól (2) általános képletű 1-aralkil-imidazolin2,4-diont (n=1) egy szekunder aminnal reagáltatunk az A) eljárással kapcsolatban ismertetett módon. A 8-30 órán keresztül tartó reakció után az oldatot forrón szűrjük, majd rotációs bepárlóval szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml metilén-kloridot és 50 ml 2 n sósavoldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 50 ml 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és az 1-(4-amino-1-aralkil)-imidazolin-2ont 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-klorid ledesztillálása után a nyersterméket etanolból vagy acetonból átkristályosítjuk.
C) eljárás
0,05 mól (2) általános képletű 1-ar(alk)il-imidazolin2,4-diont 100 ml dimetil-ammónium-dimetil-karbamáttal reagáltatunk az A) vagy B) eljárásban ismertetett körülmények között. 40 órás reakcióidő után az elegyet az A) vagy B) eljárás szerint feldolgozzuk.
2. táblázat
| Példa száma | R1 | R2 | Élj. vált. | Reakcióidő (óra) | Op. (’C) | Hozam (%) |
| 1. | o | /~Λ —N O v y | A | 15 | 248 | 42^ |
HU 225 956 Β1
2. táblázat (folytatás)
| Példa száma | R1 | R2 | Élj. vált. | Reakcióidő (óra) | Op. (°C) | Hozam (%) |
| 2. | -0~β | —t/ \0 | A | 15 | 266 | 759 |
| 3. | -o | A | 20 | 248 | 609 | |
| 4. | —N O \y | B | 15 | 158 | 48 | |
| 5. | /“Λ —N N-CH. \_V | A | 12 | 254 | 689 | |
| 6. | CH, / 3 —N CH, | C | 40 | 292 | 13 | |
| 7. | 0 I | A | 30 | 190 | 521> | |
| 8. | —H 0 | A | 15 | 268 | 659 | |
| 9. | -O~f | —N 3 | A | 18 | 255 | 549 |
| 10. | Cl | f-\ —N O | B | 30 | 237 | 27 |
| 11. | -0 | A | 8 | 216 | 889 |
1A hozam kiszámításánál figyelembe vettük a visszanyert kiindulási anyagot.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (1) általános képletű új vegyületek, a képletbenX jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluormetil-csoport vagy halogénatom;R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport, vagy alkilcsoport, amely egy vagy több heteroatomot foglal magában, vagyR1 és R2 együtt
- 2-6 szénatomos alkiléncsoportot, amelyben egy -CHt- csoport oxigénatommal, nitrogénatommal vagy kénatommal lehet helyettesítve, vagy 4-metil-piperazino-csoportot jelentenek;n értéke 0 vagy 1; és m értéke 0, 1, 2, 3,4 vagy 5.50 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az1-fenil-4-morfolino-imidazolin-2-on, 1-(4-metoxi)-4-piperidino-imidazolin-2-on, 1-(4-klór-fenil)-4-morfolino-imidazolin-2-on, 1-(4-klór-fenil)-4-piperidino-imidazolin-2-on,55 1-(4-klór-fenil)-4-(dimetil-amino)-imidazolin-2-on, 1-(4-bróm-fenil)-4-morfolino-imidazolin-2-on, 1-(3-klór-fenil)-4-morfolino-imidazolin-2-on, 1-(4-klór-fenil)-4-(hexametilén-imino)-imidazolin-2-on, 1-(4-klór-fenil)-4-(4-metil-piperazino)-imidazolin-2-on,60 1-(4-metil-fenil)-4-morfolino-imidazolin-2-on,HU 225 956 Β11-(4-klór-fenil)-4-(ciklohexil-metil-amino)-imidazolin-2-on,1-(4-fluor-fenil)-4-morfolino-imidazolin-2-on,1 -benzil-4-morfolino-imidazolin-2-on.
- 3. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet - a képletbenX jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluormetil-csoport vagy halogénatom;n értéke 0 vagy 1; és m értéke 0, 1,2, 3, 4 vagy 5 egy HNR1R2 általános képletű szekunder aminnal - a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottreagáltatunk 50 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten.
- 4. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak, adott esetben gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal vagy hordozóanyagokkal
- 5 kombinálva.5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
- 6. Az (1) általános képletű vegyületek alkalmazása 10 epilepsziás rendellenességek kezelésére használható gyógyszerek előállítására.
- 7. A 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása epilepsziás rendellenességek kezelésére használható gyógyszerek előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19532668A DE19532668A1 (de) | 1995-09-05 | 1995-09-05 | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-Stellung einen disubstituierten Amin-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9802941A2 HUP9802941A2 (hu) | 1999-09-28 |
| HUP9802941A3 HUP9802941A3 (en) | 1999-10-28 |
| HU225956B1 true HU225956B1 (en) | 2008-01-28 |
Family
ID=7771261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802941A HU225956B1 (en) | 1995-09-05 | 1996-07-26 | 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones containing a disubstituted amine radical in the 4th position, having an anti-convulsive effect and process for their production, their use and pharmaceuticals containing the same |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0863880B1 (hu) |
| JP (1) | JP4030578B2 (hu) |
| CN (1) | CN1103762C (hu) |
| AR (1) | AR003502A1 (hu) |
| AT (1) | ATE254606T1 (hu) |
| AU (1) | AU700602B2 (hu) |
| BG (1) | BG63917B1 (hu) |
| BR (1) | BR9610359A (hu) |
| CA (1) | CA2184871C (hu) |
| CZ (1) | CZ291839B6 (hu) |
| DE (2) | DE19532668A1 (hu) |
| DK (1) | DK0863880T3 (hu) |
| EA (1) | EA000535B1 (hu) |
| EE (1) | EE03562B1 (hu) |
| ES (1) | ES2208758T3 (hu) |
| FR (1) | FR13C0049I2 (hu) |
| GE (1) | GEP20022652B (hu) |
| HK (1) | HK1015776A1 (hu) |
| HU (1) | HU225956B1 (hu) |
| IL (1) | IL123333A (hu) |
| LT (1) | LT4482B (hu) |
| LU (1) | LU92263I2 (hu) |
| NO (1) | NO313829B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ315624A (hu) |
| PL (1) | PL188287B1 (hu) |
| PT (1) | PT863880E (hu) |
| SK (1) | SK284868B6 (hu) |
| TR (1) | TR199800476T1 (hu) |
| TW (1) | TW422838B (hu) |
| UA (1) | UA46790C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997009314A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA967014B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19721580A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen |
| US20050070537A1 (en) * | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| CN101254189A (zh) * | 2003-07-11 | 2008-09-03 | 埃尔比昂股份公司 | 用对苯并二氮杂䓬受体的α3亚基具有选择性的化合物治疗或预防中枢神经系统病症的方法 |
| EP2093218A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Ruggero Fariello | Arylalkyl substituted imidazolidinones |
| BR112014003117A2 (pt) | 2011-08-12 | 2017-06-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | inibidores da corrente funny (if) para uso em um método de tratamento e prevenção de insuficiência cardíaca em felino |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
| IT202100000782A1 (it) | 2021-01-18 | 2022-07-18 | Procos Spa | Processo per la sintesi di imepitoina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790380A (fr) | 1971-10-21 | 1973-04-20 | American Cyanamid Co | Nouvelles (p-chloro) phenyl-1 methyl-3 imidazolidines, 2,4-disubstituees utiles notamment comme agents diuretiques antialdosterone et leur procede de preparation |
| US4044021A (en) * | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
| US3932452A (en) * | 1975-02-07 | 1976-01-13 | Morton-Norwich Products, Inc. | 1-Arylmethyl-2-imidazolidinones |
-
1995
- 1995-09-05 DE DE19532668A patent/DE19532668A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-07-26 JP JP51080097A patent/JP4030578B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 CN CN96197801A patent/CN1103762C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 TR TR1998/00476T patent/TR199800476T1/xx unknown
- 1996-07-26 PT PT96927607T patent/PT863880E/pt unknown
- 1996-07-26 UA UA98041717A patent/UA46790C2/uk unknown
- 1996-07-26 GE GEAP19964221A patent/GEP20022652B/en unknown
- 1996-07-26 BR BR9610359A patent/BR9610359A/pt active IP Right Grant
- 1996-07-26 EA EA199800271A patent/EA000535B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 CZ CZ1998661A patent/CZ291839B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 DK DK96927607T patent/DK0863880T3/da active
- 1996-07-26 PL PL96325413A patent/PL188287B1/pl unknown
- 1996-07-26 WO PCT/EP1996/003295 patent/WO1997009314A1/de active IP Right Grant
- 1996-07-26 NZ NZ315624A patent/NZ315624A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 IL IL12333396A patent/IL123333A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 ES ES96927607T patent/ES2208758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 DE DE59610827T patent/DE59610827D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 AU AU67375/96A patent/AU700602B2/en not_active Expired
- 1996-07-26 AT AT96927607T patent/ATE254606T1/de active
- 1996-07-26 EP EP96927607A patent/EP0863880B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 EE EE9800063A patent/EE03562B1/xx unknown
- 1996-07-26 SK SK216-98A patent/SK284868B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 HU HU9802941A patent/HU225956B1/hu unknown
- 1996-08-19 ZA ZA967014A patent/ZA967014B/xx unknown
- 1996-09-03 TW TW085110749A patent/TW422838B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 AR ARP960104226A patent/AR003502A1/es active IP Right Grant
- 1996-09-05 CA CA002184871A patent/CA2184871C/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-27 BG BG102287A patent/BG63917B1/bg unknown
- 1998-03-02 NO NO19980906A patent/NO313829B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-03 LT LT98-047A patent/LT4482B/lt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-01 HK HK99100827A patent/HK1015776A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-08-07 LU LU92263C patent/LU92263I2/fr unknown
- 2013-08-13 FR FR13C0049C patent/FR13C0049I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2734070C2 (de) | Aminoalkylfuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69108913T2 (de) | 4-alkylimidazolderivate. | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| EP0000220B1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2724989A1 (de) | Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| EP0124067B1 (de) | 2-(Aminoalkyl)-pyrrol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP1529041B1 (de) | Neue prodrugs von 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n -2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CH641757A5 (en) | O-Alkylated hydroxylamines and process for the preparation thereof | |
| HU225956B1 (en) | 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones containing a disubstituted amine radical in the 4th position, having an anti-convulsive effect and process for their production, their use and pharmaceuticals containing the same | |
| US3655737A (en) | 1-(3-hydroxy-4-methyl-phenyl)-propylamine (-2) and the salts thereof | |
| DE2405094A1 (de) | 2-aminoindan-abkoemmlinge, deren herstellung und verwendung | |
| FI76786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| FI61182C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| US5869481A (en) | Anticonvulsive 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones and process for making | |
| US4235895A (en) | Substituted 5H-dibenz[b,f]azepine | |
| FI86174C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner. | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| US6071911A (en) | 4-amino-1-arylpyridin-2-ones and process for making | |
| WO2000009501A1 (de) | N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| EP0287988A2 (de) | Pyrrolaldehyde, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0213571A2 (de) | 3-Aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel | |
| MXPA98001742A (en) | New 1-ar (alqu) il-imidazolin-2-onas, which are conposition 4, contains a rested amino resort, of anticonvulsive effect and procedures for suelaborac | |
| DE1802728A1 (de) | Neue 11-Piperazinyl-dibenz [b,f][1,4] oxazepine und analoge -thiazepine | |
| EP0202461A1 (de) | Substituierte 2-(N-Alkinyl-N-phenylamino)imidazolinderivate, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3041678A1 (de) | Ein 1-isopropyl-4-phenyl-2(1h)-chinazolinonderivat, dessen herstellung und verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BIOCREA GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH., DE; BIOTIE THERAPIES GMBH, DE; ELBION AG, DE |