DE3041678A1 - Ein 1-isopropyl-4-phenyl-2(1h)-chinazolinonderivat, dessen herstellung und verwendung - Google Patents
Ein 1-isopropyl-4-phenyl-2(1h)-chinazolinonderivat, dessen herstellung und verwendungInfo
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Description
100-5301
Ein l-Isopropyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon-Derivat,
dessen Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft die Verbindung der Formel I/
nämlich das l-Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-5-methyl-2(IH)-chinazolinon.
Die Verbindung der Formel I fällt unter den Schutzumfang der DAS 1805501, wird jedoch darin nicht spezifisch
genannt. Es wurde nun gefunden, dass die Verbindung der Formel I besonders wertvolle pharmakologische
Wirkungen besitzt, wobei ihre ulcerogene Aktivität, die normalerweise Verbindungen dieses
Typus aufweisen, nur gering ist.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man die Verbindung der Formel II,
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- A - 100-5301
mit Harnstoff oder einem C, ,--Alkylcarbamat in Gegenwart
einer aromatischen Säure cyclisiert.
Das Verfahren kann analog zu der in der DOS 2 753 beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt werden.
Das Verfahren kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt
werden. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 120 und 180°, vorzugsweise zwischen 120 und 160° C.
Als aromatische Säure verwendet man zweckmässigerweise Benzoesäure, ο- oder p-Methy!benzoesäure, und
zwar in Mengen von zumindest 1 Mol, vorzugsweise 3 bis 6 Mol Säure pro Mol der Verbindung der Formel
II.
Zu der als Ausgangsverbindung verwendeten Verbindung
der Formel II kann man gelangen, indem man die Verbinduna der Formel III
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mit Aceton, einem Borhydrid und einer Säure oder der
Reaktionsprodukt eines Borhydrids und einer Säure umsetzt.
Das Verfahren kann analog zu dem in der DOS 2701888 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel I zeichnet sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Sie besitzt
insbesondere eine entzündungshemmende Wirkung, die sich z.B. am Carrageen-induzierten Oedera der
Ratte [Winter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 /
(1962)] nach oraler Verabreichung von 10 bis 100 mg/kg Tierkörpergewicht nachweisen lässt.
Die Verbindung der Formel I kann daher als entzündungshemmendes Mittel eingesetzt werden. Die für
diese Anwendung täglich zu verabreichende Dosis liegt zwischen etwa 100 und 1000 mg. Diese Dosis
wird zweckmässigerweise in Teilmengen 2 bis 4 mal täglich in einer Einheitsdosis, die zwischen etwa
25 mg und 500 mg enthält, oder in Retardform verabreicht.
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Die Verbindung der Formel I wirkt ferner analgetisch, wie dies z.B. in einem Test/ worin die Hemmung
des Phenylbenzochinon-Syndroms bei der Maus nach oraler Verabreichung von etwa 10 bis 50 mg/kg
gemessen wird, festgestellt v/erden kann.
Die Verbindung der Formel I ist daher als Analgetikum
verwendbar. Die für diese Anwendung täglich zu verabreichende Dosis liegt zwischen etwa 30 und
350 mg. Diese Dosis wird zweckmässigerweise in Teilmengen
2 bis 4 mal täglich in einer Einheitsdosis, die zwischen etwa 7,5 mg und 175 mg enthält, oder
in Retardform verabreicht.
Ueberraschenderweise ist die Neigung der Verbindung
der Formel I, gastrische Erosionen zu verursachen, gering, wie in Standard Tests gezeigt werden kann;
beispielsweise in einem Test, in dem Ratten nach , einer nüchtern verbrachten Nacht die Verbindung oral
verabreicht wird, wonach die Tiere 6 Stunden später geopfert werden. Die Mägen werden auf oberflächliehe
Erosionen geprüft. Die Dosis-Wirkungskurven werden mit Hilfe der Probit-Analyse ausgewertet.
Die UE>trQ ist diejenige Dosis, die petechiale Blutungen
bei 50 % der Ratten verursacht. Die UD50 beträgt
91,1 mg/kg p.o.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, die die Verbindung der Formel
I zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
Solche Präparate können in Form von z.B. Lösun-
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- 7 - 100-5301
gen oder Tabletten vorliegen. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindung der
Formel I als Heilmittel, insbesondere als ein Analgetikum
oder Antiphlogistikum und in der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
In dem nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben.
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- 8 - 100-5301
Beispiel: l-Isoprooyl-4- (4 '-fluorphenyl) -5-methy1
2 (IH)-chinazolinon
In eine Lösung von 53,6 g n-Toluidin in 160 ml 1,2-Dichloräthan
v/erden während 1 Stunde bei 60° 64,3 g Bortrichlorid eingeleitet. Bei der gleichen Temperatur
gibt man anschliessend 121 g 4-Fluorbenzonitril in 40 ml Dichloräthan und 73,4 g Aluminiumchlorid zu. Dann
kocht man 4 Stunden am Rückfluss und hydrolysiert die entstandenen Imine mit Salzsäure zu den Ketonen. Die
beiden Phasen werden bei pH 3 getrennt. Aus der organischen Phase wird das Lösungsmittel und der Nitril-Ueberschuss
abdestilliert. Der Rückstand wird in 360 ml Aethanol gelöst. Bei 0° kristallisiert aus dieser Lösung
das ebenfalls gebildete 2-Amino-4-methy1-4'-fluorbenzophenon
aus. Das Filtrat wird eingeengt, in 60 ml Xylol gelöst und mit 10 %-iger Salzsäure extrahiert.
Durch Zugabe von Natronlauge erhält man die Titelverbindung als braunes OeI.
b) 2^N-IsoDrooYlamino-6-niethvl-4Jl--fluorbenzoDhenon
Zu einer Lösung von 50 g 2-Amino-6-methy1-4'-fluorbenzophenon
in 250 ml Aceton gibt man 44,8 g Phtalsäure.
Nach dem Erwärmen auf 45° werden innert einer Stunde 8,5 g Natriumborhydrid eingetragen. Dann lässt
man 1 Stunde bei 55° nachreagieren, kühlt auf 40° ab, gibt 140 ml 20 %-ige Natronlauge zu und trennt die
Phasen. Die wässrige Phase wird mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt
und am Vakuum destilliert, wobei man zur Titelverbindung, Sdp. 136°/0,06 Torr., gelangt.
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Eine Lösung von 45,0 g 2-N-Isopropylamino-6-n\ethyl-4'-fluorbenzophenon
in 60 ml Xylol wird auf 80° erwärmt. Dann gibt man 88,5 g Benzoesäure und 34,0 g
Methylcarbamat zu und erhitzt das Gemisch auf 155°. Dabei destilliert ein Xylcl-Wasser-Gemisch ab. Nach
ca. 10 Stunden sind 20 ml Wasser im Wasserabscheider abgetrennt. Das Gemisch wird auf 90° abgekühlt, mit
170 ml Xylol verdünnt und mit Natronlauge gewaschen. Die heisse Xylollösung wird entwässert und auf 0°
abgekühlt, wobei man zur Titelverbindung vom Smp. 183,5-184,5° gelangt.
3700/IG/SE SANDOZ-PATENT-GMBH
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Claims (5)
1. l-Isopropyl-4-(4'-fluorphenyl)-5-methyl-2(IH)-chinazolinon
der Formel I
CH
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung
der Formel II,
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- 2 - 100-5301·
ii
mit Harnstoff oder einem C1_5-Alkylcarbamat in
Gegenwart einer aromatischen "Säure cyclisiert.
3- Heilmittel, enthaltend die Verbindung der Formel I und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
4. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 als
Heilmittel.
5. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 als Analgetikum oder Antiphlogistikum.
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| CH1020179 | 1979-11-15 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19803041678 Withdrawn DE3041678A1 (de) | 1979-11-15 | 1980-11-05 | Ein 1-isopropyl-4-phenyl-2(1h)-chinazolinonderivat, dessen herstellung und verwendung |
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