TW422838B - Novel 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones having anticonvulsive activity, which contain a disubstituted radical in the 4-position, and processes for their preparation - Google Patents

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42283 8 :免修正/

(A):第85110749號專利申請案中文說明書修正頁 民國89年2月呈 五、發明說明（1 ) {請先閱讀背面之迮意事項再填窝本頁) 本發明係關於在4. -位置上有經二取代胺基之1 -芳 (烷）基咪唑.啉—2 -酮類、彼等之製法及其作爲藥劑供 治療中樞神經系統疾病之用途，尤其是不同形式之癲癇。 在4 -位置上有未經取代的胺基或甲胺基之1 —芳（ 烷）基咪唑啉一 2 -酮類，可根據先前技藝使芳（烷）胺 基乙醯胺與溴化氰反應而製備，經由將用此方法製備之4 一胺基—1 —芳（烷）基咪唑琳—2 _酮類進行N—烷基 化反應，可得到3 -焼基一或1 —亞胺焼基—3 -焼基— 1_芳（烷）基咪唑啉—2 —酮類，在4 —位置上的胺基 可互變異構成亞胺基，因此進一步的N —烷基化反應無法 得到通式1之化合物，所以根據本發明之化合物無法經由 此方法製備〔USP 4044021' DE2251354〕。 4 一位置上有經二取代胺基之1 _芳（烷）基咪唑啉 2 —酮類迄今尙未經揭示* 已知有多種具有抗痙攀活性的化合物，但是，即使是 今天，並非全部的癲癇病都可被滿意地治療。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 據此，本發明之目的係基於提供一種'具有藥理性質的 新穎化.合物，可作爲例如具有抗_癇活性之藥劑β 根據本發明，這些新穎的化合物爲通式1之1 -芳（ 烷）基咪唑啉—2 —酮類

= 0.1 =0, 1, 2, 3, Α, 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）-4- 42283 6 A7 B7 五、發明説明（2 其中 X =氮、c 1素， c4烷基、Ci- c4烷氧基、三氟甲基或歯 經濟部中央梯準局員工消费合作社印裝 R1及R2 = Ci — C4烷基、環烷基或雜烷基， 或 R1及R2—起爲含2 - 6個碳原子之亞烴基.，其中一個— C H2 -基可被氧、氮或硫取代。 CH2基的個數爲〇 (1—芳咪唑啉一2 —酮類）或 1 ( 1 一芳烷咪唑啉_ 2 —酮類） 可舉出作爲實例之通式1化合物爲： 1 一苯基一 4 一嗎福啉咪唑啉—2 —酮 1- (4-甲氧基）一4 —哌碇咪唑琳一酮 1 一（4-氯苯基）-4 —嗎福啉咪唑啉-2 -酮 1 一（4 —氯苯基）—4 —哌啶咪唑啉—2 —酮 1— (4 —氯苯基）—4 一二甲胺咪唑啉—2 —酮 1— (4 —溴苯基）—4 一嗎福啉咪唑啉—酮 1一（3 -氯.苯基）-4 一嗎福啉咪唑啉—2 -酮 1一（4 一氯苯基）—4 —己撐亞胺咪唑啉—2 —酮 1- (4 —氯苯基）一 4— (4 —甲哌嗪基）咪唑啉 —2 -酮 1一（4 —氟苯基）-4 —嗎福啉咪唑啉一 2 -酮 1 —笮基—4 一嗎福啉咪唑啉-2 -酮 根據本發明，通式1化合物可用新穎的方法製備，使 通式2的化合物 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------^---;:-裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m 訂· -5 - 42283 8 A7 B7 五、發明.說明（3) 修正a 補充 (X).

〇 乂N乂0 Η Ο,Ί.2,3,4, 其中

X 氫、C^—Cd烷基、Ci-Ci烷氧基、三氟甲基或鹵 素 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與二級胺反應。 式1化合物的製備可替代地在溶劑或過剩的二級胺中，於 溫度爲5 0至1 6 0°C下進行，合適的溶劑較宜爲芳族烴 類，例如苯、甲苯、氯苯或二氯苯。 ί 此反應較宜在水-結合物質例如沸石類或硫酸鈉存在 下進行，此反應可經由添加一般習知的縮合觸媒例如4 一 甲苯磺酸而加速進行。 根據本發明之化合物適於供製備藥學組成物，此藥學 組成物可含一或多種根據本發明之化合物，可使用習知的 藥學賦形劑及輔藥製備此藥學組成物。 此藥劑可不經腸道（例如經由靜脈、肌肉或皮下方式 )或口服用藥。 — 用藥的形式可經由一般已知且習知於實際製藥的方法 製備。 根據本發明之化合物具有強烈的抗痙攣活性。 根據國際習知的標準（Pharmac. Weekblad，Sc.Ed. 1 4*1 3 2 ( 1 9 9. 2 )及 Antiepileptic Drugs ’ Third Ed., Raven Press * New York (1989)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-6 - 42283 δ Α7 _____ Β7 五、發明説明（4 ) 腹膜內用藥至小鼠或大鼠（口服用藥）後，在活體內測試 化合物之抗痙攣活性（表1 ) 例如對於化合物2 (1— (4~氯苯基）—4 —嗎福 啉咪嗤琳—2 —酮）在大鼠中對最大電擊之e D5〇( 口服 )經測定爲2 1毫克/公斤，在s.c·戊四氮測試中的 £〇50經測定爲1 6毫克/公斤’且神經毒性之nt50經 測定爲> 4 0 0毫克/公斤’ _此比較，已知的抗癲癇劑 在最大電擊模式或在戊四氮測試中具有活性，或是在相當 '高活性的情形下’在P T Z測試中顯示嚴重的神經毒性^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· ΡΙΙΪ-1 訂 _ 1. C線 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -7 - 42283 8 A7 B7 五、發明説明（5 ) 經濟部中央橾準扃員工消費合作社印製 第 1 表 根據實例 之化合物 Log P25 測試35 劑量<〇 活性55 1 0. 64 MES 100 30 PTZ 100 30 2 1. 48 MES 300 30 PTZ 30 70 3 2. 2 9 MES 100 100 PTZ 100 100 4 0. 48 MES 300 30 PTZ 300 30 5 2. 17 MES 300 100 PTZ 300 100 6 1.61 MES 300 100 PTZ 100 20 7 1. 53 MES 300 100 PTZ 100 100 8 1. 45 MES 300 30 PTZ 100 100 9 0. 97 MES 100 30 PTZ 100 100 10 1. 28 MES 300 10 PTZ 300 70 11 2.56 MES 30 0 100 PTZ 300 40 ^n, I— I I «^1— I -I ' ·1 In I ·:1 --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[0X297公釐） 8 42283 δ Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 物質比較 测試3) 劑量4 5 活性^ 叉癲寧 MES 100 100 PTZ 100 0 Valproate MES 100 0 PTZ 100 30 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 第1表之註記： 1) 化合物之編號參見執行實例 2) 辛醇/水分配係數 3) MES=最大電擊，PTZ=s.c.戊四氮 4) 以毫克/公斤爲單位 5) 受保護動物之％ 通式1的新穎化合物之製備，可經由下列的執行實例 更詳細地說明。 執行實例 製備根據第1表中實例1 - 1 1的式1化合物之一般 步驟β 變化A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21 OX297公釐） 訂 -9 - 42283 〇 Α7 Β7 五、發明說明（7) 將0 . 0 5莫耳通式2 ( η % ) [ 1 acuiia ] 1 _ 芳 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基咪唑啉一2，4-二酮、200毫克4 —甲苯磺酸〔 lacuna〕添加至1 0 0毫升適當的二級胺中，在Soxhlet 萃取器中使混合物在迴流下加熱，預先在萃取套管中填入 約2 5克可與水結合的固體、（適於使用硫酸鈉、硫酸鎂、 NaOH、KOH、沸石），歷經8至30小時的反應時 間後，過濾熱溶液並在旋轉蒸發器中將其蒸餾至約一半體 積，在冰浴中冷卻澄清的溶液，使所得的結晶稠液從胺中 分離，用5 0毫升熱丙酮萃取在粗產物中的起始物質，使 產物自正丙醇中再結晶。 y 約0. 0 2莫耳未反應的1—芳基咪唑啉—2，4_ 二酮可從分離的胺中回收。

變化B 如A所述，使0. 05莫耳通式2(n=l)之1_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芳烷咪唑啉一 2，4 一二酮與二級胺反應’歷經8至3 0 小時的反應時間後，過濾熱溶液並在旋轉蒸發器中濃縮至 乾，將5 0毫升二氯甲烷及5 0毫升2 #量濃度H C I添 加至殘留物中，將有機相分離並再用二氯甲焼萃取水相兩 次，將水相分離，用5 0毫升1 〇%強度N a 0Η將其鹼 化，用1 0 0毫升二氯甲烷萃取4 —胺基一 1 —芳烷咪唑 啉一2 —酮〔s i c〕，使乙醚萃取液經由硫酸鎂乾燥， 將二氯甲烷蒸餾去除後，使粗產物自乙醇或丙酮中再結晶 本纸張尺度適用中國國家標準（匚阳)八4規格（210^ 297公釐）-1〇- 4228 3 8 A7 B7 五、發明説明（8 ) 變化C ' 如A與B所述，使〇. 05莫耳通式2之1—芳（烷 )基咪唑咐—2，4-二酮與100毫升二甲銨二甲胺基 甲酸反應，歷經4 0小時的反應時間後，.根據變化A或B 的方法處理混合物》 -------^---裝------訂-----. — _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中.國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） -11 42283 8 A? ____B7 五、發明説明（9 ) 第2表 „1 實例i 編號， R1 R2 變化 反應時間_ t(小時） |μ.ρ.ΓΟ 產率（％j 1 〇 /^S —Ν 0 \_y A 15 248 42 1) 2 /~Λ —Ν 〇 \^/ A 15 266 75 1) 3 ο- A 20 248 60 1) 4 /^\ —Ν Ο \^f B 15 158 48 5 /~\ —Ν Ν—CH. W ' A 12 254 68 1) 6 -ο- —' CH, c 40 292 13 7 \ / A 30 190 521> 8 /\ 0 \^f A 15 268 es υ g- _0~f /ν —Ν 0 Ν/ A 18 255 54 1) 10 /\ —Ν 0 ν_/ B 30 237 27 11 -Ο A 8 215 88 1)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 )當計算產率時，回收的起始物質併入計算 本纸張尺度適用中國國家標毕（CNS ) A4規格（210X297公釐)

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 ，正 年(/▲ 42283 8 申請專利範圍 附件一 ：第8 5 1 1 0 7 4 9號專利申請案 公告 /JV 中文申請專利範圍修正本 民國8 9年1 1月修正 .一種通式1之化合物 請 閲

   面 之 注 意 事 項. 其 中 η =0或 1 * m =Q > 1 ，2，3， 4 或 5， X =氫' C 1 一 C 4院基 、 C α — 〇4烷氧基或鹵素， R 1及R 2 = C i 一 C 4焼 基 、 C 4_7環烷基或C 2_4羥 經濟部智葸时是岛员工消骨合作社印製 羥基烷基 .或 R1及R2 —起爲C2-6烷撐基，其中一個一 C H2-基可被 氧或氮取代。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 1 一苯基—4 —嗎福啉咪唑啉-2 —酮， 1— (4 —甲氧基）—4 —呢卩定味哩咐—2 —酮， 1— (4—氯苯基）一 4 —嗎踊琳味哩琳一 2 —嗣 1一（4一氯苯基）—4 —哌啶咪唑啉—2-酮， 1— (4 —氯苯基）—4 一二甲胺咪唑啉一2 -酮 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS) A4規潘（2丨0X297公釐） 42283 8 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 — (4 一溴苯基）一 4 —嗎福啉咪嗖啉一 2 —酮， 1 (3 —氣苯基）—4 一嗎福琳味哇咐一 2 —鹏， 工一（4 —氯苯基）一 4 一己撐亞胺咪唑啉~2 —酮 (4 —氯苯基）一 4 一（4 一甲哌嗪基）咪唑啉 —2 —酮， 1— (4 —氟苯基）-4—嗎福啉咪唑咐—2 -酮，及 1 -笮基-4 -嗎福琳咪唑啉一 2 -酮中。 3.—種製備如申請專利範圍第1項之逋式1之化合 物的方法，其特黴是令通式2之化合物 (請先閲讀背面之注意事¾再填寫本頁i

   經濟部智慧財是局員工消費合作社印製 其中 η = 0 或 1， m=0，l，2，3，4 或 5， X =氣、Ci-4院基、Ci-4焼氧基或齒素， 與二級胺HNI^R2在溫度爲5 0至1 6 0°c下反應，該 R 1與R 2之定義爲如申請專利範圍第1項中所述者。 4. 一種用於治療癲癎病之醫藥組合物，其係含有至 少一種如申請專利範圍第1項之通式1之化合物以作爲活 性物質•且若需要可含有藥學賦形劑及輔藥。 5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係含有 至少一種如申請專利範圍第2項之化合物以作爲活性物質 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -2 - 42283 8 g D8 六、申請專利範圍 〇 6. 如申請專利範圍第1項之通式1之化合物，其係 .用於製造可治療癲癇病之藥劑。 7. 如申請專利範圍第2項之化合物，其係用於製造 可治療癲癇病之藥劑。 (請先聞讀背面之注意事亨名填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用肀國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42283 8 :免修正/

   (A):第85110749號專利申請案中文說明書修正頁 民國89年2月呈 五、發明說明（1 ) {請先閱讀背面之迮意事項再填窝本頁) 本發明係關於在4. -位置上有經二取代胺基之1 -芳 (烷）基咪唑.啉—2 -酮類、彼等之製法及其作爲藥劑供 治療中樞神經系統疾病之用途，尤其是不同形式之癲癇。 在4 -位置上有未經取代的胺基或甲胺基之1 —芳（ 烷）基咪唑啉一 2 -酮類，可根據先前技藝使芳（烷）胺 基乙醯胺與溴化氰反應而製備，經由將用此方法製備之4 一胺基—1 —芳（烷）基咪唑琳—2 _酮類進行N—烷基 化反應，可得到3 -焼基一或1 —亞胺焼基—3 -焼基— 1_芳（烷）基咪唑啉—2 —酮類，在4 —位置上的胺基 可互變異構成亞胺基，因此進一步的N —烷基化反應無法 得到通式1之化合物，所以根據本發明之化合物無法經由 此方法製備〔USP 4044021' DE2251354〕。 4 一位置上有經二取代胺基之1 _芳（烷）基咪唑啉 2 —酮類迄今尙未經揭示* 已知有多種具有抗痙攀活性的化合物，但是，即使是 今天，並非全部的癲癇病都可被滿意地治療。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 據此，本發明之目的係基於提供一種'具有藥理性質的 新穎化.合物，可作爲例如具有抗_癇活性之藥劑β 根據本發明，這些新穎的化合物爲通式1之1 -芳（ 烷）基咪唑啉—2 —酮類

   = 0.1 =0, 1, 2, 3, Α, 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）-4- 42283 〇 Α7 Β7 五、發明說明（7) 將0 . 0 5莫耳通式2 ( η % ) [ 1 acuiia ] 1 _ 芳 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基咪唑啉一2，4-二酮、200毫克4 —甲苯磺酸〔 lacuna〕添加至1 0 0毫升適當的二級胺中，在Soxhlet 萃取器中使混合物在迴流下加熱，預先在萃取套管中填入 約2 5克可與水結合的固體、（適於使用硫酸鈉、硫酸鎂、 NaOH、KOH、沸石），歷經8至30小時的反應時 間後，過濾熱溶液並在旋轉蒸發器中將其蒸餾至約一半體 積，在冰浴中冷卻澄清的溶液，使所得的結晶稠液從胺中 分離，用5 0毫升熱丙酮萃取在粗產物中的起始物質，使 產物自正丙醇中再結晶。 y 約0. 0 2莫耳未反應的1—芳基咪唑啉—2，4_ 二酮可從分離的胺中回收。 變化B 如A所述，使0. 05莫耳通式2(n=l)之1_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芳烷咪唑啉一 2，4 一二酮與二級胺反應’歷經8至3 0 小時的反應時間後，過濾熱溶液並在旋轉蒸發器中濃縮至 乾，將5 0毫升二氯甲烷及5 0毫升2 #量濃度H C I添 加至殘留物中，將有機相分離並再用二氯甲焼萃取水相兩 次，將水相分離，用5 0毫升1 〇%強度N a 0Η將其鹼 化，用1 0 0毫升二氯甲烷萃取4 —胺基一 1 —芳烷咪唑 啉一2 —酮〔s i c〕，使乙醚萃取液經由硫酸鎂乾燥， 將二氯甲烷蒸餾去除後，使粗產物自乙醇或丙酮中再結晶 本纸張尺度適用中國國家標準（匚阳)八4規格（210^ 297公釐）-1〇- A8 B8 C8 D8 ，正 年(/▲ 42283 8 申請專利範圍 附件一 ：第8 5 1 1 0 7 4 9號專利申請案 公告 /JV 中文申請專利範圍修正本 民國8 9年1 1月修正 .一種通式1之化合物 請 閲

   面 之 注 意 事 項. 其 中 η =0或 1 * m =Q > 1 ，2，3， 4 或 5， X =氫' C 1 一 C 4院基 、 C α — 〇4烷氧基或鹵素， R 1及R 2 = C i 一 C 4焼 基 、 C 4_7環烷基或C 2_4羥 經濟部智葸时是岛员工消骨合作社印製 羥基烷基 .或 R1及R2 —起爲C2-6烷撐基，其中一個一 C H2-基可被 氧或氮取代。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 1 一苯基—4 —嗎福啉咪唑啉-2 —酮， 1— (4 —甲氧基）—4 —呢卩定味哩咐—2 —酮， 1— (4—氯苯基）一 4 —嗎踊琳味哩琳一 2 —嗣 1一（4一氯苯基）—4 —哌啶咪唑啉—2-酮， 1— (4 —氯苯基）—4 一二甲胺咪唑啉一2 -酮 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS) A4規潘（2丨0X297公釐）