NO313829B1 - Antikonvulsivt virkende 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-oner og deres anvendelse for fremstilling av forbindelser til behandlingav sykdommer i sentralnervesystemet - Google Patents
Antikonvulsivt virkende 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-oner og deres anvendelse for fremstilling av forbindelser til behandlingav sykdommer i sentralnervesystemet Download PDFInfo
- Publication number
- NO313829B1 NO313829B1 NO19980906A NO980906A NO313829B1 NO 313829 B1 NO313829 B1 NO 313829B1 NO 19980906 A NO19980906 A NO 19980906A NO 980906 A NO980906 A NO 980906A NO 313829 B1 NO313829 B1 NO 313829B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imidazolin
- morpholino
- compounds
- chlorophenyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 title 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- RFOOXLRNUYUJMT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C(NC(C2)N2CCOCC2)=O)=C1 RFOOXLRNUYUJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- -1 d-C4-alkoxy Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADOLLNOHUDQRCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 ADOLLNOHUDQRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXULSVVHBXUCFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 TXULSVVHBXUCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYLBODXDNLFDFJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(N2CCOCC2)CN1CC1=CC=CC=C1 QYLBODXDNLFDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYHGFXQHSAJQB-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-1-phenylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(N2CCOCC2)CN1C1=CC=CC=C1 MDYHGFXQHSAJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- JIYXHCMRGZVYMA-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid;n-methylmethanamine Chemical compound C[NH2+]C.CN(C)C([O-])=O JIYXHCMRGZVYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører l-ar(alk)yl-imidazolin-2-oner, som i 4-stilling
inneholder en disubstituert aminrest og deres anvendelse for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, spesielt av epilepsier av forskjellig form. Dessuten angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater som inneholder minst en av nevnte forbindelser.
l-ar(alk)yl-imidazolin-2-oner med en usubstituert amin- eller metylaminrest i 4-stilling fremstilles ifølge teknikkens stand ved omsetning av ar(alk)ylaminoacetamider med bromcyan. Ved N-alkylering av de på denne måten fremstilte 4-amino-l-ar(alk)yl-imidazolin-2-onene oppnås 3-alkyl- eller l-iminoalkyl-3-alkyl-l-ar(alk)yl-imidazolin-2-
oner, hvorved aminogruppen i 4-stilling er tautomerisert til en iminogruppe. En ytter-
ligere N-alkylering til forbindelser med generell formel 1 er derfor ikke mulig, slik at forbindelser ifølge oppfinnelsen ikke kan fremstilles ved denne fremgangsmåten [USP 4044021; DE 2251354]. l-ar(aIk)yl-imidazolin-2-oner med en disubstituert aminrest i 4-stillingen er hittil ikke beskrevet.
Kjent er et stort antall antikonvulsivt virksomme forbindelser. Likevel kan fremdeles ikke
alle epileptiske sykdommer i dag behandles på tilfredsstillende måte.
Til grunn for oppfinnelsen ligger følgelig den oppgave å tilveiebringe nye forbindelser
med gunstige farmakologiske egenskaper, som eksempelvis er anvendbare som anti-epileptisk virksomme legemidler.
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebrakt nye l-ar(alk)yl-imidazolin-2-oner kjennetegnet ved den generelle formel 1
hvori
X = hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, trifluormetyl, halogen,
R<1> hhv. R<2> = Ci-C4-alkyl
eller
R<1> og R<2> betyr sammen en alkylengruppe med 2-6 karbonatomer hvori en -CH2-gruppe kan være erstattet med oksygen eller nitrogen, eventuelt substituert med Ci-C4-alkyl.
Antallet CEb-grupper utgjør enten 0 (l-aryl-imidazolin-2-oner) eller 1 (1-aralkyl-imidazolin-2-oner).
Foretrukne forbindelser med generell formel I er kjennetegnet ved at de kan velges blant:
l-fenyl-4-morfolino-imidazolin-2-on
l-(4-metoksy)-4-piperidino-imidazolin-2-on l-(4-klorfenyl)-4-morfolino-imidazolin-2-on l-(4-klorfenyl-4-pipeirdino-imidazolin-2-on l-(4-klorfenyl)-4-dimetylamino-imidazolin-2-on l-(4-bromfenyl)-4-morfolino-imidazolin-2-on 1 -(3 -klorfenyl)-4-morfolino-imidazolin-2-on l-(4-klorfenyl)-4-heksametylenimino-imidazolin-2-on l-(4-klorfenyl-4-(4-metylpiperazino)-imidazolin-2-on l-(4-metylfenyl)-4-morfolino-imidazolin-2-on
l-(4-fluorfenyl)4-morfolino-imidazolin-2-on
1 -benzyl-4-morfolino-imidazolin-2-on
På en i og for seg kjent fremgangsmåte kan forbindelsene med generell formel 1 fremstilles ved omsetning av forbindelsen med generell formel 2
hvor
X = hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, trifluormetyl, halogen,
med et sekundært amin.
Fremstillingen av forbindelsene med formel 1 kan valgfritt foregå i et oppløsningsmiddel eller i overskudd sekundært amin ved temperaturer mellom 50°C og 160°C. Som oppløsningsmiddel kommer fortrinnsvis aromatiske hydrokarboner, eksempelvis benzen, toluen, klorbenzen eller diklorbenzen, på tale. Fortrinnsvis arbeides det i nærvær av vannbindende stoffer som zeolitter eller natriumsulfat. Reaksjonen kan akselereres ved tilsats av generelt vandige kondensasjonskatalysatorer, som 4-toluensulfonsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnede for fremstilling av farmasøytiske preparater. Ifølge oppfinnelsen er det ytterligere tilveiebrakt farmasøytiske preparater kjennetegnet ved at de som aktivt stoff inneholder minst en forbindelse med generell formel 1 og eventuelt farmasøytiske bærer- og hjelpestoffer.
Foretrukne trekk ved de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremgår av medfølgende krav 4.
Dessuten er det tilveiebrakt en anvendelse av forbindelser med henholdsvis generell formel 1 eller ifølge krav 2 for fremstilling av legemidler for behandling av epileptiske sykdommer.
Legemidlet kan anvendes parenteralt (f.eks. intravenøst, intramuskulært, subkutant) eller oralt. Preparatformene kan fremstilles ifølge fremgangsmåter som er generelt kjente og vanlige innen den farmasøytiske praksis.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser sterke antikonvulsive virkninger. De ble testet in vivo etter i.p.-tilførsel til mus eller rotter (p.o.-tilførsel) i henhold til den internasjonalt vanlige standarden (Pharmac. Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) og Antiepileptic Drugs, tredje utg., Raven Press, New York 1989) med henblikk på antikonvulsiv virkning (tabell 1). Eksempelvis ble for forbindelse 2 (l-(4-klorfenyl)-4-morfolino-imidazolin-2-on) hos rotte for det maksimale elektrosjokk bestemt ED50 (p.o.) på 21 mg/kg, i s.c. pentetrazol-test ED50 på 16 mg/kg og for neurotoksisitet NT50 > 400 mg/kg. Sammenlignet med dette virker kjente antiepileptika hverken i modellen med maksimalt elektrosjokk eller i pentetrazol-testen eller er ved sterkere virkning i PTZ-testen sterkt neurotoksiske.
Anmerkninger til tabell 1:
1) Nummerering av forbindelsene, se utførelseseksempler
2) Fordelingskoeffisient octanol/vann
3) Mus i.p.: MES = maksimalt elektrosjokk, PTZ = s.c. pentetrazol
4) i mg/kg
5) i % av beskyttede dyr
Fremstillingen av de nye forbindelsene med generell formel 1 skal beskrives nærmere ved hjelp av utførelseseksemplene.
Utførelseseksempler
Generelle forskrifter for fremstilling av forbindelsene med formel 1 ifølge tabell 1, eksempler 1-11.
Variant A
0,05 mol l-aryl-imidazolin-2,4-dion med generell formel 2 (n=0), 200m mg 4-toluensulfonsyre ble tilsatt til 100 ml av tilsvarende sekundært amin. Deretter ble det oppvarmet i Soxhlet-ektraktor ved tilbakeløp, hvorved ekstraksjonshylsen på forhånd var fylt med ca. 25 g av et vannbindende faststoff (egnet er calc. natriumsulfat, magnesiumsulfat, NaOH, KOH, zeolitter). Etter 8 til 30 timers reaksjonstid filtreres oppløsningen varm og destilleres til ca. det halve volumet på rotasjonsfordamper. Den klare oppløsningen avkjøles i isbad og den dannede krystallgrøten fraskilles fra aminet. Utgangsstoff inneholdt i råprodukt ekstraheres med 50 ml varm aceton. Produktet omkrystalliseres fra n-propanol. Fra det fraskilte aminet kan det tilbakevinnes ca. 0,02 mol uomsatt l-aryl-imidazolin-2,4-dion.
Variant B
0,05 mol l-aryl-imidazolin-2,4-dion med generell formel 2 (n=l) omsettes med et sek.amin som beskrevet under A. Etter 8 til 30 timers reaksjonstid filtreres oppløsningen varm og inndampes deretter til tørrhet på rotasjonsfordamper. Til resten tilsettes 50 ml metylenklorid og 50 ml 2n HC1. Den organiske fasen fraskilles og den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger med metylenklorid. Den isolerte vandige fasen gjøres alkalisk med 50 ml 10 % NaOH og l-4-amino-l-aralkyl-inidazolin-2-onet ekstraheres med 100 ml metylenklorid. Eterekstraktene tørkes over natriumsulfat. Etter avdestillering av metylenkloridet omkrystalliseres råproduktet fra etanol eller aceton.
Variant C
0,05 mol l-ar(alk)yl-imidazolin-2,4-dion med generell formel 2 omsettes med 100 ml dimetylammonium-dimetylkarbamat, som beskrevet under A og B. Etter 40 timers reaksjonstid opparbeides det ifølge variant A eller B.
Claims (6)
1.
Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel 1
hvor
X = hydrogen, Ci-C4-alkyl, d-C4-alkoksy, trifluormetyl, halogen,
R<1> hhv. R<2> = Ci-C4-alkyl
eller
R<1> og R<2> betyr sammen en alkylengruppe med 2-6 karbonatomer hvori en -CH2-gruppe kan være erstattet med oksygen eller nitrogen, eventuelt substituert med Ci-C4-alkyl.
2.
Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de utgjøres av l-fenyl-4-morfolino-imidazolin-2-on l-(4-metoksy)-4-piperidino-imidazolin-2-on l-(4-klorfenyl)-4-morfolino-imidazolin-2-on l-(4-klorfenyl-4-pipeirdino-imidazolin-2-on l-(4-klorfenyl)-4-dimetylamino-imidazolin-2-on l-(4-bromfenyl)-4-morfolino-imidazolin-2-on
1 -(3 -klorfenyl)-4-morfolino-imidazolin-2-on l-(4-ldorfenyl)-4-heksametylenimino-imidazolin-2-on l-(4-klorfenyl-4-(4-metylpiperazino)-imidazolin-2-on l-(4-metylfenyl)-4-morfolino-imidazolin-2-on l-(4-fluorfenyl)4-morfolino-imidazolin-2-on l-benzyl-4-morfolino-imidazolin-2-on.
3.
Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de som aktivt stoff inneholder minst en forbindelse med generell formel 1 og eventuelt farma-søytiske bærer- og hjelpestoffer.
4.
Farmasøytiske preparater ifølge krav 3, karakterisert ved at de som aktivt stoff inneholder minst en av forbindelsene ifølge krav 2.
5.
Anvendelse av forbindelser med generell formel 1 for fremstilling av legemidler for behandling av epileptiske sykdommer.
6.
Anvendelse av forbindelser ifølge krav 2 for fremstilling av legemidler for behandling av epileptiske sykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19532668A DE19532668A1 (de) | 1995-09-05 | 1995-09-05 | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-Stellung einen disubstituierten Amin-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
| PCT/EP1996/003295 WO1997009314A1 (de) | 1995-09-05 | 1996-07-26 | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-stellung einen disubstituierten amin-rest enthalten, und verfahren zu deren herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980906L NO980906L (no) | 1998-03-02 |
| NO980906D0 NO980906D0 (no) | 1998-03-02 |
| NO313829B1 true NO313829B1 (no) | 2002-12-09 |
Family
ID=7771261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19980906A NO313829B1 (no) | 1995-09-05 | 1998-03-02 | Antikonvulsivt virkende 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-oner og deres anvendelse for fremstilling av forbindelser til behandlingav sykdommer i sentralnervesystemet |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0863880B1 (no) |
| JP (1) | JP4030578B2 (no) |
| CN (1) | CN1103762C (no) |
| AR (1) | AR003502A1 (no) |
| AT (1) | ATE254606T1 (no) |
| AU (1) | AU700602B2 (no) |
| BG (1) | BG63917B1 (no) |
| BR (1) | BR9610359A (no) |
| CA (1) | CA2184871C (no) |
| CZ (1) | CZ291839B6 (no) |
| DE (2) | DE19532668A1 (no) |
| DK (1) | DK0863880T3 (no) |
| EA (1) | EA000535B1 (no) |
| EE (1) | EE03562B1 (no) |
| ES (1) | ES2208758T3 (no) |
| FR (1) | FR13C0049I2 (no) |
| GE (1) | GEP20022652B (no) |
| HK (1) | HK1015776A1 (no) |
| HU (1) | HU225956B1 (no) |
| IL (1) | IL123333A (no) |
| LT (1) | LT4482B (no) |
| LU (1) | LU92263I2 (no) |
| NO (1) | NO313829B1 (no) |
| NZ (1) | NZ315624A (no) |
| PL (1) | PL188287B1 (no) |
| PT (1) | PT863880E (no) |
| SK (1) | SK284868B6 (no) |
| TR (1) | TR199800476T1 (no) |
| TW (1) | TW422838B (no) |
| UA (1) | UA46790C2 (no) |
| WO (1) | WO1997009314A1 (no) |
| ZA (1) | ZA967014B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19721580A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen |
| US20050070537A1 (en) * | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| UA87982C2 (ru) * | 2003-07-11 | 2009-09-10 | Берингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Способ лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы производными 1-ар(алк)-4-пиперидиноимидазолин-2-она, фармацевтическая композиция |
| EP2093218A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Ruggero Fariello | Arylalkyl substituted imidazolidinones |
| RU2014109079A (ru) | 2011-08-12 | 2015-09-20 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Фармацевтическая композиция с маскированным вкусом |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
| IT202100000782A1 (it) | 2021-01-18 | 2022-07-18 | Procos Spa | Processo per la sintesi di imepitoina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790380A (fr) | 1971-10-21 | 1973-04-20 | American Cyanamid Co | Nouvelles (p-chloro) phenyl-1 methyl-3 imidazolidines, 2,4-disubstituees utiles notamment comme agents diuretiques antialdosterone et leur procede de preparation |
| US4044021A (en) * | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
| US3932452A (en) * | 1975-02-07 | 1976-01-13 | Morton-Norwich Products, Inc. | 1-Arylmethyl-2-imidazolidinones |
-
1995
- 1995-09-05 DE DE19532668A patent/DE19532668A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-07-26 TR TR1998/00476T patent/TR199800476T1/xx unknown
- 1996-07-26 BR BR9610359A patent/BR9610359A/pt active IP Right Grant
- 1996-07-26 NZ NZ315624A patent/NZ315624A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 CZ CZ1998661A patent/CZ291839B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 DK DK96927607T patent/DK0863880T3/da active
- 1996-07-26 EE EE9800063A patent/EE03562B1/xx unknown
- 1996-07-26 WO PCT/EP1996/003295 patent/WO1997009314A1/de active IP Right Grant
- 1996-07-26 ES ES96927607T patent/ES2208758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 CN CN96197801A patent/CN1103762C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 IL IL12333396A patent/IL123333A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 EP EP96927607A patent/EP0863880B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 SK SK216-98A patent/SK284868B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 HU HU9802941A patent/HU225956B1/hu unknown
- 1996-07-26 PL PL96325413A patent/PL188287B1/pl unknown
- 1996-07-26 AT AT96927607T patent/ATE254606T1/de active
- 1996-07-26 JP JP51080097A patent/JP4030578B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 AU AU67375/96A patent/AU700602B2/en not_active Expired
- 1996-07-26 UA UA98041717A patent/UA46790C2/uk unknown
- 1996-07-26 DE DE59610827T patent/DE59610827D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 GE GEAP19964221A patent/GEP20022652B/en unknown
- 1996-07-26 PT PT96927607T patent/PT863880E/pt unknown
- 1996-07-26 EA EA199800271A patent/EA000535B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-19 ZA ZA967014A patent/ZA967014B/xx unknown
- 1996-09-03 TW TW085110749A patent/TW422838B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 AR ARP960104226A patent/AR003502A1/es active IP Right Grant
- 1996-09-05 CA CA002184871A patent/CA2184871C/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-27 BG BG102287A patent/BG63917B1/bg unknown
- 1998-03-02 NO NO19980906A patent/NO313829B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-03 LT LT98-047A patent/LT4482B/lt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-01 HK HK99100827A patent/HK1015776A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-08-07 LU LU92263C patent/LU92263I2/fr unknown
- 2013-08-13 FR FR13C0049C patent/FR13C0049I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3704323A (en) | Indane derivatives | |
| NO138565B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinyl-propyl-1,2,4-triazolinonderivater | |
| NO313829B1 (no) | Antikonvulsivt virkende 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-oner og deres anvendelse for fremstilling av forbindelser til behandlingav sykdommer i sentralnervesystemet | |
| US4762832A (en) | Morpholine containing pyrrolidinones pharmaceutical compositions and use | |
| FI69836B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat | |
| CA1173841A (en) | 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| US5869481A (en) | Anticonvulsive 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones and process for making | |
| US4645778A (en) | 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted-phenyl-n-benzyl-propylamines, their preparation and pharmaceutical use | |
| IE52345B1 (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US3458635A (en) | Compositions containing 3-di-substituted methylene pyrrolidines and methods of treating depression | |
| FI76786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| US3696093A (en) | 2,4-benzodiazepines | |
| HU219446B (hu) | Indánszármazékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
| MXPA98001742A (en) | New 1-ar (alqu) il-imidazolin-2-onas, which are conposition 4, contains a rested amino resort, of anticonvulsive effect and procedures for suelaborac | |
| Augstein et al. | Adrenergic neurone blocking agents. III. Heterocyclic analogs of guanoxan | |
| US5439940A (en) | Benz[e]indene derivatives | |
| SU1375130A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей | |
| US5116974A (en) | 3-carbalkoxyamino-5-aminoacyl-5H-dibenz[b,f]azepines, and methods for making | |
| EP0423524A2 (en) | Propiophenone derivatives and their preparation and pharmaceutical use | |
| USRE28141E (en) | Marshall dann | |
| Obniska et al. | Synthesis, physicochemical and anticonvulsant properties of new N-[(4-arylpiperazin-1-yl) alkyl]-3-phenyl-and 3-(3-methyl-phenyl)-pyrrolidine-2, 5-diones | |
| US3706830A (en) | 2,4-benzodiazepines used as antihypertensive agents | |
| EP0149534A2 (en) | Novel thioketene derivatives and process for the preparation thereof | |
| FI67079C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-ubstituerade 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on deivat | |
| NO843906L (no) | Nye 1-(alkyl-hydroksy-fenyl)-1-hydroksy-2-(alkylamino)-propaner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |