FI67079C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-ubstituerade 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on deivat - Google Patents

Description

67079

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitu-jen 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta nro 751898.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten raseemisten tai optisesti aktiivisten 4-subs-tituoitujen 1,3,4,5-tetrahydro-2H-(1,4)-bentsodiatsepin-10 2-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

R2 15 '

CO

| CH2 (I) 1 k \ o R3 20 jossa R^ on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, amino tai nitro, R2 on vety tai C^_^-alkyyli, R3 on karbamoyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C-^-alkyyli-, fenyyli-, 25 naftyyli- tai fenyyli-C1_4-alkyyliryhmällä ja Rg on fenyyli tai halogeenifenyyli.

Kaikki edellä esitetyt yhdisteet ovat uusia.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tuskaisuutta ja levottomuutta helpottava, rauhoittava vaikutus.

20 Ennestään tunnetaan lukuisia 1,4-bentsodiatsepiini- johdannaisia, joista monet ovat paljon käytettyjä rauhoittavia ja unilääkkeitä.

Tutkimalla tunnettuja yhdisteitä on voitu vetää joitakin johtopäätöksiä kemiallisen rakenteen ja farmaseuttis-22 ten vaikutusten välisestä suhteesta. Tutkimusten mukaan kaksoissidos asemien 4 ja 5 välillä oli välttämätön yhdisteen korkean aktiivisuuden kannalta, sillä tetrahydro- 67079 johdannaiset, joissa tämä kaksoissidos oli tyydytetty, osoittivat huomattavasti alhaisempaa aktiivisuutta kaikissa farmakologisissa testeissä kuin vastaavat tyydyttymättömät 4 yhdisteet. Aktiivisuutta alensi edelleen asemaan N lii-5 tetty substituentti /L.H. Sternbach et ai.: Drugs Affecting the Central Nervous System (A. Berger ed.), 1968, voi. 2, sivu 2377. Nämä tosiasiat selittävät, miksi tähän asti valmistettujen tetrahydrodiatsepiinijohdannaisten lukumäärä on paljon pienempi kuin dihydroyhdisteiden lukumäärä.

10 4-substituoitujen tetrahydro-1,4-bentsodiatsepiini- johdannaisten valmistamiseksi on käytetty seuraavia menetelmiä : 1-monosubstituoituja ja 1,4-disubstituoituja tetra-hydro-bentsodiatsepiinijohdannaisia on valmistettu alky-15 loimalla suoraan 1,4-tetrahydro-bentsodiatsepiinia /j.

Med. Chem. 7, 386 (1964), FR-patenttijulkaisu nro 1 339 762/.

US-patenttijulkaisun nro 3 501 474 ja NL-hakemus- 4 julkaisun nro 69 17320 mukaisesti N -substituoituja tetra-20 hydro-1,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisia on valmistettu sopivista isokinöliiniyhdisteitä rengasta laajentamalla. JP-patenttijulkaisussa nro 48-25 199 on kuvattu sellaisten tetrahydro-1,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisten valmistusta, joissa on substituoitu karbamoyyliryhmä asemassa 4.

25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista,

että raseeminen tai optisesti aktiivinen 1,3,4,5-tetrahyd-ro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannainen, jolla on yleinen kaava II

30 *2

Ä— CO

r^V x || £H2 (II)

35 P -NH

R1 R6 3 67079

jossa R1# R2 ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan IV

R5 - Y (IV) 5 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ on vety, alka-limetalli, C^_4~alkyyli, fenyyli, naftyyli tai fenyyli-C^_4~alkyyli, ja Y on kaavan NCO- tai OCH- mukainen ryhmä ja haluttaessa sellainen raseeminen tai optisesti aktiivi-10 nen yhdiste, jossa R^, ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, ja R2 on vety, alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla.

Yleisen kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa HU-patenttijulkaisun 155 251 mukaisesti.

15 Yleisen kaavan (IV) mukaisissa lähtöaineissa R,-:n merkitessä alkalimetallia, se on edullisesti kalium. Rj-:n merkitessä C^_4~alkyyliä se voi olla haarautunut tai haa-rautumaton. Kun kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä R^ on alkalimetalli, niin kaavan (II) mukainen yhdiste on edul-20 lisesti happoadditiosuolan muodossa. Sopivia happoadditio-suoloja ovat hydrohalogenidit, varsinkin hydrokloridi.

Myös muita mineraalihappojen tai orgaanisten happojen suoloja voidaan kuitenkin käyttää. Edullisessa suoritusmuodossa yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste liuotetaan sopi-25 vaan orgaaniseen liuottimeen, joka on inertti reaktanttien ja reaktiotuotteen suhteen, ja liuokseen johdetaan kloori-vetyä, erottunut hydrokloridi suodatetaan ja suspendoidaan seuraavassa reaktiovaiheessa käytettäväksi sopivaan liuottimeen. Suspensioon lisätään kaavan (IV) mukaista yhdistet-30 tä, jossa R,j on alkalimetalli ja Y on ryhmä NCO-. Erityisen sopiva liuotin tässä reaktiossa käytettäväksi on etik-kahappo. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa, edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin huoneen lämpötilassa. Reaktioaika riippuu lähtöaineista, liuottimesta ja 35 reaktiolämpötilasta ja voi vaihdella noin 20 minuutista noin 10 tuntiin.

4 67079

Kun kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä on Cj^-alkyyli, fenyyli, naftyyli tai fenyyli-C^^-alkyyli, niin reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti 5 reagoivien aineiden ja lopputuotteen suhteen. Sopivia orgaanisia liuottimia esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorimetaani ym. aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolueeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani ja tetrahydrofuraa-10 ni sekä dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ym. Edullisesti käytetään vedetöntä liuotinta. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa, edullisesti reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa. Edullisessa menetelmänsuorituk-sessa yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste suspendoidaan 15 orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi dietyylieetteriin, ja saatua suspensiota käsitellään huoneen lämpötilassa alkyy-li-isosyanaatilla.

Sellainen yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R£ on 20 vety, voidaan haluttaessa alkyloida yhdisteeksi, jossa R£ on alkyyli. Tässä reaktiossa voidaan käyttää tavanomaisia alkylointiaineita, kuten alkyylihalogenideja (edullisesti alkyylijodidia) tai dialkyylisulfaattia.

Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste esimerkiksi muu-25 tetaan ensin alkalimetallijohdannaisekseen ja näin saatu alkalimetalliyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan alkyloi-misaineen kanssa. Alkalimetalliyhdiste voidaan valmistaa esim. saattamalla sopiva yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), jossa R2 on vety ja R^, R^ ja Rg kukin tarkoittavat 30 samaa kuin edellä, reagoimaan alkalimetallin, alkalihydri-din tai alkaliamidin, erityisesti natriumin tai natrium-yhdisteen kanssa 0-150°C:ssa inertissä liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, bentseenissä tai to-lueenissa.

35 Reaktiotuote saadaan yleensä kiteisessä muodossa.

Jos kuitenkin saadaan öljymäinen aine, tämä voidaan yleensä helposti kiteyttää käyttäen tavanomaisia liuottimia, 5 67079 esim. alifaattisia tai syklisiä eettereitä, kuten dietyyli-eetteriä, dioksaania, tetrahydrofuraania jne.

Jos on tarpeen, voidaan yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I), jossa R^, R2, R3 ja Rg kukin tarkoittavat samaa 5 kuin edellä, kiteyttää uudelleen. Uudelleenkiteyttämisliuot-timena voidaan käyttää esim. alifaattista alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, aromaattista hiilivetyä, kuten bentseeniä, ketonia, kuten asetonia, alifaattista esteriä, erityisesti alkaanikarboksylaattia, kuten etyyliasetaattia, 10 alifaattista hiilivetyä, erityisesti C5_^Q-tyydyttynyttä alifaattista hiilivetyä, kuten n-heksaania, eetteriä, erityisesti dialkyylieetteriä, kuten dietyylieetteriä, tyydyttynyttä syklistä eetteriä, kuten tetrahydrofuraania, lisäksi asetonitriiliä sekä myös niiden seoksia (esim. tetrahyd-15 rofuraanin ja heksaanin seosta tai etyyliasetaatin ja eetterin seosta).

Keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä saadaan suurilla saannoilla ja helposti tunnistettavina. Alkuaineanalyysin arvot ovat hyvässä sopu-20 soinnussa laskettujen arvojen kanssa.

Riippuen siitä, onko käytetty raseemista tai optisesti aktiivista yleisen kaavan (II) lähtöainetta, saadaan yleisen kaavan (I) lopputuotteet raseemisina tai optisesti aktiivisina muotoina.

25 Keksinnön mukaisilla 4-substituoiduilla-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisilla on erinomaista tuska- ja levottomuustiloja helpottavaa, rauhoittavaa vaikutusta. Edullisin kaavan (I) mukainen yhdiste on l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7“kloori-l,3,4,5-tet-30 rahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Farmakologiset kokeet suoritettiin kumpaakin sukupuolta olevilla CFLP-hiirillä, jotka painoivat 18-22 g. Seulontakokeissa yhdisteet annettiin vatsaontelon sisäisesti tuntia ennen tutkimuksen alkamista, l-metyyli-4-karbamo-35 yyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia, tehokkainta keksinnön mukaisista yhdisteistä, sekä myös vertailuaineita annettiin suun kautta 67079 tuntia ennen tutkimusten alkamista. Käytettiin seuraavia koemenetelmiä, joiden tulokset on koottu taulukkoon I:

Kouristusta ehkäisevän vaikutuksen tutkiminen 1) Ensimmäinen tutkimussarja suoritettiin Everett'in 5 ja Richards'in menetelmän mukaisesti /feverett G.M., Richards R.K.: J. Pharm. Exp. Ther. 81, 402 (1944)./. 125 mg/kg met-ratsolia annettiin ihonalaisesti koe-eläimille. Tunnin kuluttua aineen antamisen jälkeen eläimet, joilla ei esiintynyt ojentajalihaksen kestokouristusta, ja eloonjääneet 10 eläimet laskettiin. ED^-arvot määritettiin näistä arvoista probit-analyysillä.

2) Maksimi sähköiskuärsytyskoe (100 Hz, 30 V, 0,2 s) suoritettiin Swinyard'in et ai. menetelmän mukaisesti /Swinyard E.A., Brown W.C., Goodman, L.S.: J. Pharmacol.

15 106 , 319 (1952),/. Lääkeaineen katsottiin vaikuttavan, kun koe-eläimellä ei esiintynyt yhtäjaksoista takaraajan ojentumista ärsytyksen jälkeen.

Strykniini-kouristuskoe

Ojentajalihaksen kestokouristus saatiin aikaan anta- 20 maila eläimille vatsaontelon sisäisesti 2 mg:n annos/kg strykniiniä /Kerley T.L., Richards A.G., Begley, Aberen B.E. ja Weaver, L.C.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 (1961),/. Lääkkeen katsottiin vaikuttavan, kun koe-eläimellä ei esiintynyt kouristusta.

25 Lihasten yhteistoimintahäiriöiden ja ataksian (hapa roinnin) tutkiminen a) PYörivän sauvan koe suoritettiin Kinnard'in ja Carr'in menetelmän mukaisesti /Brit. J. Pharmacol. Exp. Ther. 121, 354 (1957)_/. Vertailueläimet pystyivät pysymään 30 120 s sauvalla, jota pyöritetiin nopeudella 12 r/min. ED^q- arvot laskettiin niiden eläinten %-osuudesta, jotka putosivat 120 sekunnin aikana.

b) Vetokoe suoritettiin Theobald'in et ai. menetelmän mukaisesti /Arch. Inst. Pharmacodyn 148, 560 (1964)_7.

35 Koe-eläimen molemmat eturaajat pantiin vaakasuoralle sauvalle niin, että eläimet pääsivät tarrautumaan sauvaan. Vertailueläimet vetivät takaraajansa sauvalle viidessä 7 67079 sekunnissa. ED^-arvot laskettiin niiden eläinten %-osuu-desta, joilla saatiin negatiivinen reaktio.

Nukahtamista ja nukkumista tehostava vaikutus

Kuten tiedetään, maksa ei metaboloi natriumbarbitu-5 raattia /£bert A.G., Yin G.K.W., Miya T.S.: Biochem.

Pharmacol 13, 2161 (1964)./. Tunnin kuluttua koeyhdisteen antamisen jälkeen eri annoksina, annettiin eläimille 100 mg/kg natriumbarbituraattia vatsaontelon sisäisesti ja tutkittavien yhdisteiden ED^-arvot laskettiin nukkuvien 10 eläinten %-osuudesta (vertailueläimet, jotka saivat ainoastaan natriumbarbituraattia edellä mainittuna annoksena, eivät vaipuneet uneen).

Heksobarbitaalin vaikutusta tehostava vaikutus määritettiin Riimke'n et ai. menetelmän mukaisesti /Ärch. Int.

15 Pharmacodyn 146, 10 (1963)_7 antamalla heksobarbitaalia 60 mg/kg:n annoksena hiirien häntäsuoneen tunnin kuluttua kokeiltavan yhdisteen antamisesta. Nukkumisjakson muutos ilmaistiin prosentteina vertailujen suhteen.

Akuutti myrkyllisyys 20 Kokeet suoritettiin huoneen lämpötilassa (24°c) ja eläinten menehtymistä tarkkailtiin yhden viikon ajan.

67079 r „8 ~ O S 5 5 fO * VO « i/N ^ J . v7, _ vo 8 “.7 2? HI t~J os£ so o ® ~ £ “ °VO OsCM «V NO* Λ VO*^ C-’7 g/ ^ $ 5 s 3 3 " 3 5 2 isä · *---T_ io I a -.5 s.? ^.ä *s® s *. ss-s-. s 3 f i s *i.is£a!i*ii^ss*5 :-

Or9*****(rt7 I

0) H H H Os CM m .3· os H _a- O

XX '^'“'-'•-'--''^vo r-H p CO O *- NO rfl M CLi £ W ^ ---- QQ (¾

& I ». a :- ” » s » « a S

S ? s 5? s.7 •i'f “ij! "? “J? t£ V

Ό ft o h"1. SS M) CO J m o. o -H m •H — » « ^ _Γ H CM Ή CO » c— ΙΛ ΙΛΟ O π-t ^ CD <0 H O H -=» CM CM CO CJ N ? 5 -H 'O' P CO ^ w w ^ - ^ ---- H CO -

CO CO w μ rO

•rl -H " “ ——— ---— ...... O *·

Ή0 ^ 04 H

Λ·Γ~> j ^ tn ro H t— Φ •H I — H >i (β d cn in os ..— COE-HCL)

3 M X CM— t— « ^ C\T _T ,_—Γ *”1 O +J φ 3-| 4J

O-H CO g ^ , ΠΝΟ ΙΛ CO J- — CM — NIA HH w” ^oln o 3 3 O CO

13 1 “S. SS a 1 a 1 «ά -i a* s* st3 3 & 5 S

3+i> h S “ " j : : -I t- «ft ·* tn j* s: HMicJ d d ddL^Hftivo V-I -M I >, 3 <U -P w ’ w w 0 id r' 10 > +J ^ -——--- O TJ I c &H<1) Uft ΗΦ-ΗΦ © £ ^3·® -, <*» Λίε^Ηΰ

O CMO® o * >1 *H

n» ^ m J1 (»n" j w — — in t— Il II !>ι Φ g -* « ~ > «^7 ~s £7 ^*-. ®e* ® 7 X q S 3 © c °Jr ®fc «* "Λ -**V M*'? NO*A- a°i 3 1 Q § «2 i

COdP 2 O uo d d d ™ H ^ H

'O CO -----—--- -H c XX <3N rx . rH 03 >< — Z >1 > - _ S m a >i 5 V in z a a g x » Q « £ g 3 — •H W h 2^3 X3 Λ -3 ·£ δ o _ Ρ ·Η

-¾ 5 ·ρ·ρ«ίο fÖC

3 d ΜΧίΛι 4^0 e 5Bc9 ti § «JD-Hv^ ·ΗΊ<γν

H 2™ ^ -P -Sm -H g I I

- •ρ’λοοο?! 6c9-HC

c £ h K S m H -H

3 .·3&7ϋ« -Ö S « .S «&>,&, > s 3 Λ i? d a > -g S Λ a m >t m 3 OiSSd CUC04-IC0 3 . . .S, O w o 3 ·“ .H rt X (044(1)44 « g ^ jS ,¾ .¾ g -S S T» t 44 <0 g (0

3 ► ö & m CO I -H

S « i3 » -H .S tl ^ s .s S ^ >H ϊί O 1-1 ^ a s i :s s £ S u 3! I s « _ « s s 55 ί i ^ S t Ά a «m - -=— ------___J Q o u 9 67079

Yhdisteen tuskaisuutta vastustavaa (anksiolyyttistä) aktiviteettia voidaan mitata varsinkin antimetratsoliko-keella. Taulukon I tuloksista ilmenee, että CBM:n anksio-lyyttinen vaikutus on olennaisesti sama kuin diatsepaamin.

5 Etuna CBM:llä on kuitenkin, että sen sedatiivinen vaikutus, joka koostuu kolmen vaikutustavan yhdistelmästä, nimittäin anksiolyyttisen, lihasrelaksantti- ja sedatiivisen vaikutuksen yhdistelmästä, on vähäinen. CBM on tässä suhteessa selvästi edullisempi kuin vertailuyhdisteet. Lisätune 10 CMBrllä on sen alhainen etanolin vaikutusta tehostava vaikutus .

Taulukossa I verrattiin keksinnön mukaisesti valmistetun edullisen yhdisteen ominaisuuksia tunnettujan lääkeaineiden ominaisuuksiin.

15 Taulukkoon II on koottu kaavan (I) mukaisilla yh disteillä ja vertailuyhdisteillä edellä kuvatuissa kokeissa saatuja koetuloksia.

Taulukko II

Yhdiste Antimet- Sähköis- Pyörivä Heksobar- LD^ i*P· 2Q esimer- ratsoli kuärsytys sauva bitaalin kistä EDcrt EDcri i.p. EDca tehostus 50 50 c 50 „ nro % 4 4,9 14,0 13,5 89 366,6 5 19,5 20 20 75 936 7 14,0 20 20 77 320 25 9 13,5 20 20 96 271,1 CDX 0,92 15,7 7,2 205 225,1 D 0,36 4,5 1,2 489 517,7

Huomautuksia: kaikki annoksen on ilmaistu mg/kg 30 i.p. = vatsaontelon sisäisesti CDX = klooridiatsepoksidi D = diatsepaami

Keksintöä selvitetään yksityiskohtaisesti seuraavien esimerkkien avulla.

35 Valmistettujen aineiden puhtausasteet määritettiin ohutlevykromatografiaa käyttäen. R^-arvot määritettiin Stahl "C"-piihappogeelilevyllä (Merck), käyttäen eluoimis- 10 67079 aineena jotakin seuraavista systeemeistä: (1) 1:4:8 n-heks-aanin, etyyliasetaatin ja kloroformin seos: (2) 1:1:8 n-heks~ äänin, etikkahapon ja kloroformin seos; (3) 9:1 kloroformin ja metanolin seos. Täplät kehitettiin kloori-tolidiini-5 menetelmällä. Sulamispisteet määritettiin dr. Tottoli -tyyppisessä laitteessa (esimerkeissä annetut sulamispisteet ovat korjaamattomia arvoja). Joissakin tapauksissa tuotteiden rakenteet tunnistettiin infrapuna-(IR) tai ydinmagneettis-ta resonanssispektriä (NMR) tai massaspektriä käyttäen.

10 Esimerkki 1 l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bensodiatsepin-2-oni

Kuivaa kaasumaista kloorivetyhappoa johdetaan joitakin minuutteja liuokseen, jossa on 5,72 g (0,02 mol) 1-met-15 yyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia 20 ml:ssa kloroformia. Erottunut hydro-kloridi suodatetaan erilleen ja suspendoidaan 200 ml:aan etikkahappoa. Suspensioon lisätään 4,5 g kiinteää kalium-syanaattia ja seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen läm-20 pötilassa. Tänä aikana muodostuu kirkas liuos. Liuos jäähdytetään, neutraloidaan väkevällä ammoniakilla, erottunut tuote suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadaan 6,0 g (94,9 %) l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia. Tuote sulaa 217-25 219°C:ssa uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolissa.

R^ = 0,28.

Analyysi yhdisteelle C-^H^gC^N^Cl: lie (M = 329,76) Laskettu: C 61,95 H 4,9 N 12,7 %

Saatu: C 61,90 H 4,9 N 13,0 %.

30 Selmalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet so pivista lähtöaineista:

Esimerkki 2 4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni 35 Lähtöaine: 7-nitro-5-fenyyli-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Saanto: 73,5 %. Sulamispiste 239-241°C (uudelleen- 2 kiteyttämisen jälkeen etanolista). R^ = 0,22.

11 67079

Analyysi yhdisteelle C^gH^N^O^:lie (M = 326,32) Laskettu: C 58,85 H 4,3 N 17,2 %

Saatu: C 59,1 H4,5 N 16,8%.

Esimerkki 3 5 4-karbamoyyli-5-fenyyli-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4- bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Saanto: 74,2 %. Sulamispiste : 227-228°C (uudelleen- 2 10 kiteyttämisen jälkeen etanolista). R^ = 0,45.

Analyysi yhdisteelle C^gH1502N2:lie (M = 281,30) Laskettu: C 68,3 H 5,4 N 15,0 %

Saatu: C 68,0 H 5,2 N 15,0 %.

Esimerkki 4 15 4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-kloori-5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Saanto: 88,5 %. Sulamispiste 241-245°C (uudelleen- 2 20 kiteyttämisen jälkeen etanolista). R^ = 0,35.

Analyysi yhdisteelle C-^gH^C^N^Cl:lie (M = 315,75) Laskettu: C 60,75 H 4,5 N 15,3 %

Saatu: C 60,4 H 4,2 N 15,0 %.

Esimerkki 5 25 4-metyylikarbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5-tet- rahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni 5,6 g (0,02 mol) 7-nitro-5-fenyyli-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia suspendoidaan 25 ml:aan kuivaa eetteriä ja suspensioon lisätään 4,8 ml (0,08 mol) 30 metyyli-isosyanaattia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sen jälkeen kiinteä kiteinen aine suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Saadaan 6,03 g (96,7 %) 4-metyylikarbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 176-180°C.

35 Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista tuote sulaa 179-180°C:ssa. R^ = 0,4.

12 67079

Analyysi yhdisteelle c17H1604N4:113 (M = 312,31) Laskettu: C 60,0 H 4,7 N 16,45 %

Saatu: C 60,3 H 4,6 N 16,2 %.

Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet so-5 pivista lähtöaineista.

Esimerkki 6 4-etyylikarbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5-tet- rahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-nitro-5-fenyyli-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 10 1,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Saanto: 72,5 %. Sulamispiste 185-189°C (uudelleen- 2 kiteyttämisen jälkeen etanolista). = 0,2.

Analyysi yhdisteelle C^qH^q04N4:lie (M = 354,36) Laskettu: C 61,0 H 5,1 N 15,8% 15 Saatu: C 61,3 H 4,3 N 16,0 %.

Esimerkki 7 4-n-butyylikarbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-nitro-5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 20 1,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Saanto: 82,3 %. Sulamispiste: 204-208°C (uudelleen- 2 kiteyttämisen jälkeen asetonitriilistä). = 0,3.

Analyysi yhdisteelle ^0^22^4^:lie (M = 382,4) Laskettu: C 62,75 H 5,8 N 14,7 % 25 Saatu: C 62,95 H 6,2 N 14,8 %.

Esimerkki 8 4-fenyylikarbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-nitro-5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro- 30 2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Saanto: 63,3 %. Sulamispiste 222-224°C (uudelleen- kiteyttämisen jälkeen tetrahydrofuraanin ja heksaanin seok-2 sesta). R^ = 0,6.

Analyysi yhdisteelle C22H^g04N4:lie (M = 402,41) 35 Laskettu: C 65,8 H 4,5 N 14,0 %

Saatu: C 65,8 H 4,7 N 13,7%.

67079 13

Esimerkki 9 l-metyyli-4-(1-metyyli-bentsyylikarbamoyyli)-5-fen- yyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: l-metyyli-7-kloori-5-fenyyli-l,3,4,5- 5 tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Saanto: 75,7 %. Sulamispiste : 163-165°C (uudel- 2 leenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista). = 0,6.

Analyysi yhdisteelle C25H24°2N3C^: lie (M = 433,92) Laskettu: C 69,15 H 5,6 N 9,7 % 10 Saatu: C 68,9 H 5,6 N 9,7 %.

Esimerkki 10 4-(1-metyylibentsyylikarbamoyyli)-5-fenyyli-7-kloo-ri-1,3,4,5-tetrahydro-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-kloori-5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro-15 2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Saanto: 78 %. Sulamispiste: 170,172°C (uudelleen-kiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta) . R^ = 0,55.

Analyysi yhdisteelle C24H22°2N3C^:= 419,90) 20 Laskettu: C 68,6 H 5,25 N 10,0 %

Saatu: C 68,2 H5,9 N 10,4%.

Esimerkki 11 l-metyyli-4-(1-naftyylikarbamoyyli)-5-fenyyli-7- kloori-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni 25 Lähtöaine: l-metyyli-7-kloori-5-fenyyli-1,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Saanto: 72 %. Sulamispiste 271-273°C (uudelleenki- 2 teyttämisen jälkeen dimetyyliformamidista). R^ = 0,80.

Analyysi yhdisteelle C27H22°2N3: = 455,95) 30 Laskettu: C 71,13 H 4,96 N 9,22 %

Saatu: C 71,52 H 4,52 N 9,18 %.

Esimerkki 12 4-(1-naftyylikarbamoyyli)-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni 35 Lähtöaine: 7-nitro-5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-oni.

67079 14

Saanto: 95 %. Sulamispiste 194-196°C (uudelleenki- 2 teyttämieen jälkeen etyyliasetaatista). Rf = 0,70.

Analyysi yhdisteelle C26H20°4N4: H0 = 452,47) Laskettu: C 69,02 H 4,56 N 12,38 % 5 Saatu: C 69,36 H 4,38 N 12,22 %.

Esimerkki 13 l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni 0,16 g (6,85 mmol) metallista natriumia liuotetaan 10 2 ml:aan absoluuttista metanolia ja liuokseen lisätään huo neen lämpötilassa suspensio, jossa on 0,9 g (2,86 mmol) 4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-onia 50 ml:ssa absoluuttista metanolia, sekoittaen. Suspensiota sekoitetaan huoneen lämpöti-15 lassa 30 minuuttia ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. öljymäinen jäännös liuotetaan 9 ml:aan dimetyyli-formamidia ja sekoituksenalaiseen liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 0,48 ml metyylijodidia. Seosta sekoitetaan vielä kaksi tuntia, laimennetaan sitten 50 ml:11a 20 vetyä ja uutetaan 3 x 10 ml:11a kloroformia. Kloroformi-uutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa antamaan 0,85 g jäännöstä, joka kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 0,75 g (79,5 %) l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-25 7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia; sp. 217-220°C.

Seuraavat yhdisteet valmistetaan sopivista lähtöaineista esimerkissä 5 kuvatulla menetelmällä:

Esimerkki 14 30 ( + )-l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: (-)-l-metyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (valmistettu unkarilaisen patentin nro 160 769 kuvauksen mukaisesti). Saan-35 to: 77,4 %. Sulamispiste: 215-217°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista), = +613,9° ±2° (c = 1, kloro formissa) .

15 67079

Esimerkki 15 (-)-l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: (+)-l-metyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5- 5 tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (valmistettu unkarilaisen patentin nro 160 769 kuvauksen mukaisesti. Saanto: 89,2 %. Sulamispiste 215-217°C. fotj^ = -612,8 ± 2° (c = 1, kloroformissa).

Claims (4)

1. 67079 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten raseemis-ten tai optisesti aktiivisten 4-substituoitujen 1,3,4,5-5 tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I 10 r2 .N—CO f^V \ I A (I) CH— n x R \ 15 r6 R3 jossa R1 on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, amino tai nitro, 1*2 on vety tai C^_^-alkyyli, on karbamoyyli, jo- 20 ka on mahdollisesti substituoitu C^^^-alkyyli-, fenyyli-, naftyyli- tai fenyyli-C1_4-alkyyliryhmällä ja Rg on fenyyli tai halogeenifenyyli, tunnettu siitä, että ra-seeminen tai optisesti aktiivinen 1,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannainen, jolla on yleinen 25 kaava II 30 ^ν_0\ CH2 (II) A 1 R6 35 17 67079 jossa R_, R0 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan IV R5 - Y (IV) 5 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ on vety, alka-limetalli, C1_4~alkyyli, fenyyli, naftyyli tai fenyyli-C^_4-alkyyli, ja Y on kaavan NCO- tai OCN- mukainen ryhmä, ja haluttaessa sellainen raseeminen tai optisesti aktiivi-10 nen yhdiste, jossa R^, R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, ja R2 on vety, alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla. 18 67079 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara racemiska eller optiskt aktiva H-substituerade 1,3*, 5 4,5-tetrahydro-2H-bensodiazepin-2->on-derivat med den all- männa formeIn I ?2 [ ch2 (i)
2. 10 Rr^/^CH-V Re r3 väri R^ är väte, halogen, trifluormetyl, amino eller nitro, R2 är väte eller C-j^-alkyl, Rg är karbamoyl som eventuellt 15 substituerats med en C^^^-alkyl-, fenyl-, naftyl- eller fenyl-Cj^-alkylgrupp ,och Rg är fenyl eller halogenfenyl, kännetecknat därav, att ett racemiskt eller optiskt aktivt 1,3 ,4,5-tetrahydra-2H-l ,4-bensodiazepin-2-on-derivat med den allmänna formeIn II
3. 20. JAp f f \ (II) Il ch2 Λα / *1 ^ CH—w 25 R6 väri R·^, R2 ooh Rg har ovan angivna betydelse, eller ett sait därav, omsätts med en förening med den allmänna for-meln IV
4. 30 R5 - γ (IV) väri Rg är väte, alkalimetall, C^_^-alkyl, fenyl, naftyl eller fenyl C^_4-alkyl, och Y är en grupp med formeln NCO-eller OCN-,