FI67079B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -substituerade 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on erivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -substituerade 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on erivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67079B FI67079B FI810545A FI810545A FI67079B FI 67079 B FI67079 B FI 67079B FI 810545 A FI810545 A FI 810545A FI 810545 A FI810545 A FI 810545A FI 67079 B FI67079 B FI 67079B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- tetrahydro
- benzodiazepin
- compound
- Prior art date
Links
- ROXAFEIDZVHGFX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CNCC2=CC=CC=C21 ROXAFEIDZVHGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- -1 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical class 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XOIBKUCBAUUKNE-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CNC1C1=CC=CC=C1 XOIBKUCBAUUKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HFFJORVBQWPILU-UHFFFAOYSA-N carburazepam Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 HFFJORVBQWPILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYOLWAPZVQXTTM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 ZYOLWAPZVQXTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- MHQHHBYRYFICDV-UHFFFAOYSA-M sodium;pyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1CC(=O)[N-]C(=O)N1 MHQHHBYRYFICDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- HWSSZMNBMJIFMO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 HWSSZMNBMJIFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000004627 sleep-enhancing effect Effects 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-diazepine Chemical class C1CNNC=CC1 YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAGQYEAAKGYEOD-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 CAGQYEAAKGYEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAKYIJVCJAPSAM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-n-[(1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)methyl]-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C(C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)NCC1(C)CC=CC=C1 NAKYIJVCJAPSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUYFLIZJCMFCW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-n-naphthalen-1-yl-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1NC(=O)N1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 JPUYFLIZJCMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJMHUKIDZDIPI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 BNJMHUKIDZDIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQOYYFIHYKFEO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CNC1C1=CC=CC=C1 GYQOYYFIHYKFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPGDNZPTNTTPW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-[(1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)methyl]-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C(C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)NCC1(C)CC=CC=C1 AZPGDNZPTNTTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWALZGKUGSKBEH-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 CWALZGKUGSKBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIMGZNGAKUWFE-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2-oxo-n,5-diphenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 PZIMGZNGAKUWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XEDILDBIFWYMPZ-UHFFFAOYSA-N N-naphthalen-1-yl-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN(C(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 XEDILDBIFWYMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical group O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- KXCWTCWSDNAVJD-UHFFFAOYSA-N n-butyl-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 KXCWTCWSDNAVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMHWFEUNBOKPQV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 ZMHWFEUNBOKPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
67079
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitu-jen 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta nro 751898.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten raseemisten tai optisesti aktiivisten 4-subs-tituoitujen 1,3,4,5-tetrahydro-2H-(1,4)-bentsodiatsepin-10 2-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
R2 15 '
CO
| CH2 (I) 1 k \ o R3 20 jossa R^ on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, amino tai nitro, R2 on vety tai C^_^-alkyyli, R3 on karbamoyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C-^-alkyyli-, fenyyli-, 25 naftyyli- tai fenyyli-C1_4-alkyyliryhmällä ja Rg on fenyyli tai halogeenifenyyli.
Kaikki edellä esitetyt yhdisteet ovat uusia.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tuskaisuutta ja levottomuutta helpottava, rauhoittava vaikutus.
20 Ennestään tunnetaan lukuisia 1,4-bentsodiatsepiini- johdannaisia, joista monet ovat paljon käytettyjä rauhoittavia ja unilääkkeitä.
Tutkimalla tunnettuja yhdisteitä on voitu vetää joitakin johtopäätöksiä kemiallisen rakenteen ja farmaseuttis-22 ten vaikutusten välisestä suhteesta. Tutkimusten mukaan kaksoissidos asemien 4 ja 5 välillä oli välttämätön yhdisteen korkean aktiivisuuden kannalta, sillä tetrahydro- 67079 johdannaiset, joissa tämä kaksoissidos oli tyydytetty, osoittivat huomattavasti alhaisempaa aktiivisuutta kaikissa farmakologisissa testeissä kuin vastaavat tyydyttymättömät 4 yhdisteet. Aktiivisuutta alensi edelleen asemaan N lii-5 tetty substituentti /L.H. Sternbach et ai.: Drugs Affecting the Central Nervous System (A. Berger ed.), 1968, voi. 2, sivu 2377. Nämä tosiasiat selittävät, miksi tähän asti valmistettujen tetrahydrodiatsepiinijohdannaisten lukumäärä on paljon pienempi kuin dihydroyhdisteiden lukumäärä.
10 4-substituoitujen tetrahydro-1,4-bentsodiatsepiini- johdannaisten valmistamiseksi on käytetty seuraavia menetelmiä : 1-monosubstituoituja ja 1,4-disubstituoituja tetra-hydro-bentsodiatsepiinijohdannaisia on valmistettu alky-15 loimalla suoraan 1,4-tetrahydro-bentsodiatsepiinia /j.
Med. Chem. 7, 386 (1964), FR-patenttijulkaisu nro 1 339 762/.
US-patenttijulkaisun nro 3 501 474 ja NL-hakemus- 4 julkaisun nro 69 17320 mukaisesti N -substituoituja tetra-20 hydro-1,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisia on valmistettu sopivista isokinöliiniyhdisteitä rengasta laajentamalla. JP-patenttijulkaisussa nro 48-25 199 on kuvattu sellaisten tetrahydro-1,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisten valmistusta, joissa on substituoitu karbamoyyliryhmä asemassa 4.
25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista,
että raseeminen tai optisesti aktiivinen 1,3,4,5-tetrahyd-ro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannainen, jolla on yleinen kaava II
30 *2
Ä— CO
r^V x || £H2 (II)
35 P -NH
R1 R6 3 67079
jossa R1# R2 ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan IV
R5 - Y (IV) 5 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ on vety, alka-limetalli, C^_4~alkyyli, fenyyli, naftyyli tai fenyyli-C^_4~alkyyli, ja Y on kaavan NCO- tai OCH- mukainen ryhmä ja haluttaessa sellainen raseeminen tai optisesti aktiivi-10 nen yhdiste, jossa R^, ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, ja R2 on vety, alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Yleisen kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa HU-patenttijulkaisun 155 251 mukaisesti.
15 Yleisen kaavan (IV) mukaisissa lähtöaineissa R,-:n merkitessä alkalimetallia, se on edullisesti kalium. Rj-:n merkitessä C^_4~alkyyliä se voi olla haarautunut tai haa-rautumaton. Kun kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä R^ on alkalimetalli, niin kaavan (II) mukainen yhdiste on edul-20 lisesti happoadditiosuolan muodossa. Sopivia happoadditio-suoloja ovat hydrohalogenidit, varsinkin hydrokloridi.
Myös muita mineraalihappojen tai orgaanisten happojen suoloja voidaan kuitenkin käyttää. Edullisessa suoritusmuodossa yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste liuotetaan sopi-25 vaan orgaaniseen liuottimeen, joka on inertti reaktanttien ja reaktiotuotteen suhteen, ja liuokseen johdetaan kloori-vetyä, erottunut hydrokloridi suodatetaan ja suspendoidaan seuraavassa reaktiovaiheessa käytettäväksi sopivaan liuottimeen. Suspensioon lisätään kaavan (IV) mukaista yhdistet-30 tä, jossa R,j on alkalimetalli ja Y on ryhmä NCO-. Erityisen sopiva liuotin tässä reaktiossa käytettäväksi on etik-kahappo. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa, edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin huoneen lämpötilassa. Reaktioaika riippuu lähtöaineista, liuottimesta ja 35 reaktiolämpötilasta ja voi vaihdella noin 20 minuutista noin 10 tuntiin.
4 67079
Kun kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä on Cj^-alkyyli, fenyyli, naftyyli tai fenyyli-C^^-alkyyli, niin reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti 5 reagoivien aineiden ja lopputuotteen suhteen. Sopivia orgaanisia liuottimia esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorimetaani ym. aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolueeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani ja tetrahydrofuraa-10 ni sekä dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ym. Edullisesti käytetään vedetöntä liuotinta. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa, edullisesti reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa. Edullisessa menetelmänsuorituk-sessa yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste suspendoidaan 15 orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi dietyylieetteriin, ja saatua suspensiota käsitellään huoneen lämpötilassa alkyy-li-isosyanaatilla.
Sellainen yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R£ on 20 vety, voidaan haluttaessa alkyloida yhdisteeksi, jossa R£ on alkyyli. Tässä reaktiossa voidaan käyttää tavanomaisia alkylointiaineita, kuten alkyylihalogenideja (edullisesti alkyylijodidia) tai dialkyylisulfaattia.
Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste esimerkiksi muu-25 tetaan ensin alkalimetallijohdannaisekseen ja näin saatu alkalimetalliyhdiste saatetaan reagoimaan sopivan alkyloi-misaineen kanssa. Alkalimetalliyhdiste voidaan valmistaa esim. saattamalla sopiva yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), jossa R2 on vety ja R^, R^ ja Rg kukin tarkoittavat 30 samaa kuin edellä, reagoimaan alkalimetallin, alkalihydri-din tai alkaliamidin, erityisesti natriumin tai natrium-yhdisteen kanssa 0-150°C:ssa inertissä liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, bentseenissä tai to-lueenissa.
35 Reaktiotuote saadaan yleensä kiteisessä muodossa.
Jos kuitenkin saadaan öljymäinen aine, tämä voidaan yleensä helposti kiteyttää käyttäen tavanomaisia liuottimia, 5 67079 esim. alifaattisia tai syklisiä eettereitä, kuten dietyyli-eetteriä, dioksaania, tetrahydrofuraania jne.
Jos on tarpeen, voidaan yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I), jossa R^, R2, R3 ja Rg kukin tarkoittavat samaa 5 kuin edellä, kiteyttää uudelleen. Uudelleenkiteyttämisliuot-timena voidaan käyttää esim. alifaattista alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, aromaattista hiilivetyä, kuten bentseeniä, ketonia, kuten asetonia, alifaattista esteriä, erityisesti alkaanikarboksylaattia, kuten etyyliasetaattia, 10 alifaattista hiilivetyä, erityisesti C5_^Q-tyydyttynyttä alifaattista hiilivetyä, kuten n-heksaania, eetteriä, erityisesti dialkyylieetteriä, kuten dietyylieetteriä, tyydyttynyttä syklistä eetteriä, kuten tetrahydrofuraania, lisäksi asetonitriiliä sekä myös niiden seoksia (esim. tetrahyd-15 rofuraanin ja heksaanin seosta tai etyyliasetaatin ja eetterin seosta).
Keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä saadaan suurilla saannoilla ja helposti tunnistettavina. Alkuaineanalyysin arvot ovat hyvässä sopu-20 soinnussa laskettujen arvojen kanssa.
Riippuen siitä, onko käytetty raseemista tai optisesti aktiivista yleisen kaavan (II) lähtöainetta, saadaan yleisen kaavan (I) lopputuotteet raseemisina tai optisesti aktiivisina muotoina.
25 Keksinnön mukaisilla 4-substituoiduilla-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisilla on erinomaista tuska- ja levottomuustiloja helpottavaa, rauhoittavaa vaikutusta. Edullisin kaavan (I) mukainen yhdiste on l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7“kloori-l,3,4,5-tet-30 rahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Farmakologiset kokeet suoritettiin kumpaakin sukupuolta olevilla CFLP-hiirillä, jotka painoivat 18-22 g. Seulontakokeissa yhdisteet annettiin vatsaontelon sisäisesti tuntia ennen tutkimuksen alkamista, l-metyyli-4-karbamo-35 yyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia, tehokkainta keksinnön mukaisista yhdisteistä, sekä myös vertailuaineita annettiin suun kautta 67079 tuntia ennen tutkimusten alkamista. Käytettiin seuraavia koemenetelmiä, joiden tulokset on koottu taulukkoon I:
Kouristusta ehkäisevän vaikutuksen tutkiminen 1) Ensimmäinen tutkimussarja suoritettiin Everett'in 5 ja Richards'in menetelmän mukaisesti /feverett G.M., Richards R.K.: J. Pharm. Exp. Ther. 81, 402 (1944)./. 125 mg/kg met-ratsolia annettiin ihonalaisesti koe-eläimille. Tunnin kuluttua aineen antamisen jälkeen eläimet, joilla ei esiintynyt ojentajalihaksen kestokouristusta, ja eloonjääneet 10 eläimet laskettiin. ED^-arvot määritettiin näistä arvoista probit-analyysillä.
2) Maksimi sähköiskuärsytyskoe (100 Hz, 30 V, 0,2 s) suoritettiin Swinyard'in et ai. menetelmän mukaisesti /Swinyard E.A., Brown W.C., Goodman, L.S.: J. Pharmacol.
15 106 , 319 (1952),/. Lääkeaineen katsottiin vaikuttavan, kun koe-eläimellä ei esiintynyt yhtäjaksoista takaraajan ojentumista ärsytyksen jälkeen.
Strykniini-kouristuskoe
Ojentajalihaksen kestokouristus saatiin aikaan anta- 20 maila eläimille vatsaontelon sisäisesti 2 mg:n annos/kg strykniiniä /Kerley T.L., Richards A.G., Begley, Aberen B.E. ja Weaver, L.C.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 (1961),/. Lääkkeen katsottiin vaikuttavan, kun koe-eläimellä ei esiintynyt kouristusta.
25 Lihasten yhteistoimintahäiriöiden ja ataksian (hapa roinnin) tutkiminen a) PYörivän sauvan koe suoritettiin Kinnard'in ja Carr'in menetelmän mukaisesti /Brit. J. Pharmacol. Exp. Ther. 121, 354 (1957)_/. Vertailueläimet pystyivät pysymään 30 120 s sauvalla, jota pyöritetiin nopeudella 12 r/min. ED^q- arvot laskettiin niiden eläinten %-osuudesta, jotka putosivat 120 sekunnin aikana.
b) Vetokoe suoritettiin Theobald'in et ai. menetelmän mukaisesti /Arch. Inst. Pharmacodyn 148, 560 (1964)_7.
35 Koe-eläimen molemmat eturaajat pantiin vaakasuoralle sauvalle niin, että eläimet pääsivät tarrautumaan sauvaan. Vertailueläimet vetivät takaraajansa sauvalle viidessä 7 67079 sekunnissa. ED^-arvot laskettiin niiden eläinten %-osuu-desta, joilla saatiin negatiivinen reaktio.
Nukahtamista ja nukkumista tehostava vaikutus
Kuten tiedetään, maksa ei metaboloi natriumbarbitu-5 raattia /£bert A.G., Yin G.K.W., Miya T.S.: Biochem.
Pharmacol 13, 2161 (1964)./. Tunnin kuluttua koeyhdisteen antamisen jälkeen eri annoksina, annettiin eläimille 100 mg/kg natriumbarbituraattia vatsaontelon sisäisesti ja tutkittavien yhdisteiden ED^-arvot laskettiin nukkuvien 10 eläinten %-osuudesta (vertailueläimet, jotka saivat ainoastaan natriumbarbituraattia edellä mainittuna annoksena, eivät vaipuneet uneen).
Heksobarbitaalin vaikutusta tehostava vaikutus määritettiin Riimke'n et ai. menetelmän mukaisesti /Ärch. Int.
15 Pharmacodyn 146, 10 (1963)_7 antamalla heksobarbitaalia 60 mg/kg:n annoksena hiirien häntäsuoneen tunnin kuluttua kokeiltavan yhdisteen antamisesta. Nukkumisjakson muutos ilmaistiin prosentteina vertailujen suhteen.
Akuutti myrkyllisyys 20 Kokeet suoritettiin huoneen lämpötilassa (24°c) ja eläinten menehtymistä tarkkailtiin yhden viikon ajan.
67079 r "· 5 O S g 5 fO * VO « i/N ^ J i v7, _ vo 8 “.7 2? HI i-J oiJ? so o ® ~ £ “ °VO OsCM «V NO* Λ VO^ C-’7 g/ ^ $ 5 s 3 3 " 3 5 2 isä · * ---T_ io I a -.5 s.ä ‘s® ss-s-. s 3 f I s 8rr*a!ls‘llsls3*5 :-
Or9*****(rt7 I
0) H H H Os CM m .3· os H _a- O
XX '^'“'-'•-'--''^vo r-H p CO O *- NO rfl M CLi £ W ^ ---- QQ (¾ * * ». s :· n g S » = s a S ? S f·? 5? °is s-7 o'? o? «:<? >τ£ ΐ Ό S o h"1. SS n2 ®® M) ro J m o. o -H m •H— » « ^ _Γ H CM Ή CO » c— ΙΛ ΙΛΟ O π-t ^ CD <0 H O H -=f CM CM CO CJ N ? 5 -H 'O’ P CO w w ^ - ^ ---- H CO -
CO CO w χ rO
•rl -H " “ ——— ---— ...... O *·
Ή0 ^ 04 H
Λ·Γ~> CT Cs tn CO H t— ΦΉΙ —
H >i (β d ® cn in os ..— CO g ·Η <D
3 M X CM— t— « ^ f\T —Γ ,_—Γ '"I o p φ 3-| p
O-H CO g ^ , ΠΜΟ ΙΛ CO J- — CM — Νϊλ HH w” «Ä O 3 3 O CO
| * I »- "8 8¾ a a κά -¾ as «* *S 3 & 3 5 3-P> h S “ ^ J : : 4 t- « λ ή in a! £
Hpicj d d d -3 10 j ΰ so m p I >i 3 <u -P w ’ w w 0 id r' 10 > p ^ -——--- O TJ I c
Eh<1) UO _ ΗΦ-ΗΦ © £ ^3·® -, <*» Λίε^Ηΰ
O CMO® o „ * >1 *H
o» ^ m j (»n" j w — — in t— Il II !>ι Φ g -* « ~ i «^7 ~H -* "-. osH- CO 7 X- Q S 3 © fi "3 °.i ® & ^ ^ ™ 3 ' Q § «2 i 4-1·· « -3. °S — « cm c- os co. co^ U2l COdP 2 O uo d d d ™ h ^1-1 'O CO -----—--- -H c Λ ON -3 . rH 03 >S ^ Z >1 > - _ 2 o d >1 5
C O § > <u O
Q> cn Z * a ex » Q « £ g 3 — •H W h 2^3 X3
Λ -3 ·£ 5 o _ ΐ -H
-¾ 5 ·ρ·ρ«ίο (OC
3 d ΜΧίΛι 4^0 e 5Bc9 ti § «JD-Hv^ ·ΗΊ<γν
H 2™ ^ -P -Sm -H g I I
- •ρ’λοοο?! g!9-HC
c +ί h S S m H -H
3 .·3&7ϋ« -ö S « .S «&>,&, > S 3 Λ 4^ d 3 > -g S h ft m >t ¢) 3 OiSSd CUC04-IC0 3 . . .S, O w o 3 -H .H rt jj (044(1)44 « g ^ jS ,¾ .¾ g -S S Τ' t 44 <0 g (0
rt^ol· mcoi-H
S « i3 » -H .rt rt ^ g .s s ^ >H ϊί O 1-1 ^
s is is -I ά 5 H il I S 3 0 II
_ « S S 55 ί i ^ S t Ά H «m
------------___J Q O U
9 67079
Yhdisteen tuskaisuutta vastustavaa (anksiolyyttistä) aktiviteettia voidaan mitata varsinkin antimetratsoliko-keella. Taulukon I tuloksista ilmenee, että CBM:n anksio-lyyttinen vaikutus on olennaisesti sama kuin diatsepaamin.
5 Etuna CBM:llä on kuitenkin, että sen sedatiivinen vaikutus, joka koostuu kolmen vaikutustavan yhdistelmästä, nimittäin anksiolyyttisen, lihasrelaksantti- ja sedatiivisen vaikutuksen yhdistelmästä, on vähäinen. CBM on tässä suhteessa selvästi edullisempi kuin vertailuyhdisteet. Lisätune 10 CMBrllä on sen alhainen etanolin vaikutusta tehostava vaikutus .
Taulukossa I verrattiin keksinnön mukaisesti valmistetun edullisen yhdisteen ominaisuuksia tunnettujan lääkeaineiden ominaisuuksiin.
15 Taulukkoon II on koottu kaavan (I) mukaisilla yh disteillä ja vertailuyhdisteillä edellä kuvatuissa kokeissa saatuja koetuloksia.
Taulukko II
Yhdiste Antimet- Sähköis- Pyörivä Heksobar- LD^ i*P· 2Q esimer- ratsoli kuärsytys sauva bitaalin kistä EDcrt EDcri i.p. EDca tehostus 50 50 c 50 „ nro % 4 4,9 14,0 13,5 89 366,6 5 19,5 20 20 75 936 7 14,0 20 20 77 320 25 9 13,5 20 20 96 271,1 CDX 0,92 15,7 7,2 205 225,1 D 0,36 4,5 1,2 489 517,7
Huomautuksia: kaikki annoksen on ilmaistu mg/kg 30 i.p. = vatsaontelon sisäisesti CDX = klooridiatsepoksidi D = diatsepaami
Keksintöä selvitetään yksityiskohtaisesti seuraavien esimerkkien avulla.
35 Valmistettujen aineiden puhtausasteet määritettiin ohutlevykromatografiaa käyttäen. R^-arvot määritettiin Stahl "C"-piihappogeelilevyllä (Merck), käyttäen eluoimis- 10 67079 aineena jotakin seuraavista systeemeistä: (1) 1:4:8 n-heks-aanin, etyyliasetaatin ja kloroformin seos: (2) 1:1:8 n-heks~ äänin, etikkahapon ja kloroformin seos; (3) 9:1 kloroformin ja metanolin seos. Täplät kehitettiin kloori-tolidiini-5 menetelmällä. Sulamispisteet määritettiin dr. Tottoli -tyyppisessä laitteessa (esimerkeissä annetut sulamispisteet ovat korjaamattomia arvoja). Joissakin tapauksissa tuotteiden rakenteet tunnistettiin infrapuna-(IR) tai ydinmagneettis-ta resonanssispektriä (NMR) tai massaspektriä käyttäen.
10 Esimerkki 1 l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bensodiatsepin-2-oni
Kuivaa kaasumaista kloorivetyhappoa johdetaan joitakin minuutteja liuokseen, jossa on 5,72 g (0,02 mol) 1-met-15 yyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia 20 ml:ssa kloroformia. Erottunut hydro-kloridi suodatetaan erilleen ja suspendoidaan 200 ml:aan etikkahappoa. Suspensioon lisätään 4,5 g kiinteää kalium-syanaattia ja seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen läm-20 pötilassa. Tänä aikana muodostuu kirkas liuos. Liuos jäähdytetään, neutraloidaan väkevällä ammoniakilla, erottunut tuote suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadaan 6,0 g (94,9 %) l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia. Tuote sulaa 217-25 219°C:ssa uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolissa.
R^ = 0,28.
Analyysi yhdisteelle C-^H^gC^N^Cl: lie (M = 329,76) Laskettu: C 61,95 H 4,9 N 12,7 %
Saatu: C 61,90 H 4,9 N 13,0 %.
30 Selmalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet so pivista lähtöaineista:
Esimerkki 2 4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni 35 Lähtöaine: 7-nitro-5-fenyyli-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Saanto: 73,5 %. Sulamispiste 239-241°C (uudelleen- 2 kiteyttämisen jälkeen etanolista). R^ = 0,22.
11 67079
Analyysi yhdisteelle C^gH^N^O^:lie (M = 326,32) Laskettu: C 58,85 H 4,3 N 17,2 %
Saatu: C 59,1 H4,5 N 16,8%.
Esimerkki 3 5 4-karbamoyyli-5-fenyyli-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4- bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Saanto: 74,2 %. Sulamispiste : 227-228°C (uudelleen- 2 10 kiteyttämisen jälkeen etanolista). R^ = 0,45.
Analyysi yhdisteelle C^gH1502N2:lie (M = 281,30) Laskettu: C 68,3 H 5,4 N 15,0 %
Saatu: C 68,0 H 5,2 N 15,0 %.
Esimerkki 4 15 4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-kloori-5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Saanto: 88,5 %. Sulamispiste 241-245°C (uudelleen- 2 20 kiteyttämisen jälkeen etanolista). R^ = 0,35.
Analyysi yhdisteelle C-^gH^C^N^Cl:lie (M = 315,75) Laskettu: C 60,75 H 4,5 N 15,3 %
Saatu: C 60,4 H 4,2 N 15,0 %.
Esimerkki 5 25 4-metyylikarbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5-tet- rahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni 5,6 g (0,02 mol) 7-nitro-5-fenyyli-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia suspendoidaan 25 ml:aan kuivaa eetteriä ja suspensioon lisätään 4,8 ml (0,08 mol) 30 metyyli-isosyanaattia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sen jälkeen kiinteä kiteinen aine suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Saadaan 6,03 g (96,7 %) 4-metyylikarbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 176-180°C.
35 Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista tuote sulaa 179-180°C:ssa. R^ = 0,4.
12 67079
Analyysi yhdisteelle c17H1604N4:113 (M = 312,31) Laskettu: C 60,0 H 4,7 N 16,45 %
Saatu: C 60,3 H 4,6 N 16,2 %.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet so-5 pivista lähtöaineista.
Esimerkki 6 4-etyylikarbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5-tet- rahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-nitro-5-fenyyli-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 10 1,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Saanto: 72,5 %. Sulamispiste 185-189°C (uudelleen- 2 kiteyttämisen jälkeen etanolista). = 0,2.
Analyysi yhdisteelle C^qH^q04N4:lie (M = 354,36) Laskettu: C 61,0 H 5,1 N 15,8% 15 Saatu: C 61,3 H 4,3 N 16,0 %.
Esimerkki 7 4-n-butyylikarbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-nitro-5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 20 1,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Saanto: 82,3 %. Sulamispiste: 204-208°C (uudelleen- 2 kiteyttämisen jälkeen asetonitriilistä). = 0,3.
Analyysi yhdisteelle ^0^22^4^:lie (M = 382,4) Laskettu: C 62,75 H 5,8 N 14,7 % 25 Saatu: C 62,95 H 6,2 N 14,8 %.
Esimerkki 8 4-fenyylikarbamoyyli-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-nitro-5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro- 30 2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Saanto: 63,3 %. Sulamispiste 222-224°C (uudelleen- kiteyttämisen jälkeen tetrahydrofuraanin ja heksaanin seok-2 sesta). R^ = 0,6.
Analyysi yhdisteelle C22H^g04N4:lie (M = 402,41) 35 Laskettu: C 65,8 H 4,5 N 14,0 %
Saatu: C 65,8 H 4,7 N 13,7%.
67079 13
Esimerkki 9 l-metyyli-4-(1-metyyli-bentsyylikarbamoyyli)-5-fen- yyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: l-metyyli-7-kloori-5-fenyyli-l,3,4,5- 5 tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Saanto: 75,7 %. Sulamispiste : 163-165°C (uudel- 2 leenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista). = 0,6.
Analyysi yhdisteelle C25H24°2N3C^: lie (M = 433,92) Laskettu: C 69,15 H 5,6 N 9,7 % 10 Saatu: C 68,9 H 5,6 N 9,7 %.
Esimerkki 10 4-(1-metyylibentsyylikarbamoyyli)-5-fenyyli-7-kloo-ri-1,3,4,5-tetrahydro-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-kloori-5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro-15 2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Saanto: 78 %. Sulamispiste: 170,172°C (uudelleen-kiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta) . R^ = 0,55.
Analyysi yhdisteelle C24H22°2N3C^:= 419,90) 20 Laskettu: C 68,6 H 5,25 N 10,0 %
Saatu: C 68,2 H5,9 N 10,4%.
Esimerkki 11 l-metyyli-4-(1-naftyylikarbamoyyli)-5-fenyyli-7- kloori-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni 25 Lähtöaine: l-metyyli-7-kloori-5-fenyyli-1,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Saanto: 72 %. Sulamispiste 271-273°C (uudelleenki- 2 teyttämisen jälkeen dimetyyliformamidista). R^ = 0,80.
Analyysi yhdisteelle C27H22°2N3: = 455,95) 30 Laskettu: C 71,13 H 4,96 N 9,22 %
Saatu: C 71,52 H 4,52 N 9,18 %.
Esimerkki 12 4-(1-naftyylikarbamoyyli)-5-fenyyli-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni 35 Lähtöaine: 7-nitro-5-fenyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-oni.
67079 14
Saanto: 95 %. Sulamispiste 194-196°C (uudelleenki- 2 teyttämieen jälkeen etyyliasetaatista). Rf = 0,70.
Analyysi yhdisteelle C26H20°4N4: H0 = 452,47) Laskettu: C 69,02 H 4,56 N 12,38 % 5 Saatu: C 69,36 H 4,38 N 12,22 %.
Esimerkki 13 l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni 0,16 g (6,85 mmol) metallista natriumia liuotetaan 10 2 ml:aan absoluuttista metanolia ja liuokseen lisätään huo neen lämpötilassa suspensio, jossa on 0,9 g (2,86 mmol) 4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-onia 50 ml:ssa absoluuttista metanolia, sekoittaen. Suspensiota sekoitetaan huoneen lämpöti-15 lassa 30 minuuttia ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. öljymäinen jäännös liuotetaan 9 ml:aan dimetyyli-formamidia ja sekoituksenalaiseen liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 0,48 ml metyylijodidia. Seosta sekoitetaan vielä kaksi tuntia, laimennetaan sitten 50 ml:11a 20 vetyä ja uutetaan 3 x 10 ml:11a kloroformia. Kloroformi-uutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa antamaan 0,85 g jäännöstä, joka kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 0,75 g (79,5 %) l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-25 7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia; sp. 217-220°C.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan sopivista lähtöaineista esimerkissä 5 kuvatulla menetelmällä:
Esimerkki 14 30 ( + )-l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: (-)-l-metyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (valmistettu unkarilaisen patentin nro 160 769 kuvauksen mukaisesti). Saan-35 to: 77,4 %. Sulamispiste: 215-217°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista), = +613,9° ±2° (c = 1, kloro formissa) .
15 67079
Esimerkki 15 (-)-l-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: (+)-l-metyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,4,5- 5 tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (valmistettu unkarilaisen patentin nro 160 769 kuvauksen mukaisesti. Saanto: 89,2 %. Sulamispiste 215-217°C. fotj^ = -612,8 ± 2° (c = 1, kloroformissa).
Claims (3)
- 67079 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten raseemis-ten tai optisesti aktiivisten 4-substituoitujen 1,3,4,5-5 tetrahydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I 10 r2 .N—CO 1 (I) CH— n X R \ 15 r6 R3 jossa R1 on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, amino tai nitro, 1*2 on vety tai C^_^-alkyyli, on karbamoyyli, jo- 20 ka on mahdollisesti substituoitu C^^^-alkyyli-, fenyyli-, naftyyli- tai fenyyli-C1_4-alkyyliryhmällä ja Rg on fenyyli tai halogeenifenyyli, tunnettu siitä, että ra-seeminen tai optisesti aktiivinen 1,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannainen, jolla on yleinen 25 kaava II ?a 30 /ν'"», CHj (II) r.^^N/^ch-nh A 1 R6 35 17 67079 jossa R_, R0 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan IV R5 - Y (IV) 5 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ on vety, alka-limetalli, C1_4~alkyyli, fenyyli, naftyyli tai fenyyli-C^_4-alkyyli, ja Y on kaavan NCO- tai OCN- mukainen ryhmä, ja haluttaessa sellainen raseeminen tai optisesti aktiivi-10 nen yhdiste, jossa R^, R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, ja R2 on vety, alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla. 18 67079 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara racemiska eller optiskt aktiva H-substituerade 1,3*, 5 4,5-tetrahydro-2H-bensodiazepin-2->on-derivat med den all- männa formeIn I ?2 [ ch2 (i) \ r3 väri R^ är väte, halogen, trifluormetyl, amino eller nitro, R2 är väte eller C-j^-alkyl, Rg är karbamoyl som eventuellt 15 substituerats med en C^^^-alkyl-, fenyl-, naftyl- eller fenyl-Cj^-alkylgrupp ,och Rg är fenyl eller halogenfenyl, kännetecknat därav, att ett racemiskt eller optiskt aktivt 1,3 ,4,5-tetrahydra-2H-l ,4-bensodiazepin-2-on-derivat med den allmänna formeIn II 20. i^-CO f' r \ (II> il ch2 / *1 ^ CH—W
- 25 R6 väri R·^, R2 ooh Rg har ovan angivna betydelse, eller ett sait därav, omsätts med en förening med den allmänna for-meln IV
- 30 R5 - γ (IV) väri Rg är väte, alkalimetall, C^_^-alkyl, fenyl, naftyl eller fenyl C^_4-alkyl, och Y är en grupp med formeln NCO-eller OCN-,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI810545A FI67079C (fi) | 1975-06-26 | 1981-02-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-ubstituerade 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on deivat |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI751898A FI62073C (fi) | 1975-06-26 | 1975-06-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-ubstituerade 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-bensodiazepin-2-on deivat |
| FI751898 | 1975-06-26 | ||
| FI810545 | 1981-02-23 | ||
| FI810545A FI67079C (fi) | 1975-06-26 | 1981-02-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-ubstituerade 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on deivat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810545L FI810545L (fi) | 1981-02-23 |
| FI67079B true FI67079B (fi) | 1984-09-28 |
| FI67079C FI67079C (fi) | 1985-01-10 |
Family
ID=26156742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810545A FI67079C (fi) | 1975-06-26 | 1981-02-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-ubstituerade 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on deivat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI67079C (fi) |
-
1981
- 1981-02-23 FI FI810545A patent/FI67079C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI67079C (fi) | 1985-01-10 |
| FI810545L (fi) | 1981-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sternbach et al. | Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. X. 1 Nitro-Substituted 5-Phenyl-1, 4-benzodiazepine Derivatives2 | |
| US3136815A (en) | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof | |
| US3299053A (en) | Novel 1-and/or 4-substituted alkyl 5-aromatic-3h-1, 4-benzodiazepines and benzodiazepine-2-ones | |
| US3297755A (en) | 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo-phenone compounds | |
| RUBAT et al. | Anticonvulsant activity of 3-oxo-5-substituted benzylidene-6-methyl-(4H)-2-pyridazinylacetamides and 2-pyridazinylacetylhydrazides | |
| IE840927L (en) | 1,5-benzothiazepines | |
| Siddiqui et al. | Synthesis, anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of 5-carbomethoxybenzoxazole derivatives | |
| NZ209166A (en) | 1-piperazinecarboxamides and pharmaceutical compositions | |
| US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
| US3131178A (en) | Process for producing s-phenyl-l | |
| FI67079B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -substituerade 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on erivat | |
| CA1063605A (en) | Benzodiazepine derivatives and a process for the preparation thereof | |
| HU191586B (en) | Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine | |
| US3121074A (en) | Nitro substituted jh-l | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| US4487771A (en) | C-3 Substituted 1,4-benzodiazepines and pharmaceutical utilization thereof | |
| US3757008A (en) | Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce | |
| FI88800B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-metano-1,5-bensoxazonin- eller -1,4-bensoxazonin-foereningar samt mellanprodukter | |
| US3182054A (en) | Benzodiazepine - compounds | |
| US3402171A (en) | Process for preparing 5-aryl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| US3222359A (en) | Process for preparing benzodiazepine compounds | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| US3696093A (en) | 2,4-benzodiazepines | |
| US3882101A (en) | 2-Halo-5-aryl-3H-1,4-benzodiazepines | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYéSZETI GYAR R.T. |