NO843906L - Nye 1-(alkyl-hydroksy-fenyl)-1-hydroksy-2-(alkylamino)-propaner - Google Patents

Description

Det er kjent at hydroksyfenalaralkylaminoalkoholer med den generelle formel

hvori R betyr en alkylenrest med 2 til 5 karbonatomer, har en kraftig blodkarutvidende virkning ved samtidig økning av hjertets slagvolum og frekvens. Dessuten har disse forbindelser en uterospasmolytisk virkning (se tysk patent 11 82 245).

Oppfinnelsen vedrører de gjenstander som er angitt i patent-kravene.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er farmakologisk virk-

somme. Spesielt har de gunstige kretsløpeffekter spesielt en høy positiv inotrop virkning. Ved noen forbindelser foreligger det bare en liten påvirkning av hjertefrekvensen og av blodtrykket. Etter forsøk på store dyr er forbindelsen ifølge oppfinnelsen omtrent rene 3 -mimetika, mens de fra det tyske patent 11 82 245 kjente forbindelser (eksempelvis det kjente virksomme stoff bufenin) virker 3 2-mimetisk. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen adskiller seg derfor i virkningen prinsipielt fra de tidligere kjente forbindelser.

I det følgende gis noen forklaringer som er vesentlige for oppfinnelsen.

De i formel I forekommende alkyl- og alkoksygrupper kan være rettlinjet eller forgrenet. R, er spesielt en metyl- eller etylgruppe, som fortrinnsvis står i 4-stilling, hvis hydroksygruppen befinner seg i 3-stilling. Ved alkylgruppene og alkoksygruppene av resten R2, dreier det seg likeledes spe-

sielt om alkyl- og alkoksygrupper, med hver et eller to karbon-

atomer, spesielt av metyl- og metoksygrupper. Fortrinnsvis er R2en usubstituert fenylrest. Som halogenatomer kommer det eksempelvis på tale: Klor, fluor og brom, spesielt fluor og klor.

Hvis R2er en fenylrest, kan denne inneholde en, to eller tre av de nevnte substituenter, idet disse kan være like eller forskjellige. Hvis R2er en cykloalkylrest, dreier det som cyklopentyl- eller cykloheksylresten, som hver kan inneholde en eller to av nevnte substituenter (like eller forskjellige).

Gruppen Alk kan være rettlinjet eller forgrenet.

Eksempler for sistnevnte er: -(CH^^-, -(CH2)4~,

Hydroksygruppen av den venstre fenylrest med formel I befinner seg spesielt i meta- eller parastilling. Resten R, befinner seg fortrinnsvis i nabostilling til denne hydroksygruppe, idet spesielt parastillingen kommer på tale, hvis hydroksygruppe. står i metastilling. Når hydroksygruppen i parastilling, befinner R1 seg fortrinnsvis i metastilling.

Spesielt gunstige egenskaper har forbindelsene ifølge eksempel 1.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholder vanligvis to eller også tre asymmetriske karbonatomer. Ved syntesen kan det derfor opptre blandinger av diastereoisomere. Man kan skille disse blandinger på vanlig måte, eksempelvis ved om-krystallisering. Enantiostereoisomere lar seg oppspalte fra de rene racemater ved hjelp av optisk aktive hjelpestoffer (f. eks. optiske aktive syrer) på i og for seg kjent måte. Det er imidlertid også mulig ved syntesen å anvende optisk aktive resp. diastereomere utgangsstoffer idet det fåes de tilsvarende enantiostereomere, resp. diastereomere slutt-produkter. For den praktiske farmasøytiske anvendelse,

kommer det på tale rene isomere eller isomerblandinger.

Formel I omfatter samtlige mulige enantiomere og diastereomere .

Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man sluttstoffene med formel I i fri form eller i form av deres salter. Sluttstoffenes salter kan på i og for seg kjent måte eksempelvis med alkali eller ioneutveksler igjen over-

føres til basen. Av sistnevnte lar det seg fremstille salter ved omsetning med organisk eller uorganiske syrer, spesielt slike som er egnet til dannelse av terapeutiske anvendbare salter. Som slike syrer skal det eksempelvis nevnes: Halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, organiske mono-, di- eller trikarboksylsyre

fra den alifatiske, alicykliske, aromatiske eller hetero-cykliske rekke, samt sulfonsyre.

Eksempler herpå er: maursyre, eddiksyre, propionsyre, rav-syre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymaleinsyre,

eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-amino-benzosyre, antranilsyre, p-hydroksy-benzosyre, salicylsyre, eller p-amino-salicylsyre. Embonsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogen-benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsylfonsyre, eller sulfanilsyre, eller også 8-klor-teophyllin.

Ved de angitte fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan aminogruppene som trer i reaksjon inneholde kjente og vanlige beskyttelsesgrupper. Det dreier seg herved om rester som er lett avspaltbare ved hydrolyse eller hydrogenolyse, og ofte avspaltes allerede under reaksjonen. Hvis slike beskyttelsesgrupper ikke avspaltes ved fremgangsmåtereaksjonen, da foregår en avspalt ning etter reaksjonen. Ofte inneholder utgangsforbindelsene på grunn av deres fremstilling allerede slike beskyttelsesgrupper .

Ved disse beskyttelsesgrupper dreier seg seg eksempelvis

om lett solvolytisk avspaltbare acvlgrupper eller hvdrogen-erende avspaltbare grupper. De solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper avspaltes eksempelvis ved forsåpning med fortynnede syrer, eller ved hjelp av basiske stoffer, (pottaske, soda, vandige alkalioppløsninger, alkoholiske alkalioppløsninger, NH3), ved temperaturer mellom 10 og 150°C, spesielt 20-100°C. Hydrogenerende avspaltbare grupper som arylalkylrester (benzylrest) eller hydroksykarbonylrester (karbobenzoksyrest) avspaltes hensiktsmessig ved katalytisk hydrogenering i nærvær av vandige hydrogeneringskatalysatorer (edelmetallkatalysatorer), spesielt palladiumkatalysatorer, eller også platinakatalysatorer (platinaoksyd) Raney-nikkel,

i et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel, eventuelt under forhøyet trykk (eksempelvis 1-50 bar), ved temperaturer mellom 20 og 150°C, spesielt 30-100°C, fortrinnsvis 40-80°C. Som oppløsnings- resp. suspensjonsmiddel kommer det eksempelvis på tale: Vann, lavere alifatiske alkoholer, cykliske etere, som dioksan eller tetrahydrofuran, alifatiske etere, dimetylformamid, osv. samt blandinger av disse midler.

Som beskyttelsesgrupper, som er avspaltbare ved hjelp av hydrogenolyse, kommer det eksempelvis på tale: benzylrest, a-fenyletylrest, i benzenkjernen substituerte benzylrester, (p-brom- eller p-nitrobenzylrest) karbobenzoksyrest, karbo-benztiorest, tert.-butylhydroksykarbonylrest. Eksempler for hydrolytiske avspaltbare rester er: Trifluoracetylrest, phtatylrest, tritylrest, p-toluensulfonylrest, o.l., samt lavere alkanoylrester som acetylrest, formylrest, tert.-butylkarboksyrest o.l.

Spesielt kommer det på tale de ved peptid-syntesen vanlige beskyttelsesgrupper, og de der vanlige avspaltningsfremgangs-måter. Blant annet henvises hertil også til boken av J§sse P. Greenstein og Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", New York 1961, John Weley ond Sons. Inc. Volum 2, eksempelvis 883 og følgende. Også karbalkoksygruppen (eksempelvis lavmolekylær) kommer på tale.

Hvis i utgangsstoffene dessuten foreligger fenoliske eller alkoholiske hydroksygrupper, kan disse likeledes være beskyttet ved overnevnte beskyttelsesgrupper idet avspaltningen foregår på samme måte.

Til fremgangsmåte a):

Fremgangsmåte a) gjennomføres i et oppløsnings- eller sus-pens jonsmiddel ved temperaturer som eksempelvis ligger mellom 20 til 150°C, fortrinnsvis 40 til 150°C. Eksempelvis arbeider man i nøytralt til alkalisk pH-område. Eventuelt kan det også arbeides under forhøyet trykk (inntil 150 bar). Som oppløsnings- eller suspensjonsmiddel kommer det eksempelvis på tale: Vann, lavere alifatiske alkoholer med 1-6 C-atomer mettete alicykliske og cykliske etere med 2-6 C-atomer, lavere alkylamido resp. dialkylamider av alifatiske C^-C^-karboksylsyrer, cykliske alifatiske syreamider (5 eller 6 ring) som N-metyl-pyrrolidon samt blandinger av disse midler.

Som reduksjonsmidler kommer det på tale: Katalytisk aktivert hydrogen under anvendelse av vanlige metallkatalysatorer, (med og uten bærer), som edelmetallkatalysatorer (palladium, palladiumkull, palladium på bariumsulfat, platina, platinaoksyd, eller også Raney-hikkel). Som oppløsningsmidler kommer her fortrinnsvis på tale polare midler, som alkoholer eller alkohol-vann-blandinger. Reduksjonen er imidlertid også mulig med lettmetallhydrider, spesielt komplekse lettmetallhydrider (natriumborhydrid, cyanborhydrid, litiumaluminium-hydrid, litiumhydrid, natriumtrietoksy-aluminiumhydrid, natrium-bis-2-metoksy-etoksy-aluminium-dihydrid, litium-tri-tert.-butoksy-aluminiumhydrid og lignende) idet det som oppløsningsmiddel fortfcinnsvis anvendes alicykliske eller cykliske etere ved temperaturer på fortrinnsvis 20-100°C.

Videre kan reduksjonen foregå med aluminiumamalgam eller aluminiumalkoholater (eksempelvis aluminiumisopropylat/ isopropanol) og lignende virkende midler, eller ved elektro-lytisk reduksjon eller eventuelt også ved naskerende hydrogen som eksempelvis sink/syre (sink-iseddik, sink-saltsyre).

Foruten det allerede nevnte oppløsningsmiddel kan det også anvendes aromatiske hydrokarboner, (benzen, toluen).

Tilstedeværende hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper (eksemplevis benzylgrupper) avspaltes vanligvis ved reduksjon, hvis denne reduksjon foregår ved hjelp av hydrogen i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer, spesielt palladiumkatalysatorer. Hvis de tilsetedeværende beskyttelsesgrupper ikke avspaltes under reaksjonen, fjernes disse på den allerede angitte måte etter avslutning av reaksjon.

Fremstillingen av de ved fremgangsmåte a) anvendte utgangsforbindelser med formel II kan eksempelvis foregå ved at en forbindelse med formel

kondenseres med en forbindelse med formel

I formel VIII betyr Alk' en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 2 eller 3 karbonatomer, og M betyr enten gruppen C(R)=0 eller -CHR-NH2, idet R betyr hydrogen eller en metylgruppe. I formel IX betyr S gruppe -C(CH3)=0 eller gruppen -CH(CH3NH2. R1 og" W har de allerede angitte betydninger. M og S er derved resp. forskjellig. Primære aminogrupper i gruppene -CHR-NH2 resp. -CH(CH3)-NH2 er fortrinnsvis beskyttet med en av de ovenfor angitte beskyttelses grupper, spesielt en hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelses-gruppe som benzyl gruppen. Kondensasjonen av forbindelsene med formel VIII og IX gjennomføres vanligvis ved temperaturer mellom 20 og 150°C, spesielt 40 til 100°C, i et opp-løsnings- eller dispergeringsmiddel, som lavere alifatiske alkoholer, vann-alkohol-blandinger, dimetylformamid eller dimetylformamidholdige oppløsningsmiddelblandinger.

Ikke først å isolere det ved omsetning av forbindelsen med formel VIII med forbindelsene med formel IX dannede reak-sjonsprodukt; for omsetningen tilsvarende fremgangsmåte a), men med en gang å behandle samme reaksjonsmedium med reduk-sjonsmiddel. Dette gjelder spesielt når det som reduksjons-middel anvendes katalytisk aktivert hydrogen. Derved er det likeledes godt mulig at reduksjonsmidlet, spesielt katalytisk aktivert hydrogen, allerede er tilstede fra begynnelsen ved omsetningen av forbindelsen med formel VIII med forbindelsen med formel IX. Følgelig kan det ved fremgangsmåte a) som utgangsforbindelser med formel II også anvendes en blanding av utgangskomponenter med formel VIII

oa IX.

Videre kan utgangsforbindelsen med formel II fåes ved at en forbindelse med formel R2~Alk-Hal eller R2-Alk-0-tosyl (p-toluensulfonyl-resten), hvori R^har den angitte betydning, Alk betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med

3 eller 4 C-atomer, og Hal betyr et halogenatom (fortrinnsvis klor eller brom), omsettes med en forbindelse

hvori R-j^og W har de angitte betydninger, og den primære aminogruppe også kan være beskyttet med en vanlig beskyttelses-gruppe. På analog måte kan også en forbindelse med formel R2~Alk-NH2hvori R2og Alk har den angitte betydning, og

aminogruppen likeledes kan inneholde en vanlig beskyttelses-gruppe, omsettes med en forbindelse med formel

hvori R1og W har den angitte betydning, og Hal betyr et halogenatom (fortrinnsvis brom). Tilstedeværende hydroksygrupper er herved fortrinnsvis likeledes beskyttet med vanlige beskyttelsesgrupper. Sistnevnte reaksjoner gjennom-føres eksempelvis med eller uten oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 200°C, fortrinnsvis 50-180°C, eventuelt i nærvær av syrebindende midler. Som oppløsnings-midler kommer det eksempelvis på tale: Aromatiske hydrokarboner, alifatiske ketoner, etere, halogenhydrokarboner, syreamider, alkoholer, sulfoksyder.

Til fremgangsmåte b):

Fremgangsmåte b) kan gjennomføres uten ekstra oppløsnings-middel eller i et egnet oppløsnings- eller dispergeringsmiddel. Som oppløsnings- eller dispergeringsmiddel kommer det eksempelvis på tale: Aromatiske hydrokarboner, som eksempelvis benzen, mesitylen, toluen, zylen, lavere alifatiske ketoner, som f. eks. aceton, metyletylketon, halo-gener te1- hydrokarboner som eksempelvis kloroform, karbontetra-klorid, klorbenzen, metylenklorid, etere som eksempelvis tetrahydrofuran og dioksan, sulfoksyder som eksempelvis dimetylsulfoksyd, tertiære syreamider som eksempelvis di-metylf ormamid og N-metylpyrrolidon, lavere alkoholer, som eksempelvis metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, butanol, tert.-butanol, osv. Reaksjonen gjennomføres eksempelvis ved temperaturer fra 20° til 200°C, fortrinnsvis 50-180°C, eller også 80-120°C. Anvendes et oppløsnings- resp. disper-sjonsmiddel, arbeider man ofte ved dette midlets tilbakeløps-temperatur. Reaksjonen forløper ofte allerede ved normal temperatur, resp. ved en temperatur mellom 20 og 5 0°C.

Det kan være hensiktsmessig å anvende en av utgangsforbindelsene i overskudd og/eller å sette reaksjonskomponentene med den generelle formel III i oppløst resp. suspendert form, til de oppløste resp. suspenderte reaksjonskomponenter med den generelle formel IV. Molforholdet mellom forbindelsene med de generelle formler III og IV, kan utgjøre 1:1 til 1:10 og eventuelt ennå mere.

Ved gjennomføring av reaksjonen kan det som etylenoksydut-gangsforbindelser i steden for etylenoksydforbindelsen,

(hvis i formel III X i form av en hydroksygruppe med den nabo-plasserte hydroksygruppe danner etylenoksydringen), også anvendes det tilsvarende halogenhydrin, eller en blanding av disse to forbindelser (syntese-råprodukt).

Eventuelt kan omsetningen også gjennomføres i nærvær av syrebindende midler, som alkalikarbonater, pottaske, soda, alkali-hydroksyder eller tertiære baser.

Hvis Z eller X betyr en forestret hydroksygruppe, da dreier det seg herved om reaksjonsdyktige estere. En reaksjonsdyktig ester er derved eksempelvis denne av en sterk organisk-eller uorganisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, eksempelvis klor-, brom- eller jodhydrogensyre, eller en sulfonsyre, som en aryl- eller C^-Cg-alkylsulfonsyre, eksempelvis av laverealkylbenzensulfonsyre (p-toluensulfonsyre). Reaksjonen gjennomføres ved anvendelse av et reaksjonsdyktig ester, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, eller et overskudd av amin. Som oppløsningsmiddel kommer det spesielt på tale midler som dioksan/vann, dimetylformamid/ vann eller lavere mettede alifatiske alkoholer.

Hvis Z eller X betyr en aminogruppe resp. hvis hydroksygruppe, spesielt fenoliske hydroksygrupper foreligger, kan disse inneholde en av de allerede angitte beskyttelsesgrupper, eksempelvis en benzylgruppe. Hvis disse beskyttelsesgrupper ikke avspaltes allerede under reaksjonen, kan de fjernes på den allerede angitte måte etter avsluttet reaksjon.

Utgangsstoffer med formel III er kjent, eller fremstillet

ved tilsvarende ketoforbindelser ifølge slike fremgangsmåter som eksempelvis er omtalt i følgende litteratur: W.H.

Hartung. J.C. Munch, E. Miller og F. Crossly, J. Am. Chem. Soc. 53, 1931, side 4149-4160 (utgangsstoffer III med X = NH2), Houben-Weyl*Methoden der OrganischenChemie bind IV)ld (1981), side 308-310 (utgangsstoffer III med X = halogen, eller en annen forestret hydroksygruppe). Sistnevnte forbindelse kan dessuten fremstilles analogt Houben-Weyl 7 Methoden der Organischen Chemie, bind V/3 (1962), side 503 ff, bind 6/2 ;(1963) side 475 ff eller bind IX (1955) side 426. ;Utgangsstoffene med formel IV er kjent.;Forbindelsene med formel III som inneholder en etylenoksydring er kjent, resp. kan fremstilles på vanlig måte fra halogenhydrider, med formel III, hvori X betyr halogen (se her Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind 6/3 ;(1965), side 374 og følgende): Behandling av halogenhydrinet med alkaliske midler, eksempelvis alkoholisk KOH ved lave temperaturer. Den fenoliske hydroksygruppe beskyttet fortrinnsvis og beskyttelsesgruppene fjernes eventuelt igjen etterpå. ;Til fremgangsmåte c);Avspaltning av beskyttelsesgrupper ifølge denne fremgangsmåte foregår under de hertil allerede angitte betingelser. ;Utgangsstoffer med formel V kan eksempelvis fåes i henhold;til fremgangsmåte a) og b).;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger og tilberedninger. I farmasøytiske sammensetninger resp. legemidler inneholder som virksomt stoff i en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eventuelt i blanding med andre farmakologisk resp. farmasøytiske virksomme stoffer. Fremstilling av legemidlene foregår på kjent måte, idet det kan an- ;vendes de kjente og vanlige farmasøytiske hjelpestoffer,;som forøvrig vanlige bære- og fortynningsmidler.;Som slike bære- og hjelpestoffer kommer det eksempelvis;på tale slike stoffer som i følgende litteratur angis som hjelpestoffer for farmasi, kosmetikk og tilgrensende om-råder, resp. anbefales: Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie, bind 4, (1953), side 1 til 39, J. of Pharmaceutical Sciences, bind 52, 1963), side 918 og følgende. H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfstoffe flir Pharmazie und angrenzende Gebiete, Pharm. Ind. Heft 2. 1961, side 62 og følgende, Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilf stoffe flir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Wiirtemberg 1971. ;Tilsetning av andre legemiddelvirksomme stoffer er mulig. ;Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser ved narkotisert hund (kretsløpsforsøk) en god positiv inotrop virkning samt en hjertetidsvolumøkning, eksempelvis oppnås ved overnevnte forsøksmetode ved en dosering på 0,1 mg/legemsvekt kg (hund) ;en 100 %-ig økning av hjertemuskelkraften.;Den laveste, allerede inotrop virksomme dose i overnevnte dyre-forsøk, er eksempelvis ;0,1 mg/kg oralt;0,01 mg/kg intravenøst.;Som generelt dosisområde, for den inotrope virkning (dyre-forsøk som ovenfor) kommer det eksempelvis på tale: ;0,1 til 1,0 mg/kg oralt, spesielt 0,3;0,01 til 0,1 mg/kg intravenøst, spesielt 0,03. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor egnet eksempelvis for behandling av Myokard-insuffisiéns. ;De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis mellom 0,01 mg til 100 mg, fortrinnsvis 0,1 til 50 mg av de aktive komponenter fremstilt ifølge oppfinnelsen. ;Administrering kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer eller i flytende form. Som flytende anvendelsesformer kommer det eksempelvis på tale: 01 je-aktige eller alkoholiske resp. vandige oppløsninger samt suspensjoner og emulsjoner. Foretrukkete anvendelsformer er tabletter, som inneholder mellom 5 mg og 50 mg, eller oppløsninger som inneholder mellom 0,1 % til 5 % av det aktive stoff. ;Enkeltdosene av de aktive komponenter fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis ligge a) ved orale legemiddeltormer mellom 5 mg og 50 mg, fortrinnsvis 10 til 40 mg, i b) ved parenterale legemiddelformer (eksempelvis intravenøs, intramuskulært) mellom 0,5 mg og 5 mg, fortrinnsvis mellom ;2 mg og 4 mg.;(Dosene er resp. referert til fri base);Eksempelvis kan det anvendes 3 ganger daglig 1 til 3 tabletter med et innhold fra 10 til 30 mg virksomt stoff, eller eksempelvis ved intravenøs injeksjon 1 til 5 ganger daglig i en ampulle på 1 til 5 mg innhold med 0,5 til 5 mg stoff. Ved oral administrering er den minimale daglige dose eksempelvis 10 mg, den maksimale daglige dose ved oral administrering skal ikke ligge over 100 mg. ;For behandling av hunder og katter ligger den orale enkelt-dose vanligvis mellom omtrent 0,1 og 1,0 mg/kg legemsvekt, ;den parenterale dose omtrent mellom 0,01 og 0,1 mg/kg legemsvekt . ;Den akutte toksisitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.på mus (uttrykt ved LD 50 mg/kg metoden ifølge Miller og Tainter:.Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57, ;(1944) 261) ligger eksempelvis ved oral applikasjon mellom ;4 00 og 6 00 mg/kg.;Legemidlene kan anvendes i humanmedisinen, veterinærmedisinen, samt i landbruket alene eller i blanding med andre farma-kologiske aktive stoffer. ;Eksempel 1 ;d, -1- (3-hydroksy-4-metyl-fenyl) -l-hydroksy-2- (3-fenyl-propylamino)-propan ; ; 4,2 g 1-(3-benzyloksy-4-metyl-fenyl)-l-okso-2-(3-fenylpropyl-amino)-propan-hydroklorid hydrogeneres i 80 ml 90 %-ig etanol under tilsetning av 0,7 g 10 %-ig palladium-kull-katalysator ved 50°C. Man filtrerer, inndamper,oppløser residuet i eddikester. Det utkrystalliserte salt frasuges og tørkes. Utbyttet 3,2 g. Hydrokloridets smeltepunkt 160-161°C. ;Fremstilling av utgangsforbindelsen:;8,2 g 1-(3-hydroksy-4-metyl-fenyl)-propanon(1) omsettes sammen med 7,6 g benzylklorid, 8.4 g kaliumkarbonat. 0.28 g natrium-jpdid i 35 ml 95 %-ig etanol, ved tilbakeløpstemperatur. Etter 6 timers kokning lar man det avkjøle, blande med vann, frasuger og omkrystalliserer fra isopropanol. ;Man får 12,5 g av det tilsvarende 3-benzyloksyketon (sm.p. 55-56°C). ;11,5 g av denne forbindelse blandes under nitrogen i 8 0 ml vannfri kloroform ved 50°C under omrøring i løpet av ;2 timer, med en oppløsning av 7,2 g brom i 17 ml kloroform.;Man lar det avkjøle i nitrogenstrøm, inndamper på rotasjonsfordamper og omkrystalliserer fra isopropanol. ;Man får således 11,2 g 2-brom-l-(3-benzyloksy-4-metyl-fenyl)-propanon-(1), som smelter ved 62-63°C. ;En blanding bestående av 10,0 g 2-brom-l-(3-benzyloksy-4-metyl-fenyl)-propanonfl), 4,5 g 3-fenylpropylamin, 40 ml etanol og 3,65 g trietylamin, kokes 7 timer under tilbakeløp og inndampes deretter på rotasjonsfordamper. Man opptar residuet i vann og kloroform, adskiller kloroformfasen og utruster denne to ganger med fortynnet ammoniakkoppløsning, ;og to ganger med vann. Det over kaliumkarbonat tørkede ekstrakt inndampes, residuet oppløses i eddiksyreetylester, ;og surgjøres med alkoholisk saltsyre. Det utfelte hydro-klorid frasuges neste dag, og omkrystalliseres fra isopropanol. De således dannede 1-(3-benzyloksy-4-metyl-fenyl)-l-okso-2-(3-fenyl-propylamino)-propan-hydroklorid smelter ved 175-176°C. ;Utbytte 5,4 g.;Analogt eksempel 1 fåes de i tabell 1 oppførte d, ~ £ -forbindelser med formel ; ved katalytisk hydrogenering av de tilsvarende beskyttede d. ^-ketoner med formel ; i nærvær av en 10 %-ig palladium- kullkatalysator. Det etter fjerning av oppløsningsmidlet dannede residu, omkrystalliseres fra hver gang av isopropanol. ;Fremstillingen av utgangsforbindelsene for eksempel 2 og 3 foregår analogt eksempel 1, idet det foretas følgende end-ring: Kondensasjonsproduktet av 2-brom-l-(3-metyl-4-benzyl-oksy-fenyl)-propanon-(1) med 3-fenyl-propylamin resp. 1-metyl-..... 3-fenyl-propylamin opptas ikke i kloroform, men i en metylenklorid-vann-blanding og det etter avdampning av metylen-kloridet dannede residu, oppløses i aceton og surgjøres med saltsyre. ; Eksempel 4 d, ~ C - 1-(3-hydroksy-4-metyl-fenyl)-l-hydroksy-2-(3-p-fluor-fenyl-propylamino)-propan ; 23,4 g 1-(3-benzyloksy-4-metyl-fenyl)-l-okso-2-(3-p-fluor-fenyl-propyl-benzylamino)-propan-p-toluensulfonat (råprodukt, sm.p. 140-142°C) opptas i vann og overskytende natronlut, ;og utrystes 4 ganger med metylenklorid for utvinning av basen. Man avdestillerer oppløsningsmidlet, oppløser residuet i ;130 ml etanol, surgjører med 1-N saltsyre, hydrogenerer ved 60°C under tilsetning av 2 g 10 %-ig palladium-kull-katalysator, med hydrogen under rystning. Etter avslutning av hydrogenopptaket avdestillerer man og omkrystalliserer residuet fra aceton. Man får 5,8 g av hydrokloridet av sm.p. 147-149°C. ;Utgangsstoffet fåes som følger: 30 g p-fluorfenylpropyl-benzylamin-hydroklorid utrøres ved 200 ml vann og overskytende kons. ammoniakkoppløsning. Man utryster fire ganger med metylenklorid, og avdestillerer metylenklorid. Residuet oppløses i 240 ml toluen, og tilsettes 17,9 g 2-brom-l-(3-benzyloksy-4-metyl-fenyl)-propanon-(1) og den dannede opp-løsning kokes 18 timer under tilbakeløp. Man setter den natten over i kjøleskap, og frasuger HBr-saltet av det overskytende utgangsprodukt. (14,9 g, sm.p. 176-178°C). Toluen-filtratet avdestilleres i vakuum, residuet gjøres alkalisk med 10 %-ig ammoniakkoppløsning, og utrystes fire ganger med metylenklorid. Den tørkede metylenkloridoppløsning inndampes og residuet oppløses i aceton. Man surgjør med p-toluensulfonsyre og utfeller det dannede p-toluensulfonat med petrol-eter (sm.p. 140-142°C). ;Eksempel 5;d, * C- 1-(3-metyl-4-hydroksy-fenyl)-l-hydroksy-2-/~3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propylamino7-propan

10,5 g 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propanol-tosylat, omsettes nå sammen med 7,7 g d, £-3-metyl-4-benzyloksy-norefedrin og 3,65 g trietylamin i 60 ml n-butanol. Man koker 15

timer under tilbakeløp, inndamper i rotasjonsfordamper,

og opptar residuet i en kloroform-vann-blanding. Man adskiller fasene og utryster kloroformfasen to ganger med fortynnet natronlut og to ganger med vann. Etter tørkning med kaliumkarbonat filtreres og inndampes, oppløses i eddikester, og surgjøres med alkolisk saltsyre. Neste frasuges og omkrystalliseres fra etanol. Man får 6,6 g l-(3-metyl-4-benzyloksy-fenyl)-l-hydroksy-2-/ 3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propylamino/-propan-hydroklorid, som smelter ved 198-200°C. Til avspaltning av benzylbeskyttelsesgruppen hydrogeneres 5,2 g av den dannede benzylforbindelse under tilsetning av 0,5 g 10 %-ig palladium-kull-katalysator i 55 ml 90 %-ig etanol ved 50°C. Man filtrerer, inndamper, omkrystalliserer residuet fra isopropanol. Hydrokloridets sm.p. 188-189°C. Utbytte 3,3 g.

d, i^-3-metyl-4-benzyloksy-norefedrin kan fåes som følger:

36,2 g d, £-3-metyl-4-hydroksy-norefedrin (sammenlign eks. 11) opptas i en av 13,1 g 85 %-igKOHog 100 ml etanol fremstillet alkoholisk kalilut. Man inndamper i vakuum, blander med 22,8 g benzylklorid i 22 0 ml dimetylformamid, og omrører 100 timer ved 2 0°C. Man inndamper i rotasjonsfordamper i vakuum, opptar i 130 ml vann og surgjøres med saltsyre. (pH 3). Den filtrerte oppløsning gjøres alkalisk med natronlut og utrystes med kloroform. Man tørker kloroformfasen med kaliumkarbonat, filtrerer og inndamper. Etter grundig tørkning av residuet i vakuum og tørkeskap får man 35,2 g d, -£-3-metyl-4-benzyloksy-noref edrin (sm.p. 95-96°C, utbytte 65 % av det teoretiske). Analogt eksempel 5 fåes de i tabell II oppførte del^forbindelser med formel

ved omsetning av d,"£,-3-metyl-4-benzyloksy-norefedrin og det tilsvarende tosylat av propanol R-(Cr^)-j-Orl og etter-følgende avspaltning av beskyttelsesgruppen ved hydrogenering, i resp. 55 ml 90 %-ig etanol ved 50°C i nærvær av 0,5 g 10 %-ig palladium-kull-katalysator. Ved eksemplene 7 og 8 er i utgangstosylatet den fenoliske hydroksygruppen likeledes beskyttet med en benzylgruppe. Ved eksempel 9 anvendes for hydrogenering av 15 g utgangsforbindelser, 3 g palladium-katalysator (oppløsningsmiddel 15 ml vann, og 300 ml etanol, temperatur 58°C). Fremstilling av utgangsstoffet oppvarmes her norefedrinforbindelsen med 3-cykloheksyl-proanol-tosylat 45 timer i 32 0 ml butanol og 27 ml trietylamin under til-bakeløp.

Ved eksempel 10 anvendes for hydrogeneringen av 17,8 g ut-gangsf orbindelser 1,5 g katalysator (120 ml 90 %-ig etanol, temperatur 55°C). For fremstilling av utgangsstoffet oppvarmes norefedrinforbindelsen med det tilsvarende tosylat og 12,5 ml trietylamin i 150 ml etanol i 32 timer under omrøring og tilbakeløp.

Eksempel 11 "f -1-(3-metyl-4-hydroksy-fenyl)-l-hydroksy-2-(3-fenyl-propyl-amino)-propan

9,1 g ,C-3-metyl-4-hydroksy-norefedrin, 10,0 g 3-fenylpropyl-bromid, 6,1 g trietylamin og 50 ml butanol kokes 8 timer under tilbakeløp. Man avdestillerer oppløsningsmidlet på rotasjonsfordamper, og opptar residuet i en metylenklorid-vann-blanding. Den adskilte metylenkloridfasen vaskes to ganger med fortynnet ammoniakkoppløsning og en gang med vann, tørkes over natriusulfat, filtreres og inndampes. Den gjenblivende base oppløser man ved aceton og surgjør med alkoholisk saltsyre. Neste dag frasuges og tørkes.

Hydrokloridets sm.p. 181-182°C, utbytte 5,2 g.

Den venstredreiende utgangsnorefedrinforbindelse fåes som følgerr

33,3 g 2-brom-l-(3-metyl-4-benzyloksy-fenyl)-propanon-(1) kokes sammen med 21,8 g ditoenzylamin 10,4 g trietylamin og 2 00 ml toluen 12 timer under omrøring og tilbakeløp. Man blander med 100 ml vann, adskiller oa utryster toluenfåsene ennå tre ganger med vann. Etter tørkning med kaliumkarbonat inndampes, og residuet omkrystalliseres fra 50 ml etanol. Den således dannede dibenzylforbindelse (sm.p. 77-80°C, utbytte 32,7 g) hydrogeneres i en alkoholisk oppløsning (200 ml etanol og 8 ml vann) ved 55°C under tilsetning av 2,0 g 10 %-ig palladium-kull-katalysator. Man filtrerer, inndamper og tørker i vakuum. Utbyttet av d,tS-3-metyl-4-hydroksy-norefedrin er 13,5 g.

200 g av denne d, f-norefedrin-base oppløses i 2 liter etanol og blandes under omrøring med 276,4 g (-)-N-(1-metyl-2-fenyl-2-hydroksyetyl)-maleinsyremonoamid. Man lar det stå natten over i kjøleskap og frasuger det utkrystalliserte salt. Deretter omkrystalliseres ennå to ganger fra etanol. Det således dannede 123,6 g av det rene salt /~a7p°<+><1>0,5 ° utrøres med 185 ml vann og 141,5 ml 2-N HaOH. Etter ca. 5 timer frasuger man, og omkrystalliserer fra etanol. Man får 39 g <C-3-metyl-4-hydroksy-norefedrin, som smelter ved 171-173°C.

1~ 27q0 d9/10° ml metanol): -15,9°.

Claims (6)

1. Forbindelser med formel

hvori R^ betyr en C^ -C^ -alkylgruppe, R2 betyr en eventuelt med halogenatomer, hydroksygrupper, C^-Cg-alkylgrupper eller C^ -Cg-alkoksygrupper substituert fenylrest, eller en eventuelt med C^-Cg-alkylgrupper eller C-^ -Cg-alkoksygrupper substituert cykloalkylrest med 5 eller 6 ringkarbonatomer og Alk betyr en alkylgruppe av 3 eller 4 karbonatomer, og deres syreaddisjonsalter.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel

hvori R^ betyr en C^ -C^ -alkylgruppe, R2 betyr en eventuelt med halogenatomer hydroksygruppe, C-,-C,-alkylgrupper eller C-j^-Cg-alkoksygrupper substituert fenylrest, eller en eventuelt med C-^-Cg-alkylgrupper eller C-^-Cg-alkoksygrupper substituert cykloalkylrest med 5 eller 6 ringkarbonatomer, og Alk betyr en alkylengruppe av 3 eller 4 karbonatomer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II

hvori R^ , R2 og Alk har den angitte betydning, W betyr oksy-gen, eller en hydroksygruppe + et hydrogenatom, det sekundære nitrogenatom og/eller det fenoliske hydroksygru <p> pe kan også være beskyttet og idet mellom det sekundære nitrogenatom og gruppen Alk resp. grupperingen -CH(CH3 ) også kan foreligge en dobbeltbinding, reduseres CO-gruppen og/eller en dobbeltbinding og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes, ellerb) en forbindelse med formel

omsettes med en forbindelse med formel

idet i formel III og IV R og Alk har den angitte betydning, fenoliske hydroksygrupper kan også være beskyttet, og Z og X hver er forskjellige, og betyr en aminogruppe, resp. en beskyttet aminogruppe, eller en med en sterk uorganisk eller organisk syre forestret hydroksygruppe, idet en slik hydroksygruppe i formel III i uforestret form sammen med nabo-plassert hydroksygruppe også kan danne en etylenoksydring, og eventuelt i de dannede forbindelser tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes ellerc) i en forbindelse med formel

hvori R , R2 og Alk har den angitte betydning, og det sekundære nitroatom og/eller fenoliske hydroksygrupper er beskyttet, avspaltes de tilstedeværende beskyttelsesgrupper ved katalytisk hydrogenering eller ved alkalisk eller sur forsåpning, og eventuelt overføres de etter fremgangsmåte a) dannede forbindelser til syreaddisjonssalter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, til fremstilling av forbindelser med formel

hvori Alk betyr gruppen (CH^^, R2 er usubstituert fenylrest, og betyr metyl i 4-stilling, hvis hydroksygruppen av den tilhørende fenylrest oppstår i 3-stilling, eller R^ betyr metyl i 3-stilling, mens hydroksygruppen i den til-hørende fenylring står i 4-stilling, karakterisert ved at det anvendes en fremgangsmåte ifølge krav 2a)-c).

4. Legemiddel inneholdende en forbindelse med den generelle formel I ved siden av vanlige bære- og/eller fortynnings-resp. hjelpestoffer.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel I forarbeides resp. bringes i en tera-peutisk anvendbar form med vanlige farmasøytiske bære-stoffer eller fortynningsmidler resp. andre hjelpestoffer.

6. Anvendelse av forbindelse med den generelle formel I til fremstilling av legemidler.