NO751009L

NO751009L -

Info

Publication number: NO751009L
Application number: NO751009A
Authority: NO
Inventors: B Heath-Brown
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1974-03-25
Filing date: 1975-03-24
Publication date: 1975-09-26
Also published as: DK123575A; DK138993C; PL94151B1; DK138993B; AR206624A1; PH11758A; ATA224875A; PH11630A; SE7503302L; PL97903B1; FR2265395A1; DD118632A5; ES435969A1; CH609696A5; SU576929A3; JPS50130796A; LU72119A1; ZA751460B; IL46823A0; AT342599B

Description

Cykliske forbindelser.

Nærværende oppfinnelse vedrorer forbindelser av den generelle formel

hvor R er en metyl- eller etylrest,

og syreaddisjonssalter av disse.

Som fordelaktig egenskap for disse forbindelser er deres anti-depressive virkning å nevne, idet uonskede kataleptiske bivirk-ninger ikke opptrer. Forbindelsene av formel I og de farmasøy-tisk anvendelige salter av disse kan derfor anvendes som anti-depressive midler. De ikke-farmasoytisk anvendelige salter kan på i og for seg kjent måte overfores til forbindelser av formel I eller til farmasoytisk anvendelige salter av disse.

Forbindelsene av formel I og syreaddisjonssaltene av disse kan anvendes ved at man reduserer en forbindelse av den generelle formel

hvor R har foran angitte betydning,

eller at man spalter,av i et uretan av den generelle formel

hvor R har foran angitte betydning, og

X er en lavere alkylrest,

gruppen COOX og^hvis onsket, overforer en oppnådd forbindelse av formel I til et syreaddisjonssalt av denne.

Reduksjonen av et utgangsmateriale av formelen II gjennom-føres fortrinnsvis med natrium i en blanding av tetrahydrofuran og flytende ammoniakk. En sur reduksjon kan også gjennomfores, f.eks. ved hjelp av sink og klorhydrogensyre. I dette tilfelle er dog utbyttet lavere.

Avspaltningen av en gruppe COOX i et uretan av formel III kan f.eks. gjennomfores ved at man omsetter dette uretan med et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis kaliumhydroksyd. Hensiktsmessig gjennomfores omsetningen i et inert, organisk opplosningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, ved forhoyet temperatur og under trykk, f.eks. i et lukket kar.

Utgangsmaterialene av formel II kan fremstilles etter to metoder.

Ved en forste metode omsettes N-amino-iminodibenzyl av formelen

eller et syreaddisjonssalt av dette forst med metyletylketon til en forbindelse av formelen

Denne omsetning gjennomfores hensiktsmessig i et inert, organisk opplosningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol og lignende, ved normalt trykk og forhoyet temperatur, fortrinnsvis ved omtrent tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen. Som syreaddisjonssalt av N-amino-iminodibenzyl anvendes fortrinnsvis et hydrohalogenid, særlig et hydroklorid. Anvendes det frie N-amino-iminobenzyl som utgangsmateriale gjennomfores fortrinnsvis omsetningen i nærvær av en syre, fortrinnsvis en halogenhydrogensyre, særlig klorhydrogensyre.

Forbindelsen av formel V omsettes med formaldehyd og et amin av den generelle formel

3 4

hvor R og R hver betyr en metyl- eller etyl-3

rest, eller R en metyl- eller etylrest, og

4

R en benzylrest,

til en forbindelse av den generelle formel

3 4

hvor R og R har foran angitte betydninger.

Denne omsetning gjennomfores under betingelsene for en Mannich-reaksjon med endringene av Thesing og Semmler (Anna-len 680, 1964, 52).

Utgangsmaterialene av formel II oppnås ved avspaltning av substituenten R 4 i forbindelsene av formel VI. Nåo r R 4 er en benzylrest, kan denne avspaltning gjennomfores ved katalytisk hydrogenring. Som hydrogeneringskatalysatorer anvendes hensiktsmessig palladium-katalysatorer, f.eks. palladium på karbon. Den katalytiske hydrogenering gjennomfores hensiktsmessig i et inert opplosningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, ved romtemperatur og normalt trykk. Når R i forbindelsene av formelen VI er en metyl-eller etylrest kan denne rest spaltes av ved omsetning med en halogenmaursyre-lavere-alkylester, fortrinnsvis med klormaursyreetylester, og omsetning av det erholdte uretan med et alkalimetallhydroksyd. Omsetningen med en halogenmaursyre-lavere-alkylester utfores hensiktsmessig med et overskudd av en slik ester og i nærvær av et inert, organisk opplosnings middel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen, o-, m- eller p-xylen, ved forhoyet temperatur, fortrinnsvis ved omtrent tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen.

I analogi til overforingen av et utgangsuretan av formelen III til en forbindelse av formelen I overfores.derpå det oppnådde uretan i et utgangsmateriale av formelen II.

En variant til fremstillingen av utgangsmaterialene av formel

II består i at man omsetter N-amino-iminodibenzyl av formelen IV eller fortrinnsvis et syreaddisjonssalt av dette, f.eks. hydrokloridet med 1,3-dimetyl-4-piperidon>og cykliserer det erholdte hydrazort ved omsetning med en sur reagens. Hensiktsmessig gjennomfores denne omsetning i et inert, organisk opplosningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol. Fortrinnsvis utfores omsetningen ved at man uten å iso-lere hydrazonet fra reaksjonsblandingen behandler sistnevnte med klorhydrogensyre i en lavere alkanol, f.eks. med etanolisk klorhydrogensyre. Det kan også anvendes andre sure reagenser. F. eks. kan tort klorhydrogen fores gjennom reaksjonsblandingen. Hydrazonet kan også isoleres fra reaksjonsblandingen og cykli-seres ved omsetning med en sterk organisk syre, f.eks. en lavere alkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, eller en uorganisk syre, f.eks. svovelsyre eller fosforsyre. Anvendes en uorganisk syre, så gjennomfores fortrinnsvis cykliseringen i et inert, organisk opplosningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol.

Uretan-utgangsmaterialene av formel III kan fremstilles ved

å gå ut fra forbindelser av den generelle formel

hvor R har foran angitte betydning.<!>

I et forste trinn omsettes en forbindelse av formelen VIII | med et metylhalogenid, f.eks. metyljodid, hvis R er en metylrest, eller et etylhalogenid, f.eks. etyljodid, hvis R er en etylrest. Denne omsetning gjennomfores på i og for seg kjent måte.

Det erholdte kvaternære salt underkastes derpå på i og for seg kjent måte en Hofmann'sk eliminering, f.eks. omsetning med solvoksyd i et organisk opplosningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol og etterfølgende oppvarmning av det erholdte kvaternære hydroksyd i vakuum. Ved denne metode får man en blanding av forbindelser av de generelle formler

1 2 hvor R og R hver er en metyl- eller etylrest, og

1 2

hvor R og R har foran angitte betydninger.

I .i Ved omsetning av en blanding av en forbindelse av formelen

IX og en forbindelse av formelen X med en syre, f.eks. etanolisk klorhydrogensyre, oppnås en forbindelse av formelen IX.

En forbindelse av formelen IX eller en blanding av denne med en forbindelse av formel X omsettes derpå hvis onsket in situ med en halogenmaursyre-lavere-alkylester, fortrinnsvis klormaursyreetylester, hvorved man får det onskede uretan-utgangsmateriale av formelen III. Denne omsetning gjennomfores i analogi til den foran beskrevne avspaltning av en metyl- eller etyl-4

rest R fra en forbindelse av formelen VI.

Utgangsmaterialene av formlene II og III er nye.

Et eksempel på en forbindelse av formelen II er: 6,7-dihydro-2-metyl-l-(2-metylaminoetyl)-indolo[l,7-ab][l]-benzazepin.

Eksempler på forbindelser av formelen III er:

- 1-[2-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)-etyl]-l,2,6,7-tetra-hydro-2-metylindolo[l,7-ab][l]benzazepin, og - 1-[2-(N-etoksykarbonyl-N-etylamino)-etyl]-l,2,6,7-tetra-hydro-2-metylindolo[l,7-ab]Lljbenzazepin.

Forbindelsene av formel I kan overfores ved omsetning med uorganiske syrer, f . eks . halogenhydrogensyrer, f. eks. klorhydrogensyre og bromhydrogensyre, svovelsyre, fsoforsyre og lignende og med organiske syrer, f.eks. sitronsyre, vinsyre, eple-syre, maleinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, toluensulfon-syre og lignende til syreaddisjonssalter. De farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter, særlig hydrohalogenidene og spesielt hydrokloridene er foretrukne.

Som foran angitt har forbindelsene ifolge oppfinnelsen en fremragende anti-depressiv virkning. Til påvisning av dette ble grupper på hver 5 rotter tilfort preparatet som skal pro-ves i 3 doser på hver 50 mg/kg p.o. (to ganger på dagen forut,

én gang på forsoksdagen). 6 timer etter den siste administra-l i

sjon fikk dyrene injisert 20 mg/kg 2-hydroksy-3-etyl-3-iso- i butyl-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,6,7-heksahydro-llbH-benzo[a]ki-nolizin-hydroklorid subkutant. Den samme dose ble administrert til en gruppe på 5 ikke-forbehandlede rotter. Vurderingen om-fatter sentrale og perifere symptomer, slik som de er karakte-ristiske for tricykliske antidepressiva [sammenlign Ann. N.Y. Acad. Sei. 96, 1962, 279]. Iakttatt ble særlig motiliteten (klatring), irritasjonsfolsomheten, sokende forhold, såvel som opphevelsen av ptosis. Disse forandringer ble uttrykt etter et vurderingsskjerna i tall.

De provede forbindelser etter oppfinnelsen viste ved denne pro-ve en sterk anti-depressiv virkning, som ytret seg i sterk forhoyet karakteristisk motilitet, irritasjonsfolsortihet, sokende forhold såvel som fullstendig opphevelse av ptosis. Således viste f.eks. trans-1,2,6,7-tetrahydro-2-metyl-l-(2-metylamino-etyl)-indolo[l,7-ab]benzazepin-hydrokloridet en 250 %'s virkning i sammenligning med virkningen for amitriptylin-hydroklorid, d.v.s. 10,11-dihydro-5-(3-dimetylaminopropyliden)-5H-di-benzo[a,d]-cyklohepten-hydroklorid, et kjent i handelene fore-kommende anti-depressivt middel.

Den lille giftighet for forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan vurderes på basis av LD^Q-verdiene (10 dagsverdier) etter 5 per-orale administrasjoner. Disse verdier er for trans-1,2,6,7-tetrahydro-2-metyl-l-(2-metylaminoetyl)-indolo[l,7-ab]benzazepin-hydroklorid 212 mg/kg hos rotter og 140 mg/kg hos mus. Produktene ifolge oppfinnelsen kan finne anvendelse som lege-midler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder disse eller deres salter i blanding med et for den ente-rale, f.eks. orale eller parenterale administrasjon egnet, far-masøytisk, organisk eller uorganisk, inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummi arabicum, polyalkylenglykoler, vaseliner os.v.. De farmasoytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kaps-ler eller i flytende form, f.eks. som. opplosninger, suspensjo-ner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inne-I i holder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- og emulgeringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk og pufre. De kan også inneholde andre terapeu-tisk verdifulle stoffer.

Hensiktsmessige farmasoytiske doseringsformer inneholder ca.

1 til 200 mg av en forbindelse av formelen I eller et farma-søytisk anvendelig syreaddisjonssalt av denne. Hensiktsmessige orale doseringsområder ligger ved ca. 0,1 mg/kg pr. dag til ca. 7,5 mg/kg pr. dag. Hensiktsmessige parenterale doseringsområder ligger ved ca. 0,01 mg/kg pr. dag til ca. 0,7 5 mg/kg pr. dag. Imidlertid kan de nevnte områder utvides oppover eller nedover alt etter det individuelle behov og fagmannens forskrifter.

EKSEMPEL 1

92,2 g 1-[2-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)-€tyl]-l, 2,6,7-tetra-hydro-2-metylindolo [l, 7-ab] [ljbenzazepin behandles i 8 timer ved 150°C med en opplosning av 50 g kaliumhydroksyd i 50 ml vann og 5 4 ml etanol i autoklaven. Den erholdte opplosning dampes inn under redusert trykk, vaskesmed eter og vann og eteren . ekstraheres med 0,5 N klorhydrogensyre. De forenede sure ekstrakter innstilles basisk med ammoniakk og ekstraheres med eter. Etter inndampning av eterekstraktet får man en rest, som derpå destilleres og man får 64,4 g (81,7%'s utbytte) guldigt, sirupslignende trans-1,2,6,7-tetrahydro-2-metyl-l-(2-metyl-aminoetyl) indolo [l, 7-ab].[l]benzazepin, kokepunkt 14 4-15 2°/10~

- 5 o

til 10 mmHg, hvis hydroklorid smelter ved 198-200 C.

Det foran angitte uretan, nemlig 1-[2-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)etyl]-l,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo[l,7-ab][ljbenzazepin kan fremstilles som folger: a) 14,5 g 1,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahydro-3-metylpyrido-[4',3': 2,3]indolo[l,7-ab][l]benzazepin i 145 ml benzen omsettes ved

20°C med 3,8 ml metyljodid. Etter 1 time filtreres det erholdte metjodid, filtratet konsentreres, omsettes med 0,5 ml metyljodid og oppvarmes ved tilbakelopstemperatur, hvorved man får en ytterligere liten mengde metjodid. Totalt utbytte 21,6 g (100 %), smeltepunkt 251-252°C.

b) 20,7 g metjodid rores ved 75-80°C med 207 ml etanol og 207 ml vann og omsettes med solvoksyd som oppnås ved å gå ut

fra 20,4 g solvnitrat. Etter 1 time filtreres det faste stoff fra og vaskes med etanol/vann (1:1). Det sterkt basiske fil-trat dampes inn under redusert trykk og resten oppvarmes ved 120°C 0,2 mmHg, hvorved man oppnår 10,4 g av en gullig sirup. Sirupen kromatograferes på 200 g aluminiumoksyd og elueres

med benzen. Delvis rent materiale.oppnås fra de seks forste 100 ml<1>s fraksjoner. De forenede fraksjoner dampes inn, oq

man oppnår 6,4 g sirup, som derpå opploses i petroleter, fores gjennom 5-10 g aluminiumoksyd, dampes inn og destilleres, og man får 4,5 g av et materiale med kokepunkt på ca. 160°C/

IO<->"<*>mmHg i form av en gullig viskos sirup med gronlig-blå J fluoressens. Denne sirup er en blanding av 1-(2-dimetylamino-etyl)-6,7-dihydro-2-metylindolo-[l,7-ab][l]benzazepin og 1-(2-dimetylaminoetyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-metylen-indolo[l,7-ab]

[l]benzazepin.

c) Denne blanding av baser kan fremstilles som folger:

117 g av det ifolge avsnitt a) fremstilte metjodid rores ved 7 5°C med 900 ml etanol og 900 ml vann og omsettes med solvoksyd som er fremstilt ved å gå ut fra 82 g solvnitrat. Etter 20 minutter er det ingen jodidioner tilbake. Etter 10 minutter filtreres blandingen, vaskevannet forenes med filtratet og dampes inn under redusert trykk, og resten oppvarmes derpå 30 minutter ved 120°C 0,2 mmHg og man får 116 g av en sirup av blandingen av baser fremstilt ifolge avsnitt b) (utbytte 94,4 %). d) 116 g av den ifolge avsnitt b) eller c) erholdte sirup opploses i 950 ml absolutt tetrahydrofuran og 1600 ml flytende ammoniakk. 17,5 g natrium tilsettes i små mengder over en tids-periode på 15-20 minutter. Etter tilsetning av 0,5 g natrium blir blandingen blå. Etter 10 minutter tilsettes blandingen 60 g ammoniumklorid og man lar ammoniakken dampe av. Det faste stoff filtreres fra, og filtratet dampes inn under redusert trykk. Det faste stoff og resten forenes og behandles sukses-sivt med vann og 800 ml petroleter. Eteropplosningen torkes og fores gjennom 200 g aluminiumoksyd, som derpå vaskes med petroleter. Etter inndampning av eluatene og destillasjon får man 84,6 g (7 2,5%) 1-(2-dimetylaminoetyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-mdbylindolo[l,7-ab][l]benzazepin i form av en gullig sirup, kokepunkt ca. 148<o>C/10<-4>til 10~<5>mm Hg. e) 84,6 g 1-(2-dimetylaminoetyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-metyl-indolo [l , 7-ab] [l]benzazepin i 423 ml torr benzen omsettes under lett avkjoling med 33 ml klormaursyreetylester. Blandingen oppvarmes derpå 16 timer ved tilbakelopstemperatur. Tynn-skiktskromatografi viser at omsetningen ikke er fullstendig,

og opplosningen ekstraheres derfor med 0,5 N klorhydrogensyre,<1>inntil den ikke-omsatte base er fjernet, og det noytrale benzenskikt beholdes. Det sure ekstrakt innstilles alkalisk, ekstraheres med benzen og ekstraktet dampes inn, hvorved man oppnår 49 g base, 1-(2-dimetylaminoetyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo[l,7-abJ[ljbenzazepin. Denne base opploses i 245 ml benzen, omsettes med 25,4 ml klormaursyreetylester og kokes i 24 timer. Opplosningen ekstraheres med 0,5 N klorhydrogensyre og det noytrale benzenskikt beholdes. Det sure ekstrakt behandles som beskrevet foran og man får 9 g base, som igjen omsettes med klormaur syreetylester slik som foran beskrevet og -.ekstraheres derpå med 0,5 N klorhydrogensyre. De tre noytrale benzen-ekstrakter forenes, vaskes med vann og torkes. Etter inndampning får man 92,2 g av et viskost, sirup-lignende uretan, l-[2-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)-etyl]-l,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo[l,7-ab][ljbenzazepin (91,7 %'s utbytte).

EKSEMPEL 2

11,3 g av uretanet, 1-[2-(N-etoksykarbonyl-N-etylamino)-etylj-1,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo[l,7-abJlJbenzazepin, som ble oppnådd ved tre suksessive omsetninger av 1-(2-dietylaminoetyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo[l,7-ab][ljbenzazepin med klormaur syreetylester , behandles 8 timer ved 140°C med en opplosning av 5,9 g kaliumhydroksyd i 5,9 ml vann og 53 ml etanol i autoklaven. Den oppståtte blanding behandles som beskrevet i eksempel 1 og man får det basiske produkt sammen med ikke hy-drolysert uretan, som derpå underkastes en annen behandling med kaliumhydroksyd. De forenede basiske produkter destilleres og man får 5,9 g (64,7 %'s utbytte) gullig sirup-lignende trans-1-(2-etylamirioetyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo [l,7-ab][ljbenzazepin, kokepunkt 140°C/ 2 x 10<->^ mmHg, hvis hydroklorid smelter ved 169-171°C.

Det foran anvendte uretan kan fremstilles som folger:

22,8 g l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahydro-3-etylpyrido[4',3':2,3Jindo-lo [l,7-abJ[lJbenzazepin oppvarmes 24 timer med 200 ml benzen og 16 ml etyljodid ved tilbakelopstemperatur. Det erholdte i rå etjodid males under eter og man får 32,9 g (95,3 %) materiale.

På samme måte som i avsnitt c) i eksempel 1 underkastes etjo-didet en Hoffmann'sk eliminering, hvorved 3 29 ml etanol, 329 ml vann og en porsjon solvoksyd oppnådd ved å gå ut fra 30,3 g solvnitrat anvendes. Man får 21,3 g (89,8%) av et ikke de-stillert, sirup-lignende produkt, som hovedsakelig består av 1-(2-dietylaminoetyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-metylen-indolo-Ll,7-ab][ljbenzazepin og 1-(2-dietylaminoetyl)-6,7-dihydro-2-metylindolo[l,7-ab][ljbenzazepin.

21,3 g av dette produkt reduseres på samme måte som i avsnitt

d) i eksempel 1 med 213 ml tetrahydrofuran, 4 26 ml ammoniakk og 3 g natrium. Man får 15,3 g (71,5% utbytte) sirup-lignende

1-(2-diety laminoetyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo[l,7-ab]

[1] benzazepin, kokepunkt 140°C/2 x 10 ^ mmHg, hvis oksalat smelter ved ca. 155°C.

10,9 g 1-(2-dietylaminoetyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo [l,7-abJLiJbenzazepin destilleres på samme måte som i avsnitt e) i eksempel 1 med klormaursyreetylester, hvorved toluen anvendes i stedet for benzen som opplosningsmiddel.

EKSEMPEL 3

7,4 g 6,7-dihydro-2-metyl-l-(2-metylaminoetyl)indolo[l,7-ab]

[ljbenzazepin opploses i 74 ml tetrahydrofuran og 148 ml flytende ammoniakk og reduseres med 1,17 g natrium. Etter tilsetning av 0,12 g natrium blir blandingen blå. Etter spaltning med 3 g ammoniumklorid behandles blandingen på samme måte som i eksempel 1. Det basiske produkt destilleres ved ca. 150°C/ 10 mmHg,og man får trans-1,2,6,7-tetrahydro-2-metyl-l-(2-metylaminoetyl)-indolo[l,7-ab][ljbenzazepin, hvis hydroklorid smelter ved 198-200°C.

Det foran anvendte 6,7-dihydro-2-metyl-l-(2-metylaminoetyl)-indolo[l,7-ab][ljbenzazepin kan fremstilles som folger: 61,3 g N-amino-iminodibenzyl-hydroklorid i 250 ml etanol omsettes under omroring med 31,8 g 1,3-dimetyl-4-piperidon. Blandingen oppvarmes 1 time ved tilbakelopstemperatur, avkjoles til 55°C og behandles derpå med 167 ml 3 N etanolisk klorhydrogensyre. Blandingen kokes under omroring i•30 minutter, filtreres og filtratet dampes av. Resten forenes med filterkaken og behandles med vann og eter. Uopplost materiale filtreres fra og innstilles derpå alkalisk med det sure vandige skikt og ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes, torkes og dampes inn, og resten destilleres, hvorved man får 36,5 g av den rå base 6,7r dihydro-2-metyl-l-(2-metylaminoetyl)-indolo[l,7-ab][ljbenzazepin, kokepunkt ca. 160°C/10~4 mmHg.

Den rå base opploses i etanol og omsettes med etanolisk klorhydrogensyre til hydrokloridet. Man får 28,6 g hydroklorid. Etter dette krystalliserer oppløsningene ikke lenger og de overfores ved rystning med et overskudd av ammoniakk og eter til basen. Basen destilleres ytterligere én gang og behandles med etanolisk klorhydrogensyre og man får 2 g hydroklorid. De forenede hydrokloridmenger omkrystalliseres fra etanol og man får 27,9 g (38,4 %'s utbytte) 6,7-dihydro-2-metyl-l-(2-metyl-aminoetyl )-indolo[l,7-ab][ljbenzazepin-hydroklorid, smeltepunkt 210-212°C. Det rene hydroklorid suspenderes i vann og rystes ut med et overskudd av ammoniakk og eter og man får den rene base 6,7-dihydro-2-metyl-l-(2-metylaminoetyl)indolo[l,7-ab]

[ljbenzazepin i form av en gullig viskos sirup, kokepunkt ca. 160°C/10~<5>mmHg.

EKSEMPEL 4

De i eksemplene 1 og 3 anvendte utgangsmaterialer, d.v.s. uretanet 1-[2-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)-etyl]-l,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo[l,7-abJLljbenzazepin og 6,7-dihydro-2-metyl-l-(2-metylaminoetyl)-indolo[l,7-abJ[lJbenzazepinet, kan ved å gå ut fra 1-(2-dimetylaminoetyl)-6,7-dihydro-2-me-tylindolo [l , 7-abJ [ljbenzazepinet og ved dimetylering med klormaur syreetylester og behandling med kaliumhydroksyd fremstilles på samme måte som i det siste og det forste avsnitt i eksempel

1. Det foran anvendte 1-(2-dimetylaminoetyl)-6,7-dihydro-2-metylindolo[l,7-ab][ljbenzazepin kan igjen fremstilles som folger: En blanding av 4,9 g N-aminoiminodibenzyl-hydroklorid, 1,8 g metyletylketon og 20 ml etanol oppvarmes i 1 time ved tilbakelopstemperatur. Den varme blanding filtreres og dampes derpå inn under redusert trykk. Resten behandles med vann og eter, og eterskiktet vaskes, torkes og dampes inn. Produktet destilleres ved ca. 150°C/10<-4>og krystalliseres fra lettoljer, og man får 2,4 g 6,7-dihydro-l,2-dimetylindolo[l,7-ab][l]benzazepin, smeltepunkt 76-77°C.

2,34 ml 5,4 N etanolisk dimetylamin tilsettes under avkjoling 13,6 ml iseddik. 0,95 ml av en 40%'s formaldehydopplosning og derpå 2,1 g 6,7-dihydro-l,2-dimetylindolo[l,7-ab][ljbenzazepin tilsettes. Blandingen oppvarmes 7 timer ved 90°C, dampes inn under redusert trykk og tas opp i vann og eter. Eteren skilles fra og ekstraheres med 2 N klorhydrogensyre. De forenede, sure vandige ekstrakter innstilles alkalisk og ekstraheres med eter. Dette eterekstrakt dampes inn og destilleres ved ca. 130°C/ IO<-4>mmHg, og man får 1,8 g (69,5 %'s utbytte) 1-(2-dimetyl-aminoetyl) -6,7-dihydro-2-metylindolo[l,7-ab][l]benzazepin,hvis oksalat smelter ved 154-155°C.

EKSEMPEL 5

På vanlig måte fremstilles tabletter med folgende sammenset-ning:

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av den generelle formel

"hvor R er en metyl- eller etylrest, og syreaddisjonssalter av disse, karakterisert ved at man reduserer en forbindelse av den generelle formel (

hvor R har foran angitte betydning, eller at man i et uretan åv den generelle formel

I hvor R har foran angitte betydning, og X er en lavere alkylrest, spalter av gruppen COOX, og hvis onsket overforer en erholdt forbindelse av formel I i et syreaddisjonssalt av denne.

2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at den i en forbindelse av formel III inne-holdte gruppe COOX spaltes av ved omsetning med et alkalimetallhydroksyd.

3. Fremgangsmåte etter et av kravene 1 eller 2 for fremstilling av forbindelsen av formel I, hvor R er metyl og syre-addis j onssalter av denne, karakterisert ved at man anvender en forbindelse av formel II eller III, hvor R er metyl,som utgangsmateriale.

4. Fremgangsmåte etter krav 1, 2 eller 3 for fremstilling av trans-1,2,6,7-tetrahydro-2-metyl-l-(2-metylaminoetyl)indolo [l,7-abJ[lJbenzazepin-hydroklorid, karakterisert ved at man som utgangsmateriale av formel II anvender 6,7-dihydro-2-metyl-l-(2-metylaminoetyl)indolo[l,7-ab][ljbenzazepin eller som utgangsmateriale av formel III anvender l-[2-(N-etoksykarbonyl-N-metylamino)-etyl]-l ,2,6, 7-tetrahydro- 2-metyl-indolo [l,7-ab][ljbenzazepin.

5. Fremgangsmåte etter krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelsen av formel I, hvor R er etyl, og syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at man anvender som utgangsmateriale en forbindelse av formel II eller III, hvor R er etyl.

6. Fremgangsmåte etter krav 1, 2 eller 5 for fremstilling av trans-1-(2-etylaminoetyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo [l,7-abJ[ljbenzazepin-hydroklorid, karakterisert ved at man som utgangsmateriale av formel III anvender 1-[2-(N-etoksykarbonyl-N-etylamino)-etyl]-l,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo[l,7-ab][ljbenzazepin.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av preparater med anti4 depressive egenskaper, karakterisert ved at man blander en forbindelse av den generelle formel

hvor R er en metyl- eller etylrest, eller et syreaddisjonssalt av denne som virksom bestanddel med for den terapeutiske administrasjon egnede, ikke-giftige, inerte, i seg selv i slike preparater vanlige faste eller . flytende bærere og/eller eksipienter.

8. Preparat med anti-depressive egenskaper, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse av den generelle formel

hvor R er en metyl- eller etylrest, eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssa.lt av dette såvel som et farmasoytisk bæremateriale og/eller eksipienter.

9, Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel

hvor R er en metyl- eller etylrest.

10. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel

hvor R er en metyl- eller etylrest, og X er en lavere alkylrest.

11. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel

hvor R er en metyl- eller etylrest, og syreaddisjonssalter av disse.

12. Forbindelser etter krav 11 av formel I, I karakterisert ved at R er en metylrest, og syreaddisjonssalter av disse.

13. Forbindelse etter krav 11 eller 12, karakterisert ved at forbindelsen er trans-1,2,6,7-tetra-hydro- 2-metyl-l-(2-metylaminoetyl)-indolo[l,7-ab][l]benzazepin-hydroklorid.

14. Forbindelse etter krav 11 av formel I, karakterisert ved at R er en etylrest, og syreaddisjonssalter av denne.

15. Forbindelse etter krav 11 eller 14, karakterisert ved at forbindelsen er trans-1-(2-etylamino-etyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-metylindolo[l,7-ab][l]benzazepin-hydroklorid.