NO135315B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO135315B
NO135315B NO7121A NO2171A NO135315B NO 135315 B NO135315 B NO 135315B NO 7121 A NO7121 A NO 7121A NO 2171 A NO2171 A NO 2171A NO 135315 B NO135315 B NO 135315B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
tetrahydro
compound
rac
hydrochloride
Prior art date
Application number
NO7121A
Other languages
English (en)
Other versions
NO135315C (no
Inventor
Jr A Rheiner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to NO740554A priority Critical patent/NO135062C/no
Priority to NO740555A priority patent/NO740555L/no
Publication of NO135315B publication Critical patent/NO135315B/no
Publication of NO135315C publication Critical patent/NO135315C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-isokinolinderivater.

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer fremgangsmåte til fremstilling av isokinolin-derivater. Spesielt vedrorer den fremgangsmåte til fremstilling av 1,2,3,4-tetrahydro-4-fenylisokinolin-derivater med den generelle formel,
hvor R betyr hydroksy eller lavere alkoksy,
R, hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy,
R^ hydrogen eller lavere alkyl,
R^ lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl,
R^ halogen, nitro eller eventuelt med lavere alkyl mono- eller disubstituert amino og
n tallet 1 eller 2,
såvel som syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Uttrykket "lavere alkyl" betegner en rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonrest med 1-4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, isopropyl o.l. Uttrykket "fenyl-lavere alkyl" betegner rettkjedete eller forgrenete mettede hydrokarbon-rester med 1-4 karbonatomer, som er substituert med en fenylrest, som f.eks. benzyl, 2-fenyletyl o.l. Med "lavere alkoksy" forstås rettkjedete eller forgrenete lavere alkylrester, som er bundet via et oksygenatom, som metoksy, etoksy, iso-propoksy osv. Uttrykket "acyloksy" betegner en acylrest, som er bundet via. et oksygenatom. Foretrukket er lavere alkanoyl-rester. Uttrykket "lavere alkanoyl" betegner resten av en alifatisk mettet karboksylsyre med hoyst 4 karbonatomer, som acetyl, propionyl o.l. Såfremt ikke annet er angitt, forstås med "halogen" de fire halogenene fluor, klor, brom og jod. Blant forbindelser med formel I foretrekkes de som i 7-stilling i isokinolin-skjelettet har en metoksy- eller en hydroksy-substituent. I en spesielt foretrukket utforelsesform oppviser forbindelser med formel I bare en av de nevnte substituentene i 7-stilling, dvs. at substituenten R^ har betydningen hydrogen;
Blant forbindelsene med formel I, er de foretrukket hvor begge orto-stiIlinger i fenylresten, som sitter i isokinolin-skjelettets 4-stilling, er usubstituerte, dvs. de forbindelser hvor den nevnte fenylresten oppviser den eller de under R^ angitte substituenter i para- og/eller i meta-stilling. Resten R^ er fortrinnsvis halogen, og da spesielt klor. Spesielt foretrukne er de forbindelser med formel I som i isokinolin-skjelettets 4-stilling oppviser en 4-klorfenyl- eller en 3,4-diklorfenylrest, dvs. forbindelser hvorved n = 1 og R betyr klor i para-stilling hhv. n = 2 og R betyr klor i para- og meta-stilling.
Dessuten foretrekkes innen rammen av nærværende oppfinnelse de forbindelser med formel I hvor R_ betegner en substituent i 2-stilling i isokinolin-strukturen, hvorved R^ betyr en metyl-eller etylgruppe.
Likeledes foretrekkes slike forbindelser med formel I, hvorved 1-stillingen i isokinolin-strukturen er usubstituert, dvs. slike hvor R~ betyr hydrogen.
Innen rammen av nærværende oppfinnelse er
representative forbindelser foretrukket blant folgende forbindelser med formel I: 4-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol, 4_(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-isokinolin, 4-(3,4-diklorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol og 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin.
1,2,3,4-tetrahydro-4-fenyl-isokinoliirderivatene, som erholdes ifolge oppfinnelsen, atskiller seg på karakteristisk måte fra de i Chem.Abstr. 52, 7319h, åpenbarte 1,2,3,4-tetrahydro-4-fenyl-isokinolinderivatene ved.et tertiært nitrogenatom samt ved en eller to halogenatomer, henholdsvis nitro- eller eventuelt alkylsubstituerte aminogrupper i.fenylringen. De i det norske patent nr. 121.721 åpenbarte 1,2,3,4-tetrahydro-4-fenyl-isokinolinderivatene atskiller seg fra de foreliggende ved en eventuelt substituert aminogruppe i 8-stilling. 1,2,3,4-tetrahydro-4-fenyl-isokinolinderivatene med formelen I som erholdes ifolge oppfinnelsen og deres salter er de kjente forbindelser overlegne med hensynt til antidepressiv virkning og utgjor derfor en ikke-nærliggende berikelse på legemiddel-området.
Forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter kan ifolge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) cykliserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R1, R2, R3, R4 og n har de i formel I
angitte betydninger, og X står for hydroksy, acyloksy eller halogen,
eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvor R^ betyr halogen, nitro eller en med lavere alkyl disubstituert
aminogruppe, lavere-alkylérer. eller fenyl-lavere-alkylerer en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^ , R2 og n har de i formel I angitte betydninger, og R^ betyr halogen, nitro eller en med
lavere alkyl disubstituert aminogruppe,
eller
c) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvor R^ står for halogen eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe, og hvor R og R^ må være forskjellig fra hydroksy og R^ fra benzyl, reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^, R^, R^ og n har de i formel I angitte betydninger, R^ står for halogen eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe, og R og R^ må være forskjellig fra hydroksy og R^ fra benzyl, under sure betingelser, eller reduserer en forbindelse med.. den generelle formel
hvor R, R1, R2, R3, R4 og n har de i formel IV
angitte betydninger,
eller
d) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R^ står for halogen eller eventuelt med lavere alkyl, mono-eller disubstituert aminogruppe, og R^ er forskjellig fra benzyl, reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^, R2, R^, R^ og n har de under formel I
angitte betydninger og R3 er forskjellig fra benzyl, eller
e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R og/eller R^ betyr hydroksy, underkaster en forbindelse med
den generelle formel
hvor R2, R3, R4 og n har de i formel I angitte
betydninger, og R og/eller R.^ betyr lavere alkoksy, en sur eteravspaltning, eller
f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R^ betyr amino og R er forskjellig fra benzyl, reduserer en
forbindelse med formelen
hvor R, R^, R2, R^°Q n har de i formel I angitte
betydninger, og R^ er forskjellig fra benzyl,
eller
g) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R^ betyr en med lavere alkyl mono- eller di-substituert aminogruppe, alkylerer en forbindelse med formelen IX
hvor R, R1, R2, R^ og n hfcr de i formel I angitte betydninger og en av substituentene R^ og R^ er hydrogen og den annen hydrogen eller lavere alkyl,
eventuelt for fremstilling av en optisk enhetlig forbindelse med formel I spalter opp et tilsvarende racemat eller anvender et optisk enhetlig utgangsmateriale, eller
eventuelt skiller for fremstilling av et enkelt racemat av en forbindelse som inneholder minst to asymmetrisentre en tilsvarende diastereoisomerblanding, eller eventuelt for fremstilling av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formelen I behand-...ler en tilsvarende fri base med en uorganisk eller organisk syre.
a) Ifolge en forste fremgangsmåte-modifikasjon erholder man således forbindelser med formel I, ved at man cykliserer en
forbindelse med ovennevnte formel II. Denne cykliseringen skj er i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, hvorved - alt efter substituentens egenart - f.eks. saltsyre, svovelsyre,. fosforsyre, polyfosforsyre, bortrifluorid, aluminiumklorid, tinntetraklorid osv. kan anvendes. Ved valg av et surt kondensasjonsmiddel må man ta hensyn til at alt efter reaksjonsbetingelsene kan de eventuelle nærværende alkoksygruppene R og/eller R^ overgå i hydroksygrupper ved eterspaltning eller forbli uforandret. I mange tilfeller kan det være fordelaktig å gjennomfore cykliseringsreaksjonen i nærvær av et opplosningsmiddel. Reaksjonstemperaturen kan ifolge de ovrige reaksjonsbetingelser variere innen vide grenser, hvorved et temperaturom-råde mellom 10° og 150° er foretrukket.
b) Ifolge en annen fremgangsmåte-modifikasjon erholder man forbindelser med formel I, hvor R betyr halogen eller nitro
eller en lavere alkyl med disubstituert aminogruppe, ved at man lavere alkylerer eller aralkylerer en forbindelse med ovenstående formel III. Innfbringen av alkyl- hhv. aralkyl-gruppen i 2-stiIling i isokinolin-strukturen skjer f.eks. ved omsetning av utgangsproduktet med formel III med et egnet alkyl- hhv. ar-alkylhalogenid, såsom metyljodid, etylbromid, benzylbromid;
med et tilsvarende sulfat, såsom dimetylsulfat5 eller med en egnet sulfonsyreester, som f.eks. benzensulfonsyremetylester, p-toluensulfonsyrebenzylester o.l. Men det er også mulig forst å innfore i 2-stilling i isokinolin-strukturen en alkanoyl-, benzoyl- hhv. fenylalkanoyl-gruppe, f.eks. ved hjelp av acetanhydrid, acetylklorid, benzoylklorid o.l., og redusere disse til slutt ved hjelp av litiumaluminiumhydrid til tilsvarende alkyl- hhv. aralkyl-gruppen. En metylgruppe kan også innfores på fordelaktig måte ved at man behandler forbindelsen med formel III med formaldehyd og maursyre, eller med formaldehyd og deref-feer med katalytisk aktivert hydrogen. Valget av en bestemt alkylerings- hhv. aralkyleringsmetode avhenger naturligvis av alkyl- hhv. aralkyl-resten som skal innfores,
og av de i utgangsproduktet nærværende substituenter, slik at f.eks. eventuelle nærværende hydroksygrupper (R og/eller R^) likeledes alkyleres eller de angripes ikke. Det kan likeledes inntreffe en aralkylering, som skulle kunne fore til uonskede produkter, og dette må unngås.
c) Ifolge en ytterligere modifisert fremgangsmåte erholder man forbindelser med formel I, hvor R^ betyr halogen eller en med
lavere alkyl disubstituert aminogruppe, R og R£ får ikke være hydroksy og R^ får ikke være benzyl, ved at man reduserer en forbindelse med ovenstående formel IV under sure betingelser. Under disse sure reaksjonsbetingelsene kan en dehydratisering finne sted under dannelse av en forbindelse med formel V.
En slik forbindelse kan under sure betingelser disproporsjonere til en forbindelse med formel I og til et tilsvarende isokinolinsalt. Det sistnevnte kan på sin side reduseres til en forbindelse med formel I. Reduksjonen av forbindelser med formel IV skjer, som sagt, under sure betingelser, f.eks. i iseddik, salt-syrer av forskjellig konsentrasjon, alkoholisk klorhydrogen osv. Som reduksjonsmiddel anvender man ved de to utforelses-formene av denne fremgangsmåte-modifikasjonen katalytisk aktivert hydrogen, hvorved man som hydreringskatalysatorer kan anvende f.eks. platinoksyd, blandinger av platinoksyd og platinsvart, rodium (på kull eller aluminiumoksyd) og spesielt palladium (på kull). Reduksjon av isokinolinsalt, som fåes som mellomprodukt, kan foretas med komplekse metallhydrider såsom alkalimetallhydrider, fortrinnsvis natriumborhydrid, eller med katalytisk aktivert hydrogen.
d) Ifolge ytterligere en modifisert fremgangsmåte erholder man forbindelser med formel I, hvor R^ betyr halogen eller
eventuelt lavere alkyl med mono- eller disubstituert aminogruppe, og hvor R^ ikke får være benzyl, ved at man reduserer en forbindelse med ovenstående formel VT. Ved denne reduksjonen, som utfores ved hjelp av litiumaluminiumhydrid, må man ta hensyn til at en i utgangsmaterialet nærværende nitrogruppe ikke kan bibeholdes da denne overfores i den tilsvarende aminogruppen. Reaksjonen gjennomfores i et for reduksjon ved hjelp av litiumaluminiumhydrid egnet, inert, organiskt - •' opplosningsmiddel, f. eks. i ikke-cyklisk eller cyklisk eter, som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan o.l.
Ytterligere modifiserte fremgangsmåter innen rammen av den nærværende oppfinnelse vedrorer modifikasjoner med substituenter i forbindelser med formel I.
e) Således kan man f.eks. erholde en forbindelse med formel I, hvor restene R og/eller R^ betyr lavere alkoksy, ved å foreta
en sur eterspaltning og således erholde en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R og/eller R^ betyr.hydroksy. Eter-spaltningen gjennomfores f.eks. ved oppvarming i ca. 48%'ig bromhydrogenlosning.
f) Videre er det mulig å redusere en forbindelse med formel I, hvor R4 betyr en nitrogruppe og R^ ikke er benzyl, til
en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R4 betyr en aminogruppe. Herved anvender man som reduksjonsmiddel f.eks. naszerende eller katalytisk aktivert hydrogen, litiumaluminiumhydrid osv. Reaksjonsn gjennomfores på kjent måte.
g) Forbindelser med formel I, hvor R^ betyr en aminogruppe, kan ved monoalkylering overfores i de tilsvarende forbindelser
med formel I, hvor R4 betyr en lavere alkyl med monosubstituert aminogruppe. På analog måte kan forbindelser med formel I, hvor R4 betyr en lavere alkyl med monosubstituert aminogruppe, overfores i de tilsvarende forbindelser med formel I, hvor R . betegner en lavere alkyl med disubstituert aminogruppe. Denne reaksjonen gjennomfores ifolge kjente metoder, hvorved valget av en bestemt metode blant annet avhenger av de ovrige substituentene i molekylet. Således er det f.eks. mulig å velge reaksjonsbetingelser slik at eventuelt nærværende hydroksygrupper ikke blir angrepet.
Forbindelser med formel I, hvor minst en av symbolene R og
R^ betyr en benzyloksy og hvor R^ ikke er benzyl, gir ved en hydrogenolytisk debenzylering tilsvarende forbindelser med formel I, hvor minst et av symbolene R og R^ betyr hydroksy,
og hvor R^ ikke får være benzyl og R4 ikke får være nitro.
Ifolge ytterligere en modifisert fremgangsmåte kan man
innen rammen av nærværende oppfinnelse erholde optisk ensartede forbindelser med formel I, ved at man spalter opp et tilsvarende racemat. Forbindelser med formel I oppviser nemlig minst et asymmetrisk sentrum, nemlig karbonatomet i 4-
stilling i isokinolin-strukturen. Denne racematspaltning skjer ifolge vanlige metoder, dvs. ved omsetning av racematet med en egnet, optisk, aktiv syre, separering av de begge erholdte diastereoisomere saltene, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, og til slutt frigjoring av den optisk ensartede basen.
En annen,mulighet for fremstilling av en optisk ensartet forbindelse består i å anvende et optisk ensartet utgangsmateriale, fortrinnsvis ved å anvende en ifolge kjente metoder oppdelt forbindelse med formel III.
Forbindelser med formel I, som oppviser mer enn et asymmetrisk sentrum, kan forekomme i forskjellige diastereoisomere former. Ifolge ytterligere en modifisert fremgangsmåte kan, innen rammen av nærværende oppfinnelse blandinger av slike diastereoisomerer oppdeles ved hjelp av alminnelige og vanlige separasjonsmetoder i de enkelte racemater, som på sin side,
og som tidligere nevnt, naturligvis kan oppdéles i sine optisk, enhetlige komponenter.
Forbindelser med formel I er basiske substanser, og fremstillingen av deres syreaddisjonssalter, og da spesielt slike som er farmasøytisk anvendbare, omfattes likeledes av nærværende oppfinnelse. Disse saltene kan fremstilles av de tilsvarende basene ifolge ålment kjente metoder ved omsetning med egnede uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på organiske og uorganiske syrer, som anvendes for fremstilling av
farmasoytisk anvendbare salter er: klor- eller bromhydrogen-'"-syre, svovelsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, metan-, benzen-eller p-toluensulfonsyre osv. Farmasoytiske ikke anvendbare syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I egner seg som mellomprodukter ved fremstillingen av tilsvarende farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter, og dette kan skje ved omsaltning eller ved frigjoring av basen og derefter saltdannelse med en egnet syre.
De ifolge analogifremgangsmåtene som utgangsprodukter
anvendte forbindelser, kan fremstilles efter kjente metoder.
I efterfolgende reaksjonsskjema er noen representative eksempler
for fremstilling av slike utgangsprodukter angitt. Naturligvis må disse syntese-veier for fremstilling av andre substituerte forbindelser modifiseres tilsvarende.
1,2,3,4-tetrahydro-4-fenylisokinolin-derivater med formel I viser en antidepressiv virkning. For å påvise dette ble det undersokte preparatet administrert til grupper på hver 5 rotter i tre doser på hver 50 mg/kg p.o. (to ganger dagen for og en gang forsoksdagen). 6 timer efter.den siste administrasjonen ble dyrene injisert subkutant med 20 mg/kg 2-hydroksy-2-etyl-3-isobutyl-9,lO-dimetoksy-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-hydroklorid. Den samme dose ble administrert til en gruppe på 5 ikke-forbehandlede rotter. Bedom-melsen omfattet sentrale og perifere symptomer, og som er karakteristiske for antidepressiva [sml. Ann. N.Y. Acad. Sei. 96, 279 (1962)]. Man observerte spesiell motilitet (klatring), irritasjonsomtålighet, opphevelse av ptosis og videre med hensyn til å forholde seg sokende. Disse forandringer ble uttrykt i tall ifolge en bedommelsesskala.
De i den efterfolgende tabell I angitte forbindelser viser f.eks. ved dette forsok en sterk antidepressiv virkning, og som gir seg uttrykk i en sterk okt, karakteristisk motilitet, irritasjonsomtålighet, sokende attityde såvel som fullstendig opphevelse av ptosis. De angitte prosenttall er basert på
den med amitriptylin erholdte verdien (Amitriptylin = 100%).
Den lave toksisiteten av forbindelser med formel I kan illustreres med den akutte toksisiteten av de i tabell 1 angitte forbindelser på.mus (24 timers-verdi).
FORSO KSRAP PORT
Endring av Ro 4- 1284 syndrom
Den folgende test benyttes for å undersSke imipraminlignende antidepressiv virkning hos forbindelser.
Grupper på fem rotter får forsoksforbindelsen oralt 29, 22 og 6 timer for subkutan injeksjon av 2o mg/kg 2-hydroksy-2-etyl-3-isobutyl-9,lo-dimetoksy-1,2,3,4,6,7-heksahydro-llbH-benzo /~a7kinolin-hydroklorid (Ro 4-1284) i en dosering på enten loo eller 5o eller 25 mg/kg. De 5 dyrene holdes sammen i bur på 35 x 25 x 2o cm.
De folgende symptom blir bedomt og gitt poeng ved 15, 3o, 45, 6o, 9o og 12o minutter etter Ro 4-1284 administrering:
1) Antall klatrende dyr (x2) : o - lo
2) Lokomotorisk aktivitet - redusert aktivitet : o
- normal aktivitet : 1
- bket aktivitet : 2
3) byenbredde - blepharospasme : o
- normal byenbredde : 1
- exophtalmus : 2
n
4) Reaksjon på mekaniske stimuli - normal reaksjon : o
- moderat okning av reaksjonen : 1
- tydelig okning av reaksjonen : 2
Det totale poengtall ved hver observasjon plottes mot tiden og det oppnådde areal bestemmes planimetrisk. Virkningen av den provede forbindelsen blir gitt som prosentdel av det området som bestemmes planimetrisk etter oral administrering av imip-ramin 3 x 5o mg/kg.
Sammenfatning
Forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen oppviser et hdyere nivå av antidepressiv virkning enn forbindelsene ifolge teknikkens stand. Dette er demonstrert ved det faktum at de relativt svakt aktive forbindelsene ifolge oppfinnelsen, dvs. forbindelsene I og J er allerede mer enn 30% mer aktive enn forbindelsene ifolge teknikkens stand, dvs. forbindelsene M, N
og 0. Overlegenheten blir enda klarere når de meget aktive forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen, dvs.
4-(3, 4-diklorfenyl)-1, 2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin
4-(3, 4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydrO-2-metyl-7-isokinolinol 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol
tas i betraktning, hvor forbindelser er 50% mer aktive enn forbindelsene M, N og 0 ifolge teknikkens stand.
Fremgangsmåteproduktene som fremstilles ifolge fremgangsmåten kan finne anvendelse som legemiddel, f.eks. i form.av farma-søytiske preparater, og som sådanne eller i form av deres salter forekommer i blanding med en for den enterale, f.eks. orale eller parenterale administrasjonen egnede farmasøytiske, organiske eller uorganiske inerte bærematerialer, som f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olje, gummi arabicum, polyalkylenglykol, vaselin osv. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i form av f.eks. tabeletter, dragéer, suppositorier, kapsler, eller i flytende form, f.eks. som losninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og hhv. eller inneholder hjelpe-stoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgeringsmidler, salter for forandring av det osmotiske trykket eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Hensiktsmessige farmasoytiske doseringsformer inneholder 1 til 200 mg av en forbindelse med formel I. Hensiktsmessige orale doseringsområder for pattedyr ligger 0,1 mg/kg pr.
dag til 5 mg/kg pr. dag. Hensiktsmessige parenterale doseringsdoser for pattedyr ligger ved 0,1 mg/kg pr. dag
"til 1,0 mg/kg pr. dag. De nevnte doser kan imidlertid
okes eller minskes, alt efter det individuelle behovet og fagmannens anbefalinger.
I de efterfolgende eksempler, som nærmere skal forklare oppfinnelsen, angis alle temperaturer i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
Man frisetter basen fra 1,55 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid, opptar denne under rysting med 1,1 ml av en 35%'ig formaldehydlosning og lar den stå til henstand 2 timer ved romtemperatur. Man hydrerer over 1 g Raney-nikkel, filtrerer fra katalysatoren, inndamper filtratet og krystalliserer resten med etanolisk hydrogenklorid, metanol og eter. Omkrystallisering fra metanol-eter gir 1,50 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin-hydroklorid med smp. 244 - 246°.
Utgangsproduktet kan f.eks. fremstilles som folger:
Man fremstiller av 4-klorbenzaldehyd cyanhydrinet og reduserer dette ved hjelp av litiumaluminiumhydrid til rac-oc- (amino-metyl)-4-klorbenzylalkohol.
Man frisetter av 41,6 g rac-oc- (aminometyl)-4-klorbenzylalkohol-hydroklorid, opptar den i 400 ml benzen, tilsetter 30 g 3-metoksybenzaldehyd og oppvarmer blandingen under tilbakelop ved anvendelse av en vannavskiller inntil alt vannet er fjernet. Derefter inndamper man, oppldser resten i 400 ml metanol, tilsetter under isavkjoling i små porsjoner. 15 g natriumborhydrid og rorer blandingen i 6 timer ved romtemperatur. Inndampning, utrysting, krystallisasjon med etanolisk hydrogenklorid, metanol og eter og omkrystallisasjon i metanol - eter, gir 49,5 g rac-4-klor-a-£[ (3-metoksybenzyl)aminojmetyl} benzylalkohol-hydroklorid med smp. 198 - 199°.
Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 88 - 90°.
91,0 g rac-4-klor-a-£[0-metoksybenzyl)amino]metyl}benzylalkohol-hydroklorid rores under argon i en time med 1450 ml av en blanding av 1 volumdel svovelsyre (d=l,84) og 1 volumdel vann ved 100°. Efter avkjoling helles blandingen på ca. 10 kg is og 1,1 kg natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. De med mettet natriumkloridlosning vaskede ekstrakter gir efter
tbrkning og inndampning ca. 78 g av en mbrkegul olje.
Kromatografi av denne oljen på 7 kg kieselgel gir 2 hovedfraksjoner. Den forste gir efter tilsetning av etanolisk hydrogenklorid, krystallisasjon med eddikester og eter og omkrystallisasjon i metanol-eter 22,0 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksyisokinolin-hydroklorid med smp.
236 - 238°. '
Den andre fraksjonen gir efter analog behandling 43,6 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid med smp. 200 - 202°. - '
EKSEMPEL 2
Av 12,2 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid frigjores basen og rores med 150 ml 48%'ig hydrogenbromid-3osning i 2 timer ved en badtemperatur på 160° ved tilbakelop. Efter inndampning og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 13,1 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol-hydrobromid med smp. 292 - 293°. Den derav frisatte base viser efter omkrystallisasjon i eter et smp. på. 189 - 190°, og det med 'etanolisk hydrogenklorid dannede og i metanol-eter omkrystalliserte hydrokloridet har smp. 295 - 297°.
EKSEMPEL 3
Man frigjor basen av 8,0 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid, opptar den i 150 ml metanol, tilsetter 6 ml av en 35%'ig formaldehydopplosning og ryster inntil det dannede bunnfallet er fullstendig opplost. Derefter hydrerer man over 6 g Raney-nikkel filtrerer og krystalliserer efter surgjbring med etanolisk hydrogenklorid. Omkrystallisering av metanol-eter gir 8,3 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid med smp. 250 - 251°.
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Man fremstiller av 3-klorbenzaldehyd cyanhydrin, og reduserer dette ved hjelp av litiumaluminiumhydrid til rac-a-(aminometyl)-3-klorbenzylalkohol.
Man frigjor av 18,5 g rac-a-(aminometyl)-3-klorbenzylalkohol-hydroklorid b^sen, opptar den i 200 ml benzen, tilsetter 13,4 g 3-metoksybenzaldehyd og oppvarmer ved anvendelse av tilbakelop <p>g en vannavskiller til alt vann er fjernet.
Derefter inndamper man, opploser resten i 300 ml metanol, tilsetter under isavkjoling 8 g natriumborhydrid, lar dette stå 18 timer og inndamper. Efter å ha rystet ut og surgjort med etanolholdig klorhydrogen og efter omkrystallisasjon i metanol-eter, erholder man 23,2 g rac-3-klor-a--[[ (3-metoksybenzyl) amino] metyl} benzylalkohol-hydroklorid med smp. 174 - 175°. Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 98 - 100°.
30,0 g rac-3-klor~a-|[ (3-metoksybenzyl)amino]metyl| -benzylalkohol-hydroklorid omrores 2 timer ved 100° i en blanding av like deler kons. svovelsyre og vann. Den avkjolte losningen heller man til en blanding av is og natriumhydroksyd (overskudd av alkali) og ekstraherer med metylenklorid. Ved kromatografering ved hjelp av silikagel separeres to ensartede stoffer, som krystalliserer efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og tilsetning av eter. Omkrystallisasjonen av den ene fraksjonen i metanol-eter gir 7,2 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-isokinolin-hydroklorid med smp. 230 - 232°. Den derav fremstilte basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 93 - 95°. Den andre fraksjonen gir efter analog opparbeidelse 14,1 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid med smp. 217 - 219°.
EKSEMPEL 4
Den av 4,00 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes 1 time med 80 ml 48%'ig bromhydrogensyre ved 150° (badtemperatur). Efter inndampning rystes dette ut med eddikester og natriumbikarbonat-losning. Ved å surgjdre eddikester-ekstraktet med etanolholdig klorhydrogen og ved krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 3,72 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol-hydroklorid med smp.
258 - 259°. Den derav frigjorte basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 196 - 197°.
EKSEMPEL 5
Man frigjor av 19 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin-hydroklorid basen, opptar den med 300 ml metanol og 15 ml 35%'ig formalinlosning, og lar dette stå ved romtemperatur 2 timer. Efter hydrering over Raney-nikkel, tilsetning av etanolisk klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter, erholder man 18,7 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid med smp. 190 - 220°. Den frie basen krystalliserer i eter-petroleter og har smp. 101 - 102°,
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Man fremstiller av 4-klorbenzaldehyd cyanhydrin, og reduserer dette med litiumaluminiumhydrid til rac-a-(amino-metyl)-4-klorbenzylalkohol.
Man frigjor av 6,0 g rac-a-(aminometyl)-4-klorbenzyl-alkohol-hydroklorid basen, opptar den i 200 ml benzen og koker en time med 5,3 g veratrumaldehyd under anvendelse av en vannavskiller og tilbakelop. Den efter inndampningen erholdte resten tas opp i 200 ml metanol og reduseres ved 5° med 2,5 g natriumborhydrid. Efter inndampning, utrystning, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter, erholder man 9,6 g rac-4-klor-a- \ J_ (3,4-dimetoksybenzyl) aminojmetyl} benzylalkohol-hydroklorid med smp. 220 - 221°.
Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter
ét smp. på 93 - 94°.
Ved romtemperatur og under omroring tilsetter man 7,12 g rac-4-klor-a-|[(3,4-dimetoksybenzyl)aminojmetyl}benzylalkohol-hydroklorid i 100 ml av en blanding av like volumdeler kons. svovelsyre og vann, og derefter oppvarmes dette 30 minutter ved 80°. Efter å ha gjort alkalisk, rystet ut basen med metylenklorid, surgjort med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i etanol-eter, erholder man 5,7 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin-hydroklorid med smp. 186 - 187°. Den frigjorte basen viser efter omkrystallisasjon i eter et smp. på 118 - 119°.
EKSEMPEL 6
Den av 1,80 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid frigjorte basen omrores 3 timer med 30 ml 48%'ig bromhydrogen-losning ved 150°
(badtemperatur). Efter inndampning og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 1,85 g rac-4(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-6,7-isokinolindiol-hydrobromid med smp.
280 - 281°.
EKSEMPEL 7
Den av 5,20 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid frigjorte basen omrores 2 timer med 75 ml metanol og 3,8 ml 35%'ig formaldehydlbsning og derefter hydrert over 2 g Ifeney-nikkel. Efter filtrering, inndampning, surgjoring med etanolisk klorhydrogen, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 5,00 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin-hydroklorid med smp. 2 73 - 2 75°.
Utgangsproduktet kan f.eks. fremstilles som folger:
Man fremstiller av 3,4-diklorbenzaldehyd cyanhydrin og
reduserer dette med litiumaluminiumhydrid eller man reduserer tx-klor-3 ,4-dikloracetof enon med natriumborhydrid, og omsetter det erholdte klorhydrin med ammoniakk, hvorved man i begge tilfelle får rac-a- (aminometyl)-3,4-diklorbenzylalkohol.
Av 70,0 g rac-a-(aminometyl)-3,4-diklorbenzylalkohol-hydroklorid frigjores basen, og dette oppvarmes 2 timer i en liter benzen med 40,8 g 3-metoksybenzaldehyd under tilbakelop og anvendelse av en vannavskiller til ikke mer vann kan fjernes.
Efter inndampning og opplosning i 1 liter .metanol reduseres
med 30 g natriumborhydrid under en temperatur på 5°, hvorefter man inndamper og ryster ut med metylenklorid og vann. Det med etanolholdig klorhydrogen surgjorte metylenklorid-ekstraktet krystalliserer med eddikester, og gir efter omkrystallisasjon i metanol-eter 104 g rac-3,4-diklor-a-£[ (3-metoksybenzyl)amino] metyl}benzylalkohol-hydroklorid med smp. 198 - 200°. Den i metanol-petroleter omkrystalliserte frie basen viser et smp.
på 94 - 95°.
100 g rac-3,4-diklor-oc-£[ (3-metoksybenzyl) aminojmetyl} - benzylalkohol-hydroklorid tilsettes under omroring til 1 liter av en blanding av 1 volumdel svovelsyre (d = 1,84) og 1 volumdel vann og oppvarmes derefter 8 timer på et bad ved 100°. Efter avkjoling heller man blandingen til en avkjolt losning bestående av 1 kg natriumhydroksyd i isvann, og ryster derefter ut med metylenklorid. Kromatografering av ekstraktet (80 g råprodukt) ved hjelp av 4 kg silikagel gir ifolge tynn-skiktskromatogrammene 2 ensartede hovedfraksjoner. Surgjoring med etanolholdig HCl, krystallisasjon med eddikester og omkryttallisasjon i metanol-eter gir 19,8 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksyisokinolin-hydroklorid 'med smp. 255 - 256° og 45,1 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid med smp. 243 - 244°.
EKSEMPEL 8
Basen frigjores av 2,00 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid og oppvarmes ved tilbakelop i en time med 48%'ig bromhydrogen-losning ved en badtemperatur på 160°. Efter inndampning og omkrystallisasjon av metanol-eter erholder man 2,0 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol-hydrobromid med smp. 284 - 285°. Den derav med metylenklorid og natriumbikarbonatlosning frigjorte basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter smp.
212 - 212,5°, og det med etanolholdig klorhydrogen erholdte hydrokloridet viser efter omkrystallisasjon i metanol-eter smp. 287 - 288° (spaltning, sintrer ved 2 80°).
EKSEMPEL 9
Den av 11,6 g rac-1,2,3, 4-tetrahydro-7-metoksy-4-(4-nitrofenyl)-isokinolin-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes med 14 ml maursyre og 14 ml 35%'ig formaldehydlosning 1 time under
tilbakelop. Efter inndampning i vakuum, utrystning mellom metylenklorid og natriumbikarbonat-lbsning, tilsetning av den organiske fasen med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 10,2 g nesten hvitt rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-(4-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid med smp. 250 - 251° (spaltning).
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Man bromerer 4-nitroacetofenon i oc-stilling, reduserer det
erholdte produktet med natriumborhydrid til det tilsvarende bromhydrinet, og behandler dette med ammoniakk, hvorved man erholder rac-a-(aminometyl)-4-nitrobenzylalkohol med smp. 138 -
139° (i eddikester) .._ 4 g rac-a-(aminometyl)-4-nitrobenzylalkohol i 50 ml benzen kokes med 3,4 g 3-metoksybenzaldehyd under tilbakelop og ved å anvende en vannavskiller til ikke mere vann kan fjernes. Efter inndampning reduseres produktet i 200 ml metanol under iskjoling med tilsammen 2 g natriumborhydrid, og dette kokes endelig 1 time ved romtemperatur. Man erholder efter inndampning,
utrystning med metylenklorid og vann, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter 6,9 g rac-a-£[ (3-metoksy-benzyl)aminojmetyl} -4-nitrobenzylalkohol-
hydroklorid med smp. 248 - 249°. Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 117 - 119°.
51 g rac-a-^[ (3-metoksybenzyl)aminojmety]} -4-nitro-benzylalkohol-hydroklorid oppvarmes 1/2 time med 125 ml polyfosfor-
syre ved 100°. Efter tilsetning av is og efter å ha gjort losningen alkalisk med natriumkarbonat, ekstraheres losningen med metylenklorid. Efter inndampning av den organiske fasen erholder man 43 g rodbrun olje. Kromatografi ved hjelp av 3,5
kg silikagel og med eter-cykloheksan-dietylamin 40:10:1 gir to rene hovedfraksjoner, som efter tilsetning av etanolholdig
klorhydrogen og eddikester krystalliserer. Man erholder efter omkrystallisasjon i metanol-eter 9,9 g svakt gul rac-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-4-(4-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid med smp. 260 - 261° (den frie basen viser smp. 159°) og 12,5 g svakt gul rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-(4-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid med smp. 225 - 226°.
EKSEMPEL 10
Den av 2,0 g rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-(4-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid frigjorte basen hydreres i 200 ml metanol med 200 ml platinoksyd ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Efter å ha tilsatt etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 2,1 g rac-4-(4-aminofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-dihydroklorid med smp. 250 - 255°. (Sintring ved 210°).
EKSEMPEL 11
Av 4,5 g rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-(4-nitro-fenyl)isokinolin-hydroklorid frigjores basen, og denne rores med 60 ml 48%'ig bromhydrogen-losning 1 1/2 time ved 150°
(badtemperatur). Efter inndampning, utrystning med eddikester og natriumbikarbonatlosning, surgjoring med etanolholdig
•'klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 4,2 g nesten fargelos rac-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-(4-nitrofenyl)-7-isokinolinol-hydroklorid med smp. 263 - 265°
(spaltning).
EKSEMPEL 12
Den av 13,5 g rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-(3-iritrofenyl)-isokinolin-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes med 15,9 ml maursyre og 16,7 ml 35%'ig formaldehydlosning 1 time ved 120°
(badtemperatur). Efter inndampning, utrystning med metylenklorid og natriumbikarbonatlosning, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 9,5 g svakt brunt rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4- (3-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid med smp. 247 - 248° (sintring ved 239°).
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Man bromerer 3-nitroacetofenon i oc-stilling, reduserer bromeringsproduktet ved hjelp av natriumborhydrid til det tilsvarende bromhydrinet, og behandler dette med ammoniakk. Man erholder rac-a- (aminometyl)-3-nitrobenzylalkohol, som
efter omkrystallisasjon i eddikester-eter smelter ved 107 -
108° (sintring ved 105°).
38,3 g rac-a-(aminometyl)-3-nitrobenzylalkohol kokes med 32,5
g 3-metoksybenzaldehyd i 500 ml benzen under tilbakelop med vannavskiller til ikke mere vann kan fjernes. Efter inndampning opptas resten i 1,5 liter metanol, og dette tilsettes under omroring og iskjoling suksessivt 20 g natriumborhydrid, hvorefter man rorer ennå 3 timer ved romtemperatur. Utrystning med metylenklorid-vann, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter gir 63,8
g rac-a-[[ (3-metoksybenzyl)aminojmetyl}-3-nitrobenzylalkohol-hydroklorid med smp. 193 - 195° (sintring ved 186°).
55 g rac-a-(3-metoksybenzyl)aminojmetyl}-3-nitrobenzylalkohol-hydroklorid og 165 g polyfosforsyre (84,1% P2°5^ oppvarmes 45 minutter ved 100°. Efter tilsetning av noe is og eddikester gjores losningen alkalisk med natriumkarbonat og utrystes. Eddikesterekstraktet (46 g) kromatograferes ved hjelp av 3,7
kg silikagel. Man eluerer med eter-aceton-dietylamin 19:1:1
og får to enhetlige hovedfraksjoner på hhv. 7,Og og 22,2g. Efter surgjoring med etanolholdig saltsyre, krystallisasjon bg omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man av den fbrste fraksjonen et gulaktig rac-1,2-3,4-tetrahydro-5-metoksy-4-(3-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid med smp. 217 - 219°, og av den andre fraksjonen får man et brunaktig rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-(3-nitrofenyl)isokinolinhydroklorid med smp. 253 - 255°.
EKSEMPEL 13
Den av 2,5 g rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid frigjorte basen opplbses i 250 ml metanol og hydreres 1/2 time med 250 mg platinoksyd. Efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon med eter og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 2,1 g rac-4- (3-aminofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin-dihydroklorid med smp. 250 - 251°.
EKSEMPEL 14
Den av 4,0 g rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes 1 1/2 time med 60 ml 48%'ig bromhydrogenlosning ved 150°
(badtemperatur). Efter inndampning og utrystning mellom natriumbikarbonatlosning og eddikester, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon med eter og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man rac-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-7-isokinolinol-hydroklorid med smp. 257 - 258° (spaltning).
EKSEMPEL 15
Den av 3,7 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-7-isokinolinol-hydroklorid frigjorte basen tilsettes 100 ml metanol og 5 ml 35%'ig formaldehydlosning. Efter 2 timers henstand av denne losningen ved romtemperatur hydreres med 5 g
Raney-nikkel. Efter filtrering, inndampning og surgjoring med etanolholdig klorhydrogen erholder man et krystallisert produkt.
Omkrystallisasjon i metanol-eter gir 3,65 g rac-4-(3,4-diklor-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-2-metyl-7-isokinolinol-. hydroklorid med smp. 253 - 254°.
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Den av 20,0 g rac-a-(aminometyl)-3,4-diklorbenzylalkohol-hydroklorid frigjorte basen holdes i 500 ml benzen med 13,7 g isoyanillin (3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd) 1 1/2 time under tilbakelop, hvorved det avskilte vannet ved hjelp av en vannavskiller oppfanges. Efter kort tid utkrystalliserer det dannede iminet (smp. 149 - 150°). Efter inndampning av benzenet reduseres imin i 500 ml metanol med 10 g natriumborhydrid. Efter inndampning, utrystning med metylenklorid og vann, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol erholder man 24,1 g rent rac-3,4-diklor-oc-\[ (3-hydroksy-4-metoksybenzyl) aminojmetyl} benzylalkohol-hydroklorid med smp. 230 - 231°. Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 119 - 120°.
Til 14 g rac-3,4-diklor-a-^[ (3-hydroksy-4-metoksybenzyl)amino]-metyljbenzylalkohol-hydroklorid tilsetter man under kjoling i et isbad 40 ml kons. svovelsyre og ryster 5 minutter. Derefter tilsettes den klare losningen i is, losningen gjores alkalisk med natriumbikarbonat og rystes ut med metylenklorid. Efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen utkrystalliserer et ennå ikke-enhetlig stoff, som ennå en gang utrystes med eddikester og natriumbikarbonatlosning. Efter surgjoring og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 5,5 g rent rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-7-i sokinolinol-hydroklorid med smp. 257 - 258°.
EKSEMPEL 16
Den av 6,5 g rac-4- (3,-4-diklorfenyl) -1,2 ,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes med 10 ml maursyre og 10 ml 35%'ig formalinlosning 1 time"ved 120°
(badtemperatur) . Efter inndampning, utrystning med natrium-karbonatlosning og metylenklorid og surgjoring med etanolholdig klorhydrogen erholder man rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metyl-isokinolin-hydroklorid,
hvilket omkrystalliseres i metanol-eter og som derefter smelter ved 243 - 246° (sintring ved 238°). Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 115 - 116°.
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Av 7,0 g rac-a-(aminometyl)-3,4-diklor-benzylalkohol-
hydroklorid frigjores basen, som opptas i 100 ml benzen og kokes 1 time med 5,8 g veratrumaldehyd under anvendelse av en vannavskiller. Den efter inndampning erholdte resten opptas i 100 ml metanol og reduseres ved 5° med 3 g natriumborhydrid. Efter inndampning, utrysting, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 10,6 g rac-3,4-diklor-a-([(3T4-dimetoksybenzyl)amino]-metyl}
benzylalkohol-hydroklorid med smp. 209 - 210°. Den frie basen har efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på
126 - 127°.
Ved romtemperatur og under omroring tilsetter man 9,5 g rac-3,4-diklor-oc- {[ (3,4-dimetoksybenzyl) aminojmetyl} benzylalkohol-hydroklorid til 100 ml av en blanding av like volumdeler kons. svovelsyre og vann, og dette oppvarmes derefter 60 minutter ved 100°. Efter å ha gjort alkalisk under iskjbling, utrystet basen med metylenklorid, surgjort med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisert i metanol-eddikester erholder man 6,5 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-hydroklorid med smp. 247 - 248° (sintring ved 240°).
EKSEMPEL 17
Av 5,4 g av en blanding av de to diastereoisomerene av rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l-metyl-isokinolin-hydroklorid (forhold ca. 3:2) frigjores basen. Den loses derefter i 100 ml metanol, og får derefter stå med 3,6 ml 35%'ig formaldehydlosning 3 timer ved romtemperatur. Til slutt hydreres over ca. 3 g Raney-nikkel. Man erholder 5,4 g av en
gul olje, som kromatograferes ved hjelp av silikagel og elueres med cykloheksan-eter-dietylamin 50:50:1. Herved fåes to hovedfraksjoner. Den forste krystalliserer i etanolholdig klorhydrogen og eter og gir 2,3 g av hydrokloridet av det ene av de to diastereoisomere rac-4- (3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l,2-dimetylisokinolinet med smp. 253 - 255°. Den andre fraksjonen krystalliserer efter tilsetning av sitronsyre i metanol og gir efter omkrystallisasjon i metanol 2,3 g av citratet av det andre av de to diastereoisomere rac-4- (3 ,4-diklorf enyl).-l ,2 , 3 ,4-tetrahydro-7-metoksy-l, 2-dimetylisokinolin med smp. 175 - 176°. Efter frigjoring av basen av det nevnte citratet, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man det tilsvarende hydrokloridet med smp. 206 - 207°.
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Den av 35,0 g rac-a-(aminometyl)-3,4-diklorbenzyl-alkohol-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes med 22,5 g 3-metoksyaceto-fenon i 500 ml toluen 16 timer under tilbakelop, hvorved det avskilte vannet ved hjelp av en vannavskiller oppsamles. Efter inndampning tilsetter man 400 ml metanol, reduserer med til sammen IO g natriumborhydrid under iskjoling og rorer ennå 3 timer ved ca. 15°. Efter inndampning, utrysting med metylenklorid og vann, tilsetning av etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon i eddikester-petroleter og flere gangers omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 18 g av hydrokloridet av det ene av de to diastereoisomere racemiske 3,4-diklor-a-^[(3-metoksy-a-metylbenzyl)aminojmetyl} benzylalkohol med smp. 183 - 184°. Av moderluten krystalliserer efter utrysting med metylenklorid og 3-n natronlut og tilsetning av eter 13,1 g av den andre diastereomeren som fri base med smp. 80 - 81°. Dets hydroklorid viser efter omkrystallisasjon i metanol-eter > smp. 130 - 131°.
10,4 g rac-3,4-diklor-a-£[(3-metoksy-a-metylbenzyl)-amino] metyl} -benzylalkohol (dtastereoisomer med smp. 80 - 81 ) oppvarmes 30 minutter i 55 ml polyfosforsyre under nitrogen ved 100°.
Derefter heller man reaksjonsblandingen til is, ryster ut med metylenklorid og 3-n natronlut og erholder 9,9 g av en oljeaktig base, som kromatograferes ved hjelp av 560 g silikagel.
2 hovedfraksjoner elueres ved hjelp av cykloheksan-eter-dietylamin 25:25:1. Efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 2,5 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-l-metyl-isokinolin-hydroklorid med smp. 243 - 244°
og 6,0 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l-metylisokinolin-hydroklorid med smp. 179 - 180°. Den av det forste produktet frigjorte basen, dvs. det rac-4-(3,4-diklor-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-l-metylisokinolinet viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter smp. 70 - 71°.
Ifolge kjerneresonans-spektrumet består det forste produktet
av en blanding av like deler åv de to diastereoisomerene og det andre produktet består av en diastereoisomer-blanding i forholdet ca. 3:2.
EKSEMPEL 18
1,00 g av hydrokloridet av den ene av de to diastereoisomere rac-3,4-diklor-a--[[ (3-metoksy-a-metylbenzyl) -amino] -metyl} benzylalkohol (smp. 183 - 184°) oppvarmes med 5 ml polyfosforsyre 1 time ved 100°. Efter å ha gjort alkalisk med natronlut drypper man ut med metylenklorid, inndamper, opploser i 20 ml metanol og lar det stå 2 timer med 1 ml 35%'ig formalinlosning. Ved hydrering over 1 g Raney-nikkel erholder man 950 mg av
en nesten fargelos olje, som ifolge tynnfilmskromatogram består av to hoved- og to biprodukter. Kromatografi med 360 g silikagel og med cykloheksan-eter-dietylamin 50:50:1 gir som tredje substans en olje, av hvilken man efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og krystallisasjon med metanol-
eter erholder 450 mg av hydrokloridet av det ene av de to rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l,2-dimetyl-isokinolinet med smp. 218 - 220°. Efter omlosning i metanol-eter og poding med det ifolge eksempel 17 erholdte hydrokloridet med smp. 253 - 255° erholdes en annen krystallmodifikasjon med smp. 253 - 255°.
EKSEMPEL 19
a) Av 1,25 g av det i eksempel 17 erholdte rac-4-(3,4-diklor-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l,2-dimetylisokinolin-hydrokloridet med smp. 253 - 255° frigjores basen, og dette oppvarmes med 30 ml 48%'ig bromhydrogenlosning 6 timer ved 150°
(badtemperatur). Efter inndampning og efter å ha gjort alkalisk med natriumbikarbonat utrystes med metylenklorid.
Efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon
i eddikester og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 1,1 g av hydrokloridet av det ene av de to diastereoisomere rac-4-(3,4-diklorfenyl)-ly!,3,4-tetrahydro-l,2-dimetyl-7-isokinolinolene med smp. 254 - 255°. Utrysting méd natriumbikarbonat og metylenklorid gir den tilsvarende frie basen med smp. 180°. ' b) Den av 750 mg av det i eksempel 17 erholdte rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l,2-dimetyl-isokinolin-hydrokloridet med smp. 206 - 207 frigjorte basen oppvarmes med 10 ml 48%'ig brpmhydrogenlosning 1 time ved 150
(badtemperatur). Efter inndampning, utrysting med metylen-
klorid og mettet natriumbikarbonat-ldsning, inndampning, surgjoring med etanolholdig saltsyre, krystallisasjon med eddikester og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 710 mg av hydrokloridet av det andre av de to diastereoisomere rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,2-dimetyl-7-i sokinolinolene med smp. 254 - 255 . Den ved utrysting med metylenklorid og natriumbikarbonat frigbrte basen viser efter omkrystallisasjon.
i eter-petroleter et smp. på 219 - 220°.
EKSEMPEL 20
Den av 3,1 g rac-4-(3 -4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid i metylenklorid med natriumhydroksyd frigjorte basen oppvarmes 2 timer i lOO ml 48%'ig bromhydrogensyre ved en badtemperatur på 160° under tilbakelop. Allerede efter 1/2 time begynner krystallisasjonen under sterk skumdannelse. Efter kjoling tilsettes 80 ml vann.
Man avnutsjer og efter omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 2,6 g av hydrobromidet av rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-6,7-i.sokinolindiol med smp. 285 - 286°.
EKSEMPEL 21
1,50 g rac-3,4-diklor-a-[£(3-metoksybenzyl)metylamino]metyl} benzylalkohol-hydroklorid opploses i 20 ml av en blanding av 1 volumdel kons. svovelsyre og 1 volumdel vann under omristing og oppvarmet 1 1/2 time på et bad ved 100°. Efter å ha gjort alkalisk med 3-n NaOH under iskjoling utrystes med kloroform, torkes med Na2S0^ og inndampes i vakuum. Baseblandingen
.kromatograferes derefter ved hjelp av 60 g silikagel (0,05-0,20
mm) og ved hjelp av kloroform-dietylamin 99:1. Man eluerer efter hverandre 2 ifolge tynnfilmskromatogram enhetlige substanser, som efter surgjoring med etanolholdig saltsyre krystalliserer i eddikester. Efter omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man fargelost rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid med smp. 264 - 265° og fargelost rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid med smp. 273 - 275°.
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
4,5 g rac-3,4-diklor-a-|[ (3-metoksybenzyl) aminojmetyl^benzylalkohol får stå 1 time ved romtemperatur i 100 ml metanol og 2,5 ml 35%'ig formaldehydlosning, hvorefter man hydrerer med Raney-nikkel. Efter å ha avnutsjet katalysatoren ved hjelp av diatomenjord, inndampning i vakuum, opplosning i eter, torking over natriumsulfat og på nytt inndampning tilsettes etanolholdig saltsyre. Derefter krystalliserer og omkrystalliserer man i etanol-eter. Man erholder 5,1 g fargelost rac-3,4-diklor-cc-^[ (3-metoksybenzyl)-metylamino]metyl] benzylalkohol-hydroklorid med smp. 166 - 167 .
EKSEMPEL 22
Av 500 mg rac-4- (3,4-diklorfenyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-iso-kinolinol-hydroklorid isoleres den frie basen ved utrystning med kloroform-eddikester 9:1 og natriumbikarbonatlosning. Efter opplosning i 15 ml metanol tilsettes 0,75 ml 35%'ig formaldehydlosning. Efter 2 timers henstand ved romtemperatur hydreres med 1 g Raney-nikkel. Efter filtrering, inndampning og surgjoring med etanolholdig saltsyre, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man de fargelbse rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol-hydrokloridet med smp. 287 - 288° (spaltning, sintring ved 280°).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:
500 mg rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid oppvarmes med IO ml 48%'ig bromhydrogen-losning under nitrogen 2 timer ved en badtemperatur på 150° og under tilbakelop. Efter inndampning i vakuum og utrystning mellom kloroform-eddikester 9:1 og mettet natriumbikarbonatlosning tbrkes den organiske fasen, som derefter inndampes. Der-ved erholder man 300 mg fargelos rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-isokinolinol med smp. 243 - 244°.
Efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og efter krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter får man hydrokloridet med smp. 270 - 272°.
EKSEMPEL 2 3
10,0 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid tilsettes 100 ml etanol og oppvarmes med 4 g fast natriumhydroksyd og 12 g etylbromid 3 timer ved en badtemperatur på 100° under tilbakelop. Efter inndampning i vakuum utrystes dette med metylenklorid og 3-n natronlut og torkes over Na,,S04. Den ved inndampning erholdte basen tilsettes etanolholdig saltsyre, og efter krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol erholder man 9,5 g fargelost rac-4-(3,4-diklor-fenyl)-2-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid med smp. 269 - 270° (sintring ved 267°).'
EKSEMPEL 24
Av 4,50 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-2-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid isoleres den frie basen ved utrystning med kloroform og mettet natriumbikarbonatlosning. Efter tilsetning av lOO ml 48%'ig bromhydrogensyre, hvorved hydrobromid umiddelbart dannes som bunnfall, oppvarmes losningen 4 timer under omroring ved en badtemperatur på 160° og under tilbakelop. Det rystes ut med 500 ml kloroform og 300 ml mettet natriumbikarbonatlosning, hvorefter det torkes med Na^SO^ og inndampes i vakuum. Efter surgjoring med etanolholdig saltsyre, krystallisasjon med etanol-eter og omkrystallisasjon i metanol erholder man 3,0 g fargelost rac-4-(3,4-diklorfenyl)-2-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-isokinolinol-hydroklorid med smp.
-305 - 307°, (sintring ved 260°).
EKSEMPEL 25
Av 500 mg rac^4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid isoleres den frie basen ved hjelp av utrystning mellom kloroform og mettet natriumbikarbonatlosning.
I en autoklav oppvarmes dette sammen med 5 ml isopropylbromid og 200 mg finrevet soda 3 timer ved 150°. Efter inndampning, utrystning mellom kloroform og 3-n natronlut, tbrking, surgjoring med etanolholdig saltsyre og krystallisasjon og omkrystallisasjon i etanol erholder man 300 mg fargelos rac-4-(3,4-diklorfenyl)-2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid
med smp. 245 - 246°.
EKSEMPEL 26
Under nitrogen blir 500 mg rac-4-(3,4-diklorfenyl)-2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid ioppvarmet 1-IO ml 48%'ig bromhydrogensyre 2 timer ved en badtemperatur på 160° og under tilbakelop. Reaksjonsblandingen inndampes der-
efter i vakuum, utrystes med kloroform og sodalosning og inndampes. Efter krystallisasjon med petroleter og omkrystal-
lisasjon i eter-petroleter erholder man 300 mg fargelost rac-4-(3,4-diklorfenyl)-2-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-isokinolinol med smp. 155 - 156°.
Efter surgjoring med etanolholdig saltsyre, krystallisasjon
og omkrystallisasjon i etanol-eter erholder man det fargelose hydrokloridet med smp. 274 - 277° (spaltning).
EKSEMPEL 27
500 mg rac-4- (3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid rystes i 20 ml etanol med 200 mg fast natriumhydroksyd og 5 ml benzylbromid 45 minutter ved rom-
temperatur. Efter inndampning i vakuum, utrysting med kloroform og 3-n natronlut, torking og inndampning og surgjoring med etanolholdig klorhydrogen erholder man i kloroformr-eter •'fargelose krystaller. Omkrystallisasjon i etanol gir 300 mg rac-2- benzyl-4-(3,4-diklorfenyl)-i,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyiso-kinolin-hydroklorid med smp. 26.3 - 264° (sintring ved 245°).
EKSEMPEL 28
Basen som er satt fri ved utrystning med kloroform og 3 N natriumhydroksyd fra 25o mg (o,733 mmol) rac-4-(p-aminofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolindihydroklorid blandes med 3o ml metanol og 2 ml 35%'ig formalinopplosning.
Etter 1 times henstand ved romtemperatur hydreres 1 time
med ca. 1 g Raney-nikkel. Etter filtrering gjennom diatomée-
jord, inndampning, utrystning mellom kloroform og 3N natriumhydroksyd og inndampning blandes med eter og en liten mengde uopploslig forurensninger fjernes ved filtrering. Etter sur-
gjoring med etanolisk saltsyre, inndampning med benzen, krystallisasjon og omkrystallisasjon fra etanol-eter erholder man det fargelose dihydrokloridet av rac-4-/4-(dimetylamino)fenyl7-l, 2, 3, 4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med smp. 259 - 26o°C.
EKSEMPEL 29
Til en opplosning av 5,6 g rac-4-/4-(dimetylamino)fenyl/- 1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-7-metoksy~2-metyl-isokinolin,
som ble satt fritt fra hydrokloridet, i iseddik tilfores o,8 g lo% Pd-C og opplosningen hydreres 15 timer ved 6o°C og 3,5 atm. Etter frafiltrering av katalysatoren inndampes i vakuum, rystes ut mellom etylenklorid og natronlut;- inndampes, surgjores med etanolisk saltsyre og krystalliseres fra etanol-eter. Man får fargelost dihydroklorid av rac-4-/4-(dimetylamino)feny17-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med smp.
259 - 26o°C.
EKSEMPEL 3o
Man reduserer rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metyl-isokinolin-3-on-hydroklorid i tetrahydrofuran med litiumaluminiumhydrid og får etter vanlig opp-arbeiding 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metylisokinolin-hydroklord med smp. 19o - 22o°C. Den fri basen krystalliserer fra eter-petroleter med smp. lol-lo2°C.
EKSEMPEL 31
lo,76 g (3o mmol) rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid overfores ved utrysting mellom 2N sodalosning og kloroform i den oljeaktige frie basen og blandes med en losning av 11,6o g (3o mmol) (-)-2,3-di-0-p toluyl (RR) vinsyre (M = 386,36) i 3oo ml metanol. Den klare losningen podes med noe 2,3-di-0-p-toluyl-(R,R)-tartrat av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin og får stå ved romtemperatur til en stor mengde av dette saltet har dannet seg. Losningen må eventuelt inndampes litt i vakuum. Etter filtreringen erholder man 2,3-di-0-p-toluyl-(R,R)-tartratet av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokiriolin hvis renhet proves ved utrysting av saltet mellom 2N sodalosning og kloroform, surgjoring av den fri base med etanolisk saltsyre og krystallisasjon av hydrokloridet fra metanol-eter. 2,3-di-O-p-toluyl-(R,R)-tartratet av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolinet må eventuelt omkrystalliseres fra metanol til dets hydroklorid viser den onskede dreining.
Det rene 2,3-di-O-p-toluyl-(R,R)-tartratet av (-) - (R)-4-(3, 4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolinet viser smeltepunktet 188 - 189° fra metanol.
Hydrokloridet av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin viser smeltepunkt 24o - 242° fra metanol-eter.
Ved utrysting av hydrokloridet av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med 2N sodalosning og kloroform erholder man den oljeaktige fri basen (_)_(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin.
De metanoliske moderlutene av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1, 2, 3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin inndampes til det på nytt har dannet seg en stor mengde krystaller. Etter omkrystallisasjon fra metanol erholder man 2,3-di-O-p-toluyl-(R,R)-tartratet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med smeltepunktet 186 - 187°. Dets optiske renhet proves igjen ved overforingen i hydrokloridet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin og bestemmelsen av dreiningen til hydrokloridet.
2,3-di-O-p-toluyl-(R,R)-tartrat av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin; Z~ 3<i7>^~ -7o°.
Ved utrysting av basen av 2,3-di-O-p-toluyl-(R,R)-tartratet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med 2N sodalosning og kloroform, surgjoring med etanolisk saltsyre og krystallisasjon fra metanol-eter erholder man hydrokloridet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med smeltepunkt 24o - 242°.
Hydrokloridet lar seg også isolere direkte når de metanoliske moderlutene av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisbkinolin utrystes med.2N sodalosning og . kloroform og surgjores med etanolisk saltsyre. Etter atskillelse av en liten mengde rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-isokinolin-hydroklorid og omkrystallisasjon av moderluten lar seg likeledes rent (+)-(S)-4-(3,4-diklor-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin erholde.
Hydroklorid av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin:
Ved utrysting av hydrokloridet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med 2N sodalosning og kloroform erholder man den oljeaktige fri basen 4-(3, 4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin:
Hydrokloridet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin kan videre også utvinnes fra 2,3-di-0-benzyl-(S,S)-tartratet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin: Den fra de metanoliske moderluter av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin som ovenfor beskrevne frigjorte base krystalliseres med en ekvivalent (+)-2,3-di-0-benzyl-(S,S)-vinsyre fra metanol-eter og man erholder 2,3-di-O-benzyl-(S,S)-tartrat av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med smeltepunktet 157 - 158°.
Renheten blir igjen kontrollert ved dreiningen av det frem-
stilte hydrokloridet fra 2,3-di-0-benzyl-(S,S)-tartratet av (+)_(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolinet.
2,3-di-0-benzyl-(S;S)-tartrat av (+)-(S)-4-(3,4-diklbrfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin:
EKSEMPEL 32
Ved utrysting av de inndampede moderluter av 2,3-di-O-p-toluyl-(RR)-tartratet av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4- . tetrahydro-7-metoksyisokinolin med 2N sodalosning og kloroform erholdes ca. 12 g (ca. 39 mmol) av en blanding av de oljeaktige frie basene rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid og (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin. Det blir opplost i 2oo ml metanol, blandet med lo ml (126 mmol) 35%'ig formaldehydlosning (Merck) og rystet 2 timer til det harpiksaktige bunnfallet praktisk talt har lost seg igjen. Etter tilsats av 5 g Raney-nikkel hydreres ca. 1 time under rysting ved romtemperatur, filtreres gjennom diatomerjord, surgjores med etanolisk saltsyre og inndampes i vakuum. Fra etanol-eter krystalliserer forst 4,2 g av en blanding med smeltepunktet 245°, som ifolge dreiningen hovedsakelig består av racemisk 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin. De folgende krystallisater gir tilsammen 6,4 g (17,8 mmol) (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin med smeltepunktet 24o - 242 o og / — a7D 25 <= >+8,2°, f* 72s\ e +lo,4° og Z"a7436 +14, o°.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,3,4-tetrahydro-4-fenyl-isokinolin-derivater med den generelle formel- hvor R betyr hydroksy eller lavere alkoksy, R1 hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy, r2 hydrogen eller lavere alkyl, R3 lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl, R4 halogen, nitro eller eventuelt med lavere alkyl mono-eller disubstituert amino, og n betyr tallet 1 eller 2, eller deres syreaddisjonssalter eller de tilsvarende optisk aktive forbindelser, karakterisert ved at man a) cykliserer en forbindelse med den generelle formel. hvor R, R-^, R2, R3, R^ og n har de i formel I angitte betydninger, og X står for hydroksy, acyloksy eller halogen, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvor R^ betyr halogen, nitro eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe, lavere-alkylerer eller fenyl-lavere-alkylerer en forbindelse med den generelle formel hvor R, R-^, R2 og n har de i formel I angitte betydninger, og R^ betyr halogen, nitro eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe, eller c) for fremstilling av en forbindelsé med formelen I, hvor, står for halogen eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe, og hvor R og R1 må være forskjellig fra hydroksy. og R^ fra benzyl, reduserer en forbindelse med den generelle formel hvor R, R^, <R>2, R^ og n har de i formel I angitte betydninger, R4 står for halogen eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe, og R og R^ må være forskjellig fra hydroksy og R^ fra benzyl, under sure betingelser, eller reduserer en forbindelse med den generelle formel hvor R, R1? R2, R3, R4 og n har de i formel IV angitte betydninger, eller d) for fremstilling av en forbindelsé med formel I, hvor R4 står for halogen eller eventuelt med lavere alkyl mono-eller disubstituert aminogruppe, og R^ er forskjellig fra benzyl, reduserer en forbindelse med den generelle formel hvor R, R^ , R2, R3- R4 og n-har de under formel I angitte betydninger og R^ er forskjellig fra benzyl, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R og/eller R^ betyr hydroksy, underkaster en forbindelse med den generelle formel hvor <R>2, R3, R4 og n har de i formel I angitte betydninger, og R og/eller R^ betyr lavere alkoksy, en sur eteravspalt ning, eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R^ betyr amino og R^ er forskjellig fra benzyl, reduserer en forbindelse med formelen hvor R, R^, R2, R^ og n har de. i formel I angitte betydninger, og R3 er forskjellig fra benzyl, eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R^ betyr en med lavere alkyl mono- eller di-substituert aminogruppe, alkylerer en forbindelse med formelen IX hvor R, R^, R2, R3 og n har de i formel I angitte betydninger og en av substituentene R^ og R^ er hydrogen og den annen hydrogen eller lavere alkyl, eventuelt for fremstilling av en optisk enhetlig forbindelse med formel I spalter opp et tilsvarende racemat eller anvender et optisk enhetlig utgangsmateriale, eller eventuelt skiller for fremstilling av et enkelt racemat av en forbindelse som inneholder minst to asymmetrisentre en tilsvarende diastereoisomerblanding, eller eventuelt for fremstilling av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formelen I behandler en tilsvarende fri base med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte etter fremgangsmåtevariantene a), b) og d) i krav 1 for fremstilling av 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol, karakterisert ved at man som utgangsstoff anvender forbindelser av formlene II, III og VI, hvor R betyr hydroksy, R^ hydrogen, R2 hydrogen, R^ metyl, R^ klor i para-stilling og n tallet 1.
3. Fremgangsmåte etter fremgangsmåtevåriant e) i krav 1 for fremstilling av 4-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol, karakterisert ved at man underkaster 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-lavere-alkoksy-2-metylisokinolin en sur eterspaltning.
4. Fremgangsmåte etter fremgangsmåtevariantene a), b) og d) i krav 1 for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol, karakterisert ved at man som utgangsstoff anvender forbindelser med formlene II, III og VI, hvor R betyr hydroksy, R^ hydrogen, R2 hydrogen, R^ metyl, R^ klor i para- og meta-stilling og n tallet 2.
5. Fremgangsmåte etter fremgangsmåtevarianten e) i krav 1 for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol, karakterisert ved at man underkaster 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-laverealkoksy-2-metylisokinolin en sur eterspaltning.
6. Fremgangsmåte etter fremgangsmåtevariantene a) til d) i krav 1 for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin, .karakterisert ved at man som utgangsstoff anvender forbindelser med formlene II til VI, hvor R betyr metoksy, R1 hydrogen, R2 hydrogen, R3 metyl, R^ klor i para- pg meta-stilling og n tallet 2.
NO7121A 1970-01-06 1971-01-05 NO135315C (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO740554A NO135062C (no) 1970-01-06 1974-02-19
NO740555A NO740555L (no) 1970-01-06 1974-02-19 Isokinolinderivater til anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av 2-alkyl- eller 2-fenyl-lavere alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinderivater.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH10370A CH527194A (de) 1970-01-06 1970-01-06 Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO135315B true NO135315B (no) 1976-12-13
NO135315C NO135315C (no) 1977-03-23

Family

ID=4179328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO7121A NO135315C (no) 1970-01-06 1971-01-05

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS5515476B1 (no)
AT (1) AT303041B (no)
BE (1) BE761219A (no)
CA (1) CA999866A (no)
CH (2) CH527194A (no)
DE (1) DE2062001C2 (no)
DK (1) DK125021B (no)
ES (1) ES387016A1 (no)
FI (1) FI49503C (no)
FR (1) FR2081412B1 (no)
GB (1) GB1335261A (no)
IE (1) IE34859B1 (no)
IL (1) IL35916A (no)
NL (1) NL171444C (no)
NO (1) NO135315C (no)
PH (1) PH9682A (no)
SE (3) SE368401B (no)
YU (1) YU33660B (no)
ZA (1) ZA708590B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595688A (en) * 1983-06-23 1986-06-17 Mcneilab, Inc. Hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline derivatives and antidepressant use thereof
US4719216A (en) * 1983-06-23 1988-01-12 Mcneilab, Inc. Hexahydropyrrolo(2,1-A)isoquinoline derivatives as antidepressants
ZA844402B (en) * 1983-06-23 1986-01-29 Mcneil Pharmaceutical Hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinoline derivatives
GB2271566A (en) * 1992-10-14 1994-04-20 Merck & Co Inc HIV integrase inhibitors
US7163949B1 (en) * 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
JP4907817B2 (ja) * 1999-11-03 2012-04-04 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するための、４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリン類およびその利用
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
US7084152B2 (en) 2000-07-11 2006-08-01 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof
GEP20094640B (en) 2004-07-15 2009-03-10 Bristol Myers Squibb Co Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydro isoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
DE602006002894D1 (de) 2005-06-17 2008-11-06 Janssen Pharmaceutica Nv Naphthyridinverbindungen
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010132487A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
MX2011011907A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4,]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma.
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670694B2 (de) * 1966-05-05 1976-07-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolinen

Also Published As

Publication number Publication date
FI49503C (fi) 1975-07-10
NL171444C (nl) 1983-04-05
CA999866A (en) 1976-11-16
AT303041B (de) 1972-11-10
SE386672B (sv) 1976-08-16
IE34859L (en) 1971-07-06
IE34859B1 (en) 1975-09-03
FR2081412B1 (no) 1974-04-12
CH527194A (de) 1972-08-31
BE761219A (fr) 1971-07-05
NL7018956A (no) 1971-07-08
YU33660B (en) 1977-12-31
GB1335261A (en) 1973-10-24
ES387016A1 (es) 1976-05-01
JPS5515476B1 (no) 1980-04-23
IL35916A (en) 1973-11-28
SE368401B (no) 1974-07-01
SE399879B (sv) 1978-03-06
IL35916A0 (en) 1971-02-25
NO135315C (no) 1977-03-23
CH538477A (de) 1973-06-30
FI49503B (no) 1975-04-01
FR2081412A1 (no) 1971-12-03
NL171444B (nl) 1982-11-01
YU1971A (en) 1977-06-30
PH9682A (en) 1976-02-10
DE2062001A1 (de) 1971-07-15
ZA708590B (en) 1971-09-29
DK125021B (da) 1972-12-18
DE2062001C2 (de) 1986-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO135315B (no)
US3433791A (en) Endoethano nor oripavines and nor thebaines
US4259338A (en) Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof
JPS6350354B2 (no)
US3947456A (en) Substituted 4-phenyl isoquinolines
IE46087B1 (en) Trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5 - tetra-hydro-1h-3-benzazepine compounds
NO163552B (no) Sammensatt understell.
MAY et al. Structures related to morphine. III. Synthesis of an analog of N-methylmorphinan
Augstein et al. Adrenergic neurone blocking agents derived from 1, 4-benzodioxan
US3592824A (en) 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
US3717641A (en) Derivatives of dibenzo cycloocten-5,11-imine
Manske THE ALKALOIDS OF FUMARIACEOUS PLANTS: XVIII. FUMARIA OFFICINALIS L.
US3574232A (en) 3-aminoalkyl-1-phenyl-indolines
Small et al. The catalytic hydrogenation of the halogenomorphides: Dihydrodesoxymorphine-D1
US3466288A (en) 9,4alpha-iminoethanoanthracenes and indeno(2,1-j)isoquinolines
US3238212A (en) 1-substituted-1-phenyl(or substituted phenyl)-2-[2-methyl-6, 7-substituted-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinyl-(1)] ethanes
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
EP0178201A1 (fr) Dérivés de furo [3,2-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4977176A (en) Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents
Lewis et al. Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. 28. Derivatives of 6, 14-endo-etheno-7-Oxo-6, 7, 8, 14-tetrahydrothebaine and 6, 14-endo-etheno-6, 7, 8, 14-tetrahydrothebaine
US3067203A (en) Tetrahybroisqquinoline derivatives
US3347870A (en) Aryl-tetralyl compounds and a process for their production
NO800725L (no) Polysubstituerte diazatricycler.
NO751009L (no)
US3952017A (en) Tricyclic compounds