NO135315B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO135315B NO135315B NO7121A NO2171A NO135315B NO 135315 B NO135315 B NO 135315B NO 7121 A NO7121 A NO 7121A NO 2171 A NO2171 A NO 2171A NO 135315 B NO135315 B NO 135315B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydro
- compound
- rac
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- -1 di-substituted amino group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- OSZMNJRKIPAVOS-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1NCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 OSZMNJRKIPAVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 7
- ZJDCGVDEEHWEIG-UHFFFAOYSA-N diclofensine Chemical compound C1N(C)CC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZJDCGVDEEHWEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- SGTJISQIEGVZGI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SGTJISQIEGVZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DFMPEQSDFDFZAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 DFMPEQSDFDFZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 239000002585 base Substances 0.000 description 46
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 42
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 42
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 27
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 27
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 17
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 13
- ZJDCGVDEEHWEIG-HNNXBMFYSA-N (4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=C(C=C3CN(C)C2)OC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZJDCGVDEEHWEIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 12
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 10
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RTJYPROKPMILEK-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RTJYPROKPMILEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- ZJDCGVDEEHWEIG-OAHLLOKOSA-N (4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=C(C=C3CN(C)C2)OC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZJDCGVDEEHWEIG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEHOXCSPLOXNOK-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1N(C)CC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PEHOXCSPLOXNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NURFKPOSAJCQTH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 NURFKPOSAJCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960004698 dichlorobenzyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- AKIKYWSEBGSZBD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CN(C)CC2=C1 AKIKYWSEBGSZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBYMYAJONQZORL-UHFFFAOYSA-N 2-methylisoquinoline Natural products C1=CC=C2C(C)=NC=CC2=C1 PBYMYAJONQZORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCJIQLVGZBCSAV-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=2C(OC)=CC=CC=2C(C)NCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LCJIQLVGZBCSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRLGLJUBRANEGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-7-methoxy-1,2-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1N(C)C(C)C2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HRLGLJUBRANEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQTQPRPKDZDAGV-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-7-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NC(C)C2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SQTQPRPKDZDAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMKZHXUGFJDIQU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-7-methoxy-2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(C)C)CC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UMKZHXUGFJDIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKKMBBLWDNSRLL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=CC(Cl)=C1 SKKMBBLWDNSRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYWOYWVGDXGPCG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=CC(Cl)=C1 CYWOYWVGDXGPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGZDOZROHWTHQP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 VGZDOZROHWTHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOVFKDKOAPQDNK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LOVFKDKOAPQDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWQCNUWRYVLUPL-UHFFFAOYSA-N 4-(7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(C)CC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(N)C=C1 JWQCNUWRYVLUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCIZALBRTMPJEE-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LCIZALBRTMPJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKWRGVQUOMQCMH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VKWRGVQUOMQCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXZLUIQRFAUJRK-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-(4-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PXZLUIQRFAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYBKVIVGZLWOS-UHFFFAOYSA-N benzyloxidanium;chloride Chemical compound Cl.OCC1=CC=CC=C1 WVYBKVIVGZLWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N bromohydrin Chemical compound BrC[C]1CO1 JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- XOAGCJPTMIRCMN-KCJUWKMLSA-N (2S,3S)-2-benzyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@](C(=O)O)(O)[C@H](O)C(=O)O XOAGCJPTMIRCMN-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKIFHPFTHVKDT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ARKIFHPFTHVKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJJJEMMIVKADHL-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methyl-1H-isoquinoline Chemical compound COC1N(C=CC2=CC=CC=C12)C JJJJEMMIVKADHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAWQYGQFGUNMF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(O)C=C2CN(C)CC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOAWQYGQFGUNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQVPFXMIJVSCDI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-ol Chemical compound C1NCC2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KQVPFXMIJVSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKKUAMMUNNQQL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-ethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(O)C=C2CN(CC)CC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZNKKUAMMUNNQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECBDTBWASOEBH-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-ethyl-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(OC)C=C2CN(CC)CC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LECBDTBWASOEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZVEXSVSOIBOT-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.C12=CC=C(O)C=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RJZVEXSVSOIBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UERXQCDUTUBSCA-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2CN(C(C)C)CC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UERXQCDUTUBSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFKORQDYRAHEO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C(OC)=CC=CC=2CNCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RSFKORQDYRAHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFNKCWMKGBPOBI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CNCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JFNKCWMKGBPOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAILVDNZBXJXED-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC=2C=C(O)C(OC)=CC=2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PAILVDNZBXJXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWLFNZUMGWPYOC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(O)C=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(Cl)=C1 RWLFNZUMGWPYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMOPVTDNINKIMD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C(OC)=CC=CC=2CNCC1C1=CC=CC(Cl)=C1 IMOPVTDNINKIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGXXHDYSLTOIO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.C12=CC=C(O)C=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 HYGXXHDYSLTOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKMPPGKOWTEAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C(OC)=CC=CC=2CNCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 ALKMPPGKOWTEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQLNBAECCFSLK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CNCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 PTQLNBAECCFSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 4-nitroacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUERIMSSPLXKSU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-(4-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C(OC)=CC=CC=2CNCC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BUERIMSSPLXKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSLFSXCUJYFIR-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=CC(OC)=CC=C21 BPSLFSXCUJYFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLHUUYYENAZXKO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RLHUUYYENAZXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQMGNSDRSWHWRW-UHFFFAOYSA-N Cl.OC1(C(CN2CCC3=C(C2C1)C=C(C(=C3)OC)OC)CC(C)C)CC Chemical compound Cl.OC1(C(CN2CCC3=C(C2C1)C=C(C(=C3)OC)OC)CC(C)C)CC DQMGNSDRSWHWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YALYLPKSKBQFJP-UHFFFAOYSA-N chloroform;n-ethylethanamine Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCNCC YALYLPKSKBQFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRKBMABEPCYII-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-7-ol Chemical class C1=CN=CC2=CC(O)=CC=C21 WCRKBMABEPCYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-isokinolinderivater.
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer fremgangsmåte til fremstilling av isokinolin-derivater. Spesielt vedrorer den fremgangsmåte til fremstilling av 1,2,3,4-tetrahydro-4-fenylisokinolin-derivater med den generelle formel,
hvor R betyr hydroksy eller lavere alkoksy,
R, hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy,
R^ hydrogen eller lavere alkyl,
R^ lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl,
R^ halogen, nitro eller eventuelt med lavere alkyl mono- eller disubstituert amino og
n tallet 1 eller 2,
såvel som syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Uttrykket "lavere alkyl" betegner en rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonrest med 1-4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, isopropyl o.l. Uttrykket "fenyl-lavere alkyl" betegner rettkjedete eller forgrenete mettede hydrokarbon-rester med 1-4 karbonatomer, som er substituert med en fenylrest, som f.eks. benzyl, 2-fenyletyl o.l. Med "lavere alkoksy" forstås rettkjedete eller forgrenete lavere alkylrester, som er bundet via et oksygenatom, som metoksy, etoksy, iso-propoksy osv. Uttrykket "acyloksy" betegner en acylrest, som er bundet via. et oksygenatom. Foretrukket er lavere alkanoyl-rester. Uttrykket "lavere alkanoyl" betegner resten av en alifatisk mettet karboksylsyre med hoyst 4 karbonatomer, som acetyl, propionyl o.l. Såfremt ikke annet er angitt, forstås med "halogen" de fire halogenene fluor, klor, brom og jod. Blant forbindelser med formel I foretrekkes de som i 7-stilling i isokinolin-skjelettet har en metoksy- eller en hydroksy-substituent. I en spesielt foretrukket utforelsesform oppviser forbindelser med formel I bare en av de nevnte substituentene i 7-stilling, dvs. at substituenten R^ har betydningen hydrogen;
Blant forbindelsene med formel I, er de foretrukket hvor begge orto-stiIlinger i fenylresten, som sitter i isokinolin-skjelettets 4-stilling, er usubstituerte, dvs. de forbindelser hvor den nevnte fenylresten oppviser den eller de under R^ angitte substituenter i para- og/eller i meta-stilling. Resten R^ er fortrinnsvis halogen, og da spesielt klor. Spesielt foretrukne er de forbindelser med formel I som i isokinolin-skjelettets 4-stilling oppviser en 4-klorfenyl- eller en 3,4-diklorfenylrest, dvs. forbindelser hvorved n = 1 og R betyr klor i para-stilling hhv. n = 2 og R betyr klor i para- og meta-stilling.
Dessuten foretrekkes innen rammen av nærværende oppfinnelse de forbindelser med formel I hvor R_ betegner en substituent i 2-stilling i isokinolin-strukturen, hvorved R^ betyr en metyl-eller etylgruppe.
Likeledes foretrekkes slike forbindelser med formel I, hvorved 1-stillingen i isokinolin-strukturen er usubstituert, dvs. slike hvor R~ betyr hydrogen.
Innen rammen av nærværende oppfinnelse er
representative forbindelser foretrukket blant folgende forbindelser med formel I: 4-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol, 4_(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-isokinolin, 4-(3,4-diklorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol og 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin.
1,2,3,4-tetrahydro-4-fenyl-isokinoliirderivatene, som erholdes ifolge oppfinnelsen, atskiller seg på karakteristisk måte fra de i Chem.Abstr. 52, 7319h, åpenbarte 1,2,3,4-tetrahydro-4-fenyl-isokinolinderivatene ved.et tertiært nitrogenatom samt ved en eller to halogenatomer, henholdsvis nitro- eller eventuelt alkylsubstituerte aminogrupper i.fenylringen. De i det norske patent nr. 121.721 åpenbarte 1,2,3,4-tetrahydro-4-fenyl-isokinolinderivatene atskiller seg fra de foreliggende ved en eventuelt substituert aminogruppe i 8-stilling. 1,2,3,4-tetrahydro-4-fenyl-isokinolinderivatene med formelen I som erholdes ifolge oppfinnelsen og deres salter er de kjente forbindelser overlegne med hensynt til antidepressiv virkning og utgjor derfor en ikke-nærliggende berikelse på legemiddel-området.
Forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter kan ifolge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) cykliserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R1, R2, R3, R4 og n har de i formel I
angitte betydninger, og X står for hydroksy, acyloksy eller halogen,
eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvor R^ betyr halogen, nitro eller en med lavere alkyl disubstituert
aminogruppe, lavere-alkylérer. eller fenyl-lavere-alkylerer en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^ , R2 og n har de i formel I angitte betydninger, og R^ betyr halogen, nitro eller en med
lavere alkyl disubstituert aminogruppe,
eller
c) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvor R^ står for halogen eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe, og hvor R og R^ må være forskjellig fra hydroksy og R^ fra benzyl, reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^, R^, R^ og n har de i formel I angitte betydninger, R^ står for halogen eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe, og R og R^ må være forskjellig fra hydroksy og R^ fra benzyl, under sure betingelser, eller reduserer en forbindelse med.. den generelle formel
hvor R, R1, R2, R3, R4 og n har de i formel IV
angitte betydninger,
eller
d) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R^ står for halogen eller eventuelt med lavere alkyl, mono-eller disubstituert aminogruppe, og R^ er forskjellig fra benzyl, reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^, R2, R^, R^ og n har de under formel I
angitte betydninger og R3 er forskjellig fra benzyl, eller
e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R og/eller R^ betyr hydroksy, underkaster en forbindelse med
den generelle formel
hvor R2, R3, R4 og n har de i formel I angitte
betydninger, og R og/eller R.^ betyr lavere alkoksy, en sur eteravspaltning, eller
f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R^ betyr amino og R er forskjellig fra benzyl, reduserer en
forbindelse med formelen
hvor R, R^, R2, R^°Q n har de i formel I angitte
betydninger, og R^ er forskjellig fra benzyl,
eller
g) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R^ betyr en med lavere alkyl mono- eller di-substituert aminogruppe, alkylerer en forbindelse med formelen IX
hvor R, R1, R2, R^ og n hfcr de i formel I angitte betydninger og en av substituentene R^ og R^ er hydrogen og den annen hydrogen eller lavere alkyl,
eventuelt for fremstilling av en optisk enhetlig forbindelse med formel I spalter opp et tilsvarende racemat eller anvender et optisk enhetlig utgangsmateriale, eller
eventuelt skiller for fremstilling av et enkelt racemat av en forbindelse som inneholder minst to asymmetrisentre en tilsvarende diastereoisomerblanding, eller eventuelt for fremstilling av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formelen I behand-...ler en tilsvarende fri base med en uorganisk eller organisk syre.
a) Ifolge en forste fremgangsmåte-modifikasjon erholder man således forbindelser med formel I, ved at man cykliserer en
forbindelse med ovennevnte formel II. Denne cykliseringen skj er i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, hvorved - alt efter substituentens egenart - f.eks. saltsyre, svovelsyre,. fosforsyre, polyfosforsyre, bortrifluorid, aluminiumklorid, tinntetraklorid osv. kan anvendes. Ved valg av et surt kondensasjonsmiddel må man ta hensyn til at alt efter reaksjonsbetingelsene kan de eventuelle nærværende alkoksygruppene R og/eller R^ overgå i hydroksygrupper ved eterspaltning eller forbli uforandret. I mange tilfeller kan det være fordelaktig å gjennomfore cykliseringsreaksjonen i nærvær av et opplosningsmiddel. Reaksjonstemperaturen kan ifolge de ovrige reaksjonsbetingelser variere innen vide grenser, hvorved et temperaturom-råde mellom 10° og 150° er foretrukket.
b) Ifolge en annen fremgangsmåte-modifikasjon erholder man forbindelser med formel I, hvor R betyr halogen eller nitro
eller en lavere alkyl med disubstituert aminogruppe, ved at man lavere alkylerer eller aralkylerer en forbindelse med ovenstående formel III. Innfbringen av alkyl- hhv. aralkyl-gruppen i 2-stiIling i isokinolin-strukturen skjer f.eks. ved omsetning av utgangsproduktet med formel III med et egnet alkyl- hhv. ar-alkylhalogenid, såsom metyljodid, etylbromid, benzylbromid;
med et tilsvarende sulfat, såsom dimetylsulfat5 eller med en egnet sulfonsyreester, som f.eks. benzensulfonsyremetylester, p-toluensulfonsyrebenzylester o.l. Men det er også mulig forst å innfore i 2-stilling i isokinolin-strukturen en alkanoyl-, benzoyl- hhv. fenylalkanoyl-gruppe, f.eks. ved hjelp av acetanhydrid, acetylklorid, benzoylklorid o.l., og redusere disse til slutt ved hjelp av litiumaluminiumhydrid til tilsvarende alkyl- hhv. aralkyl-gruppen. En metylgruppe kan også innfores på fordelaktig måte ved at man behandler forbindelsen med formel III med formaldehyd og maursyre, eller med formaldehyd og deref-feer med katalytisk aktivert hydrogen. Valget av en bestemt alkylerings- hhv. aralkyleringsmetode avhenger naturligvis av alkyl- hhv. aralkyl-resten som skal innfores,
og av de i utgangsproduktet nærværende substituenter, slik at f.eks. eventuelle nærværende hydroksygrupper (R og/eller R^) likeledes alkyleres eller de angripes ikke. Det kan likeledes inntreffe en aralkylering, som skulle kunne fore til uonskede produkter, og dette må unngås.
c) Ifolge en ytterligere modifisert fremgangsmåte erholder man forbindelser med formel I, hvor R^ betyr halogen eller en med
lavere alkyl disubstituert aminogruppe, R og R£ får ikke være hydroksy og R^ får ikke være benzyl, ved at man reduserer en forbindelse med ovenstående formel IV under sure betingelser. Under disse sure reaksjonsbetingelsene kan en dehydratisering finne sted under dannelse av en forbindelse med formel V.
En slik forbindelse kan under sure betingelser disproporsjonere til en forbindelse med formel I og til et tilsvarende isokinolinsalt. Det sistnevnte kan på sin side reduseres til en forbindelse med formel I. Reduksjonen av forbindelser med formel IV skjer, som sagt, under sure betingelser, f.eks. i iseddik, salt-syrer av forskjellig konsentrasjon, alkoholisk klorhydrogen osv. Som reduksjonsmiddel anvender man ved de to utforelses-formene av denne fremgangsmåte-modifikasjonen katalytisk aktivert hydrogen, hvorved man som hydreringskatalysatorer kan anvende f.eks. platinoksyd, blandinger av platinoksyd og platinsvart, rodium (på kull eller aluminiumoksyd) og spesielt palladium (på kull). Reduksjon av isokinolinsalt, som fåes som mellomprodukt, kan foretas med komplekse metallhydrider såsom alkalimetallhydrider, fortrinnsvis natriumborhydrid, eller med katalytisk aktivert hydrogen.
d) Ifolge ytterligere en modifisert fremgangsmåte erholder man forbindelser med formel I, hvor R^ betyr halogen eller
eventuelt lavere alkyl med mono- eller disubstituert aminogruppe, og hvor R^ ikke får være benzyl, ved at man reduserer en forbindelse med ovenstående formel VT. Ved denne reduksjonen, som utfores ved hjelp av litiumaluminiumhydrid, må man ta hensyn til at en i utgangsmaterialet nærværende nitrogruppe ikke kan bibeholdes da denne overfores i den tilsvarende aminogruppen. Reaksjonen gjennomfores i et for reduksjon ved hjelp av litiumaluminiumhydrid egnet, inert, organiskt - •' opplosningsmiddel, f. eks. i ikke-cyklisk eller cyklisk eter, som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan o.l.
Ytterligere modifiserte fremgangsmåter innen rammen av den nærværende oppfinnelse vedrorer modifikasjoner med substituenter i forbindelser med formel I.
e) Således kan man f.eks. erholde en forbindelse med formel I, hvor restene R og/eller R^ betyr lavere alkoksy, ved å foreta
en sur eterspaltning og således erholde en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R og/eller R^ betyr.hydroksy. Eter-spaltningen gjennomfores f.eks. ved oppvarming i ca. 48%'ig bromhydrogenlosning.
f) Videre er det mulig å redusere en forbindelse med formel I, hvor R4 betyr en nitrogruppe og R^ ikke er benzyl, til
en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R4 betyr en aminogruppe. Herved anvender man som reduksjonsmiddel f.eks. naszerende eller katalytisk aktivert hydrogen, litiumaluminiumhydrid osv. Reaksjonsn gjennomfores på kjent måte.
g) Forbindelser med formel I, hvor R^ betyr en aminogruppe, kan ved monoalkylering overfores i de tilsvarende forbindelser
med formel I, hvor R4 betyr en lavere alkyl med monosubstituert aminogruppe. På analog måte kan forbindelser med formel I, hvor R4 betyr en lavere alkyl med monosubstituert aminogruppe, overfores i de tilsvarende forbindelser med formel I, hvor R . betegner en lavere alkyl med disubstituert aminogruppe. Denne reaksjonen gjennomfores ifolge kjente metoder, hvorved valget av en bestemt metode blant annet avhenger av de ovrige substituentene i molekylet. Således er det f.eks. mulig å velge reaksjonsbetingelser slik at eventuelt nærværende hydroksygrupper ikke blir angrepet.
Forbindelser med formel I, hvor minst en av symbolene R og
R^ betyr en benzyloksy og hvor R^ ikke er benzyl, gir ved en hydrogenolytisk debenzylering tilsvarende forbindelser med formel I, hvor minst et av symbolene R og R^ betyr hydroksy,
og hvor R^ ikke får være benzyl og R4 ikke får være nitro.
Ifolge ytterligere en modifisert fremgangsmåte kan man
innen rammen av nærværende oppfinnelse erholde optisk ensartede forbindelser med formel I, ved at man spalter opp et tilsvarende racemat. Forbindelser med formel I oppviser nemlig minst et asymmetrisk sentrum, nemlig karbonatomet i 4-
stilling i isokinolin-strukturen. Denne racematspaltning skjer ifolge vanlige metoder, dvs. ved omsetning av racematet med en egnet, optisk, aktiv syre, separering av de begge erholdte diastereoisomere saltene, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, og til slutt frigjoring av den optisk ensartede basen.
En annen,mulighet for fremstilling av en optisk ensartet forbindelse består i å anvende et optisk ensartet utgangsmateriale, fortrinnsvis ved å anvende en ifolge kjente metoder oppdelt forbindelse med formel III.
Forbindelser med formel I, som oppviser mer enn et asymmetrisk sentrum, kan forekomme i forskjellige diastereoisomere former. Ifolge ytterligere en modifisert fremgangsmåte kan, innen rammen av nærværende oppfinnelse blandinger av slike diastereoisomerer oppdeles ved hjelp av alminnelige og vanlige separasjonsmetoder i de enkelte racemater, som på sin side,
og som tidligere nevnt, naturligvis kan oppdéles i sine optisk, enhetlige komponenter.
Forbindelser med formel I er basiske substanser, og fremstillingen av deres syreaddisjonssalter, og da spesielt slike som er farmasøytisk anvendbare, omfattes likeledes av nærværende oppfinnelse. Disse saltene kan fremstilles av de tilsvarende basene ifolge ålment kjente metoder ved omsetning med egnede uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på organiske og uorganiske syrer, som anvendes for fremstilling av
farmasoytisk anvendbare salter er: klor- eller bromhydrogen-'"-syre, svovelsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, metan-, benzen-eller p-toluensulfonsyre osv. Farmasoytiske ikke anvendbare syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I egner seg som mellomprodukter ved fremstillingen av tilsvarende farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter, og dette kan skje ved omsaltning eller ved frigjoring av basen og derefter saltdannelse med en egnet syre.
De ifolge analogifremgangsmåtene som utgangsprodukter
anvendte forbindelser, kan fremstilles efter kjente metoder.
I efterfolgende reaksjonsskjema er noen representative eksempler
for fremstilling av slike utgangsprodukter angitt. Naturligvis må disse syntese-veier for fremstilling av andre substituerte forbindelser modifiseres tilsvarende.
1,2,3,4-tetrahydro-4-fenylisokinolin-derivater med formel I viser en antidepressiv virkning. For å påvise dette ble det undersokte preparatet administrert til grupper på hver 5 rotter i tre doser på hver 50 mg/kg p.o. (to ganger dagen for og en gang forsoksdagen). 6 timer efter.den siste administrasjonen ble dyrene injisert subkutant med 20 mg/kg 2-hydroksy-2-etyl-3-isobutyl-9,lO-dimetoksy-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-hydroklorid. Den samme dose ble administrert til en gruppe på 5 ikke-forbehandlede rotter. Bedom-melsen omfattet sentrale og perifere symptomer, og som er karakteristiske for antidepressiva [sml. Ann. N.Y. Acad. Sei. 96, 279 (1962)]. Man observerte spesiell motilitet (klatring), irritasjonsomtålighet, opphevelse av ptosis og videre med hensyn til å forholde seg sokende. Disse forandringer ble uttrykt i tall ifolge en bedommelsesskala.
De i den efterfolgende tabell I angitte forbindelser viser f.eks. ved dette forsok en sterk antidepressiv virkning, og som gir seg uttrykk i en sterk okt, karakteristisk motilitet, irritasjonsomtålighet, sokende attityde såvel som fullstendig opphevelse av ptosis. De angitte prosenttall er basert på
den med amitriptylin erholdte verdien (Amitriptylin = 100%).
Den lave toksisiteten av forbindelser med formel I kan illustreres med den akutte toksisiteten av de i tabell 1 angitte forbindelser på.mus (24 timers-verdi).
FORSO KSRAP PORT
Endring av Ro 4- 1284 syndrom
Den folgende test benyttes for å undersSke imipraminlignende antidepressiv virkning hos forbindelser.
Grupper på fem rotter får forsoksforbindelsen oralt 29, 22 og 6 timer for subkutan injeksjon av 2o mg/kg 2-hydroksy-2-etyl-3-isobutyl-9,lo-dimetoksy-1,2,3,4,6,7-heksahydro-llbH-benzo /~a7kinolin-hydroklorid (Ro 4-1284) i en dosering på enten loo eller 5o eller 25 mg/kg. De 5 dyrene holdes sammen i bur på 35 x 25 x 2o cm.
De folgende symptom blir bedomt og gitt poeng ved 15, 3o, 45, 6o, 9o og 12o minutter etter Ro 4-1284 administrering:
1) Antall klatrende dyr (x2) : o - lo
2) Lokomotorisk aktivitet - redusert aktivitet : o
- normal aktivitet : 1
- bket aktivitet : 2
3) byenbredde - blepharospasme : o
- normal byenbredde : 1
- exophtalmus : 2
n
4) Reaksjon på mekaniske stimuli - normal reaksjon : o
- moderat okning av reaksjonen : 1
- tydelig okning av reaksjonen : 2
Det totale poengtall ved hver observasjon plottes mot tiden og det oppnådde areal bestemmes planimetrisk. Virkningen av den provede forbindelsen blir gitt som prosentdel av det området som bestemmes planimetrisk etter oral administrering av imip-ramin 3 x 5o mg/kg.
Sammenfatning
Forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen oppviser et hdyere nivå av antidepressiv virkning enn forbindelsene ifolge teknikkens stand. Dette er demonstrert ved det faktum at de relativt svakt aktive forbindelsene ifolge oppfinnelsen, dvs. forbindelsene I og J er allerede mer enn 30% mer aktive enn forbindelsene ifolge teknikkens stand, dvs. forbindelsene M, N
og 0. Overlegenheten blir enda klarere når de meget aktive forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen, dvs.
4-(3, 4-diklorfenyl)-1, 2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin
4-(3, 4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydrO-2-metyl-7-isokinolinol 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol
tas i betraktning, hvor forbindelser er 50% mer aktive enn forbindelsene M, N og 0 ifolge teknikkens stand.
Fremgangsmåteproduktene som fremstilles ifolge fremgangsmåten kan finne anvendelse som legemiddel, f.eks. i form.av farma-søytiske preparater, og som sådanne eller i form av deres salter forekommer i blanding med en for den enterale, f.eks. orale eller parenterale administrasjonen egnede farmasøytiske, organiske eller uorganiske inerte bærematerialer, som f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olje, gummi arabicum, polyalkylenglykol, vaselin osv. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i form av f.eks. tabeletter, dragéer, suppositorier, kapsler, eller i flytende form, f.eks. som losninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og hhv. eller inneholder hjelpe-stoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgeringsmidler, salter for forandring av det osmotiske trykket eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Hensiktsmessige farmasoytiske doseringsformer inneholder 1 til 200 mg av en forbindelse med formel I. Hensiktsmessige orale doseringsområder for pattedyr ligger 0,1 mg/kg pr.
dag til 5 mg/kg pr. dag. Hensiktsmessige parenterale doseringsdoser for pattedyr ligger ved 0,1 mg/kg pr. dag
"til 1,0 mg/kg pr. dag. De nevnte doser kan imidlertid
okes eller minskes, alt efter det individuelle behovet og fagmannens anbefalinger.
I de efterfolgende eksempler, som nærmere skal forklare oppfinnelsen, angis alle temperaturer i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
Man frisetter basen fra 1,55 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid, opptar denne under rysting med 1,1 ml av en 35%'ig formaldehydlosning og lar den stå til henstand 2 timer ved romtemperatur. Man hydrerer over 1 g Raney-nikkel, filtrerer fra katalysatoren, inndamper filtratet og krystalliserer resten med etanolisk hydrogenklorid, metanol og eter. Omkrystallisering fra metanol-eter gir 1,50 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin-hydroklorid med smp. 244 - 246°.
Utgangsproduktet kan f.eks. fremstilles som folger:
Man fremstiller av 4-klorbenzaldehyd cyanhydrinet og reduserer dette ved hjelp av litiumaluminiumhydrid til rac-oc- (amino-metyl)-4-klorbenzylalkohol.
Man frisetter av 41,6 g rac-oc- (aminometyl)-4-klorbenzylalkohol-hydroklorid, opptar den i 400 ml benzen, tilsetter 30 g 3-metoksybenzaldehyd og oppvarmer blandingen under tilbakelop ved anvendelse av en vannavskiller inntil alt vannet er fjernet. Derefter inndamper man, oppldser resten i 400 ml metanol, tilsetter under isavkjoling i små porsjoner. 15 g natriumborhydrid og rorer blandingen i 6 timer ved romtemperatur. Inndampning, utrysting, krystallisasjon med etanolisk hydrogenklorid, metanol og eter og omkrystallisasjon i metanol - eter, gir 49,5 g rac-4-klor-a-£[ (3-metoksybenzyl)aminojmetyl} benzylalkohol-hydroklorid med smp. 198 - 199°.
Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 88 - 90°.
91,0 g rac-4-klor-a-£[0-metoksybenzyl)amino]metyl}benzylalkohol-hydroklorid rores under argon i en time med 1450 ml av en blanding av 1 volumdel svovelsyre (d=l,84) og 1 volumdel vann ved 100°. Efter avkjoling helles blandingen på ca. 10 kg is og 1,1 kg natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. De med mettet natriumkloridlosning vaskede ekstrakter gir efter
tbrkning og inndampning ca. 78 g av en mbrkegul olje.
Kromatografi av denne oljen på 7 kg kieselgel gir 2 hovedfraksjoner. Den forste gir efter tilsetning av etanolisk hydrogenklorid, krystallisasjon med eddikester og eter og omkrystallisasjon i metanol-eter 22,0 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksyisokinolin-hydroklorid med smp.
236 - 238°. '
Den andre fraksjonen gir efter analog behandling 43,6 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid med smp. 200 - 202°. - '
EKSEMPEL 2
Av 12,2 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid frigjores basen og rores med 150 ml 48%'ig hydrogenbromid-3osning i 2 timer ved en badtemperatur på 160° ved tilbakelop. Efter inndampning og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 13,1 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol-hydrobromid med smp. 292 - 293°. Den derav frisatte base viser efter omkrystallisasjon i eter et smp. på. 189 - 190°, og det med 'etanolisk hydrogenklorid dannede og i metanol-eter omkrystalliserte hydrokloridet har smp. 295 - 297°.
EKSEMPEL 3
Man frigjor basen av 8,0 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid, opptar den i 150 ml metanol, tilsetter 6 ml av en 35%'ig formaldehydopplosning og ryster inntil det dannede bunnfallet er fullstendig opplost. Derefter hydrerer man over 6 g Raney-nikkel filtrerer og krystalliserer efter surgjbring med etanolisk hydrogenklorid. Omkrystallisering av metanol-eter gir 8,3 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid med smp. 250 - 251°.
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Man fremstiller av 3-klorbenzaldehyd cyanhydrin, og reduserer dette ved hjelp av litiumaluminiumhydrid til rac-a-(aminometyl)-3-klorbenzylalkohol.
Man frigjor av 18,5 g rac-a-(aminometyl)-3-klorbenzylalkohol-hydroklorid b^sen, opptar den i 200 ml benzen, tilsetter 13,4 g 3-metoksybenzaldehyd og oppvarmer ved anvendelse av tilbakelop <p>g en vannavskiller til alt vann er fjernet.
Derefter inndamper man, opploser resten i 300 ml metanol, tilsetter under isavkjoling 8 g natriumborhydrid, lar dette stå 18 timer og inndamper. Efter å ha rystet ut og surgjort med etanolholdig klorhydrogen og efter omkrystallisasjon i metanol-eter, erholder man 23,2 g rac-3-klor-a--[[ (3-metoksybenzyl) amino] metyl} benzylalkohol-hydroklorid med smp. 174 - 175°. Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 98 - 100°.
30,0 g rac-3-klor~a-|[ (3-metoksybenzyl)amino]metyl| -benzylalkohol-hydroklorid omrores 2 timer ved 100° i en blanding av like deler kons. svovelsyre og vann. Den avkjolte losningen heller man til en blanding av is og natriumhydroksyd (overskudd av alkali) og ekstraherer med metylenklorid. Ved kromatografering ved hjelp av silikagel separeres to ensartede stoffer, som krystalliserer efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og tilsetning av eter. Omkrystallisasjonen av den ene fraksjonen i metanol-eter gir 7,2 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-isokinolin-hydroklorid med smp. 230 - 232°. Den derav fremstilte basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 93 - 95°. Den andre fraksjonen gir efter analog opparbeidelse 14,1 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid med smp. 217 - 219°.
EKSEMPEL 4
Den av 4,00 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes 1 time med 80 ml 48%'ig bromhydrogensyre ved 150° (badtemperatur). Efter inndampning rystes dette ut med eddikester og natriumbikarbonat-losning. Ved å surgjdre eddikester-ekstraktet med etanolholdig klorhydrogen og ved krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 3,72 g rac-4-(3-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol-hydroklorid med smp.
258 - 259°. Den derav frigjorte basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 196 - 197°.
EKSEMPEL 5
Man frigjor av 19 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin-hydroklorid basen, opptar den med 300 ml metanol og 15 ml 35%'ig formalinlosning, og lar dette stå ved romtemperatur 2 timer. Efter hydrering over Raney-nikkel, tilsetning av etanolisk klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter, erholder man 18,7 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid med smp. 190 - 220°. Den frie basen krystalliserer i eter-petroleter og har smp. 101 - 102°,
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Man fremstiller av 4-klorbenzaldehyd cyanhydrin, og reduserer dette med litiumaluminiumhydrid til rac-a-(amino-metyl)-4-klorbenzylalkohol.
Man frigjor av 6,0 g rac-a-(aminometyl)-4-klorbenzyl-alkohol-hydroklorid basen, opptar den i 200 ml benzen og koker en time med 5,3 g veratrumaldehyd under anvendelse av en vannavskiller og tilbakelop. Den efter inndampningen erholdte resten tas opp i 200 ml metanol og reduseres ved 5° med 2,5 g natriumborhydrid. Efter inndampning, utrystning, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter, erholder man 9,6 g rac-4-klor-a- \ J_ (3,4-dimetoksybenzyl) aminojmetyl} benzylalkohol-hydroklorid med smp. 220 - 221°.
Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter
ét smp. på 93 - 94°.
Ved romtemperatur og under omroring tilsetter man 7,12 g rac-4-klor-a-|[(3,4-dimetoksybenzyl)aminojmetyl}benzylalkohol-hydroklorid i 100 ml av en blanding av like volumdeler kons. svovelsyre og vann, og derefter oppvarmes dette 30 minutter ved 80°. Efter å ha gjort alkalisk, rystet ut basen med metylenklorid, surgjort med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i etanol-eter, erholder man 5,7 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin-hydroklorid med smp. 186 - 187°. Den frigjorte basen viser efter omkrystallisasjon i eter et smp. på 118 - 119°.
EKSEMPEL 6
Den av 1,80 g rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid frigjorte basen omrores 3 timer med 30 ml 48%'ig bromhydrogen-losning ved 150°
(badtemperatur). Efter inndampning og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 1,85 g rac-4(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-6,7-isokinolindiol-hydrobromid med smp.
280 - 281°.
EKSEMPEL 7
Den av 5,20 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid frigjorte basen omrores 2 timer med 75 ml metanol og 3,8 ml 35%'ig formaldehydlbsning og derefter hydrert over 2 g Ifeney-nikkel. Efter filtrering, inndampning, surgjoring med etanolisk klorhydrogen, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 5,00 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin-hydroklorid med smp. 2 73 - 2 75°.
Utgangsproduktet kan f.eks. fremstilles som folger:
Man fremstiller av 3,4-diklorbenzaldehyd cyanhydrin og
reduserer dette med litiumaluminiumhydrid eller man reduserer tx-klor-3 ,4-dikloracetof enon med natriumborhydrid, og omsetter det erholdte klorhydrin med ammoniakk, hvorved man i begge tilfelle får rac-a- (aminometyl)-3,4-diklorbenzylalkohol.
Av 70,0 g rac-a-(aminometyl)-3,4-diklorbenzylalkohol-hydroklorid frigjores basen, og dette oppvarmes 2 timer i en liter benzen med 40,8 g 3-metoksybenzaldehyd under tilbakelop og anvendelse av en vannavskiller til ikke mer vann kan fjernes.
Efter inndampning og opplosning i 1 liter .metanol reduseres
med 30 g natriumborhydrid under en temperatur på 5°, hvorefter man inndamper og ryster ut med metylenklorid og vann. Det med etanolholdig klorhydrogen surgjorte metylenklorid-ekstraktet krystalliserer med eddikester, og gir efter omkrystallisasjon i metanol-eter 104 g rac-3,4-diklor-a-£[ (3-metoksybenzyl)amino] metyl}benzylalkohol-hydroklorid med smp. 198 - 200°. Den i metanol-petroleter omkrystalliserte frie basen viser et smp.
på 94 - 95°.
100 g rac-3,4-diklor-oc-£[ (3-metoksybenzyl) aminojmetyl} - benzylalkohol-hydroklorid tilsettes under omroring til 1 liter av en blanding av 1 volumdel svovelsyre (d = 1,84) og 1 volumdel vann og oppvarmes derefter 8 timer på et bad ved 100°. Efter avkjoling heller man blandingen til en avkjolt losning bestående av 1 kg natriumhydroksyd i isvann, og ryster derefter ut med metylenklorid. Kromatografering av ekstraktet (80 g råprodukt) ved hjelp av 4 kg silikagel gir ifolge tynn-skiktskromatogrammene 2 ensartede hovedfraksjoner. Surgjoring med etanolholdig HCl, krystallisasjon med eddikester og omkryttallisasjon i metanol-eter gir 19,8 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksyisokinolin-hydroklorid 'med smp. 255 - 256° og 45,1 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid med smp. 243 - 244°.
EKSEMPEL 8
Basen frigjores av 2,00 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid og oppvarmes ved tilbakelop i en time med 48%'ig bromhydrogen-losning ved en badtemperatur på 160°. Efter inndampning og omkrystallisasjon av metanol-eter erholder man 2,0 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol-hydrobromid med smp. 284 - 285°. Den derav med metylenklorid og natriumbikarbonatlosning frigjorte basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter smp.
212 - 212,5°, og det med etanolholdig klorhydrogen erholdte hydrokloridet viser efter omkrystallisasjon i metanol-eter smp. 287 - 288° (spaltning, sintrer ved 2 80°).
EKSEMPEL 9
Den av 11,6 g rac-1,2,3, 4-tetrahydro-7-metoksy-4-(4-nitrofenyl)-isokinolin-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes med 14 ml maursyre og 14 ml 35%'ig formaldehydlosning 1 time under
tilbakelop. Efter inndampning i vakuum, utrystning mellom metylenklorid og natriumbikarbonat-lbsning, tilsetning av den organiske fasen med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 10,2 g nesten hvitt rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-(4-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid med smp. 250 - 251° (spaltning).
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Man bromerer 4-nitroacetofenon i oc-stilling, reduserer det
erholdte produktet med natriumborhydrid til det tilsvarende bromhydrinet, og behandler dette med ammoniakk, hvorved man erholder rac-a-(aminometyl)-4-nitrobenzylalkohol med smp. 138 -
139° (i eddikester) .._ 4 g rac-a-(aminometyl)-4-nitrobenzylalkohol i 50 ml benzen kokes med 3,4 g 3-metoksybenzaldehyd under tilbakelop og ved å anvende en vannavskiller til ikke mere vann kan fjernes. Efter inndampning reduseres produktet i 200 ml metanol under iskjoling med tilsammen 2 g natriumborhydrid, og dette kokes endelig 1 time ved romtemperatur. Man erholder efter inndampning,
utrystning med metylenklorid og vann, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter 6,9 g rac-a-£[ (3-metoksy-benzyl)aminojmetyl} -4-nitrobenzylalkohol-
hydroklorid med smp. 248 - 249°. Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 117 - 119°.
51 g rac-a-^[ (3-metoksybenzyl)aminojmety]} -4-nitro-benzylalkohol-hydroklorid oppvarmes 1/2 time med 125 ml polyfosfor-
syre ved 100°. Efter tilsetning av is og efter å ha gjort losningen alkalisk med natriumkarbonat, ekstraheres losningen med metylenklorid. Efter inndampning av den organiske fasen erholder man 43 g rodbrun olje. Kromatografi ved hjelp av 3,5
kg silikagel og med eter-cykloheksan-dietylamin 40:10:1 gir to rene hovedfraksjoner, som efter tilsetning av etanolholdig
klorhydrogen og eddikester krystalliserer. Man erholder efter omkrystallisasjon i metanol-eter 9,9 g svakt gul rac-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-4-(4-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid med smp. 260 - 261° (den frie basen viser smp. 159°) og 12,5 g svakt gul rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-(4-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid med smp. 225 - 226°.
EKSEMPEL 10
Den av 2,0 g rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-(4-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid frigjorte basen hydreres i 200 ml metanol med 200 ml platinoksyd ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Efter å ha tilsatt etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 2,1 g rac-4-(4-aminofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-dihydroklorid med smp. 250 - 255°. (Sintring ved 210°).
EKSEMPEL 11
Av 4,5 g rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-(4-nitro-fenyl)isokinolin-hydroklorid frigjores basen, og denne rores med 60 ml 48%'ig bromhydrogen-losning 1 1/2 time ved 150°
(badtemperatur). Efter inndampning, utrystning med eddikester og natriumbikarbonatlosning, surgjoring med etanolholdig
•'klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 4,2 g nesten fargelos rac-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-(4-nitrofenyl)-7-isokinolinol-hydroklorid med smp. 263 - 265°
(spaltning).
EKSEMPEL 12
Den av 13,5 g rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-(3-iritrofenyl)-isokinolin-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes med 15,9 ml maursyre og 16,7 ml 35%'ig formaldehydlosning 1 time ved 120°
(badtemperatur). Efter inndampning, utrystning med metylenklorid og natriumbikarbonatlosning, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 9,5 g svakt brunt rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4- (3-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid med smp. 247 - 248° (sintring ved 239°).
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Man bromerer 3-nitroacetofenon i oc-stilling, reduserer bromeringsproduktet ved hjelp av natriumborhydrid til det tilsvarende bromhydrinet, og behandler dette med ammoniakk. Man erholder rac-a- (aminometyl)-3-nitrobenzylalkohol, som
efter omkrystallisasjon i eddikester-eter smelter ved 107 -
108° (sintring ved 105°).
38,3 g rac-a-(aminometyl)-3-nitrobenzylalkohol kokes med 32,5
g 3-metoksybenzaldehyd i 500 ml benzen under tilbakelop med vannavskiller til ikke mere vann kan fjernes. Efter inndampning opptas resten i 1,5 liter metanol, og dette tilsettes under omroring og iskjoling suksessivt 20 g natriumborhydrid, hvorefter man rorer ennå 3 timer ved romtemperatur. Utrystning med metylenklorid-vann, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter gir 63,8
g rac-a-[[ (3-metoksybenzyl)aminojmetyl}-3-nitrobenzylalkohol-hydroklorid med smp. 193 - 195° (sintring ved 186°).
55 g rac-a-(3-metoksybenzyl)aminojmetyl}-3-nitrobenzylalkohol-hydroklorid og 165 g polyfosforsyre (84,1% P2°5^ oppvarmes 45 minutter ved 100°. Efter tilsetning av noe is og eddikester gjores losningen alkalisk med natriumkarbonat og utrystes. Eddikesterekstraktet (46 g) kromatograferes ved hjelp av 3,7
kg silikagel. Man eluerer med eter-aceton-dietylamin 19:1:1
og får to enhetlige hovedfraksjoner på hhv. 7,Og og 22,2g. Efter surgjoring med etanolholdig saltsyre, krystallisasjon bg omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man av den fbrste fraksjonen et gulaktig rac-1,2-3,4-tetrahydro-5-metoksy-4-(3-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid med smp. 217 - 219°, og av den andre fraksjonen får man et brunaktig rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-(3-nitrofenyl)isokinolinhydroklorid med smp. 253 - 255°.
EKSEMPEL 13
Den av 2,5 g rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid frigjorte basen opplbses i 250 ml metanol og hydreres 1/2 time med 250 mg platinoksyd. Efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon med eter og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 2,1 g rac-4- (3-aminofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin-dihydroklorid med smp. 250 - 251°.
EKSEMPEL 14
Den av 4,0 g rac-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)isokinolin-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes 1 1/2 time med 60 ml 48%'ig bromhydrogenlosning ved 150°
(badtemperatur). Efter inndampning og utrystning mellom natriumbikarbonatlosning og eddikester, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon med eter og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man rac-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-7-isokinolinol-hydroklorid med smp. 257 - 258° (spaltning).
EKSEMPEL 15
Den av 3,7 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-7-isokinolinol-hydroklorid frigjorte basen tilsettes 100 ml metanol og 5 ml 35%'ig formaldehydlosning. Efter 2 timers henstand av denne losningen ved romtemperatur hydreres med 5 g
Raney-nikkel. Efter filtrering, inndampning og surgjoring med etanolholdig klorhydrogen erholder man et krystallisert produkt.
Omkrystallisasjon i metanol-eter gir 3,65 g rac-4-(3,4-diklor-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-2-metyl-7-isokinolinol-. hydroklorid med smp. 253 - 254°.
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Den av 20,0 g rac-a-(aminometyl)-3,4-diklorbenzylalkohol-hydroklorid frigjorte basen holdes i 500 ml benzen med 13,7 g isoyanillin (3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd) 1 1/2 time under tilbakelop, hvorved det avskilte vannet ved hjelp av en vannavskiller oppfanges. Efter kort tid utkrystalliserer det dannede iminet (smp. 149 - 150°). Efter inndampning av benzenet reduseres imin i 500 ml metanol med 10 g natriumborhydrid. Efter inndampning, utrystning med metylenklorid og vann, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol erholder man 24,1 g rent rac-3,4-diklor-oc-\[ (3-hydroksy-4-metoksybenzyl) aminojmetyl} benzylalkohol-hydroklorid med smp. 230 - 231°. Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 119 - 120°.
Til 14 g rac-3,4-diklor-a-^[ (3-hydroksy-4-metoksybenzyl)amino]-metyljbenzylalkohol-hydroklorid tilsetter man under kjoling i et isbad 40 ml kons. svovelsyre og ryster 5 minutter. Derefter tilsettes den klare losningen i is, losningen gjores alkalisk med natriumbikarbonat og rystes ut med metylenklorid. Efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen utkrystalliserer et ennå ikke-enhetlig stoff, som ennå en gang utrystes med eddikester og natriumbikarbonatlosning. Efter surgjoring og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 5,5 g rent rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-7-i sokinolinol-hydroklorid med smp. 257 - 258°.
EKSEMPEL 16
Den av 6,5 g rac-4- (3,-4-diklorfenyl) -1,2 ,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyisokinolin-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes med 10 ml maursyre og 10 ml 35%'ig formalinlosning 1 time"ved 120°
(badtemperatur) . Efter inndampning, utrystning med natrium-karbonatlosning og metylenklorid og surgjoring med etanolholdig klorhydrogen erholder man rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metyl-isokinolin-hydroklorid,
hvilket omkrystalliseres i metanol-eter og som derefter smelter ved 243 - 246° (sintring ved 238°). Den frie basen viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på 115 - 116°.
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Av 7,0 g rac-a-(aminometyl)-3,4-diklor-benzylalkohol-
hydroklorid frigjores basen, som opptas i 100 ml benzen og kokes 1 time med 5,8 g veratrumaldehyd under anvendelse av en vannavskiller. Den efter inndampning erholdte resten opptas i 100 ml metanol og reduseres ved 5° med 3 g natriumborhydrid. Efter inndampning, utrysting, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 10,6 g rac-3,4-diklor-a-([(3T4-dimetoksybenzyl)amino]-metyl}
benzylalkohol-hydroklorid med smp. 209 - 210°. Den frie basen har efter omkrystallisasjon i eter-petroleter et smp. på
126 - 127°.
Ved romtemperatur og under omroring tilsetter man 9,5 g rac-3,4-diklor-oc- {[ (3,4-dimetoksybenzyl) aminojmetyl} benzylalkohol-hydroklorid til 100 ml av en blanding av like volumdeler kons. svovelsyre og vann, og dette oppvarmes derefter 60 minutter ved 100°. Efter å ha gjort alkalisk under iskjbling, utrystet basen med metylenklorid, surgjort med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisert i metanol-eddikester erholder man 6,5 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-isokinolin-hydroklorid med smp. 247 - 248° (sintring ved 240°).
EKSEMPEL 17
Av 5,4 g av en blanding av de to diastereoisomerene av rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l-metyl-isokinolin-hydroklorid (forhold ca. 3:2) frigjores basen. Den loses derefter i 100 ml metanol, og får derefter stå med 3,6 ml 35%'ig formaldehydlosning 3 timer ved romtemperatur. Til slutt hydreres over ca. 3 g Raney-nikkel. Man erholder 5,4 g av en
gul olje, som kromatograferes ved hjelp av silikagel og elueres med cykloheksan-eter-dietylamin 50:50:1. Herved fåes to hovedfraksjoner. Den forste krystalliserer i etanolholdig klorhydrogen og eter og gir 2,3 g av hydrokloridet av det ene av de to diastereoisomere rac-4- (3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l,2-dimetylisokinolinet med smp. 253 - 255°. Den andre fraksjonen krystalliserer efter tilsetning av sitronsyre i metanol og gir efter omkrystallisasjon i metanol 2,3 g av citratet av det andre av de to diastereoisomere rac-4- (3 ,4-diklorf enyl).-l ,2 , 3 ,4-tetrahydro-7-metoksy-l, 2-dimetylisokinolin med smp. 175 - 176°. Efter frigjoring av basen av det nevnte citratet, surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man det tilsvarende hydrokloridet med smp. 206 - 207°.
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
Den av 35,0 g rac-a-(aminometyl)-3,4-diklorbenzyl-alkohol-hydroklorid frigjorte basen oppvarmes med 22,5 g 3-metoksyaceto-fenon i 500 ml toluen 16 timer under tilbakelop, hvorved det avskilte vannet ved hjelp av en vannavskiller oppsamles. Efter inndampning tilsetter man 400 ml metanol, reduserer med til sammen IO g natriumborhydrid under iskjoling og rorer ennå 3 timer ved ca. 15°. Efter inndampning, utrysting med metylenklorid og vann, tilsetning av etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon i eddikester-petroleter og flere gangers omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 18 g av hydrokloridet av det ene av de to diastereoisomere racemiske 3,4-diklor-a-^[(3-metoksy-a-metylbenzyl)aminojmetyl} benzylalkohol med smp. 183 - 184°. Av moderluten krystalliserer efter utrysting med metylenklorid og 3-n natronlut og tilsetning av eter 13,1 g av den andre diastereomeren som fri base med smp. 80 - 81°. Dets hydroklorid viser efter omkrystallisasjon i metanol-eter > smp. 130 - 131°.
10,4 g rac-3,4-diklor-a-£[(3-metoksy-a-metylbenzyl)-amino] metyl} -benzylalkohol (dtastereoisomer med smp. 80 - 81 ) oppvarmes 30 minutter i 55 ml polyfosforsyre under nitrogen ved 100°.
Derefter heller man reaksjonsblandingen til is, ryster ut med metylenklorid og 3-n natronlut og erholder 9,9 g av en oljeaktig base, som kromatograferes ved hjelp av 560 g silikagel.
2 hovedfraksjoner elueres ved hjelp av cykloheksan-eter-dietylamin 25:25:1. Efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 2,5 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-l-metyl-isokinolin-hydroklorid med smp. 243 - 244°
og 6,0 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l-metylisokinolin-hydroklorid med smp. 179 - 180°. Den av det forste produktet frigjorte basen, dvs. det rac-4-(3,4-diklor-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-l-metylisokinolinet viser efter omkrystallisasjon i eter-petroleter smp. 70 - 71°.
Ifolge kjerneresonans-spektrumet består det forste produktet
av en blanding av like deler åv de to diastereoisomerene og det andre produktet består av en diastereoisomer-blanding i forholdet ca. 3:2.
EKSEMPEL 18
1,00 g av hydrokloridet av den ene av de to diastereoisomere rac-3,4-diklor-a--[[ (3-metoksy-a-metylbenzyl) -amino] -metyl} benzylalkohol (smp. 183 - 184°) oppvarmes med 5 ml polyfosforsyre 1 time ved 100°. Efter å ha gjort alkalisk med natronlut drypper man ut med metylenklorid, inndamper, opploser i 20 ml metanol og lar det stå 2 timer med 1 ml 35%'ig formalinlosning. Ved hydrering over 1 g Raney-nikkel erholder man 950 mg av
en nesten fargelos olje, som ifolge tynnfilmskromatogram består av to hoved- og to biprodukter. Kromatografi med 360 g silikagel og med cykloheksan-eter-dietylamin 50:50:1 gir som tredje substans en olje, av hvilken man efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og krystallisasjon med metanol-
eter erholder 450 mg av hydrokloridet av det ene av de to rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l,2-dimetyl-isokinolinet med smp. 218 - 220°. Efter omlosning i metanol-eter og poding med det ifolge eksempel 17 erholdte hydrokloridet med smp. 253 - 255° erholdes en annen krystallmodifikasjon med smp. 253 - 255°.
EKSEMPEL 19
a) Av 1,25 g av det i eksempel 17 erholdte rac-4-(3,4-diklor-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l,2-dimetylisokinolin-hydrokloridet med smp. 253 - 255° frigjores basen, og dette oppvarmes med 30 ml 48%'ig bromhydrogenlosning 6 timer ved 150°
(badtemperatur). Efter inndampning og efter å ha gjort alkalisk med natriumbikarbonat utrystes med metylenklorid.
Efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen, krystallisasjon
i eddikester og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 1,1 g av hydrokloridet av det ene av de to diastereoisomere rac-4-(3,4-diklorfenyl)-ly!,3,4-tetrahydro-l,2-dimetyl-7-isokinolinolene med smp. 254 - 255°. Utrysting méd natriumbikarbonat og metylenklorid gir den tilsvarende frie basen med smp. 180°. ' b) Den av 750 mg av det i eksempel 17 erholdte rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-l,2-dimetyl-isokinolin-hydrokloridet med smp. 206 - 207 frigjorte basen oppvarmes med 10 ml 48%'ig brpmhydrogenlosning 1 time ved 150
(badtemperatur). Efter inndampning, utrysting med metylen-
klorid og mettet natriumbikarbonat-ldsning, inndampning, surgjoring med etanolholdig saltsyre, krystallisasjon med eddikester og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 710 mg av hydrokloridet av det andre av de to diastereoisomere rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,2-dimetyl-7-i sokinolinolene med smp. 254 - 255 . Den ved utrysting med metylenklorid og natriumbikarbonat frigbrte basen viser efter omkrystallisasjon.
i eter-petroleter et smp. på 219 - 220°.
EKSEMPEL 20
Den av 3,1 g rac-4-(3 -4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid i metylenklorid med natriumhydroksyd frigjorte basen oppvarmes 2 timer i lOO ml 48%'ig bromhydrogensyre ved en badtemperatur på 160° under tilbakelop. Allerede efter 1/2 time begynner krystallisasjonen under sterk skumdannelse. Efter kjoling tilsettes 80 ml vann.
Man avnutsjer og efter omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man 2,6 g av hydrobromidet av rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-6,7-i.sokinolindiol med smp. 285 - 286°.
EKSEMPEL 21
1,50 g rac-3,4-diklor-a-[£(3-metoksybenzyl)metylamino]metyl} benzylalkohol-hydroklorid opploses i 20 ml av en blanding av 1 volumdel kons. svovelsyre og 1 volumdel vann under omristing og oppvarmet 1 1/2 time på et bad ved 100°. Efter å ha gjort alkalisk med 3-n NaOH under iskjoling utrystes med kloroform, torkes med Na2S0^ og inndampes i vakuum. Baseblandingen
.kromatograferes derefter ved hjelp av 60 g silikagel (0,05-0,20
mm) og ved hjelp av kloroform-dietylamin 99:1. Man eluerer efter hverandre 2 ifolge tynnfilmskromatogram enhetlige substanser, som efter surgjoring med etanolholdig saltsyre krystalliserer i eddikester. Efter omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man fargelost rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid med smp. 264 - 265° og fargelost rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid med smp. 273 - 275°.
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
4,5 g rac-3,4-diklor-a-|[ (3-metoksybenzyl) aminojmetyl^benzylalkohol får stå 1 time ved romtemperatur i 100 ml metanol og 2,5 ml 35%'ig formaldehydlosning, hvorefter man hydrerer med Raney-nikkel. Efter å ha avnutsjet katalysatoren ved hjelp av diatomenjord, inndampning i vakuum, opplosning i eter, torking over natriumsulfat og på nytt inndampning tilsettes etanolholdig saltsyre. Derefter krystalliserer og omkrystalliserer man i etanol-eter. Man erholder 5,1 g fargelost rac-3,4-diklor-cc-^[ (3-metoksybenzyl)-metylamino]metyl] benzylalkohol-hydroklorid med smp. 166 - 167 .
EKSEMPEL 22
Av 500 mg rac-4- (3,4-diklorfenyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-iso-kinolinol-hydroklorid isoleres den frie basen ved utrystning med kloroform-eddikester 9:1 og natriumbikarbonatlosning. Efter opplosning i 15 ml metanol tilsettes 0,75 ml 35%'ig formaldehydlosning. Efter 2 timers henstand ved romtemperatur hydreres med 1 g Raney-nikkel. Efter filtrering, inndampning og surgjoring med etanolholdig saltsyre, krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter erholder man de fargelbse rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol-hydrokloridet med smp. 287 - 288° (spaltning, sintring ved 280°).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:
500 mg rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid oppvarmes med IO ml 48%'ig bromhydrogen-losning under nitrogen 2 timer ved en badtemperatur på 150° og under tilbakelop. Efter inndampning i vakuum og utrystning mellom kloroform-eddikester 9:1 og mettet natriumbikarbonatlosning tbrkes den organiske fasen, som derefter inndampes. Der-ved erholder man 300 mg fargelos rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-isokinolinol med smp. 243 - 244°.
Efter surgjoring med etanolholdig klorhydrogen og efter krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol-eter får man hydrokloridet med smp. 270 - 272°.
EKSEMPEL 2 3
10,0 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid tilsettes 100 ml etanol og oppvarmes med 4 g fast natriumhydroksyd og 12 g etylbromid 3 timer ved en badtemperatur på 100° under tilbakelop. Efter inndampning i vakuum utrystes dette med metylenklorid og 3-n natronlut og torkes over Na,,S04. Den ved inndampning erholdte basen tilsettes etanolholdig saltsyre, og efter krystallisasjon og omkrystallisasjon i metanol erholder man 9,5 g fargelost rac-4-(3,4-diklor-fenyl)-2-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid med smp. 269 - 270° (sintring ved 267°).'
EKSEMPEL 24
Av 4,50 g rac-4-(3,4-diklorfenyl)-2-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid isoleres den frie basen ved utrystning med kloroform og mettet natriumbikarbonatlosning. Efter tilsetning av lOO ml 48%'ig bromhydrogensyre, hvorved hydrobromid umiddelbart dannes som bunnfall, oppvarmes losningen 4 timer under omroring ved en badtemperatur på 160° og under tilbakelop. Det rystes ut med 500 ml kloroform og 300 ml mettet natriumbikarbonatlosning, hvorefter det torkes med Na^SO^ og inndampes i vakuum. Efter surgjoring med etanolholdig saltsyre, krystallisasjon med etanol-eter og omkrystallisasjon i metanol erholder man 3,0 g fargelost rac-4-(3,4-diklorfenyl)-2-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-isokinolinol-hydroklorid med smp.
-305 - 307°, (sintring ved 260°).
EKSEMPEL 25
Av 500 mg rac^4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid isoleres den frie basen ved hjelp av utrystning mellom kloroform og mettet natriumbikarbonatlosning.
I en autoklav oppvarmes dette sammen med 5 ml isopropylbromid og 200 mg finrevet soda 3 timer ved 150°. Efter inndampning, utrystning mellom kloroform og 3-n natronlut, tbrking, surgjoring med etanolholdig saltsyre og krystallisasjon og omkrystallisasjon i etanol erholder man 300 mg fargelos rac-4-(3,4-diklorfenyl)-2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid
med smp. 245 - 246°.
EKSEMPEL 26
Under nitrogen blir 500 mg rac-4-(3,4-diklorfenyl)-2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin-hydroklorid ioppvarmet 1-IO ml 48%'ig bromhydrogensyre 2 timer ved en badtemperatur på 160° og under tilbakelop. Reaksjonsblandingen inndampes der-
efter i vakuum, utrystes med kloroform og sodalosning og inndampes. Efter krystallisasjon med petroleter og omkrystal-
lisasjon i eter-petroleter erholder man 300 mg fargelost rac-4-(3,4-diklorfenyl)-2-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-isokinolinol med smp. 155 - 156°.
Efter surgjoring med etanolholdig saltsyre, krystallisasjon
og omkrystallisasjon i etanol-eter erholder man det fargelose hydrokloridet med smp. 274 - 277° (spaltning).
EKSEMPEL 27
500 mg rac-4- (3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid rystes i 20 ml etanol med 200 mg fast natriumhydroksyd og 5 ml benzylbromid 45 minutter ved rom-
temperatur. Efter inndampning i vakuum, utrysting med kloroform og 3-n natronlut, torking og inndampning og surgjoring med etanolholdig klorhydrogen erholder man i kloroformr-eter •'fargelose krystaller. Omkrystallisasjon i etanol gir 300 mg rac-2- benzyl-4-(3,4-diklorfenyl)-i,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyiso-kinolin-hydroklorid med smp. 26.3 - 264° (sintring ved 245°).
EKSEMPEL 28
Basen som er satt fri ved utrystning med kloroform og 3 N natriumhydroksyd fra 25o mg (o,733 mmol) rac-4-(p-aminofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolindihydroklorid blandes med 3o ml metanol og 2 ml 35%'ig formalinopplosning.
Etter 1 times henstand ved romtemperatur hydreres 1 time
med ca. 1 g Raney-nikkel. Etter filtrering gjennom diatomée-
jord, inndampning, utrystning mellom kloroform og 3N natriumhydroksyd og inndampning blandes med eter og en liten mengde uopploslig forurensninger fjernes ved filtrering. Etter sur-
gjoring med etanolisk saltsyre, inndampning med benzen, krystallisasjon og omkrystallisasjon fra etanol-eter erholder man det fargelose dihydrokloridet av rac-4-/4-(dimetylamino)fenyl7-l, 2, 3, 4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med smp. 259 - 26o°C.
EKSEMPEL 29
Til en opplosning av 5,6 g rac-4-/4-(dimetylamino)fenyl/- 1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-7-metoksy~2-metyl-isokinolin,
som ble satt fritt fra hydrokloridet, i iseddik tilfores o,8 g lo% Pd-C og opplosningen hydreres 15 timer ved 6o°C og 3,5 atm. Etter frafiltrering av katalysatoren inndampes i vakuum, rystes ut mellom etylenklorid og natronlut;- inndampes, surgjores med etanolisk saltsyre og krystalliseres fra etanol-eter. Man får fargelost dihydroklorid av rac-4-/4-(dimetylamino)feny17-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med smp.
259 - 26o°C.
EKSEMPEL 3o
Man reduserer rac-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metyl-isokinolin-3-on-hydroklorid i tetrahydrofuran med litiumaluminiumhydrid og får etter vanlig opp-arbeiding 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metylisokinolin-hydroklord med smp. 19o - 22o°C. Den fri basen krystalliserer fra eter-petroleter med smp. lol-lo2°C.
EKSEMPEL 31
lo,76 g (3o mmol) rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin-hydroklorid overfores ved utrysting mellom 2N sodalosning og kloroform i den oljeaktige frie basen og blandes med en losning av 11,6o g (3o mmol) (-)-2,3-di-0-p toluyl (RR) vinsyre (M = 386,36) i 3oo ml metanol. Den klare losningen podes med noe 2,3-di-0-p-toluyl-(R,R)-tartrat av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin og får stå ved romtemperatur til en stor mengde av dette saltet har dannet seg. Losningen må eventuelt inndampes litt i vakuum. Etter filtreringen erholder man 2,3-di-0-p-toluyl-(R,R)-tartratet av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokiriolin hvis renhet proves ved utrysting av saltet mellom 2N sodalosning og kloroform, surgjoring av den fri base med etanolisk saltsyre og krystallisasjon av hydrokloridet fra metanol-eter. 2,3-di-O-p-toluyl-(R,R)-tartratet av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolinet må eventuelt omkrystalliseres fra metanol til dets hydroklorid viser den onskede dreining.
Det rene 2,3-di-O-p-toluyl-(R,R)-tartratet av (-) - (R)-4-(3, 4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolinet viser smeltepunktet 188 - 189° fra metanol.
Hydrokloridet av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin viser smeltepunkt 24o - 242° fra metanol-eter.
Ved utrysting av hydrokloridet av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med 2N sodalosning og kloroform erholder man den oljeaktige fri basen (_)_(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin.
De metanoliske moderlutene av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1, 2, 3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin inndampes til det på nytt har dannet seg en stor mengde krystaller. Etter omkrystallisasjon fra metanol erholder man 2,3-di-O-p-toluyl-(R,R)-tartratet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med smeltepunktet 186 - 187°. Dets optiske renhet proves igjen ved overforingen i hydrokloridet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin og bestemmelsen av dreiningen til hydrokloridet.
2,3-di-O-p-toluyl-(R,R)-tartrat av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin; Z~ 3<i7>^~ -7o°.
Ved utrysting av basen av 2,3-di-O-p-toluyl-(R,R)-tartratet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med 2N sodalosning og kloroform, surgjoring med etanolisk saltsyre og krystallisasjon fra metanol-eter erholder man hydrokloridet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med smeltepunkt 24o - 242°.
Hydrokloridet lar seg også isolere direkte når de metanoliske moderlutene av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisbkinolin utrystes med.2N sodalosning og . kloroform og surgjores med etanolisk saltsyre. Etter atskillelse av en liten mengde rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-isokinolin-hydroklorid og omkrystallisasjon av moderluten lar seg likeledes rent (+)-(S)-4-(3,4-diklor-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin erholde.
Hydroklorid av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin:
Ved utrysting av hydrokloridet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med 2N sodalosning og kloroform erholder man den oljeaktige fri basen 4-(3, 4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin:
Hydrokloridet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin kan videre også utvinnes fra 2,3-di-0-benzyl-(S,S)-tartratet av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin: Den fra de metanoliske moderluter av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin som ovenfor beskrevne frigjorte base krystalliseres med en ekvivalent (+)-2,3-di-0-benzyl-(S,S)-vinsyre fra metanol-eter og man erholder 2,3-di-O-benzyl-(S,S)-tartrat av (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin med smeltepunktet 157 - 158°.
Renheten blir igjen kontrollert ved dreiningen av det frem-
stilte hydrokloridet fra 2,3-di-0-benzyl-(S,S)-tartratet av (+)_(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolinet.
2,3-di-0-benzyl-(S;S)-tartrat av (+)-(S)-4-(3,4-diklbrfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin:
EKSEMPEL 32
Ved utrysting av de inndampede moderluter av 2,3-di-O-p-toluyl-(RR)-tartratet av (-)-(R)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4- . tetrahydro-7-metoksyisokinolin med 2N sodalosning og kloroform erholdes ca. 12 g (ca. 39 mmol) av en blanding av de oljeaktige frie basene rac-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-isokinolin-hydroklorid og (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin. Det blir opplost i 2oo ml metanol, blandet med lo ml (126 mmol) 35%'ig formaldehydlosning (Merck) og rystet 2 timer til det harpiksaktige bunnfallet praktisk talt har lost seg igjen. Etter tilsats av 5 g Raney-nikkel hydreres ca. 1 time under rysting ved romtemperatur, filtreres gjennom diatomerjord, surgjores med etanolisk saltsyre og inndampes i vakuum. Fra etanol-eter krystalliserer forst 4,2 g av en blanding med smeltepunktet 245°, som ifolge dreiningen hovedsakelig består av racemisk 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyliso-kinolin. De folgende krystallisater gir tilsammen 6,4 g (17,8 mmol) (+)-(S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksyisokinolin med smeltepunktet 24o - 242 o og / — a7D 25 <= >+8,2°, f* 72s\ e +lo,4° og Z"a7436 +14, o°.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,3,4-tetrahydro-4-fenyl-isokinolin-derivater med den generelle formel-
hvor R betyr hydroksy eller lavere alkoksy,
R1 hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy,
r2 hydrogen eller lavere alkyl,
R3 lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl, R4 halogen, nitro eller eventuelt med lavere alkyl mono-eller disubstituert amino, og n betyr tallet 1 eller 2, eller deres syreaddisjonssalter eller de tilsvarende optisk aktive forbindelser, karakterisert ved at man a) cykliserer en forbindelse med den generelle formel.
hvor R, R-^, R2, R3, R^ og n har de i formel I angitte betydninger, og X står for hydroksy, acyloksy eller halogen,
eller b) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvor R^ betyr halogen, nitro eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe, lavere-alkylerer eller fenyl-lavere-alkylerer en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R-^, R2 og n har de i formel I angitte betydninger, og R^ betyr halogen, nitro eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe,
eller c) for fremstilling av en forbindelsé med formelen I, hvor, står for halogen eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe, og hvor R og R1 må være forskjellig fra hydroksy. og R^ fra benzyl, reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^, <R>2, R^ og n har de i formel I angitte betydninger, R4 står for halogen eller en med lavere alkyl disubstituert aminogruppe, og R og R^ må være forskjellig fra hydroksy og R^ fra benzyl, under sure betingelser, eller reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R1? R2, R3, R4 og n har de i formel IV angitte betydninger,
eller d) for fremstilling av en forbindelsé med formel I, hvor R4 står for halogen eller eventuelt med lavere alkyl mono-eller disubstituert aminogruppe, og R^ er forskjellig fra benzyl, reduserer en forbindelse med den generelle formel hvor R, R^ , R2, R3- R4 og n-har de under formel I angitte betydninger og R^ er forskjellig fra benzyl, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R og/eller R^ betyr hydroksy, underkaster en forbindelse med den generelle formel
hvor <R>2, R3, R4 og n har de i formel I angitte betydninger, og R og/eller R^ betyr lavere alkoksy, en sur eteravspalt ning, eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R^ betyr amino og R^ er forskjellig fra benzyl, reduserer en forbindelse med formelen
hvor R, R^, R2, R^ og n har de. i formel I angitte betydninger, og R3 er forskjellig fra benzyl,
eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R^ betyr en med lavere alkyl mono- eller di-substituert aminogruppe, alkylerer en forbindelse med formelen IX
hvor R, R^, R2, R3 og n har de i formel I angitte betydninger og en av substituentene R^ og R^ er
hydrogen og den annen hydrogen eller lavere alkyl,
eventuelt for fremstilling av en optisk enhetlig forbindelse med formel I spalter opp et tilsvarende racemat eller anvender et optisk enhetlig utgangsmateriale, eller
eventuelt skiller for fremstilling av et enkelt racemat av en forbindelse som inneholder minst to asymmetrisentre en tilsvarende diastereoisomerblanding, eller eventuelt for fremstilling av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formelen I behandler en tilsvarende fri base med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte etter fremgangsmåtevariantene a), b) og d) i krav 1 for fremstilling av 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol, karakterisert ved at man som utgangsstoff anvender forbindelser av formlene II, III og VI, hvor R betyr hydroksy, R^ hydrogen, R2 hydrogen, R^ metyl, R^ klor i para-stilling og n tallet 1.
3. Fremgangsmåte etter fremgangsmåtevåriant e) i krav 1 for fremstilling av 4-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol, karakterisert ved at man underkaster 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-lavere-alkoksy-2-metylisokinolin en sur eterspaltning.
4. Fremgangsmåte etter fremgangsmåtevariantene a), b) og d) i krav 1 for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol, karakterisert ved at man som utgangsstoff anvender forbindelser med formlene II, III og VI, hvor R betyr hydroksy, R^ hydrogen, R2 hydrogen, R^ metyl, R^ klor i para- og meta-stilling og n tallet 2.
5. Fremgangsmåte etter fremgangsmåtevarianten e) i krav 1 for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-7-isokinolinol, karakterisert ved at man underkaster 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-laverealkoksy-2-metylisokinolin en sur eterspaltning.
6. Fremgangsmåte etter fremgangsmåtevariantene a) til d) i krav 1 for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylisokinolin, .karakterisert ved at man som utgangsstoff anvender forbindelser med formlene II til VI, hvor R betyr metoksy, R1 hydrogen, R2 hydrogen, R3 metyl, R^ klor i para- pg meta-stilling og n tallet 2.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO740554A NO135062C (no) | 1970-01-06 | 1974-02-19 | |
NO740555A NO740555L (no) | 1970-01-06 | 1974-02-19 | Isokinolinderivater til anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av 2-alkyl- eller 2-fenyl-lavere alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinderivater. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH10370A CH527194A (de) | 1970-01-06 | 1970-01-06 | Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO135315B true NO135315B (no) | 1976-12-13 |
NO135315C NO135315C (no) | 1977-03-23 |
Family
ID=4179328
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO7121A NO135315C (no) | 1970-01-06 | 1971-01-05 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5515476B1 (no) |
AT (1) | AT303041B (no) |
BE (1) | BE761219A (no) |
CA (1) | CA999866A (no) |
CH (2) | CH527194A (no) |
DE (1) | DE2062001C2 (no) |
DK (1) | DK125021B (no) |
ES (1) | ES387016A1 (no) |
FI (1) | FI49503C (no) |
FR (1) | FR2081412B1 (no) |
GB (1) | GB1335261A (no) |
IE (1) | IE34859B1 (no) |
IL (1) | IL35916A (no) |
NL (1) | NL171444C (no) |
NO (1) | NO135315C (no) |
PH (1) | PH9682A (no) |
SE (3) | SE386672B (no) |
YU (1) | YU33660B (no) |
ZA (1) | ZA708590B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA844402B (en) * | 1983-06-23 | 1986-01-29 | Mcneil Pharmaceutical | Hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinoline derivatives |
US4719216A (en) * | 1983-06-23 | 1988-01-12 | Mcneilab, Inc. | Hexahydropyrrolo(2,1-A)isoquinoline derivatives as antidepressants |
US4595688A (en) * | 1983-06-23 | 1986-06-17 | Mcneilab, Inc. | Hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline derivatives and antidepressant use thereof |
GB2271566A (en) * | 1992-10-14 | 1994-04-20 | Merck & Co Inc | HIV integrase inhibitors |
AU784280B2 (en) * | 1999-11-03 | 2006-03-02 | Albany Molecular Research, Inc. | 4-phenyl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
US7163949B1 (en) * | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
KR100885986B1 (ko) | 1999-11-03 | 2009-03-03 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도 |
EP1113007A1 (en) | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
NZ523456A (en) | 2000-07-11 | 2004-11-26 | Albany Molecular Res Inc | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
KR101389246B1 (ko) | 2004-07-15 | 2014-04-24 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
ES2314933T3 (es) * | 2005-06-17 | 2009-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos de naftiridina. |
JP5258561B2 (ja) | 2005-07-15 | 2013-08-07 | アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド | アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用 |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
AU2010247763B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-12-24 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof |
ES2528404T3 (es) | 2009-05-12 | 2015-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos |
AU2010247849B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-11-19 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670694B2 (de) * | 1966-05-05 | 1976-07-22 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolinen |
-
1970
- 1970-01-06 CH CH10370A patent/CH527194A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-01-06 CH CH1011872A patent/CH538477A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-12-16 SE SE7313623A patent/SE386672B/xx unknown
- 1970-12-16 SE SE17063/70A patent/SE368401B/xx unknown
- 1970-12-16 DE DE2062001A patent/DE2062001C2/de not_active Expired
- 1970-12-21 ZA ZA708590A patent/ZA708590B/xx unknown
- 1970-12-28 IL IL35916A patent/IL35916A/xx unknown
- 1970-12-29 NL NLAANVRAGE7018956,A patent/NL171444C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-12-31 FI FI703519A patent/FI49503C/fi active
-
1971
- 1971-01-04 IE IE6/71A patent/IE34859B1/xx unknown
- 1971-01-05 NO NO7121A patent/NO135315C/no unknown
- 1971-01-05 ES ES387016A patent/ES387016A1/es not_active Expired
- 1971-01-05 GB GB45471A patent/GB1335261A/en not_active Expired
- 1971-01-05 FR FR7100097A patent/FR2081412B1/fr not_active Expired
- 1971-01-05 DK DK2571AA patent/DK125021B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-01-05 BE BE761219A patent/BE761219A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-01-05 AT AT4571A patent/AT303041B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-01-06 CA CA102,060A patent/CA999866A/en not_active Expired
- 1971-01-06 YU YU19/71A patent/YU33660B/xx unknown
- 1971-01-06 JP JP7194A patent/JPS5515476B1/ja active Pending
- 1971-01-07 PH PH12087*UA patent/PH9682A/en unknown
-
1973
- 1973-10-05 SE SE7313622A patent/SE399879B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE368401B (no) | 1974-07-01 |
GB1335261A (en) | 1973-10-24 |
ZA708590B (en) | 1971-09-29 |
YU1971A (en) | 1977-06-30 |
IE34859B1 (en) | 1975-09-03 |
IL35916A0 (en) | 1971-02-25 |
FR2081412B1 (no) | 1974-04-12 |
SE386672B (sv) | 1976-08-16 |
FI49503B (no) | 1975-04-01 |
FR2081412A1 (no) | 1971-12-03 |
NL171444B (nl) | 1982-11-01 |
CA999866A (en) | 1976-11-16 |
CH527194A (de) | 1972-08-31 |
AT303041B (de) | 1972-11-10 |
NO135315C (no) | 1977-03-23 |
IE34859L (en) | 1971-07-06 |
FI49503C (fi) | 1975-07-10 |
IL35916A (en) | 1973-11-28 |
JPS5515476B1 (no) | 1980-04-23 |
CH538477A (de) | 1973-06-30 |
BE761219A (fr) | 1971-07-05 |
DE2062001C2 (de) | 1986-10-16 |
PH9682A (en) | 1976-02-10 |
NL7018956A (no) | 1971-07-08 |
NL171444C (nl) | 1983-04-05 |
DE2062001A1 (de) | 1971-07-15 |
SE399879B (sv) | 1978-03-06 |
DK125021B (da) | 1972-12-18 |
ES387016A1 (es) | 1976-05-01 |
YU33660B (en) | 1977-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO135315B (no) | ||
US3433791A (en) | Endoethano nor oripavines and nor thebaines | |
US4259338A (en) | Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof | |
JPS6350354B2 (no) | ||
US3947456A (en) | Substituted 4-phenyl isoquinolines | |
IE46087B1 (en) | Trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5 - tetra-hydro-1h-3-benzazepine compounds | |
NO163552B (no) | Sammensatt understell. | |
MAY et al. | Structures related to morphine. III. Synthesis of an analog of N-methylmorphinan | |
Augstein et al. | Adrenergic neurone blocking agents derived from 1, 4-benzodioxan | |
US3592824A (en) | 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles | |
US3717641A (en) | Derivatives of dibenzo cycloocten-5,11-imine | |
US3574232A (en) | 3-aminoalkyl-1-phenyl-indolines | |
Manske | THE ALKALOIDS OF FUMARIACEOUS PLANTS: XVIII. FUMARIA OFFICINALIS L. | |
Small et al. | The catalytic hydrogenation of the halogenomorphides: Dihydrodesoxymorphine-D1 | |
US3466288A (en) | 9,4alpha-iminoethanoanthracenes and indeno(2,1-j)isoquinolines | |
US3238212A (en) | 1-substituted-1-phenyl(or substituted phenyl)-2-[2-methyl-6, 7-substituted-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinyl-(1)] ethanes | |
GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
EP0178201A1 (fr) | Dérivés de furo [3,2-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
Lewis et al. | Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. 28. Derivatives of 6, 14-endo-etheno-7-Oxo-6, 7, 8, 14-tetrahydrothebaine and 6, 14-endo-etheno-6, 7, 8, 14-tetrahydrothebaine | |
US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
US3347870A (en) | Aryl-tetralyl compounds and a process for their production | |
NO800725L (no) | Polysubstituerte diazatricycler. | |
NO751009L (no) | ||
Weiss et al. | Derivatives of Morphine. IV. 1 14-Hydroxymorphine and 14-Hydroxydihydromorphine | |
US3952017A (en) | Tricyclic compounds |