NO163552B - Sammensatt understell. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk aktive,

optisk aktive eller racemiske pyrrolidinforbindelser,

samt av syreaddisjonssalter av sådanne forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye pyrrolidinforbindelser og syreaddisjonssalter av disse forbindelser, under anvendelse av utgangsmaterialer som likeledes er nye forbindelser. De nye pyrrolidinforbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen har i form av frie ba-

ser folgende generelle formel:

i hvilken R betegner et lavere alkylradikal, R1 betegner et alkylradikal med fra 2 til 4 carbonatomer, mens R^ betegner hydrogen eller et alkylradikal med 1 eller 2 carbonatomer.

De frie baser såvel som syreaddisjonssaltene eksiste-rer i enantiomorfe former, og oppfinnelsen omfatter fremstilling av de adskilte optisk aktive isomere såvel som av de racemiske eller de ikke i optisk aktive isomere oppdelte stoffer.

De forbindelser som fra synspunktet farmakologisk aktivitet kombinert med lettvint fremstillingsmetode fortrinnsvis skaf-fes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, er dem i hvilke R er methylradikalet, R^ er n-propylradikalet og R^ er hydrogen.

Pyrrolidinforbindelser som tilsvarer den ovenfor angitte generelle formel, altså i form av frie baser, reagerer med mange forskjellige organiske og anorganiske syrer under dannelse av addi-sjonssalter med vedkommende syre. Fremstillingen av saltene utfores hensiktsmessig ved å omsette de frie båser med en syre i et ikke re-aktivt opplosningsmiddel. På- den annen side kan syreaddisjonssaltene overfares til de frie baser ved omsetning med alkaliske stoffer

som natriumkarbonat, natriumhydroxyd og kaliumkarbonat.

Nogen eksempler på addisjohssalter med syrer som kan anvendes for medisinske formål er hydrokloridene, hydr©bromidene, hydrojodidene, sulfatene» eitratene, acetåtene, tartratene, benzo-atené» sulfamatene, maleatene, malatene, gluconatene, ascorbatene og toluensulfonatene.

Forbindelsene som fåes ved<7>fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen har en fordelaktig analgetisk aktivitet og er istand til å lindre sterke smerter uten å gi de tallrike bivirkninger som al-ka loi d-an alge tica forårsaker. I motsetning til alkaloider som morfin og codein forer forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen ikke til narkomani. Oe kan anvendes oralt eller parenteralt. Det foretrekkes å anvende syreaddisjonssaltene når en relativ lett-opploselighet i vann er bnskelig.

Fra praktisk synspunkt anvendes fortrinnsvis racematet, men i alminnelighet har den venstredreiende isomer en sterkere aktivitet enn den tilsvarende hoyredreiende isomer eller racematet.

Der er tidligere foreslått å anvende som analgetica andre pyrrolidinderivater enn dem som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse. Således angis der i belgisk patentskrift nr. 570.359 at 1,2-diaryl-substituerte 3,5-pyrrolidindioner, eventuelt substituert også i 4-stillingen med visse grupper, har en ikke nær-mere presisert analgetisk virkning. Disse forbindelser fremstilles ved en cycliseringsreaksjon som er beskrevet i patentskriftet. Ifolge B. Helwig "Moderne Arzneimittel" 2. Aufl. (1961), side 9, har d-2,2-difenyl-3-methyl-4-morfolino-butyryl-pyrrolidin ("Dextromoramide") en fremtredende analgetisk virkning. Det er imid-lertid påvist at denne forbindelse er beheftet med samme ulempe som opium-alkaloider (morfin, codein etc), nemlig at dens anvendelse er forbundet med faren for narkomani.

I overensstemmelse med oppfinnelsen fremstilles pyrro-lidinf orbindelser som tilsvarer den foran angitte generelle formel ved å oppvarme et 4-pyrrolidinderivat med den generelle formel:

i hvilken Z betegner hydrogen eller radikalet -CQNH^» mens R, R^ og R3 har de foran angitte betydninger, med en alkalisk katalysator.

Som alkaliske katalysatorer kan der anvendes alkali-metallhydroxyder, alkaliaetallalkoholater eller alkalimetaller.

Reaksjonen utfdres hensiktsmessig i et hdytkokende organisk oppldsningsmiddel (kokepunkt 150°C eller hoyere) somdiethylen-glycol, octylalkohol, triethanolamin, ethere av diethylenglycol eller lignende. Laverekokende organiske opplbsningsmidler som ethanol og n-propanol kan også anvendes, men reaksjonstemperaturen nødvendig-gjor da anvendelse av et lukket kar. Reaksjonen utfores ved en temperatur fra 150 til 210°C.

Om bnskes kan hydrazon- eller semicarbazonutgangsmate-rialene dannes in situ fra hydrazin eller, semicarbazid og den tilsvarende 4-ketopyrrolidinforbindelse.

En annen modifikasjon omfatter enkel oppvarmning av

en blanding av 4-ketopyrrolidinforbindelsen, hydrazinet og den alkaliske katalysator til reaksjonstemperaturen, fremfor forst å anvende en lavere temperatur for å danne hydrazonet og derpå den hoye reaksjonstemperatur.

De 4-ketopyrrolidinforbindelser og deres hydrazon- og semicarbazonderivater som anvendes som utgangsmaterialer i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan fremstilles ved å omsette de tilsvarende 2,4-pyrrolidin-dioner med ethylenglycol, redusere 2-keto-gruppen i de herved erholdte kondensasjonsprodukter med lithiumaluminiumhydrid og hydrolysere reduksjonsproduktet med mineralsyre. Hydrazonet kan fremstilles fra 4-ketopyrrolidin ved omsetning med hydrazin, og semicarbazonet kan fremstilles ved omsetning av 4-keto-pyr.rolidin med semicarbazid.

I fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan utgangsmate-rialene anvendes i form av et racemat eller som én av de optisk aktive modifikasjoner. I de tilfelle hvor man onsker å få optisk aktive forbindelser, kan dette oppnåes enten ved å anvende optisk aktive utgangsmaterialer eller ved å anvende optisk inaktive utgangsmaterialer og derpå oppdele de herved erholdte pyrrolidinforbindelser i de optisk aktive komponenter ved fraksjonert krystallisasjon av et salt av forbindelsen med en optisk aktiv syre. Nogen eksempler på de optisk aktive syrer som kan anvendes for dette formål, er d-vinsyre, dibenzoyl-d-vinsyre, d-camfersulfonsyre, d-raandelsyre, di-p-toluoyl-d-vinsyre og dé tilsvarende 1-isomere. Saltdannelsen og den fraksjonerte krystallisasjon av de optisk isomere utfores fortrinnsvis i en lavere alifatisk alkohol som isopropanol, absolutt ethanol eller lignende. Efter adskillelsen av pyrrolidinsaltene med en optisk aktiv syre kan hvert av saltene separat behandles med et alkalisk stoff som et alkalimetallhydroxyd, jordalkalimetallhydroxyd, alkalimetallkarbonat, alkalimetallalkoholat, ammoniakk, alkalimetall-

bikarbonat eller et organisk tertiært amin for å få de enkelte op-

tiske isomere som pyrrolidinforbindelsen i form av fri base.

I det folgende beskrives som eksempler nogen utforel-

sesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1

149 g 1,5 dimethyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propyl-4-pyrrolidonhydrokloridet i en liten mengde vann tilsettes til 250 g kaliumhydroxyd, 150 ml 85 % hydrazinhydrat og 1200 ml diethylen-

glycol, og den erholdte blanding oppvarmes under tilbakelbpskjbling i 2 timer. Vannet fjernes ved destillasjon, og residuets temperatur heves til 200°C. Den herved erholdte blanding oppvarmes under til-bakelopskjbling i 6 timer, hvorpå den avkjbles, fortynnes-med vann og ekstraheres med ether. Etherekstraktet befries for vann, etheren fordampes og residuet destilleres i vakuum, hvorved man får det bn-

skede 1,5-dimethyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propylpyrrolidin; k.p. 114 -

118°C/0,4 mm Hg; n^° 1,5156..

Det 1,5-dimethyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propyl-4-pyrro-

lidon som anvendes som utgangsmateriale i dette eksempel, kan frem-

stilles på folgende måte:

184,5 g m-methoxyfenyl-acetylklorid og 40 g natrium-

hydroxyd i 50O ml vann tilsettes samtidig til 500 ml av en vandig N opplbsning av 103 g di-N-methylalanin og 40 g natriumhydroxyd. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time, hvorpå den gjbres sur overfor Kongorbdt og filtreres. Det herved erholdte N-(m-methoxyfenyl)-acetyl-N-methylalanin oppsamles, tbrres og opplbses i 750 ml abso- ' lutt methanol. Oppløsningen tilsettes 1 ml konsentrert saltsyre,

hvorpå,man lar blandingen stå ved romtemperatur i 72 timer. Den nøytraliseres så med fast natriumkarbonat, inndampes til et volum på ca., 400 ml og tilsettes 400 ml vann. Den herved erholdte methyl-

ester av N-(m-methoxyfenyl)-acetyl-N-methylalanin oppsamles og tbrres. 132,5 g av esteren opplbses i 600 ml toluen. Oppløsningen tilsettes 27 g natriummethylat>■ den omrbres og oppvarmes inntil de- i stillatets temperatur når 75°C. Reaksj onsblandingen avkjbles sa, det faste stoff oppsamles og opplbses i vann. Den vandige opplbs-

ning tilsettes 6 N saltsyre, og det erholdte 1,5-dimethyl-3-(m-methoxyfenyl)-2,4-pyrrolidin-dion oppsamles og omkrystalliseres fra methanol. 58,2 g av dionet opplbses i 50 ral dimethylforraamid, og opplbsningen tilsettes langsomt og under omrøring til 6,4 g natrium-hydrid i 150 ml dimethylformamid. 40 g av propylbromid tilsettes

derpå porsjonsvis til blandingen under omroring, og den oppvarmes til 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen filtreres derpå, filtratet avkjbles og fortynnes med sitt eget volum vann. Det herved erholdte 1,5-dimethyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propyl-2,4-pyrrolidin-dion oppsamles, vaskes med vann. 276 g 1,5-dimethyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propyl-2,4-pyrrolidin-dion og 70 g ethylenglycol opplbses i 600 ml benzen. 3 g p-toluensulfonsyre tilsettes til blandingen, og den

oppvarmes under tilbakelbpskjbling under anvendelse av en vannutskil-ler inntil ytterligere mengder vann ikke skiller sig ut. Blandingen vaskes så med fortynnet natriurabikarbonatopplbsning, og det organiske skikt som inneholder ketalet i form av råprodukt, befries for vann. Denne opplbsning inneholdende ketalet tilsettes derpå dråpe-vis og under omroring til 38 g lithiumaluminiumhydrid i 2 liter torr ether, og den erholdte blanding oppvarmes under tilbakelbpskjbling i 6 timer. Den tilsettes derpå 40 ml vann, derefter 30 ml 20 %' s natriumhydroxydopplbsning og sluttelig 140 ml vann. Derpå filtreres reaksjonsblandingen, og filtratet inndampes til tbrrhet i vakuum.

Residuet taes opp i 600 ml vann som inneholder lOO ml konsentrert saltsyre, og den erholdte opplbsning oppvarmes under tilbakelbpskjbling i 6 timer. Den inndampes derpå til tbrrhet i vakuum, hvorved man får det bnskede 1,5-dimethyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propyl-4-pyrrolidonhydroklorid.

Eksempel 2

En opplbsning av 5,0 g l-methyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propylpyrrolidin (ikke oppdelt i de optisk isomere) i 70 ml varm isopropanol blandes med en opplbsning av 9,0 g (-)-di-p-toluoyl-L-(+)-vinsyre i 70 ml varm isopropanol. Ved avkjbling av blandingen får man (-)-di-p-toluoyl-L-(+)-tartratet av (-)-l-methyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propyipyrrolidin, sm.p. 134°C efter to omkrystalli-sasjoner fra isopropanol. [a]D » -90°. En opplbsning av 5,35 g av dette optisk aktive tartrat gjbres alkalisk med vandig natrinm-hydroxyd, og oppIbsningen ekstraheres derpå med fire 25 ml porsjo-ner ether. Etherekstraktene blandes og befries for vann, etheren avdestilleres, og residuet destilleres under forminsket trykk, hvor-• ved man får det bnskede (-)-l-aethyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propyl-pyrrolidin, k.p. 120°C/l mm Hg, [ajp<1>'<5> -19,8°.

De isopropanol-moderluter fra hvilke tartratet av den venstredreiende isomer er utskilt, inndampes til tørrhet, residuet taes opp i vann og den erholdte opplbsning gjbres alkalisk med vandig natriumhydroxydopplbsning. Opplbsningen ekstraheres derpå med ether, etheren fordampes, og det oljeaktige stoff man får som residuum, opplbses i isopropanol. Opplbsningen tilsettes (+)-di-p-toluoyl-D-(-)-vinsyre i isopropanol, og det herved erholdte (+)-di-p-toluoyl-D-(-)-tartrat av (+)-l-methyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propylpyrrolidin oppsamles og renses ved omkrystallisasjon fra isopropanol. Forbindelsens smeltepunkt er 134°e, [alD +89,7°. Ved overforing til den frie base, således som beskrevet ovenfor i forbindelse med den venstredreiende isomer, får man (+)-l-methyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propylpyrrolidin, k.p. 120°C/0,9^ mm Hg,

[ all6 +16>5°'

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk aktive, optisk aktive eller racemiske pyrrolidinforbindelser med den generelle formel:

   i hvilken R betegner et lavere alkylradikal, R.^ betegner et alkylradikal med fra 2 til 4 carbonatomer og R^ betegner hydrogen eller et alkylradikal med 1 eller 2 carbonatomer, eller av syreaddisjonssalter av sådanne forbindelser, karakterisert ved at et optisk aktivt eller racemisk 4-pyrrolidondefivat med den generelle formel: i hvilken Z betegner hydrogen eller gruppen CONH2, mens R, R^ og har de ovenfor angitte betydninger, oppvarmes med en alkalisk katalysator til en temperatur mellom 150 og 210°C, hvorpå, om 6n-skes, den erholdte pyrrolidinforbindelse overfores til et syreaddisjonssalt ved omsetning med en syre, idet, om onskes, en dan-net racemisk forbindelse oppdeles i sine optisk aktive isomere over et syreaddisjonssalt med en optisk aktiv organisk syre.