NO163547B - Skruforbindelse. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til"fremstilling av nye, terapeutisk aktive, optisk1 aktive eller racemiske pyrrolidinforbindelser^ samt syreaddisjonssalter av sådanne forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye pyrrolidinforbindelser og syreaddisjonssalter av disse forbindelser linder anvendelse av utgangsmaterialer som likele-des er nye forbindelser. De nye pyrrolidinforbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen, har i form av frie baser folgende generelle formel:

i hvilken R^ betegner et alkylradikal med fra 2 til 4 earbonatomer og I?2 samt R- hver betegner hydrogen eller et alkylradikal med 1 eller 2 carbonatomer, idet minst én av substituentene R2 og R^ er hydrogen.

De forbindelser som fra synspunktet farmakologisk aktivitet kombinert méd en lettvint fremstilling fortrinnsvis fremstilles ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, er dem i hvilke R^ er n-propyl, mens og R^ begge er hydrogen.

Pyrrolidinforbindelser som tilsvarer den .ovenfor angitte generelle formel, altså i form av frie baser, reagerer med mange forskjellige organiske og anorganiske syrer under dannelse av addisjons-salter med vedkommende syre. Fremstillingen av saltene utfores hen-siktsmessig ved å omsette den frie base med en syre i et ikke reak-tivt opplosningsmiddel. På den annen side kan syreaddisjonssaltene overfores til de frie baser ved omsetning med alkaliske stoffer som natriumkarbonat, natriumhydroxyd og kaliumkarbonat.

Nogen eksempler på syreaddisjonssalter som kan anvendes for medisinske formål, er hydrokloridene, hydrobromidene, hydrojod-idene, sulfatene, citratene, acetatene, tartratene, benzoatene,. sulf-amatene, maleatene, malatene, gluconatene, ascorbatene og toluen-sulfonatene.

Dé frie baser såvel som syreaddisjonssaltene eksisterer i enantiomorfe former. Fra praktisk synspunkt anvendes i alminnelighet den racemiske form, men generelt sett har den venstredreiende isomer en sterkere aktivitet enn den tilsvarende hoyredreiende isomer og racematet. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av de adskilte optisk aktive isomere såvel som de racemiske eller de ikke i optisk aktive isomere oppdelte stoffer.

De forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen har en fordelaktig analgetisk aktivitet og er istand til å lindre sterke smerter uten å gi de tallrike bivirkninger som alkaloid-analgetica forårsaker. I motsetning til alkaloider som morfin og .codein forer forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, ikke til narkomani. De kan anvendes oralt eller parenteralt. Det foretrekkes å anvende syreaddisjonssaltene når en relativt lett dpplose-lighet i vann er onskelig.

Der er tidligere foreslått å anvende som analgetica andre pyrrolidinderivater enn dem som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse. Således angis der i belgisk patentskrift nr. 570.359 at 1,2-diaryl-substituerte 3,5-pyrrolidindioner, eventuelt substituert også i 4-stillingen med visse grupper, har en ikke nær-mere presisert analgetisk virkning. Disse forbindelser fremstilles ved en cycliseringsreaksjon som er beskrevet i patentskriftet. Ifolge B. Helwig "Moderne Arzneimittel" 2. Aufl. (1961), side 9, har d-2,2-difenyl-3-methyl-4-morfolino-butyryl-pyrrolidin ("Dextromoramide") en fremtredende analgetisk virkning. Det er imid-lertid påvist at denne forbindelse er beheftet med samme ulempe som opium-alkaloider (morfin, codein etc), nemlig at dens anvendelse er forbundet méd faren for narkomani.

I overensstemmelse med oppfinnelsen fremstilles pyrrolidinforbindelser med den ovenfor angitte generelle formel ved hydrolyse av etl optisk aktiv eller racemisk esterforbindelse med den generelle formel:

i hvilken R^,..^ og R^ har de foran angitte betydninger, eller av et syreaddisjonssalt av en sådan forbindelse.

Denne hydrolyse kan utfores under sure eller alkaliske betingelser, idet sure betingelser foretrekkes. Det foretrukne hy-drylyseringsmiddel er en mineralsyre som hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre og fosforsyre. Som alkaliske hydrolysemidler kan anvendes alkalimetallhydroxyder, -karbonater eller -alkoholatér eller jordalkalimetallhydroxyder. Reaksjonen utfores i alminnelighet i vann, men der kan også anvendes blandinger av vann og inerte organiske opplosningsmidler som er blandbare medvann, som methanol, ethanol og dioxan. Sistnevnte er særlig fordelaktige når reaksjonen utfores under alkaliske betingelser fordi de overforer utgangsmaterialet i opploselig tilstand.

De pyrrolidinforbindelser som anvendes som utgangsmaterialer i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, kan fremstilles på flere forskjellige måter. Således kan f.eks. et a-(m-alkoxyfenyl)-a-alkyl-acetonitril omsettes med ethylenoxyd med påfolgende reduksjon av det erholdte hydroxynitril med lithiumaluminiumhydrid, hvorved'man får det tilsvarende hydroxyamin. Dette kan overfores til halogenaminet ved behandling med thionylklorid og halogenaminet cycliseres ved behandling med alkali, hvorved man får et 3-(m-alkoxyfenyl)-3-alkyl-pyrrolidin som overfores til de tilsvarende 3-(m-hydroxyfenyl)-3-alkylpyrrolidin og 3-(m-alkanoyloxyfenyl)-3-alkylpyrrolidin ved av-spaltning av alkoxygruppen med hydrogenbromid og ved acylering av hydroxylgruppen med et acyleringsmiddel, med påfolgende N-methylering med et passende methylering smiddel, som en blanding av form-aldehyd og maursyre.

Når 1,2-propylenoxyd anvendes i denne reaksjonsrekke

i stedet for ethylenoxyd, får man som produkt det tilsvarende 1,5-dimethyl-3-(m-alkanoyloxyfenyl)-3-alkylpyrrolidin.

En annen metode til fremstilling av disse utgangsmaterialer omfatter behandling av et a-(m-alkoxyfenyl)-a-alkylaceto-nitril med 1,2-diklorethylen og reduktiv ringslutning av det erholdte klornitril med lithiumaluminiumhydrid, hvorved man får et 3-(m-alkoxyfenyl)-3-alkylpyrrolidin som så overfores til hydroxyforbindel-sen, acylesteren og N-methylderivatet.

I en ytterligere metode gir behandling av en a-(m-alkoxyfenyl)-a-alkylravsyre med benzylamin med påfolgende reduksjon av det erholdte ravsyreimidderivat det tilsvarende N-benzylpyrrolidin. Denne forbindelse gir ved katalytisk hydrogenering av benzylgruppen et 3-(m-alkoxyfenyl)-3-alkylpyrrolidin som så overfores til hydroxy-forbindelsen, acylesteren og N-methylderivatet.

I fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan utgangsmaterialet anvendes i form av et racemat eller som én av de optisk aktive modifikasjoner. I de tilfelle hvor man onsker å få en av de optisk aktive forbindelser som.produkt, kan dette oppnåes enten ved å bruke utgangsmaterialet i den tilsvarende optiske modifikasjon eller ved å anvendé optisk inaktive utgangsmaterialer i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen og oppdele den erholdte pyrrolidinforbindelse i dens optisk aktive komponenter ved fraksjonert krystallisasjon av et salt av forbindelsen med en optisk aktiv syre. Nogen eksempler på optisk

aktive syrer som kan anvendes for dette formål, er d-vinsyre, di-benzoyl-d-vinsyre, d-camfersulfonsyre, d-mandelsyre, di-p-toluoyl-d-vinsyre og de tilsvarende 1-isomere. Saltdannelsen og den fraksjon-erte krystallisasjon av de optisk isomere utfores fortrinnsvis i en lavere alifatisk alkohol, som isopropanol, absolutt ethanol eller lignende. Efter adskillelsen av saltet av pyrrolidinforbindelsen med en optisk aktiv syre kan de erholdte salter behandles hver for

sig med.et alkalisk stoff som et alkalimetallhydroxyd, jordalkali-metallhydroxyd, alkalimetallkarbonat, alkalimetallalkoholat, ammoni-akk, et alkalimetallbikarbonat, et organisk tertiært amin eller lignende, så at man får de enkelte optisk isomere av pyrrolidinforbindelsen i form av den frie base.

I det fblgende beskrives som eksempler nogen utfbrel-sesformer for oppfinnelsen.

:Eksempel 1

26,5 g l-methyl-3-(m-acetoxyfenyl)-3-propylpyrrolidin tilsettes til 150 ml 3N saltsyre, og den erholdte blanding oppvarmes under tilbakelopskjoling i 2 timer, hvorpå den avkjbles. Den gjores så alkalisk med natriumkarbonatopplbsning, ekstraheres med flere por-sjoner ether og etherekstraktene blandes, hvorpå de tbrres. Etheren fordampes, og residuet destilleres under forminsket trykk, hvorved - man får det bnskede l-methyl-3-(m-hydroxyfenyl)-3-propylpyrrolidin.

Hydrokloridet av l-methyl-3-(m-hydroxyfenyl)-3-propyl-pyrrolidin kan fremstilles ved å opplbse den frie base i ether og tilsette opplbsningen et overskudd av hydrogenklorid opplost i isopropanol. Det salt som utfelles, oppsamles og omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol og ether. Dets smeltepunkt er 145 - 146°C. Hydrobromidet kan fremstilles på samme måte ved å anvende en oppløs-ning av hydrogenbromid i isopropanol.

Eksempel 2

25 g l-methyl-3-(m-benzoyloxyfenyl)-3-propylpyrro-

lidin tilsettes langsom til 150 ml 3N svovelsyre, og den erholdte blanding oppvarmes under tilbakelopskjoling i 2 timer, hvorpå den avkjbles, gjores alkalisk med natriumkarbonatopplbsning og ekstra-

heres med ether. Etherekstraktet befries for vann, etheren fordam-

pes og residuet destilleres i vakuum, hvorved man får det bnskede l-methyl-3-(m-hydroxyf enyj.)-3-propylpyrrolidin.

Ved å anvende (-)-l-methyl-3-(m-benzoyloxyfenyl)-3-propylpyrrolidin i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, får man

(-)-l-methyl-3-(m-hydroxyfenyl)-3-propylpyrrplidin.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk aktive, optisk aktive eller racemiske pyrrolidinforbindelser med den generelle formel: i hvilken R^ er et alkylradikal med fra 2 til 4 carbonatomer, mens R2 og Rg hver er hydrogen eller et alkylradikal med 1 eller 2 carbonatomer, idet minst én av substituentene R2 og R^ er hydrogen,1 eller av syreaddisjonssalter av sådanne forbindelser, karakterisert ved at en optisk aktiv eller, racemisk esterforbindelse med den generelle formel: i hvilken R^, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt av sådanne forbindelser hydrolyseres, og, om onskes, den erholdte pyrrolidinforbindelse overfores til et syreaddisjonssalt ved omsetning med vedkommende syre, eller syreaddisjonssaltet overfores til den frie base, idet, om onskes, en dannet racemisk forbindelse oppdeles i sine optisk aktive isomere over et syreaddisjonssalt av samme med en optisk aktiv organisk syre.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 til fremstilling av 1-methyl-3-(m-hydroxyfényl)-3-n-propylpyrrolidin, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes et l-methyl-3-(m-acyloxyfenyl)-3- n-propylpyrrolidin.