NO117121B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk aktive,

optisk aktive eller racemiske pyrrolidinforbindelser,

samt syreaddisjonssalter av sådanne forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye pyrrolidinforbindelser og syreaddisjonssalter av disse forbindelser, under anvendelse av utgangsmaterialer som likeledes- er nye forbindelser. De nye pyrrolidinforbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, har i form av frie baser folgende generelle formel: 1 hvilken R betegner hydrogen, et lavere alkylradikal eller et lavere alkanoylradikal, R.^ betegner et alkylradikal med fra 2 til 4 car bonatomer og R3betegner hydrogen eller et alkylradikal med 1 eller 2 carbbnatomer.

De forbindelser som fra synspunktet farmakologilk aktivitet kombinert- med lettvintfremstilling fortrinnsvis fremstilles ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, er dem i hvilke R er r^ydro-gl£h; methyl eller acetyl, R^er n-propyl, mens R3er hydrogen. Av disse foretrekkes den forbindelse i hvilken R er en methylgruppe.

Pyrrolidinforbindelser som tilsvarer den ovenfot angitte generelle formel, altså i form av frie baser, reagerer iisd mange forskjellige organiske og anorganiske syrer under dannelse av addisjonssalter med vedkommende syre. Fremstillingen av saltene utfores hensiktsmessig ved å omsette de frie baser med en syre i et ikke reaktivt opplosningsmiddel. På den annen side kan syreaddisjonssaltene overfores til de frie baser ved omsetning med alkaliske stoffer som natriumkarbonat, natriumhydroxyd og kaliumkarbonat.

Nogen eksempler på syreaddisjonssalter som kan anvendes for medisinske formål er hydrokloridene, hydrobromidene, hydro-jodiderie, sulfatene, citratene, acetat ene, tartratené, benzoatene, sulfamatene, maleatene, malåtene, gluconatene, ascorbatene og toluen-sulfonatene.

Oe. frie baser såvel som syreaddisjonssaltene eksiste-rar i ehantibnorfc forner. Fra praktisk synspunkt anvendes i almin-nelighet den racemieke fora, nen generelt «ett har den V<ønstredrei* éndé i soner en sterkere aktivitet enn deri tilsvarende httyredreiende \ 1 SOM* og^;racttnatet i ', Oppfinnelsen oåftttfé- t'' fremstilling «iv de ad-/'.; . skilte opt i s ke i «over e såvel som de r*ce»i;ske éi le r . de ) Ikke. i optisk .' isomeræ oppdelte stoffer.. •''•■V

De forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen har en fordelaktig analgetisk aktivitet og er i.stand til å lindre sterke smerter uten å gi de tallrike bivirkninger som alkaloidanalgetica forårsaker. I motsetning til alkaloider som morfin og codeih forer forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, ikke til narkomani. De kan anvendes oralt eller parenteralt. Det foretrekkes å anvende syreaddisjonssaltene når en relativt lett opploselighet i vann er onskelig.

Der er tidligere foreslått å anvende som analgetica andre pyrrolidinderivater enn dem som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse. Således angis der i belgisk patentskrift nr. 570.359 at 1,2-diaryl-substituerte 3,5-pyrrolidindioner, eventuelt substituert også i 4-stillingen med visse grupper, har en ikke nær-mere presisert analgetisk virkning. Disse forbindelser fremstilles ved en cycliseringsreaksjon som er beskrevet i patentskriftet. Ifolge B. Helwig "Moderne Arzneimittel" 2. Augl. (1961), side 9, har d-2,2-difenyl-3-methyl-4-morfolino-butyryl-pyrrolidin ("Dextromoramide") en fremtredende analgetisk virkning. Det er imid-lertid påvist at denne forbindelse er beheftet med samme ulempe som opium-alkaloider (morfin, codein etc), nemlig at dens anvendelse er forbundet med faren for narkomani.

Ifolge oppfinnelsen fremstilles pyrrolidinf orbindelser "* med den foran angitte generelle forme! ved cyclisering av en optisk aktiv eller racemisk halogen-aminoforbindelse med den generelle formel:

eller av et syreaddisjonssalt av en sådan forbindelse. I ovenstå-ende generelle formel har R^ og R^den foran angitte betydning, mens R' er hydrogen, et lavere alkylradikal eller acylradikal som, såfremt det bibeholdes under reaksjonen er et lavere alkanoylradikal ybg X ér et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom.

Denne cyclisering utfores i nærvær av et basisk kon-densering smiddel, i nærvær eller fravær av vann, og foregår under fraspaltning av et hydrogenhalogenid. Nogen eksempler på de mange basiske kondenseringsmidler som kan anvendes, er anorganiske baser som alkalimetallhydroxyder, jordalkalimetallhydroxyder, alkali-metallkarbonater, jordalkalimetallkarbonater, alkalimetallbikarbo-nater, alkalimetallamider og organiske baser som tertiære organiske aminer, f.eks. triethylamin og N-methylpiperidin, alkalimetallalko-holater eller lignende. Når halogenamin-forbindelsen anvendes i form av fri base er det ikke nodvendig å bruke et særskilt basisk kondenseringsmiddel, da halogenaminet i sig selv kan tjene som så-dant kondenseringsmiddel, på grunn av methylaminogruppen.

Uttrykket "basisk kondenseringsmiddel" er her ment å

omfatte også halogenamin-forbindelser.

I slike tilfelle er det dannede pyrrolidin tilstede

i reaksjonsblandingen som et salt av et hydrogenhalogenid.

Reaksjonen kan utfores i vann, i vandige eller vannfrie alkoholer, dioxan, benzen, toluen eller lignende. Reaksjons-temperaturen er ikke kritisk, men reaksjonen utfores fortrinnsvis ved en hoyere temperatur, særlig mellom 50 og 10O°C.

Når reaksjonen utfores under vandige betingelser og R' i utgangsmaterialet er en acylgruppe, får man det tilsvarende l-methyl-3-(m-hydroxyfenyl)-3-alkyl-5-R3-pyrrolidin på grunn av den samtidige hydrolyse av acylgruppen. Når således R<*>er en alkanoyl-gruppe og det bnskede produkt er den tilsvarende 3-m-alkanoyloxy-fenylpyrrolidinforbindelse, utforer man reaksjonen under ikke hydro-lyserende betingelser, dvs. under vannfrie betingelser. Når utgangsmaterialet er et syreaddisjonssalt, anvendes en ytterligere ekvivalent av det alkaliske kondenseringsmiddel for at aminogruppen ikke skal reagere. Syreaddisjonssaltene er de foretrukne utgangsmaterialer i denne fremgangsmåte.

De halogen-aminoforbindelser som anvendes som utgangsmaterialer i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan fremstilles på forskjellige måter. En metode omfatter omsetning av natriumderiva-tet av m-alkoxyfenyl-R^-acetonitril med ethylenoxyd eller 1,2-pro-pylenoxyd, reduksjon av det herved erholdte, m-alkoxyfenyl-R^-(3-hydroxyethylacetonitril med lithiumaluminiumhydrid til den tilsvarende aminoalkohol, N-methylering av aminoalkoholen ved omsetning med ethylformiat og lithiumaluminiumhydrid, reduksjon og sluttelig halogenering av N-methylaminoalkoholen ved omsetning med et halo-ganeringsmiddél som thionylklorid.

I stedet for å halogenere aminoalkoholen med et thio-nylhalogenid, kan man oppvarme N-methyl-(3- (m-alkoxyfenyl)-S-R^-co-hydroxybutylaminet med et overskudd av stadig kokende vandig hydrogenbromid, hvorved man får hydrobromidet av N-methyl-(3-(m-hydroxy-fenyl)-p-R^-(o-brombutylamin. Om bnskes, kan m-hydroxylgruppen i sistnevnte forbindelse acyleres med et syrehalogenid eller -an-hydrid..-

I fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan utgangsmaterialet anvendes i form av et racemat eller som én av de optisk aktive modifikasjoner. I de tilfelle hvor man onsker å få en av de optisk aktive forbindelser som produkt, kan dette oppnåes enten ved å bruke utgangsmaterialet i den tilsvarende optiske modifika-sjon eller ved å anvende optisk inaktive utgangsmaterialer i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen og oppdele den erholdte pyrrolidinforbindelse i dens optisk aktive komponenter ved fraksjonert krystallisasjon av et salt av forbindelsen med en optisk aktiv syre. Nogen eksempler på optisk aktive syrer som kan anvendes for dette formål, er d-vinsyre, dibenzoyl-d-vinsyre, d-camfersulfonsyre,. d-mandelsyre, di-p-toluoyl-d-vinsyre og de tilsvarende 1-isomere. Saltdannelsen og den fraksjonerte krystallisasjon av de optisk isomere utfores fortrinnsvis i en lavere alifatisk alkohol, som isopropanol, absolutt ethanol eller lignende. Efter adskillelsen av saltet av pyrrolidinforbindelsen med en optisk aktiv syre kan de erholdte salter behandles hver for sig med et alkalisk stoff som et alkalimetallhydroxyd, jordalkalimetallhydroxyd, alkalimetall-karbonat, alkalimetallalkoholat, ammoniakk, et alkalimetallbikar-bonat, et organisk tertiært amin eller lignende, så at man får de enkelte optisk isomere av pyrrolidinforbindelsen i form av den frie base.

I det fblgende beskrives som eksempler nogen utforel-sesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1

60 g 3-(m-methoxyfenyl)-3-methylaminomethylhexyl-kloridhydroklorid tilsettes til 300 ml varmt vann, og den erholdte blanding gjores sterkt alkalisk med fast kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen omrores derpå og oppvarmes på dampbad (temperatur ca. 95°C) i 2 timer, hvorpå den avkjoles og ekstraheres med flere porsjoner ether. TBtherekstraktene blandes, befries for vann, etheren fordampes og residuet destilleres i vakuum, hvorved man får det onskede l-methyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propylpyrrolidin; k.p. 119 - 121°C/l mm Hg.

Hydrokloridet av sistnevnte forbindelse kan fremstilles ved å behandle en opplbsning av den frie base i ether med et overskudd av isopropanol som er mettet med gassformig hydrogenklorid. Det l-methyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propylpyrrolidinhydroklorid som herved dannes, oppsamles og omkrystalliseres fra isopropanol og ether. Forbindelsens smeltepunkt er 133 - 135°C.

Hydrobromidet som er opplbselig i vann, kan fremstilles ved å behandle en opplbsning av den frie base i ether med et overskudd av gassformig hydrogenbromid og fordampe opplbsningsmidlet.

Citratet kan fremstilles ved å blande en opplbsning av den frie base i isopropanol med en opplbsning av en ekvivalent sitron-syre i isopropanol og fjerne opplbsningsmidlet under forminsket trykk.

Ved å anvende en ekvivalent mengde l-methyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-methylaminomethylhexylkloridhydroklorid i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, får man 1,5-dimethyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propylpyrrolidin; k.p. 114 - 118°C/0,4 mm Hg.

De utgangsmaterialer som anvendes i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan fremstilles,, på flere forskjellige måter. En av de mest hensiktsmessige metoder er den fblgende, på hvilken der gis et eksempel i forbindelse med fremstilling av 3-(m-methoxy-fenyl)-3-methylaminomethylhexylklorid-hydroklorid.

189 g a-(m-methoxyfenyl)-valeronitril tilsettes dråpevis og under omrbring til 39 g natriumamid i 400 ml torr ether, og den erholdte blanding oppvarmes under tilbakelbpskjbling i 3 timer under gjennomledning av en nitrogenstrbm. Blandingen avkjbles derpå, og der ledes ethylenoxyd inn i den inntil dens vekt er bket med 44 g. Reaksjonsbiandingen oppvarmes så under tilbakelbpskjbling i 3 timer, avkjbles og tilsettes 100 ml vann. Etherskiktet skilles fra, vaskes med vann, befries for vann og etheren avdéstilleres. Ved destilla-sjon av residuet i vakuum får man det onskede 3-cyano-3-(m-methoxy-fenyl)-hexanol-1.

lOO g 3-cyano-3-(m-methoxyfenyl)-hexanol-1 tilsettes'dråpevis til 23 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml torr ether, og den erholdte blanding oppvarmes under tilbakelbpskjbling i 4 timer, av-

kjoles og behandles så med 15 ml vann, 15 ml 4N natriumhydroxyd-opplbsning og sluttelig med ytterligere 45. ml vann. Blandingen oppvarmes under tilbakelbpskjbling i 1 time, hvorpå den avkjbles og filtreres. Etherskiktet befries for vann, etheren fordampes og residuet destilleres i vakuum, hvorved man får det onskede 3-(m-methoxyfenyl)-3-aminomethylhexanol-1.

78,7 g av sistnevnte forbindelse opplbses i 150 ml ethylformiat, og opplbsningen oppvarmes under tilbakelbpskjbling i 6 timer. Den inndampes så i vakuum, residuet opplbses i ether og,

opplbsningen vaskes forst med kold fortynnet saltsyre og derpå med «< kold natriumbikarbonatopplbsning. Derefter befries opplbsningen i ether for vann og tilsettes under omrbring til 20 g lithiumaluminiumhydrid i 1 liter ether. Den erholdte blanding oppvarmes under til-bakelbpskjbling i 20 timer, hvorpå den behandles med 20 ml vann, 15

ml 20 %'s natriumhydroxydopplbsning og sluttelig med 70 ml vann. Den erholdte blanding filtreres, filtratet inndampes og residuet destilP leres i vakuum, hvorved man får 3-(m-methoxyfenyl)-r3-methylamino-methylhexanol-1.

65 g thionylklorid tilsettes langsomt og under omrbring til 70 g 3-(m-methoxyfenyl)-3-methylaminomethylhexanol-l i 250 ml

o

kold kloroform som er mettet med torr hydrogeriklorid. Man lar blan-dingens temperatur stige til romtemperatur, hvorpå man oppvarmer den under tilbakelbpskjbling i 3 timer. Blandingen inndampes derpå i vakuum til tbrrhet, hvorved man får det onskede 3-(m-methoxyfenyl)-3-methylaminomethylhexylklprid-hydroklorid.

Eksempel 2

En opplbsning av 5,0 g l-methyl-3~(m-methoxyfenyl)-3-propylpyrrolidin (ikke oppdelt i de optisk isomere) i 70 ml varm isopropanol blandes med en opplbsning av 9,0 g (-)-di-p-toluoyl-L-(♦)-vinsyre i 70 ml varm isopropanol. Ved avkjoling av blandingen får man (-)-di-p-toluoyl-L-(+)-tartratet av (-)-l-methyl-3-(m-methoxy-!fehyi)-3-propylpyrrolidin, sm.p. 134°C efter to omkrystallisasjonfer Jf ra isopropanol.

[a]D. ' -.0<0>°. En opplbsning av 5,35 g av dette optisk aktive tar-t rat gj tires alkalisk ned vandig natriumhydroxyd, og opplbsningen ek-, straheres derpå méd fire 25 ml porsjoner ether. Etherekstraktene blandes og befries for vann, etheren avdestilleree og residuet de* stilleres under forminsket trykk, hvorved man får det onskede (-)-1-

methyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propylpyrrolidin,. k.p. 120°C/l mm Hg,

[a]^<1>'<5>-19,8°.

De isopropanol-moderluter fra hvilke tartratet av den venstredreiende isomer er utskilt, inndampes til torrhet, residuet taes opp i vann og den erholdte opplbsning gjores alkalisk med van-

dig natriumhydroxydopplosning. Opplbsningen ekstraheres derpå med ether, etheren fordampes og det oljeaktige stoff man får som resi-

duum, opplbses i isopropanol. Opplosningen tilsettes (+)-di-p-toluoyl-D(-)-vinsyre i isopropanol, og det herved erholdte (+)-di-p-toluoyl-D(-)-tartrat av (+)-l-methyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propyl-

pyrrolidin oppsamles og rénses ved omkrystallisasjon' fra isopropanol. Forbindelsens smeltepunkt er 134°C,

[a]D +89,7°. Ved overforing til den frie base, således som be-

skrevet ovenfor i forbindelse med den venstredreiende isomer, får man (+)l-methyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-propylpyrrolidin, k.p. 120°C/

O,9 mm Hg,

[et]£<6>+ 16,5°.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk aktive, optisk aktive eller racemiske pyrrolidinforbindelser med den generelle formel:

i hvilken R betegner hydrogen, et lavere alkylradikal eller et lavere alkanoylradikal, R^ betegner et alkylradikal med fra 2 til 4 carbonatomer og R3 betegner hydrogen eller et alkylradikal med 1 eller 2 carbonatomer, eller av syréaddisjpnssalter av sådanne forbindelser, karakterisert ved at en optisk aktiv eller racemisk halogenaminoforbindelse med den generelle formel:

i hvilken R' betegner hydrogen, et lavere alkylradikal eller acylradikal som, såfremt det bibeholdes under reaksjonen, er et lavere alkanoylradikal,og X betegner et halogenatom, mens R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt av en sådan forbindelse, cycliseres under fraspaitning av et hydrogenhalogenid, i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel, og, om bnskés, den erholdte pyrrolidinforbindelse overfores til et syreaddisjonssalt ved omsetning med en syre, eller - i tilfelle av at et syreaddisjonssalt er anvendt som utgangsmateriale - det erholdte syreaddisjonssalt om bnskes, overfores til den frie base, idet, om bnskes, en dannet optisk racemisk forbindelse oppdeles i sine optisk aktive isomere over et syreaddisjonssalt med en optisk aktiv organisk syre.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 til fremstilling av 1-methyl-3-(m-methoxyfenyl)-3-n-propylpyrrolidin, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes et 3-(m-methoxyfenyl)-3-(methyl-aminomethyl)-n-hexylhalogenid eller et syreaddisjonssalt av en sådan forbindelse.