NO144670B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(1-substituerte-3-pyrrolidinyl)-1-nafthalen- og 4-kinolincarboxamider - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(1-substituerte-3-pyrrolidinyl)-1-nafthalen- og 4-kinolincarboxamider Download PDFInfo
- Publication number
- NO144670B NO144670B NO754376A NO754376A NO144670B NO 144670 B NO144670 B NO 144670B NO 754376 A NO754376 A NO 754376A NO 754376 A NO754376 A NO 754376A NO 144670 B NO144670 B NO 144670B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- substituted
- pyrrolidinyl
- naphthalene
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=NC2=C1 LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- -1 1-SUBSTITUTED-3-PYRROLIDINYL Chemical class 0.000 title description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OTENSAQNLUSKHN-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=NC2=C1 OTENSAQNLUSKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 6
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- KTMXEEOPGLOPMJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC(Cl)=NC2=C1 KTMXEEOPGLOPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- DPEPZAJVZHRORQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1C1CCCCC1 DPEPZAJVZHRORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFSHNFBQNVGXJX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 MFSHNFBQNVGXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTCHMKYDMGFEKH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-n-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(NC)CCN1C1CCCCC1 LTCHMKYDMGFEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOECAAWOOSLIKF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1-cyclohexylpyrrolidin-3-yl)-n-methylquinoline-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(Cl)=NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)N(C)C(C1)CCN1C1CCCCC1 SOECAAWOOSLIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHQRETGYTHWFBJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1-cyclohexylpyrrolidin-3-yl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(Cl)=CC=1C(=O)NC(C1)CCN1C1CCCCC1 OHQRETGYTHWFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CSLAGBOUPRLQPX-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyclohexylpyrrolidin-3-yl)-n-methylnaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)N(C)C(C1)CCN1C1CCCCC1 CSLAGBOUPRLQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMUQQINXBOHPLC-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyclohexylpyrrolidin-3-yl)naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NC(C1)CCN1C1CCCCC1 OMUQQINXBOHPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAVZGMWROXRERG-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1CCNC1 FAVZGMWROXRERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003142 primary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av visse nye, terapeutisk aktive N-(l-substituert-3-pyrrolidinyl)-1-nafthaien- og 4-kinolincårboxamider.
Teknikkens stand som er nærmest foreliggende oppfinnelse og fra hvilken foreliggende oppfinnelse skiller seg, er US patenter 3 342 826 og 3 577 440. US patent 3 342 826 angår 2-(og 3-)benzamido- og 2-(og 3-)benzamidomethylpyrrolidiner og piperidiner.
US patent 3 577 440 angår 3-propionamido- og 3-benzamido-pyrrolidin. Lignende forbindelser er også kjent fra britisk patent 1 364 231. Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser hvori amidogruppen er en kondensert ring-amidogruppe mens amidogruppen i de tidligere kjente forbindelser er benzamido- og propionamido-grupper.
Foreliggende oppfinnelse angår altså en analogifremgangsmåte ved fremstilling av 1-nafthalen- og 4-kinolincarboxamider med den generelle formel:
hvor
R er cycloalkyl med 3-9 carbonatomer,
R er hydrogen eller alkyl med 1-8 carbonatomer,
2 3
R og R er hydrogen eller halogen, og
Y er CH eller nitrogen,
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Fremgangsmåteforbindelsene med formel I kjennetegnes ved viktig farmakologisk aktivitet og er effektive som anti-emetiske midler, og som sådanne er de særlig nyttige ved bekjempelse av emesis i et levende dyrelegemé.
De anti-emetiske egenskaper av fremgangsmåteforbindelsene ble vist på hunder. De anvendte metoder var en modifikasjon av metodene ifølge Chen og Ensor, J. Pharm. Exp. Therap. 98, 245-50
(1950) og Leonard et al., J. Pharmac. Exp. Therap. 154, 339-45
(1966). De foretrukne fremgangsmåteforbindelser er de som fremstilles ifølge eksempel 2 og 3, dvs. N-(1-cyclohexyl-3-pyiroli-dinyl)-2-klor-4-kinolincarboxamid og N-(1-cyclohexy1-3~pyrroli-dinyl) -1-nafthalencarboxamid. ^D5q ^ OX ^egge disse forbindelser er 1,2 mg/kg.
De ikke-giftige farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I omfattes også av oppfinnelsen, da slike salter likeledes er nyttige for anvendelse som anti-emetika. Slike salter fremstilles lett ved i og for seg kjente metoder. Bade organiske og uorganiske syrer kan anvendes for å danne de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter, og eksempler på slike syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, citronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, sulfamsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, saltsyre, hydrogenbromid, benzoesyre og lignende.
Det er derfor et hovedmål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe nye N-(1-substituert-3-pyrrolidinyl)-1-nafthalen-
og 4-kinolincarboxamider.
I definisjonen av symboler i formel I, og hvor de ellers er anvendt i beskrivelse og krav, har uttrykkene følgende betydning.
"Halogen" er anvendt for å betegne fortrinnsvis fluor, klor og brom. '
De nye fremgangsmåteforbindelser fremstilles
ved å acylere passende l-substituert-3-aminopyrrolidiner (III) med et 1-nafthalencarbonylklorid eller et 4-kinolincarbonylklorid (II) for å få de tilsvarende 1-nafthalen-carboxamider og 4-kinolincarboxamider med formel I. Reaksjonen illustreres ved
12 3
hvor R, R , R , R og Y er som ovenfor angitt.
De l-substituert-3-aminopyrrolidin-utgangsmaterialer med
formel III hvor R1 er alkyl, fremstilles i
henhold til fremgangsmåter beskrevet i US patent 3-337.580. I alminnelighet overføres en 1-substituert-3-pyrrolidinol til et l-substituert-3-halogen-, et 3-alkylsulfonyloxy- eller et 3-aroyl-sulfonyloxypyrrolidin som så omsettes med et primært aromatisk amin, som f.eks. anilin eller et substituert anilin, eller med ikke-aromatiske primære aminer innbefattende cyclohexylamin, cyclopentylamin, methylamin, ethylamin, isopropylamin, n-butyl-amin og lignende. Fremstillingen av 1-substituert-3-halogen-pyrrolidiner er beskrevet i US patent . 3.318.908•
De 1-substituert-3-aminopyrrolidin-utgangsraaterialer med formel III hvor R<1> er hydrogen, fremstilles ved å omsette et 1-substituert-3-halogenpyrrolidin, fortrinnsvis et 1-substituert - 3-brompyrrolidin, med vandig ammoniakk eller med vandig ammoniakk-lavere alkanoloppløsning ved temperaturer opptil 150°C.
1-nafthalencarbonylkloridene og 4-kinolincarbonylkloridene anvendt som reaktanter ved fremstilling av de nye fremgangsmåteforbindelser fremstilles ved å omsette forløpersyrene med thionylklorid eller når 2-klor-4-kinolincarbonylklorid anvendes, ved å omsette 2-hydroxy-4-kinolincarboxylsyre med en blanding av fosforpentaklorid og fosforoxyklorid i henhold til kjente metoder.
En passende generell metode for fremstilling av N-(l-substituert -3-pyrrolidinyl) -1-naf thaien- og 4-kinolLn-carboxamidene ifølge foreliggende fremgangsmåte, under anvendelse av utgangs-materialene angitt ovenfor, er som følger.
En oppløsning av et syreklorid i et passende organisk opp-løsningsmiddel, som f.eks. kloroform, benzen eller toluen, be-handles dråpevis med en oppløsning av 1-substituert-3-amino-pyrrolidinet i et lignende oppløsningsmiddel. Alternativt kan aminet tilsettes til syrekloridet. Reaksjonen som utføres ved eller litt over værelsetemperatur, er hurtig og går til full-stendighet i løpet av kort tid, vanligvis i løpet av en halv til 1 time. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen på for-skjellige måter, innbefattende syre-baseekstraksjon av reaksjonsblandingen, isolering av produktet fra den fraskilte vandige basiske del ved ekstraksjon med et passende oppløsningsmiddel, tørring over et tørremiddel som f.eks. magnesiumsulfat, og inn-dampning av den tørrede oppløsning for å få produktet som kan isoleres som den frie base eller overføres til et passende syreaddisjonssalt som f.eks. hydrokloridet.
Fremgangsmåteforbindelsene kan opparbeides til farmasøytiske preparater i enhetsdoseform avpasset for administrasjon for å få en anti-emetisk virkning, og omfatter pr. doseenhet en anti-emetisk effektiv, ikke-giftig mengde i området fra ca. 1 til ca. 300 mg av minst én forbindelse med formel I, og et farma-søytisk fortynningsmiddel.
Det ovenstående er en generell beskrivelse av fremstillingen av fremgangsmåteforbindelsene. De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av spesifikke forbindelser.
Eksempel 1
N-methyl-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-klor-4-kinolin-carboxamid- hydroklorid
Til 12,7 g (0,07 mol) 1-cyclohexy1-3-methylaminopyrrolidin
i tørr benzen ble tilsatt dråpevis under omrøring 15 g (0,07 mol) 2-klorkinolin-4-carbonylklorid i tørr benzen. Efter 0,5 timer ble oppløsningen ekstrahert med fortynnet saltsyre, og den sure oppløsning ble gjort alkalisk med natriumhydroxydoppløsning og ekstrahert med benzen. Benzenekstraktene ble tørret over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på en aluminium-silikatkolonne under eluering med en blanding av aceton-benzen økende fra ren benzen til 50% aceton-benzen. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble inndampet og residuet krystallisert som hydrokloridsaltet fra isopropyletner. Saltet ble omkrystallisert fra isobutyl-methylketon. Utbyttet var 10 g (36%) med smeltepunkt 230 - 233°C.
Analyse: Beregnet for C^H^Cl^O: C 6l,77; N 6,66; N 10,29
Funnet : C 6l,40; H 6,74; N 10,25
Eksempel 2
N- ( 1 - c- y clohexy i - 3- gyrrolidinyl) - 2 - klor - 4 - kino li near boxam id
Til 3,l6 g (0.0195 mol) 3-amino-1-cyclohexylpyrrolidin i
50 ni kloroform ble tilsatt dråpevis en opplpsning av 3.5 g (0,015 mol) 2-klor-4-kinolincarbonylklorid i 50 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble inndampet under nedsatt trykk, og residuet ble fordelt mellom ethylacetat inneholdende 10% isopropylether og fortynnet saltsyre. Det fraskilte sure skikt ble gjort alkalisk med fortynnet natriumhydroxydopplosnin<g> og ekstrahert med kloroform. Kloroformopplpsningen ble tprret over natriumsulfat, inndampet og residuet omkrystallisert to ganger fra isopropylether-ethylacetat.- Produktet (0,7 g, 13%) smeltet ved 127 - 129°C. Analyse: Beregnet for C^H^CIN 0: C 67,12; H 6,76; N 11,74
Funnet : C 66,29; H 6,86; , N 11,64
Eksempel 3
N-( 1- cyclohexyl- 3- pyrrolidiny1)- 1- nafthaiencarboxamid
Til 9,69 g (0,06 mol) 3-amino-l-cyclohexylpyrrolidin i
50 ml kloroform ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 8,4 9 (0,046 mol) 1-nafthalencarbonylklorid i 50 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble inndampet under nedsatt trykk, og residuet ble fordelt mellom ethylacetat inneholdende 10% isopropylether og fortynnet saltsyre. Det fraskilte syreskikt ble gjort alkalisk med fortynnet nat riumhydroxydoppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen ble tørret over natriumsulfat, inndampet og residuet krystallisert fra ethylacetat. Produktet veiet 3,8 g (25%) og smeltet ved 119 - 120°C.
Analyse: Beregnet for C21H26<N>2°<:> C 78,22; H 8,13; N 8,69
Funnet : C 78,22; H 8,17; N 8,54
Eksempel 4
N-(l-cyclohexy1-3-pyrroiidiny1)-N-methyl-1-nafthalencarboxamid-hydroklorid
Til 18,8 g (0,11 mol) l-cyclohexyl-3-methylaminopyrrolidin i tørr benzen ble tilsatt dråpevis under omrøring 19,0 g (0,10 mol) 1-nafthalencarbonylklorid i tørr benzen. Det krystal-linske produkt som utskiltes, ble oppsamlet og omkrystallisert fra benzen hvorved man fikk 27,5 g (74%) produkt som smeltet ved 219 - 221°C.
Analyse: Beregnet for C22H29<N>20C1: C 70,85; H 7,84; N 7,51
Funnet: C 70,68; H 7,86; N 7,37
Som nevnt ovenfor, ble de anti-emetiske egenskaper av fremgangsmåteforbindelsene med formel I fastlagt under anvendelse av en modifikasjon av metodene til Chen og Ensor, J. Pharmac. Exp. Therap. 98: 245-250 (1950) og av Leonard et al, J. Pharmac. Exp. Therap. 154, 339-345 (1966). Aktiviteten ble bestemt ved for-bindelsens evne til å nedsette hyppigheten av apomorfin-indusert emesis. i hunder. Hundene ble. på forhånd utplukket for temmelig konstant emetisk respons til den subkutane administrasjon av 0,1 mg/kg apomorfin-hydroklorid, og de som kastet opp fem ganger eller mere i løpet av 4 minutter efter apomorfinadministrasjon, ble utvalgt for drogestudier.
Grupper på tre hunder ble anvendt i de preliminære forsøk og for bestemmelsene av tidspunktet for topp-drogeeffekt. Dose-responskurver ble vanligvis erholdt under anvendelse av fire drogebehandlede grupper, idet hver gruppe inneholdt minst tre hunder. Hundene ble matet ca. 17 timer før et forsøk. Drogene ble administrert, og med passende mellomrom fikk hundene 0,1 mg/kg apomorfin-hydroklorid subkutant. Frekvensen av emesis ble bestemt i løpet av de neste 40 minutter, og emesis ble tellet som den virkelige utstøtelse av maveinnhold.
I orale studier ble drogene administrert i gelatinkapsler (kontrolldyr fikk en tom kapsel). I de subkutane studier ble droger administrert i destillert vann og/eller polyethylen-glyco1-300.
Hundene ble anvendt igjen med mellomrom på minst 1 uke. ED^q er den dose som nedsetter hyppigheten av emesis hos drogebehandlede hunder til en verdi som er 50% under den for kontroll-dyrene. Den gjennomsnittlige hyppighet av emesis for hver drogebehandlet gruppe ble sammenlignet med en gjennomsnittlig kon-trollverdi erholdt ved å slå sammen de tidligere kontroll-emetiske hyppigheter for alle hunder anvendt på forsøksdagen. Forskjellen er uttrykt i en prosentvis nedsettelse i forhold til kontrollene. Den prosentvise nedsettelse i gjennomsnittlig hyppighet av emesis for hver drogebehandlet gruppe (ordinat) ble avsatt mot log dose (absisse) på semi-log kurveark. ED5q bl e beregnet ved metoden ifølge Goldstein (Biostatistics, An Intro-ductory Test: side l56-l6l; The MacMillan Co., New York, 1964).
De farmasøytiske preparater inneholder minst én forbindelse med formel I i en mengde til å frembringe effektiv anti-emetisk virkning. Preparatene inneholder fra ca. 0,1 mg til 100 mg aktivt medikament pr. enhetsdose. Fortrinnsvis inneholder preparatene fra ca. 5 mg til 100 mg medikament, fortrinnsvis fra ca. 5 mg til ca. 50 mg pr. enhetsdose.
Den daglige dose er fra ca. 10 mg til ca. 300 mg aktiv be-standdel, fortrinnsvis fra ca. 20 mg til 200 mg. Når fremgangsmåteforbindelsene anvendes, bekjempes kvalme og oppkast hurtig og effektivt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive N-(l-substituert-3-pyrrolidinyl)-1-nafthaien- og 4-kinolincarboxamider med den generelle formel:hvor R er cycloalkyl med 3-9 carbonatomer, R er hydrogen eller alkyl med 1-8 carbonatomer, R <2> og R 3 er hydrogen eller halogen, og Y er CH eller nitrogen, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at et 3-aminopyrrolidin med den generelle formel: hvor R og R"<*>" er som ovenfor angitt, omsettes med et 1-nafthalencarbonylklorid eller et 4-kinolincarbonylklorid med den generelle formel: < 2 3 hvor R , R og Y er som ovenfor angitt, og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til et farma-søytisk godtagbart syreaddisjonssalt på i og for seg kjent vis.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/536,514 US4002757A (en) | 1974-12-26 | 1974-12-26 | N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-4-quinolinecarboxamides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO754376L NO754376L (no) | 1976-06-29 |
| NO144670B true NO144670B (no) | 1981-07-06 |
| NO144670C NO144670C (no) | 1981-10-14 |
Family
ID=24138812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO754376A NO144670C (no) | 1974-12-26 | 1975-12-23 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(1-substituerte-3-pyrrolidinyl)-1-nafthalen- og 4-kinolincarboxamider |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4002757A (no) |
| JP (2) | JPS5191254A (no) |
| AU (1) | AU499075B2 (no) |
| BE (1) | BE836975A (no) |
| CA (1) | CA1071636A (no) |
| CH (1) | CH611603A5 (no) |
| DE (1) | DE2558348A1 (no) |
| DK (1) | DK138536B (no) |
| ES (1) | ES443845A1 (no) |
| FI (1) | FI61480C (no) |
| FR (1) | FR2295744A1 (no) |
| GB (1) | GB1537848A (no) |
| IE (1) | IE43819B1 (no) |
| NL (1) | NL7515084A (no) |
| NO (1) | NO144670C (no) |
| PH (1) | PH13883A (no) |
| SE (1) | SE408417B (no) |
| ZA (1) | ZA757972B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4279822A (en) * | 1972-04-03 | 1981-07-21 | A. H. Robins Company, Inc. | N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides |
| US4002757A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-4-quinolinecarboxamides |
| US4143150A (en) * | 1977-08-19 | 1979-03-06 | A. H. Robins Company, Inc. | Derivatives of oxanilic acid |
| JPH0615527B2 (ja) * | 1983-01-21 | 1994-03-02 | アルカロイダ ベギエスゼテイ ギヤル | アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤 |
| US5210329A (en) * | 1992-02-18 | 1993-05-11 | General Electric Company | Process for preparing bisphenol-A |
| US6673829B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-01-06 | Novo Nordisk A/S | Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives |
| DE60237528D1 (de) | 2001-09-14 | 2010-10-14 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative |
| AP2005003467A0 (en) * | 2003-06-17 | 2006-12-31 | Pfizer | N-pyrrolidin-3-YL-amide derivatives as serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors. |
| US7348434B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-03-25 | Antony Bigot | 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1828119A1 (en) * | 2004-12-14 | 2007-09-05 | Pfizer Limited | N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors |
| JP2008523137A (ja) * | 2004-12-14 | 2008-07-03 | ファイザー・リミテッド | セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体 |
| CA2591415A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Pfizer Limited | N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors |
| KR20090130347A (ko) * | 2007-05-09 | 2009-12-22 | 화이자 인코포레이티드 | 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE67123C (de) * | L. THOMAS in Montegnee-les-Siege, Belgien | Handdrehbohrmaschine für Gruben und Steinbrüche | ||
| US1825623A (en) * | 1931-09-29 | Oonhohachzn | ||
| US3133061A (en) * | 1962-11-13 | 1964-05-12 | Sterling Drug Inc | Piperidine carboxamides and derivatives thereof |
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| US3577440A (en) * | 1968-12-23 | 1971-05-04 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-amido-pyrrolidines |
| GB1364231A (en) * | 1968-12-23 | 1974-08-21 | Robins Co Inc A H | N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides |
| US3829434A (en) * | 1972-11-10 | 1974-08-13 | Pfizer | Piperidinesulfonylurea derivatives |
| US4002757A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-4-quinolinecarboxamides |
-
1974
- 1974-12-26 US US05/536,514 patent/US4002757A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-12-15 AU AU87550/75A patent/AU499075B2/en not_active Expired
- 1975-12-18 SE SE7514374A patent/SE408417B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 FI FI753606A patent/FI61480C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-22 CH CH1660375A patent/CH611603A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-22 BE BE163038A patent/BE836975A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-23 NO NO754376A patent/NO144670C/no unknown
- 1975-12-23 IE IE2822/75A patent/IE43819B1/en unknown
- 1975-12-23 ZA ZA00757972A patent/ZA757972B/xx unknown
- 1975-12-23 FR FR7539569A patent/FR2295744A1/fr active Granted
- 1975-12-23 GB GB52612/75A patent/GB1537848A/en not_active Expired
- 1975-12-23 CA CA242,432A patent/CA1071636A/en not_active Expired
- 1975-12-23 DE DE19752558348 patent/DE2558348A1/de not_active Ceased
- 1975-12-23 DK DK589075AA patent/DK138536B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-24 PH PH17926A patent/PH13883A/en unknown
- 1975-12-24 NL NL7515084A patent/NL7515084A/xx active Search and Examination
- 1975-12-24 ES ES443845A patent/ES443845A1/es not_active Expired
- 1975-12-26 JP JP50159797A patent/JPS5191254A/ja active Granted
-
1976
- 1976-05-05 US US05/683,604 patent/US4087428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-05 US US05/683,605 patent/US4073796A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-25 JP JP60089861A patent/JPS60248684A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4087428A (en) | 1978-05-02 |
| CH611603A5 (no) | 1979-06-15 |
| FI61480C (fi) | 1982-08-10 |
| FR2295744A1 (fr) | 1976-07-23 |
| FI753606A (no) | 1976-06-27 |
| US4073796A (en) | 1978-02-14 |
| FR2295744B1 (no) | 1978-07-28 |
| DK138536B (da) | 1978-09-25 |
| NO754376L (no) | 1976-06-29 |
| JPS60248684A (ja) | 1985-12-09 |
| BE836975A (fr) | 1976-04-16 |
| US4002757A (en) | 1977-01-11 |
| CA1071636A (en) | 1980-02-12 |
| PH13883A (en) | 1980-10-27 |
| ES443845A1 (es) | 1977-04-16 |
| AU499075B2 (en) | 1979-04-05 |
| ZA757972B (en) | 1976-12-29 |
| SE7514374L (sv) | 1976-06-28 |
| JPS5191254A (en) | 1976-08-10 |
| NO144670C (no) | 1981-10-14 |
| NL7515084A (nl) | 1976-06-29 |
| IE43819L (en) | 1976-06-26 |
| GB1537848A (en) | 1979-01-04 |
| SE408417B (sv) | 1979-06-11 |
| DE2558348A1 (de) | 1976-07-08 |
| IE43819B1 (en) | 1981-06-03 |
| DK138536C (no) | 1979-03-05 |
| AU8755075A (en) | 1977-06-23 |
| JPS611426B2 (no) | 1986-01-17 |
| JPS619314B2 (no) | 1986-03-22 |
| DK589075A (no) | 1976-06-27 |
| FI61480B (fi) | 1982-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO144670B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(1-substituerte-3-pyrrolidinyl)-1-nafthalen- og 4-kinolincarboxamider | |
| US2918408A (en) | Anti-spasmodic compositions specific for treating spasm of the colon | |
| EP0532644A1 (en) | ANTI-COASTING AND SLIME-REGULATING AGENT, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT. | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| NO153082B (no) | Apparat for stapping av en rynket roerformet omhylling | |
| JPH04261152A (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| WO1990014347A1 (en) | Indole derivatives and medicine | |
| NO754377L (no) | ||
| US4207327A (en) | N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors | |
| US3250771A (en) | 5-monocarbocyclic aryl-n-lower alkyl-2-pyrrolidine carboxylic acid, esters, amides and derivatives thereof | |
| US5252572A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPH0517904B2 (no) | ||
| DE2839279A1 (de) | Derivate des 1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu indols, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| JPH06511231A (ja) | ２−（ピロリジニル−１−メチル）−ピペリジン誘導体およびκ受容体アゴニストとしてのその使用 | |
| JPH03866B2 (no) | ||
| US4197313A (en) | Antiarrhythmic method | |
| US3773936A (en) | Method of treating inflammation with substituted anilino salicylic acids | |
| US5158951A (en) | Pyridopyrimidine derivatives useful in treatment of ulcers | |
| US3133924A (en) | Amino-substituted cyclobutane carboxamides | |
| US4015005A (en) | 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-j)quinolin-2-ones | |
| NO137752B (no) | Analogifremgangsm}ter til fremstilling av forbindelser med antiarrytmisk virkning | |
| US3558642A (en) | Certain lower-alkyl amino methyl halo pyridine methanols and derivatives thereof | |
| JPH02279660A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
| JPH01203379A (ja) | さらに水素化された１―ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸類 | |
| US3262946A (en) | Allyloxy-3, 5-dialkylbenzylamines |