FI61480C - Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt verksamma n-(1-substituerade-3-pyrrolidinyl)-1-naftalen- och -4-kinolinkarboxamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt verksamma n-(1-substituerade-3-pyrrolidinyl)-1-naftalen- och -4-kinolinkarboxamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI61480C FI61480C FI753606A FI753606A FI61480C FI 61480 C FI61480 C FI 61480C FI 753606 A FI753606 A FI 753606A FI 753606 A FI753606 A FI 753606A FI 61480 C FI61480 C FI 61480C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrrolidinyl
- naphthalene
- preparation
- antiemetic
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 title description 7
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 1-substituted-3-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- VWLNOWNOXXTBEN-UHFFFAOYSA-N 2H-quinoline-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)CC=CC2=C1 VWLNOWNOXXTBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 12
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- DPEPZAJVZHRORQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1C1CCCCC1 DPEPZAJVZHRORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHQRETGYTHWFBJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1-cyclohexylpyrrolidin-3-yl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(Cl)=CC=1C(=O)NC(C1)CCN1C1CCCCC1 OHQRETGYTHWFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMXEEOPGLOPMJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC(Cl)=NC2=C1 KTMXEEOPGLOPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- OMUQQINXBOHPLC-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyclohexylpyrrolidin-3-yl)naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NC(C1)CCN1C1CCCCC1 OMUQQINXBOHPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=NC2=C1 LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTCHMKYDMGFEKH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-n-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(NC)CCN1C1CCCCC1 LTCHMKYDMGFEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287433 Turdus Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CSLAGBOUPRLQPX-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyclohexylpyrrolidin-3-yl)-n-methylnaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)N(C)C(C1)CCN1C1CCCCC1 CSLAGBOUPRLQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFRCAYVKWJHAMV-UHFFFAOYSA-N n-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NCN1CCCC1 ZFRCAYVKWJHAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQWLYCWPEFZWMO-UHFFFAOYSA-N n-ethylpyrrolidin-1-amine Chemical compound CCNN1CCCC1 UQWLYCWPEFZWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAVZGMWROXRERG-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1CCNC1 FAVZGMWROXRERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003142 primary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OTENSAQNLUSKHN-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=NC2=C1 OTENSAQNLUSKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
ri KUULUTUSJULKAISU ^AAQC\
^ ' UTLAGGNI NGSSKRIFT 614oU
(45) i dUaL ..... Λ ' 1 ,b (51) Kv.ik.Va.3 C 07 D 207/14, 401/12 SUOMI — FINLAND (21) P»Mn«lh»k*mu· — PMwitanaOknlng 753606 (22) H»k«miiptlvl — An*0lcnlng*dig 19*12.75 (23) Alkuplivt —Glltlghattdag 19.12.75 (41) Tullut Julklicktl — Bllvlt offwttllg 27.06.76
Patentti· ja rekiiterihallitut .... _ ,. .__, . .....
1 (44) Nlhtlvlkilpanoit |a kuuL|ulkal«un pvm. — .
Patent- och rcgisterstyrelien Antttkait utltgd och utUkrifun pubitc«r«d 30. Ol .82 (32)(33)(31) Pyy4««y «tuoiktui —Begird pHorit«t 26.12.74 USA(US) 536514 (71) A. H. Robins Company, Incorporated, 1407 Cummings Drive, Richmond,
Virginia 23220, USA(US) (72) Albert Duncan Cale, Jr., Mechanicsville, Virginia, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä pahoinvointia ehkäisevien N-(l-substituoitujen-3-pyrroli-dinyyli)-l-naftaleeni- ja -U-kinoliinikarboksamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiemetiskt verksamma N-(l-sub-stituerade-3-pyrrolidinyl)-l-naftalen- och -4-kinolinkarboxamider Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien N-(1-substituoitujen-3" pyrrolidinyyli)-1-naftaleeni- ja -4-kinoliinikarboksamidien valmistamiseksi .
Esillä olevaa keksintöä läheisimmin muistuttavia ovat US-patentti 3 342 826 ja US-patentti 3 577 440, joista esillä oleva keksintö voidaan selvästi erottaa. US-patentti 3 3ä2 826 koskee 2-(ja 3-)-bentsamido- ja 2-(ja 3)bentsamidometyylipyrrolidiineja ja -piperi-diinejä. US-patentti 3 577 440 koskee 3-pnopionamido- ja 3-bentsamido-pyrrolidiinia. Esillä olevan keksinnön kohteena ovat uudet yhdisteet, joiden amido-osa on liittynyt kondensoituun rengassysteemiin, kun aikaisemmin tunnettujen yhdisteiden amido-osa on osana bentsamido- ja propionamidoradikaaleissa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan i-naftaleeni- ja 4-kinoiiinikar'ooksamideja, joilla on yleinen kaava
2 *ι 4 BO
R1 C(O)-N—_
I--R2 I
R
jossa R on sykloheksyyli, R1 on vety tai alempialkyyli, 2 .
R on vety tai halogeeni, Y on hiili tai typpi, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Yllä olevan kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yleisesti ominaista tärkeä farmaseuttinen aktiviteetti, ja ne ovat tehokkaita pahoinvointia estäviä aineita ja sellaisina erityisen hyödyllisiä elävien eläinten pahoinvoinnin ehkäisyssä.
Esillä olevan keksinnön uusien yhdisteiden pahoinvointia ehkäisevät ominaisuudet osoitettiin koirilla. Käytetyt menetelmät olivat muunnoksia Chen’in ja Ensor’in J. Pharm. Exp. Ther&p. 9_8, 245-50 (1950) ja Leonard’in ym., J. Pharmac. Exp. Therap. 154, 339-45 (1966) menetelmistä. Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat esimerkkien 2 ja 3 yhdisteet, nimittäin N-(l-sykloheksyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-kloo-ri-4-kinoliinikarboksamidi ja N-(l-sykloheksyyli-3-pyrrolidinyyli) -1-naf taleenikarboksamidi. Näiden molempien yhdisteiden EDj-n on 1,2 mg/kg.
Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, koska tällaiset suolat ovat samaten sopivia käytettäviksi pahoinvoinnin ehkäisyssä. Tällaisia suoloja valmistetaan helposti sinänsä tunnetuin menetelmin. Farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseen voidaan käyttää sekä orgaanisia että epäorgaanisia happoja, esimerkkeinä näistä voidaan mainita rikki-, typpi-, fosfori-, sitruuna-, etikka-, maito-, viini-, sulfamidi-, meripihka-, fumaari-, maleiini-, kloorivety-, bromivety-, bentsoehappo ym.
Keksintö koskee siten uusia N-(1-substituoituja-3-pyrrolidinyyli ) -1-naftaleeni- ja -4-kinoliinikarboksamideja, menetelmää uusien N-(1-substituoituj en-3-pyrrolidinyyli)-1-naftaleeni- j a -4-airoliinikarboksamidien valmistamiseksi sekä uusia koostumuksia, jotka sisältävät N-(l-subs- 3 61 480 tituoituj a-3-pyrrolidinyyli )-l-naftaleeni- ja -4-kinoliinikarboks-amideja, ja menetelmiä näiden käyttämiseksi pahoinvointia ehkäisevinä aineina.
Muut esillä olevan keksinnön kohteet ja edut ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä ja selviävät lisäksi seuraavasta selityksestä, jossa kuvataan esillä olevan keksinnön edullinen suoritustapa, sekä oheisista patenttivaatimuksista.
Yleensä tämän keksinnön uusia yhdisteitä valmistetaan asyloimalla sopivia l-substituoituja-3-aminopyrrolidiineja (III) 1-naftaleeni-karbonyylikloridilla tai 4-kinoliinikarbonyylikloridilla (II) vastaavan kaavan I mukaisen 1-naftaleenikarboksamidin tai 4-kino-liinikarboksamidin saamiseksi. Reaktiosarjaa voidaan kuvata seuraavasti: R1 R1 1 C0C1 I C (0)—N -j-j o i-1—NH qnN/1 CCVR i
R
I II III
. 12 jossa R, R , R ja Y merkitsevät samaa kuin yllä.
Kaavan III mukaiset l-substituoidut-3-aminopyrrolidiini-lähtöaineet, joissa R1 on muuta kuin vety, valmistetaan US-patentin 3 337 580 esittämällä menetelmällä. Yleensä l-substituoitu-3-pyrrolidinoli muutetaan l-substituoiduksi-3-halogeeni-, -3-alkyylisulfonyylioksi-tai -3-aroyylisulfonyylioksipyrrolidiiniksi, joka sitten saatetaan reagoimaan primaarisen aromaattisen amiinin, esim. aniliinin tai substituoidun aniliinin kanssa, tai ei-aromaattisen primaarisen amiinin kanssa, kuten sykloheksyyliamiinin, syklopentyyliamiinin, metyyliamiinin, etyyliamiinin, isopropyyliamiinin, n-butyyliamiinin ym. kanssa. l-substituoitujen-3-halogeenipyrrolidiinien valmistus on esitetty US-patentissa 3 318 908.
Kaavan III mukaiset l-substituoidut-3~aminopyrrolidiinit, joissa R1 f -»t a n n on vety, valmistetaan saattamalla 1-substituoitu-3-r.a-ogeenrpyrro-lidiini, edullisesti l-substituoitu-3-b^ompyrro-1---lnl> reagoimaan vesipitoisen ammoniakkiliuoksen tai vesi-alempialkanolipitoisen ammoniakki liuoksen kanssa lämpötiloissa aina 150"C:een asti.
Esillä olevan keksinnön uusien yhdisteiden valmistuksessa reaktant-teina käytettyjä 1-naftaleenikarbonyyliklorideja ja J4-kinoliinikarbo-nyyliklorideja valmistetaan saattamalla edeltäjäyhdistehappo reagoimaan tionyylikloridin kanssa, tai käytettäessä 2-kloori-ii-kinoliini-karbonyy li kloridia, saattamalla 2-hydroksi-i4-kinoliinikarboksyyii-happo reagoimaan fosforipentakloridin ja fosforioksikloridin seoksen kanssa alalla hyvin tunnetulla tavalla.
Sopiva yleinen valmistusmenetelmä tämän keksinnön N-(1-substituoitu-jen-3-pyrrolidinyyli)-l-naftaleeni- ja -ä-kinoliinikarboksamidien valmistamiseksi käyttäen yllä esitettyjä lähtöaineita esitetään seuraavassa.
Happokloridin liuosta sopivassa orgaanisessa liuottimiessa, kuten esimerkiksi kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa tms., käsitellään tipottain 1-substituoidun-3-aminopyrrolidiinin liuoksella samankaltaisessa liuottimessa. Vaihtoehtona on, että amiini lisätään happokloridiin. Huoneen lämpötilassa tai hieman sen yläpuolella suoritettu reaktio on nopea, ja siihen kuluu aikaa tavallisesti noin puolesta tunnista tuntiin.
Tuote voidaan eristää reaktioseoksesta monella eri tavalla, esim. reaktioseoksen happo-emäsuuttamisella, eristämällä tuote emäksisestä vesifaasista uuttamalla sopivalla liuottimena, kuivaamalla kuivaus-aineella, kuten magnesiumsulfaatilla, ja väkevöimällä kuivattu liuos, jolloin saadaan eristetyksi tuote vapaana emäksenä, joka voidaan muuttaa sopivaksi happoadditiosuolaksi, esimerkiksi hydrokloridiksi.
Tämän keksinnön eräänä aspektina on sellaisen farmaseuttisen annos-yksikkömuodossa olevan tuotteen valmistaminen, jolla saadaan pahoinvoinnin ehkäisy, joka annosyksikkö sisältää antiemeettisesti tehokkaan, myrkyttömän määrän, joka on noin 1 - noin 300 mg, ainkain yhtä edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää 1 airnennusainetta.
^ 614.80
Edellä on esitetty yleinen kuvaus keksinnön nukan.sten yhdisteiden valmistuksesta. Γ euraavat e s lm e·” kT. t va.!. ? * s^vat en-; ty '· s ten yhd^ steiden valmistusta.
Es imerkki 1 N-metyyl 1 -X- (l-;:ykloheksyyli-3'~pyrrolldinyyli)-2-kloori-4-kinoIiin.l- karb oksan:! di-!~ydreklcrldi 12,7 pu aak· (0,07 moolia) l-sykloheksyyli-3”ir,.etyyliaminopyrrolidiinia kuivassa bertseenissä lisättiin tipottain ja sekoittaen 15 g (0,07 moolia) 2-kloorikinoliini-4-karbonyy±ikloridia kuivassa bentseenissä. 0,5 tunnin kuluttua liuos uutettiin kloorivetyhapolla, ja hapan liuos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin bentsee-mliä. Bentseeniuutokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin aluminiumsilikaattipylväällä ja eluoi-tim asetonin ja bentseenin seoksilla lähtien puhtaasta bentseenistä ja päätyen 50 %:seen asetoni-bentseeniin. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot väkevöitiin, ja jäännös kiteytettiin hydrokloridisuolana isopropyylieetteristä. Suola kiteytettiin uudelleen isobutyylimetyy-liketonista. Saanto 10 g (36 $5), sp. 230-233°C.
Analyysi, laskettu kaavasta c2iH27C12N3°: C 61,77, N 6,66, N 10,29 löydetty : C 61,40, H 6,74, N 10,25
Esimerkki 2 N-(l-sykloheksyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-kloori-4-kinoliinikarboksamidi 3,16 g:aan (0,0195 moolia) 3-amino-l-sykloheksyylipyrrolidiinia 50 ml:ssa kloroformia lisättiin tipottain liuos, jossa oli 3,5 g (0,015 moolia) 2-kloori-4-kinoliinikarbonyylikloridia 50 ml:ssa kloroformia. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, ja jäännös jaettiin 10 % isopropyylieetteriä sisältävän etyyliasetaatin ja laimean kloo-rivetyhapon kesken. Erotettu happokerros tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-liuos kuivattiin natriumsulfaatilla, väkevöitiin, ja jäännös kiteytettiin kahdesti isopropyylieetteri-etyylieetteristä. Tuotteen (0,7 g, 13 %>) sp. oli 127-219°C.
Analyysi, laskettu kaavasta: C20H24C1N3°: C 67,12, H 6,76, N 11,74 löydetty : C 66,29, H 6,86, N 11,64.
6 Λ· 4 8 0
Esimerkki 3 N- (l-s.ykloheksyyIl-3-pyrrolidinyyli )-l-naf taleenlk arboksamidi 9,69 g:aan (0,06 moolia) 3-amino-l-sykloheksyylipyrroli- diiniin 50 ml:ssa kloroformia lisättiin tipottain liuos, jossa oli 8,i g (0,01? 6 mooli a) 1-naftaleenikarbonyyiikloridia 50 ml: osa kloroformia . Heaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, ja jäännös jaettiin 10 $ isopropyyiieetteriä sisältävän etyyliasetaatin ja laimean kloorivetyhapon kesken. Erotettu hapan kerros tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiliuos kuivattiin natriumsulfaatilla, väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatilla. Tuote paino! 3,8 g (25 %) > sp. 119“ n 120 C.
Analyysi, laskettu kaavasta: ^1^26^2°1 C 78,22, H 8,13, N 8,69 löydetty : C 78,22, H 8,17, N 8,5**
Esimerkki t N-(l-sykloheksyyli-3-pyrrolidinyyli)-N-metyyli-l-naftaleenikarboks- amiäl-hydrokloridi 18,8 g:aan (0,11 moolia) l-sykloheksyyli-3-metyyliaminopyrrolidiinia kuivassa bentseenissä lisättiin tipottain sekoittaen 19,0 g (0,10 moolia) 1-naftaleenikarbonyylikloridia kuivassa bentseenissä. Erottunut kiteinen tuote otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen bentsee-nistä, jolloin saatiin 27,5 g (7** %) tuotetta, jolla oli sp. 219-221°C.
Analyysi, laskettu kaavasta C22H29N2OC1: C 70,85, H 7,8¾, N 7,51 löydetty : c 70,68, H 7,86, N 7,37
Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukaisten yhdisteiden pahoinvoin-ninvastaiset ominaisuudet todettiin käyttämällä Chen'in ja Ensor'in, J. Pharmac. Exp. Therap. 98, 2**5-250 (1950) ja Leonard'in ym., J.
Pharmac . Exp. Therap. 15**, 339“3**5 (1966), menetelmien muunnosta. Aktiviteetti määritettiin yhdisteen kyvystä alentaa apomorfiini-in-dusoidun pahoinvoinnin ediintymistä koirilla. Koirat esiseulottiin 7 * 1 A P, o sen mukaan, miten ne reagoivat pahoinvoiden suhteellisen tasaisesti subkutaaniin apomorfiinihydrokloridin antoon annoskella 0,1 mg/kg, ja koirista valittiin lääkekokeisiin ne, jotka oksensivat ainakin 5 kertaa 4 minuutin aikana apomorf Unin antamisen jälkeen.
Alustavissa kokeissa ja korkeimman lääketehon saavuttamiseen tarvittavan ajan määrittämiseen käytettiin 3 koiran ryhmiä. Lääkevastekäy-rät saatiin tavallisesti käyttämällä neljää lääkekäsiteltyä ryhmää, joissa jokaisessa oli vähintään 3 koiraa. Koiria ruokittiin noin 17 tuntia ennen koetta. Koirille annettiin lääkkeitä ja sopivin aikavälein ne saivat 0,1 mg/kg apomorfiinihydrokloridia subkutaanista. Pahoinvoinnin esiintymistiheys määritettiin seuraavien 40 minuutin kuluessa, ja pahoinvoinniksi laskettiin mahan sisällön todellinen ulostulo.
Oraaleissa kokeissa lääkkeitä annettiin gelatiinikapseleina (kont-rollikokeissa oli tyhjä kapseli). Subkutaanissa lääkeannossa lääkkeet olivat tislatussa vedessä ja/tai polyetyleeniglykoli-300:ssa.
Koiria käytettiin uudelleen aikaisintaan viikon kuluttua. ED,_A on 50 annos, joka alentaa lääkekäsiteltyjen koirien pahoinvointifrekvenssiä 5 0%: iin kontrollikokeista. Kunkin lääkekäsittelyn ryhmän keskimääräistä pahoinvoint ifrekvenssiä verrattiin keskimääräiseen kontrolliarvoon, joka oli kaikkien sinä koepäivänä käytettyjen koirien aikaisempien kont-rollipahoinvointifrekvenssien yhteenlaskettu arvo. Erotus on ilmaistu prosentuaalisena alemisena kontrolleihin nähden. Kullakin lääkekä-sitellyllä ryhmällä saadun pahoinvointifrekvenssin prosentuaalinen aleneminen (ordinaatta) piirrettiin annoksen logaritmin (abskissa} funktiona puolilogaritmiselle graafiselle paperille. ED^-arvot laskettiin Goldstein'in menetelmällä (Biostatistics, An Introductory Test, s. 156-161, The MacMillan Co., New York, 1964).
Tämän keksinnön farmaseuttiset koostumukset sisältävät ainakin yhtä edellä määritellyn mukaista kaavan I mukaista yhdistettä sellaisena määränä, joka on tehokas estämään pahoinvointitapahtuman. Koostumukset sisältävät noin 1,0 - 100 mg aktiivista lääkeainetta annosyksik-köä kohti. Edullisesti koostumukset sisältävät noin 5 - 100 mg lääkeainetta, ja edullisimmin noin 5 ~ noin 50 mg annosyksikköä kohti.
Koostumuksessa käytetty farmaseuttinen kantoaine voi olla joko kiin- 8 61480 teä tai nestemäinen. Esimerkkejä kiinteistä kantoair.eista ovat laktoosi, magnesiumstearaatti, terra alba, sakkaroosi, talkki, steariini-happo, gelatiini, agar, pektiini tai akaasiakumi. Esimerkkejä nestemäisistä kantoaineista ovat kasviöljyt ja vesi. Kartoaine tai laimen-nusaine voi myös sisältää, hidastetusti lääkeaineen vapauttavaa ainetta, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia yksinään tai jonkin vahan kanssa.
Yhdisteet voidaan muuttaa moniksi eri farmaseuttisiksi lääkemuodoiksi alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Siten kiinteätä kantoai-netta käytettäessä koostumus voidaan tabletoida tai valmistaa jauheiksi, lääketableteiksi, pastilleiksi tai suppositoreiksi. Voidaan myös valmistaa gelatiinkapseleita, jotka sisältävät lääkeainetta. Käytettäessä nestemäistä kantoainetta koostumus voi olla pehmytgela-I tiinikapselina, nestesuspensiona tai siirappina. Parenteraalit an- nosmuodot valmistetaan liuottamalla aktiivisen antiemeettisen aineen vesiliukoinen suola veteen tai suolaliuokseen sellaisena pitoisuutena, että 1 ml liuosta sisältää 1,0 - 25 mg aktiivista antiemeettiä. Liuos voidaan täyttää yhden annoksen tai useamman annoksen ampulleihin.
Hoitomenetelmä, jossa näitä yhdisteitä käytetään, käsittää ainakin yhden tässä esitetyn antiemeettisen aineen tai sen myrkyttömän orgaanisen tai epäorgaanisen happoadditiosuolan antamisen lämminverisille eläimille edullisesti yllä kuvatun myrkyttömän kantoaineen yhteydessä, sellaisena määränä, joka riittää estämään pahoinvoinnin ja oksentelun. Aktiivi antiemeettinen aine annetaan oraalisti tai parenteraalisti toistettuina annoksina, kunnes on saavutettu tyydyttävä tulos. Päivittäinen annos on noin 10 - noin 300 mg aktiivista lääkeainetta, edullisesti noin 20 - 200 mg. Noudatettaessa yllä kuvattua menetelmää pahoinvointi ja oksentelu loppuu nopeasti ja tehokkaasti.
Claims (2)
- 9 ί * 4 8 O Patenttivaatimus Menetelmä pahointointia ehkäisevien N-(1-substituoitujen-3-pyrroli-dinyyii)-l-naftaleeni- tai -il-kinoliinikarboksanidien valmistamiseksi, joilla on kaava i
- 5 FT C(0)-N-!-! I^VS- H2 jossa R on sykloheksyyli, R^ on vety tai alempialkyyli, R2 on vety tai halogeeni, ja Y on hiili tai typpi, tunnettu siitä, että 3-aminopyrrolidiini, jolla on yleinen kaava R1 -j-N-H R jossa R ja merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan 1-naf- taleenikarbonyylikloridin tai ^J-kinoliinikarbonyylikloridin kanssa, jolla on yleinen kaava C0C1 cö-* 2 jossa R ja Y merkitsevät samaa kuin yllä, jolloin saadaan yleisen kaavan j* 0(0)- N -j—-1 12. mukainen yhdiste, jossa R, R , R , ja Y merkitsevät samaa kuin yllä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/536,514 US4002757A (en) | 1974-12-26 | 1974-12-26 | N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-4-quinolinecarboxamides |
| US53651474 | 1974-12-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753606A7 FI753606A7 (fi) | 1976-06-27 |
| FI61480B FI61480B (fi) | 1982-04-30 |
| FI61480C true FI61480C (fi) | 1982-08-10 |
Family
ID=24138812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753606A FI61480C (fi) | 1974-12-26 | 1975-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt verksamma n-(1-substituerade-3-pyrrolidinyl)-1-naftalen- och -4-kinolinkarboxamider |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4002757A (fi) |
| JP (2) | JPS5191254A (fi) |
| AU (1) | AU499075B2 (fi) |
| BE (1) | BE836975A (fi) |
| CA (1) | CA1071636A (fi) |
| CH (1) | CH611603A5 (fi) |
| DE (1) | DE2558348A1 (fi) |
| DK (1) | DK138536B (fi) |
| ES (1) | ES443845A1 (fi) |
| FI (1) | FI61480C (fi) |
| FR (1) | FR2295744A1 (fi) |
| GB (1) | GB1537848A (fi) |
| IE (1) | IE43819B1 (fi) |
| NL (1) | NL7515084A (fi) |
| NO (1) | NO144670C (fi) |
| PH (1) | PH13883A (fi) |
| SE (1) | SE408417B (fi) |
| ZA (1) | ZA757972B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4279822A (en) * | 1972-04-03 | 1981-07-21 | A. H. Robins Company, Inc. | N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides |
| US4002757A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-4-quinolinecarboxamides |
| US4143150A (en) * | 1977-08-19 | 1979-03-06 | A. H. Robins Company, Inc. | Derivatives of oxanilic acid |
| DE3473442D1 (de) * | 1983-01-21 | 1988-09-22 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | New alkyl diamine derivatives |
| US5210329A (en) * | 1992-02-18 | 1993-05-11 | General Electric Company | Process for preparing bisphenol-A |
| US6673829B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-01-06 | Novo Nordisk A/S | Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives |
| WO2003024928A2 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Novo Nordisk A/S | Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives |
| DK1638933T3 (da) * | 2003-06-17 | 2008-07-28 | Pfizer | N-pyrrolidin-3-yl-amid-derivater som serotonin- og noradrenalin-genoptagelses inhibitorer |
| US7348434B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-03-25 | Antony Bigot | 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2590226A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Pfizer Limited | N-pyrrolidin-3yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors |
| WO2006064336A2 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Pfizer Limited | N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors |
| WO2006064351A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Pfizer Limited | N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors |
| AU2008249745B2 (en) * | 2007-05-09 | 2012-01-12 | Pfizer Inc. | Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1825623A (en) * | 1931-09-29 | Oonhohachzn | ||
| DE67123C (de) * | L. THOMAS in Montegnee-les-Siege, Belgien | Handdrehbohrmaschine für Gruben und Steinbrüche | ||
| US3133061A (en) * | 1962-11-13 | 1964-05-12 | Sterling Drug Inc | Piperidine carboxamides and derivatives thereof |
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| US3577440A (en) * | 1968-12-23 | 1971-05-04 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-amido-pyrrolidines |
| GB1364231A (en) * | 1968-12-23 | 1974-08-21 | Robins Co Inc A H | N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides |
| US3829434A (en) * | 1972-11-10 | 1974-08-13 | Pfizer | Piperidinesulfonylurea derivatives |
| US4002757A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-4-quinolinecarboxamides |
-
1974
- 1974-12-26 US US05/536,514 patent/US4002757A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-12-15 AU AU87550/75A patent/AU499075B2/en not_active Expired
- 1975-12-18 SE SE7514374A patent/SE408417B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 FI FI753606A patent/FI61480C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-22 CH CH1660375A patent/CH611603A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-22 BE BE163038A patent/BE836975A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-23 CA CA242,432A patent/CA1071636A/en not_active Expired
- 1975-12-23 DK DK589075AA patent/DK138536B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-23 FR FR7539569A patent/FR2295744A1/fr active Granted
- 1975-12-23 IE IE2822/75A patent/IE43819B1/en unknown
- 1975-12-23 ZA ZA00757972A patent/ZA757972B/xx unknown
- 1975-12-23 NO NO754376A patent/NO144670C/no unknown
- 1975-12-23 DE DE19752558348 patent/DE2558348A1/de not_active Ceased
- 1975-12-23 GB GB52612/75A patent/GB1537848A/en not_active Expired
- 1975-12-24 ES ES443845A patent/ES443845A1/es not_active Expired
- 1975-12-24 NL NL7515084A patent/NL7515084A/xx active Search and Examination
- 1975-12-24 PH PH17926A patent/PH13883A/en unknown
- 1975-12-26 JP JP50159797A patent/JPS5191254A/ja active Granted
-
1976
- 1976-05-05 US US05/683,604 patent/US4087428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-05 US US05/683,605 patent/US4073796A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-25 JP JP60089861A patent/JPS60248684A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH611603A5 (fi) | 1979-06-15 |
| US4073796A (en) | 1978-02-14 |
| DK589075A (fi) | 1976-06-27 |
| SE7514374L (sv) | 1976-06-28 |
| JPS5191254A (en) | 1976-08-10 |
| CA1071636A (en) | 1980-02-12 |
| IE43819B1 (en) | 1981-06-03 |
| SE408417B (sv) | 1979-06-11 |
| NL7515084A (nl) | 1976-06-29 |
| ZA757972B (en) | 1976-12-29 |
| US4087428A (en) | 1978-05-02 |
| JPS611426B2 (fi) | 1986-01-17 |
| AU8755075A (en) | 1977-06-23 |
| FR2295744A1 (fr) | 1976-07-23 |
| PH13883A (en) | 1980-10-27 |
| GB1537848A (en) | 1979-01-04 |
| US4002757A (en) | 1977-01-11 |
| JPS619314B2 (fi) | 1986-03-22 |
| NO754376L (fi) | 1976-06-29 |
| FI61480B (fi) | 1982-04-30 |
| BE836975A (fr) | 1976-04-16 |
| NO144670B (no) | 1981-07-06 |
| DK138536B (da) | 1978-09-25 |
| JPS60248684A (ja) | 1985-12-09 |
| DE2558348A1 (de) | 1976-07-08 |
| FI753606A7 (fi) | 1976-06-27 |
| IE43819L (en) | 1976-06-26 |
| DK138536C (fi) | 1979-03-05 |
| AU499075B2 (en) | 1979-04-05 |
| NO144670C (no) | 1981-10-14 |
| ES443845A1 (es) | 1977-04-16 |
| FR2295744B1 (fi) | 1978-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61480C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt verksamma n-(1-substituerade-3-pyrrolidinyl)-1-naftalen- och -4-kinolinkarboxamider | |
| US5245080A (en) | (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
| US2997422A (en) | Monoamine oxidase inhibition | |
| US4207343A (en) | 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines | |
| US4123530A (en) | N-cyclohexyl-piperazino acetamides and propionamides | |
| PL135699B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of benzamide | |
| US3836541A (en) | 3-cyano-2-pyrryl oxamic acids | |
| GB2046745A (en) | Farnesylacetic acid amide compound | |
| US3860648A (en) | 1-(p-trifluoromethoxyphenyl)-biguanide | |
| US4039678A (en) | N-(substituted-3-pyrrolidinyl)-1-naphthalene carboxamides | |
| US5266599A (en) | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject | |
| US4044148A (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
| US3148188A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US4113880A (en) | 2'-Hydroxy-3'-carboxy-5'-nitrooxanilate compounds, compositions, and methods of use | |
| US3755357A (en) | 2,3 - dihydro - 5-trifluoromethyl-1h-di-benzo(2,3:6,7)thiepino(4,5-c)pyrroles as cns-depressants | |
| US4021560A (en) | 2-[(Dimethylamino)(3-pyridyl)methyl]cyclohexanol and related compounds | |
| US4285942A (en) | Cyclododecanone oximes | |
| EP0168245A2 (en) | Basic oxime ethers, pharmaceutical compositions possessing antianginal activityand the use of basic oxime ethers for manufactoring medicaments for the treatment of angina | |
| US3988459A (en) | Novel analgesic compositions | |
| CS750587A2 (en) | Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene | |
| US3777027A (en) | Anorectic compositions comprising n-pyridylalkyl-beta-alkoxy-beta-trifluoro-methylphenalkylamines | |
| DK160299B (da) | Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser | |
| US3505452A (en) | Methods of inhibiting gastric secretion with benzo(c)phenothiazines | |
| US4094991A (en) | Substituted n-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives | |
| US4252813A (en) | Oxamides, pharmaceutical compositions thereof and method of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED |