DE2558348A1 - N-(1-substituierte-3-pyrrolidinyl)- 1-naphthalin- und -4-chinolincarboxamide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

N-(1-substituierte-3-pyrrolidinyl)- 1-naphthalin- und -4-chinolincarboxamide und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2558348A1
DE2558348A1 DE19752558348 DE2558348A DE2558348A1 DE 2558348 A1 DE2558348 A1 DE 2558348A1 DE 19752558348 DE19752558348 DE 19752558348 DE 2558348 A DE2558348 A DE 2558348A DE 2558348 A1 DE2558348 A1 DE 2558348A1
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf gewisse neue 1-Naphthalin^und-^-chinolincarboxamide und betrifft insbesondere N-(l-substituierte-3-pyrrolidinyl)-l-naphthalin- und -4-chinolincarboxamide, sie als Y/irkstoffe enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Als Stand der Technik sind die US-PS 3 342 826 und US-PS 3 577 44o zu nennen. In der US-PS 3 342 826 sind 2-(und 3-)Benzamido- und 2-(und 3-)Benzamidomethylpyrrolidine und -piperidine beschrieben. Aus der US-PS 3 577 ist 3-Propionamido- und 3-Benzamidopyrrolidin bekannt. Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, in denen der Amidoanteil ein Amidorest mit einem verschmolzenen Ring ist,
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während der Amidoanteil der bekannten Verbindungen aus Benzamido- und Propionamidoresten besteht.
Die Erfindung betrifft insbesondere 1-Naphthalinund-4-chinolincarboxamide, die durch die folgende allgemeine Formel
R1 C(O)-N-
R3-_£ Il ^i-R2
dargestellt sind, in der
R niederes Cycloalkyl,
R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl,
ρ
R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes
Alkoxy, Amino oder Nitro,
R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes
Alkoxy, Amino oder Nitro,
Y Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten,
und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung von der genannten allgemeinen Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Aktivität aus und sind als antiemetische Mittel wirksam und als solche besonders bei der Bekämpfung der Emesis (des Erbrechens) brauchbar.
Die antiemetischen Eigenschaften der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wurden .insbesondere bei Hunden gezeigt.
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Die angewendeten Verfahren waren eine Abänderung der von Chen und Ensor in J. Pharm. Exp. Therap. 98, 245-5a (195o) und von Leonard Ui a. in J. Pharmac. Exp. Therap. 154, 339-345 (1966) beschriebenen Methoden. Die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen der Beispiele 2 und 3, nämlich N-(l-Cyelohexyl-3-pyrrolidinyl}-2-chlor-4-chinolincarboxamid und N-(l-Cyclohexyl-3-pyrro~ lidinyl)-l-naphthalincarboxamid. Der ED,- -Wert beträgt bei beiden Beispielen 1,2 mg/kg.
Die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen von Formel I liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung, da diese Salze zur Verwendung als Antiemetica ebenfalls brauchbar sind. Solche Salze sind durch in der Technik bekannte Methoden leicht herzusxellen. Sowohl organische als auch anorganische Säuren können zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen angewendet werden, beispielsweise Säuren wie Schwefel-, Salpeter-,Phosphor-, Citronen-, Essig-, Milch-, Wein-, SuIfamin-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Benzoesäure od. dgl.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung von neuen lT-(l-substituierten-3-Pyrrolidinyl)-l-naphthalin- und -^-chinolincarboxamiden. Ein weiterer Zweck der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von neuen N-(l-substituierten-3-pyx'rolidinyl)-l-naphthalinund-4-chinolincarboxamiden. Ferner bezweckt die Erfindung die Schaffung von neuen. Zusammensetzungen enthaltend N-(l-substituierten-3-Pyrrolidiny1)-1-naphthalin- und -4-ehinolincarboxamiden, und Verfahren zu deren Verwendung als antiemetische Mittel.
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-A-
Bei der Definition der Symbole der vorstehenden Formel I und an anderen Stellen der Beschreibung haben die Ausdrücke die folgende Bedeutung:
Der Ausdruck "niederes Cycloalkyl", wie er hier benutzt wird, umfaßt in erster Linie cyclische Alkylreste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen und schließt solche Gruppen wie Gyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Äthylcyelopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein. Der Cyclohexylrest ist ein bevorzugter Rest.
Der Ausdruck "Aryl", wie er hier benutzt wird, bezieht sich auf einen Arylrest der Benzolreihe mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring, und dieser Ausdruck umfaßt den unsubstituierten Phenylrest oder Phenylreste, die durch irgendeinen Rest oder Reste substituiert sind, die nicht reaktionsfähig sind oder in anderer 'Veise unter den Reaktionsbedingungen stören, wobei solche Reste Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy-, Trifluormethyl, Halogen od.dgl. umfassen. Die substituierten Phenylreste besitzen vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 Substituenten, wie diejenigen, die oben angegeben sind, und überdies können diese Substituenten in verschiedenen Stellungen des Phenylkerns sein und, wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein und in verschiedenen Stellungskombinationen mit Bezug aufeinander vorliegen.
Wenn im nachstehenden auf Halogen Bezug genommen wird, wird ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 8o bevorzugt.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfaßt gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B.
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Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoam^l-, n-Hexyl-, n-Heptyl- und n-Octylreste. Eine niedere Alkoxygruppe hat die Formel -O-niederes-Alkyl.
Im allgemeinen sind die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung durch Acylierung von geeigneten !-substituier ten-3-Äminopyrrolidinen der allgemeinen Formel (III) mit einen l-liaphthalincarbonylchlorid oder einen 4-Chinolincarbonylchlorid der allgemeinen formel (II) zu den entsprechenden l-IIaphthalincarboxamiden dzv/. 4-Chinolincarboxamiden, dargestellt durch die allgemeine Formel (i), hergestellt. Die Reaktionsfolge ist wie folgt:
COCl
II
III
12 3
in der R, R , R , R und Y die oben angegebene .Bedeutung haben, ausgenommen daß R2 oder R^ nicht Amin sein kann.
2 3
Verbindungen der Formel I, in der R oder R primäres
Amin (-5TH2) darstellen, werden durch katalytische Hydrierung des Vorläufers der ITitroverbindung hergestellt.
Die l-substituierten-3-Aminopyrrolidin-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel III, in der R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, sind gemäß den in der US-PS
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3 337 58o beschriebenen Methoden hergestellt. Im allgemeinen wird ein l-substituiertes-3-Pyrrolidinol zu einem 1-substituierten-3-Halogen-, einem-3—έ-lkylsulfonyloxy- oder einem -3-Äroylsulfonyloxypyrrolidin umgewandelt, welches darauf mit einem primären aromatischen Amin, wie z.B. Anilin oder einem, substituierten Anilin oder mit nichtaromatischen primären Aminen einschließlich Cyclohexylamin, Cyclopentylamin, Methylamin, Athylamin, Isopropylamin, n-Butylamin od. dgl., umgesetzt wird. Die Herstellung von 1-substituierten-3-Kalopyrrolidinen ist in der US-PS 3 318 9o8 beschrieben.,
Die l-substituierten-3-Aminopyrrolidin-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel III, in der R Wasserstoff ist,we] den durch Umsetzung eines l-substituierten-3-Halogenpyrroli» dins, vorzugsweise eines l-substituierten-3-Brompyrrolidins, mit wäßrigem Ammoniak oder mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniak in einem niederen Alkanol bei Temperaturen bis zu 15o°0 hergestellt.
Die als Reaktionsteilnehmer zur Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung verwendeten 1-ITaphthalincarbonylchloride und die 4-Chinolincarbonylchloride werden durch Umsetzung der Vorläufer der Säuren mit Thionylchlorid, oder wenn 2 Chlor-4—chinolincarbonylchlorid verwendet wird, durch Umsetzung von 2-Hydroxy-4-chinolincarboxylsäure mit einer Mischung aus Phosphorpentachlorid und ?hosphoroxychlorid gemäß in der Technik bekannten Verfahren hergestellt.
Ein geeignetes allgemeinen Verfahren zur Herstellung von ET-(l-substituierten-3-pyi*rolidinyl)-l-naphthalin- und -^-chinolincarboxamiden gemäß der Erfindung unter Verwendung der obenbeschriebenen Ausgangsmaterialien ist wie folgt:
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Sine Lösung eines Säurechlorids in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,"■'wie 2.B. Chloroform, Benzol, Toluol od.dgl., wird tropfenweise mit einer Lösung des l-substituierten-3-Aminopyrrolidins in einem gleichen Lösungsmittel behandelt. Gegebenenfalls kann das Amin zu dem Säurechlorid zugegeben werden. Die Reaktion, die bei oder etwas oberhalb Hauintemperatür ausgeführt wird, ist rasch und führt innerhalb einer kurzen Zeit zur Vollendung, gewöhnlich in einer Zeitdauer von etwa 1/2 bis zu 1 Stunde. Das Produkt kann aus der Heaktionsmischung in einer Mehrzahl von V/eisen isoliert werden, einschließlich von Säure-Basenextraktion der Reaktionsmischung, Isolierung des Produkts aus dem wäßrigen basischen Anteil durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, Trock nen über einem Trocknungsmittel, wie z.B. Magnesiumsulfat, und Konzentration der getrockneten Lösung zur Erzielung des Produkts, das als freie Base isoliert v/erden oder in ein geeignetes Säureadditionssalz, wie z.B. das Hydroehlorid, umgewandelt werden kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R
primäres Amin (-JIH2) ist, werden dadurch hergestellt, daß man die Vorlaufer-Uitroverbindung in etwa 3 Atmosphären Wasserstoff unter Verwendung eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators schüttelt, um die entsprechende Aminoverbindung zu erhalten, die isoliert und unter Anwendung allgemein in der Technik bekannter LIethoden gereinigt wird.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung umfaßt eine pharmazeutische Zubereitung in Einheitsdosieruugsform, die zur Verabreichung zur Erzielung eines antiemetischen Effekts geeignet ist und je Dosierungseinheit eine antiemetisch wirksame ,nicht toxische Menge innerhalb des Bereichs von etwa 1 bis 3oo mg wenigstens einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, und ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel umfaßt.
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Im vorstehenden ist eine allgemeine Beschreibung zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung gegeben. Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
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Beispiell
IT-Me thy 1-ίΤ-( 1-cy clohex;,rl-3-pyrro lidinyl) -2-lincarboxamidhyarοchlorid
Zu 12,7 g (o,o7 uol) l-Cyclohexyi-3-methylaminopyrrolidin in trockenem Benzol wurden tropfenweise unter Rühren 15 g (o,o7 Mol) 2-Chlorchinoiin-4— carbonylchlorid in trockenem Benzol zugegeben. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahisrt und die saure Lösung mit einer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzoleztrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde einer chromatographischen Behandlung auf einer Aluminiumsilicatsäule unterworfen, wobei mit einer Mischung von Aceton/Senzol, ausgehend von reinem Benzol bis zu einem I-IischungsVerhältnis von 5o'o Aceton/Benzol, eluiert wurde. Die das'gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden konzentriert und der Rückstand kristallisierte als das Hydrochloridsalz von Isopropylather aus. Das Salz wurde aus Isobutylmethylketon auskristallisiert. Ausbeute Io g (36=/), P 23o bis 2330C.
Analyse:, berechnet für C21H27Cl2N3O: C 61,77, H 6,66, N lo,29 gefunden i C 61,4o, H 6,74, IT lo,25.
Beispiel 2
N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-chlor-4-chinolincarboxaaid
Zu 3,16 g (o,ol95 !.Ιοί) 3-Amino-l-cyclohexylpyrrolidin in 5o ml Chloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 3,5 g (0.0I5 LIoI) 2-Chlor~4—chinolincarbonylch.lorid in 5o ml Chloroform zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand
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- Io -
wurde 37/isclien Äthylacetat mit einem G-ehalt an lo^igem. Isopropylather, und verdünnter Salzsäure aufgeteilt. Die abgeschiedene Säureschicht wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getroclcnet, konzentriert, und der Rückstand wurde zweimal aus Isopropyläther/Äthylacetat auskristallisiert. Das Produkt (o,7 g, I35S) schmolz-bei 127 bis 2190C
Analyse: berechnet für C20H24ClN3O: C 67,12, H 6,76, N 11,74 gefunden : C 66,29, H 6,86, N 11,64.
Seispiel 3 N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-l-naphthalincarboxamid
Zu 9»69 g (0,06 Mol) 3-Amino-l-cyclohexylpyrrolidin in 5o ml Chloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 8,4 g (o,o46 Mol) l-lTaphthalincarbonylchlorid in 5ο ml Chloroform zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat mit einem G-ehalt an lo^igem Isopropy lather und verdünnter Salzsäure aufgeteilt. Die abgeschiedene saure Schicht wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und der Rückstand kristallisierte aus Äthylacetat aus. Das Produkt wog 3>8 g (25^) und schmolz bei ng bis 12o°C.
Analyse: berechnet für C21H26N2O: C 78,22, H 8,13, N 8,69 gefunden : C 78,22, H 8,17, N 8,54.
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Beispiel 4
N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-IT-nietliyl-l-naphthalincarboxamidhydrochlorid
Zu 18,8 g (o,ll LIoI) l-Cyclohexyl-3-methylaminopyrrolidin in trockenem Benzol wurden unter Rühren 19?ο g (o,lo Mol) l-llaphthalincarbonylchlcrid in trockenem Benzol tropfenweise zugegeben. Das sich abscheidende kristalline Produkt wurde gesammelt und aus Benzol zu 27,5 g (74-fo) Produkt auskristallisiert, das bei 219 bis 2210C schmolz.
Analyse: berechnet für G22H29N2OCl: C 7o,85, H 7,84, Ii 7,51 gefunden : C 7o,68, H 7,86, IT 7,37.
Beispiele 5 bis 27
Durch Befolgung der Handhabungsweisen, die vorstehend und in den vorhergehenden Beispielen geschildert v/urden und Verwendung des in geeigneter Weise substituierten 3-Aininopyrrolidins und verschiedener substituierter 1-ITaph-'thalincarbonylchloride und 4-Chinolincarbonylchloride wurden die folgenden Verbindungen, die für die praktische Ausführung der Srfindung brauchbar sind, hergestellt:
N-(l-Cyclopentyl-3-pyrrolidinyl)-l-naphthalincarboxamid,
N-(l-Cyclopentyl-3-pyrrolidinyl)-il-methy1-1-naphthalincarboxamid,
]tf-(l-Cyclopentyl-3-pyrrolidinyl)~2-chlor-4-chinolincarboxamid,
N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-lT-(p-chlorphenyl)-lnaphthalincarboxamid,
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U-.(l-Cycloh.exyl-3-pyrrolidinyl)-N-phenyl-l-naphtlialincarboxamid,
• N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrOlidinyl)-U-methyl-7-methyl-4-chinolincarboxamid,
Ii-(l_Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-7-chlor-4-chinQlincarboxamid,
lT-(l-Gyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-meth.yl-7-clilor-4-chinolincarboxamid,
lT_(l~Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-4-'brom-l-naph.thalin.-carboxamid,
U-(l-Cyclo]aexyl-3-pyrrolidinyl)-4-chlor-l-nap]ithalincarboxamid,
ir-.(l-.Cycloiiexyl-3-pyrrolidinyl)-4-äthoxy-l-naph.th.alincarboxamid,
N-ÖL-Cyclopentyl-3-pyrrolidinyl)-N-(m-trifluormetliylph.enyl)-l-naphthalincarboxamid,
N-(l-Cyclopentyl--3-pyrrolidinyl)-ir-äthyl-8-meth.yl-4-cliinolincar boxamid,
li_(l_CyGlopentyl-3-pyrrolidinyl)-4-nitro-l-naphtiialincarboxamid,
li_(l_Cyclopentyl-3-pyrrolidinyl)-4-amino-l-naphthalincarboxamid,
]j_(l_Cyclopentyl-3-pyrrolidinyl)-8-nitro-4-cliinolincarboxamid,
N-(l-Cyclopentyl-3-pyrrolidinyl)-8-amino-4-ch.inolincarboxamid,
N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-]!I-Eiethyl-8-nitro-4-chinolincarboxami d,
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N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-iT-phenyl-8-nitro-4-chinolincarboxamid,
N-(l-Cyclopentyl-3-pyrrolidinyl)-IT-(p-chlorphenyl)-8-nitro-4-chinolincarboxamid,
N-(l-Gyclopentyl-3-pyrroliäinyl)-2T-m9th5rl-4-äthoxy-4-ohinol-incarboxamii,
N-(l-Gyclopentyl-3-pyrrolidir.yl)-!i-pheriyl-4-äthoxy-4-chinolincarboxamid,
]!■T-(l-Cyclohexyl-3-pyΓrolidinyl)-lI-(p-aπ"inophen.yl)-2-chlor-4-chinolincarboxamid.
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Pharmakologie
Wie vorstehend ausgeführt, wurden die antiemetischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Verwendung einer Modifikation der Verfahren von Chen und Ensor, J. Pharmac. 3xp. Therap. _98_: 245-25o (l95o) und von Leonard u.a., J. Pharmac. Exp. Therap. 154? 339-345 (1966) festgestellt. Die Aktivität wurde durch die Fähigkeit der Verbindung zur Verringerung der Frequenz von durch Apomorphin hervorgerufene IDinesis bei Hunden bestimmt. Die Hunde wurden vorgesichtet hinsichtlich ziemlich konstanten emetischen Ansprechens auf die subkutane Verabreichung von o,l mg/kgApomorphinhydrochlorid, und. diejenigen, die fünf- oder mehrmals in der 4-Minutenperiode nach der Apomorphinverabreichung sich erbrachen, wurden für Arzneimitteluntersuchungen ausgewählt.
Gruppen von drei Hunden wurden bei vorausgehenden Prüfungen und für die Bestimmungen der Zeit des Spitzenarzneimitteleffekts verwendet. Kurven für das Ansprechen von Dosierungen wurden gewöhnlich durch Verwendung von vier mit Arzneimittel behandelten Gruppen erhalten; jede Gruppe enthielt wenigstens drei Hunde. Die Hunde wurden annähernd 17 Stunden vor einer Prüfung gefüttert. Die Arzneimittel wurden verabreicht, und in geeigneten Zwischenräumen empfingen die Hunde o,l mg/kg ApomorphinhydroChlorid subkutan. Die Frequenz von Emesis wurde während der nächsten 4o min bestimmt, und die Emesis wurde gerechnet als das tatsächliche Ausstoßen von Mageninhalt.
Bei oralen Prüfungen wurden Arzneimittel in Gelatinekapseln verabreicht (Kontrollen empfingen eine leere Kapsel)
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Bei den subkutanen Prüfungen wurden Arzneimittel in destillierten Wasser und/oder Polyäthylenglykol~3oo verabreicht.
Die Hunde wurden in Abständen von nicht weniger als 1 7/oehe wieder verwendet. Die EDf- ist die Dosierung, welche die Prequenz von Enesis (Erbrechen) von arzneinittelbehandelten Hunden auf einen Wert 5o5j unter demjenigen der Kontrollen herabsetzt.Die mittlere Prequenz der Enesis für jede arzneimittelbehandelte Gruppe wurde mit einen mittleren Kontrollwert verglichen, der durch Aufteilen (Poölen) der früheren Kontrolle von emetischen Frequenzen für alle an diesem Yersuehstag verwendeten Hunde abgeleitet war. Der Unterschied wird als prozentuale Abnahme relativ zu den Kontrollen ausgedrückt. Die prozentuale Abnahme in der mittleren Prequenz von Smesis für jede arsneimittelbehandelte Gruppe (Ordinate) wurde gegenüber der logarithmischen Dosis (Abszisse) auf halblogarithmischen Bögen aufgetragen. Die EDc wurde nach der Llethode von Goldstein (Biostatistics, An Introductory Test: Seiten 156-161; The MacLIillan Co., New York (1964) berechnet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wie sie vorstehend definiert ist, in einer Menge, die eine wirksame antiemetische Wirkung liefert. Die Zusammensetzungen enthalten etwa l,o bis loo mg Wirkstoff je Dosierungseinheit. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen etv/a 5 mg bis .loo mg Arzneimittel, vorteilhafterweise etwa 5 ag bis 5o mg je Dosierungseinheit.
Der in der Zusammensetzung verwendete pharmazeLitische Träger kann entweder fest oder flüssig sein. Beispiele von festen Trägern sind Lactose, Magnesiumstearat, Terra Alba,
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Sucrose, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin oder Akaziengummi. Beispiele von flüssigen Trägern sind Pflanzenöle und Wasser. In ähnlicher V/eise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein anhaltendes Freigabemittel, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs einschließen.
Eine große Anzahl von pharmazeutischen Formen kann nach an sich bekannten Verfahren zur Anwendung gelangen. Kenn ein fester Träger verwendet wird, kann die Zusammensetzung tablettiert oder in Form eines Pulvers, einer Pille, einer rautenförmigen Pastille, eines Zäpfchens oder eines Suppositoriums zubereitet werden. Gelatinekapseln, welche das Arzneimittel enthalten, können auch hergestellt werden, \7enn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zusammensetzung in der Form einer weichen Gelatinekapsel, einer flüssigen Suspension oder eines Sirups sein. Parenterale Dosierungsformen werden durch Auflösen eines wasserlöslichen Salzes des aktiven antiemetischen Mittels in V/asser oder in einer Salzlösung in einer Konzentration, daß 1 cm der Lösung l,o bis 25 mg aktives antiemetisches Mittel enthält, erhalten. Die Lösung kann in Ampullen für einfache und mehrfache Dosierung gefüllt werden.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können innerlich Warmblütern verabreicht werden, wobei in dem Arzneimittel wenigstens einer der hier angegebenen antiemetischen Wirkstoffe oder ein nicht toxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz · davon, vorzugsweise mit einem nichtrcoxisehen pharmazeutischen Träger, wie er oben beschrieben ist, in einer genügenden LIenge vorhanden ist, um liausea und Erbrechen zu bekämpfen. Das aktive antiemetische Mittel wird oral oder parenteral in wiederholten Dosen verabreicht,
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bis ein genügendes Ansprechen erreicht wird. Die tägliche Dosierung beträgt etwa Io bis 3oo cg wirkstoff, vorteilhaft etwa 2o bis 2oo mg.Bei Anwendung des Arzneimittels gemäß der Erfindung wird Kausea und lürbrechen rasch und wirksam bekämpfte
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Claims (7)

  1. Patentans prüche
    H-(l-substituierte-3-pyrrolidinyl)-l-naphthalin- und -4-chinolincarboxamide der allgemeinen Formel
    (D
    in der
    R niederes Cycloalkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl,
    ρ
    R Y/asserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino oder Nitro,
    R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino oder Uitro,
    T Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten,
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  2. 2. H"-Methyl-li-(l-cyclohexyl-3~pyrrolidinyl)-2-chlor-4-chinolincarboxamidhydrochlorid.
  3. 3. F-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-chlor-4-chinolincarboxamid.
  4. 4« F-(l-Gyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-l-naphthalincarboxamid.
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    43
  5. 5. U-(l-Cyclohexyl-3-pyrroiidinyl)-N-methyl-lnaphthalinearboxamidhydrochlorid.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von N-(l-substituierten-3-pyrrolidinyl)-l-naphthalin- und -^--chinolincarboxamiden der allgemeinen Formel
    R C(O)-N-
    (D
    in der
    R niederes Cycloalkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl,
    ρ
    R Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, niederes Alkoxy, Amino oder Nitro,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, niederes Alkoxy, Amino oder Nitro, und
    Y Kohlenstoff oder Stickstoff
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Aminopyrrolidin der allgemeinen Formel
    U-
    R1
    N H
    (III)
    in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem l-Naphthalincarbonylchlorid oder einem 4-Chinolincarbonylchlorid der allgemeinen Pormel
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    COCl
    (H)
    2 3 ■
    in der R , R und Y die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (D
    in der R, R , R , R-
    und Y die oben angegebene Bedeutung
    2 3
    haben, und falls R oder R Nitro darstellt, in einer zusätzlichen Stufe eine so gebildete Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
  7. 7. Arzneimittel bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Beispiele 1 bis 5 oder hergestellt gemäß
    dem Verfahren von Beispiel 6 und üblichen Trägerstoffen.
    609828/1017
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