FI61480B - Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt verksamma n-(1-substituerade-3-pyrrolidinyl)-1-naftalen- och -4-kinolinkarboxamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt verksamma n-(1-substituerade-3-pyrrolidinyl)-1-naftalen- och -4-kinolinkarboxamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI61480B FI61480B FI753606A FI753606A FI61480B FI 61480 B FI61480 B FI 61480B FI 753606 A FI753606 A FI 753606A FI 753606 A FI753606 A FI 753606A FI 61480 B FI61480 B FI 61480B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrrolidinyl
- naphthalene
- antiemetic
- substituted
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
ri KUULUTUSJULKAISU ^AAQC\
^ ' UTLAGGNI NGSSKRIFT 614oU
(45) i dUaL ..... Λ ' 1 ,b (51) Kv.ik.Va.3 C 07 D 207/14, 401/12 SUOMI — FINLAND (21) P»Mn«lh»k*mu· — PMwitanaOknlng 753606 (22) H»k«miiptlvl — An*0lcnlng*dig 19*12.75 (23) Alkuplivt —Glltlghattdag 19.12.75 (41) Tullut Julklicktl — Bllvlt offwttllg 27.06.76
Patentti· ja rekiiterihallitut .... _ ,. .__, . .....
1 (44) Nlhtlvlkilpanoit |a kuuL|ulkal«un pvm. — .
Patent- och rcgisterstyrelien Antttkait utltgd och utUkrifun pubitc«r«d 30. Ol .82 (32)(33)(31) Pyy4««y «tuoiktui —Begird pHorit«t 26.12.74 USA(US) 536514 (71) A. H. Robins Company, Incorporated, 1407 Cummings Drive, Richmond,
Virginia 23220, USA(US) (72) Albert Duncan Cale, Jr., Mechanicsville, Virginia, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä pahoinvointia ehkäisevien N-(l-substituoitujen-3-pyrroli-dinyyli)-l-naftaleeni- ja -U-kinoliinikarboksamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiemetiskt verksamma N-(l-sub-stituerade-3-pyrrolidinyl)-l-naftalen- och -4-kinolinkarboxamider Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien N-(1-substituoitujen-3" pyrrolidinyyli)-1-naftaleeni- ja -4-kinoliinikarboksamidien valmistamiseksi .
Esillä olevaa keksintöä läheisimmin muistuttavia ovat US-patentti 3 342 826 ja US-patentti 3 577 440, joista esillä oleva keksintö voidaan selvästi erottaa. US-patentti 3 3ä2 826 koskee 2-(ja 3-)-bentsamido- ja 2-(ja 3)bentsamidometyylipyrrolidiineja ja -piperi-diinejä. US-patentti 3 577 440 koskee 3-pnopionamido- ja 3-bentsamido-pyrrolidiinia. Esillä olevan keksinnön kohteena ovat uudet yhdisteet, joiden amido-osa on liittynyt kondensoituun rengassysteemiin, kun aikaisemmin tunnettujen yhdisteiden amido-osa on osana bentsamido- ja propionamidoradikaaleissa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan i-naftaleeni- ja 4-kinoiiinikar'ooksamideja, joilla on yleinen kaava
2 *ι 4 BO
R1 C(O)-N—_
I--R2 I
R
jossa R on sykloheksyyli, R1 on vety tai alempialkyyli, 2 .
R on vety tai halogeeni, Y on hiili tai typpi, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Yllä olevan kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yleisesti ominaista tärkeä farmaseuttinen aktiviteetti, ja ne ovat tehokkaita pahoinvointia estäviä aineita ja sellaisina erityisen hyödyllisiä elävien eläinten pahoinvoinnin ehkäisyssä.
Esillä olevan keksinnön uusien yhdisteiden pahoinvointia ehkäisevät ominaisuudet osoitettiin koirilla. Käytetyt menetelmät olivat muunnoksia Chen’in ja Ensor’in J. Pharm. Exp. Ther&p. 9_8, 245-50 (1950) ja Leonard’in ym., J. Pharmac. Exp. Therap. 154, 339-45 (1966) menetelmistä. Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat esimerkkien 2 ja 3 yhdisteet, nimittäin N-(l-sykloheksyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-kloo-ri-4-kinoliinikarboksamidi ja N-(l-sykloheksyyli-3-pyrrolidinyyli) -1-naf taleenikarboksamidi. Näiden molempien yhdisteiden EDj-n on 1,2 mg/kg.
Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, koska tällaiset suolat ovat samaten sopivia käytettäviksi pahoinvoinnin ehkäisyssä. Tällaisia suoloja valmistetaan helposti sinänsä tunnetuin menetelmin. Farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseen voidaan käyttää sekä orgaanisia että epäorgaanisia happoja, esimerkkeinä näistä voidaan mainita rikki-, typpi-, fosfori-, sitruuna-, etikka-, maito-, viini-, sulfamidi-, meripihka-, fumaari-, maleiini-, kloorivety-, bromivety-, bentsoehappo ym.
Keksintö koskee siten uusia N-(1-substituoituja-3-pyrrolidinyyli ) - 1-naftaleeni- ja -4-kinoliinikarboksamideja, menetelmää uusien N-(1-substituoituj en-3-pyrrolidinyyli)-1-naftaleeni- j a -4-airoliinikarboksamidien valmistamiseksi sekä uusia koostumuksia, jotka sisältävät N-(l-subs- 3 61 480 tituoituj a-3-pyrrolidinyyli )-l-naftaleeni- ja -4-kinoliinikarboks-amideja, ja menetelmiä näiden käyttämiseksi pahoinvointia ehkäisevinä aineina.
Muut esillä olevan keksinnön kohteet ja edut ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä ja selviävät lisäksi seuraavasta selityksestä, jossa kuvataan esillä olevan keksinnön edullinen suoritustapa, sekä oheisista patenttivaatimuksista.
Yleensä tämän keksinnön uusia yhdisteitä valmistetaan asyloimalla sopivia l-substituoituja-3-aminopyrrolidiineja (III) 1-naftaleeni-karbonyylikloridilla tai 4-kinoliinikarbonyylikloridilla (II) vastaavan kaavan I mukaisen 1-naftaleenikarboksamidin tai 4-kino-liinikarboksamidin saamiseksi. Reaktiosarjaa voidaan kuvata seuraavasti: R1 R1 1 C0C1 I C (0)—N -j-j o i-1—NH qnN/1
>r2 - OCVrM
R
I II III
. 12 jossa R, R , R ja Y merkitsevät samaa kuin yllä.
Kaavan III mukaiset l-substituoidut-3-aminopyrrolidiini-lähtöaineet, joissa R1 on muuta kuin vety, valmistetaan US-patentin 3 337 580 esittämällä menetelmällä. Yleensä l-substituoitu-3-pyrrolidinoli muutetaan l-substituoiduksi-3-halogeeni-, -3-alkyylisulfonyylioksi-tai -3-aroyylisulfonyylioksipyrrolidiiniksi, joka sitten saatetaan reagoimaan primaarisen aromaattisen amiinin, esim. aniliinin tai substituoidun aniliinin kanssa, tai ei-aromaattisen primaarisen amiinin kanssa, kuten sykloheksyyliamiinin, syklopentyyliamiinin, metyyliamiinin, etyyliamiinin, isopropyyliamiinin, n-butyyliamiinin ym. kanssa. l-substituoitujen-3-halogeenipyrrolidiinien valmistus on esitetty US-patentissa 3 318 908.
Kaavan III mukaiset l-substituoidut-3~aminopyrrolidiinit, joissa R1 f -»t a n n on vety, valmistetaan saattamalla 1-substituoitu-3-r.a-ogeenrpyrro-lidiini, edullisesti l-substituoitu-3-b^ompyrro-1---lnl> reagoimaan vesipitoisen ammoniakkiliuoksen tai vesi-alempialkanolipitoisen ammoniakki liuoksen kanssa lämpötiloissa aina 150"C:een asti.
Esillä olevan keksinnön uusien yhdisteiden valmistuksessa reaktant-teina käytettyjä 1-naftaleenikarbonyyliklorideja ja J4-kinoliinikarbo-nyyliklorideja valmistetaan saattamalla edeltäjäyhdistehappo reagoimaan tionyylikloridin kanssa, tai käytettäessä 2-kloori-ii-kinoliini-karbonyy li kloridia, saattamalla 2-hydroksi-i4-kinoliinikarboksyyii-happo reagoimaan fosforipentakloridin ja fosforioksikloridin seoksen kanssa alalla hyvin tunnetulla tavalla.
Sopiva yleinen valmistusmenetelmä tämän keksinnön N-(1-substituoitu-jen-3-pyrrolidinyyli)-l-naftaleeni- ja -ä-kinoliinikarboksamidien valmistamiseksi käyttäen yllä esitettyjä lähtöaineita esitetään seuraavassa.
Happokloridin liuosta sopivassa orgaanisessa liuottimiessa, kuten esimerkiksi kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa tms., käsitellään tipottain 1-substituoidun-3-aminopyrrolidiinin liuoksella samankaltaisessa liuottimessa. Vaihtoehtona on, että amiini lisätään happokloridiin. Huoneen lämpötilassa tai hieman sen yläpuolella suoritettu reaktio on nopea, ja siihen kuluu aikaa tavallisesti noin puolesta tunnista tuntiin.
Tuote voidaan eristää reaktioseoksesta monella eri tavalla, esim. reaktioseoksen happo-emäsuuttamisella, eristämällä tuote emäksisestä vesifaasista uuttamalla sopivalla liuottimena, kuivaamalla kuivaus-aineella, kuten magnesiumsulfaatilla, ja väkevöimällä kuivattu liuos, jolloin saadaan eristetyksi tuote vapaana emäksenä, joka voidaan muuttaa sopivaksi happoadditiosuolaksi, esimerkiksi hydrokloridiksi.
Tämän keksinnön eräänä aspektina on sellaisen farmaseuttisen annos-yksikkömuodossa olevan tuotteen valmistaminen, jolla saadaan pahoinvoinnin ehkäisy, joka annosyksikkö sisältää antiemeettisesti tehokkaan, myrkyttömän määrän, joka on noin 1 - noin 300 mg, ainkain yhtä edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää 1 airnennusainetta.
^ 614.80
Edellä on esitetty yleinen kuvaus keksinnön nukan.sten yhdisteiden valmistuksesta. Γ euraavat e s lm e·” kT. t va.!. ? * s^vat en-; ty '· s ten yhd^ steiden valmistusta.
Es imerkki 1 N-metyyl 1 -X- (l-;:ykloheksyyli-3'~pyrrolldinyyli)-2-kloori-4-kinoIiin.l- karb oksan:! di-!~ydreklcrldi 12,7 pu aak· (0,07 moolia) l-sykloheksyyli-3”ir,.etyyliaminopyrrolidiinia kuivassa bertseenissä lisättiin tipottain ja sekoittaen 15 g (0,07 moolia) 2-kloorikinoliini-4-karbonyy±ikloridia kuivassa bentseenissä. 0,5 tunnin kuluttua liuos uutettiin kloorivetyhapolla, ja hapan liuos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin bentsee-mliä. Bentseeniuutokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin aluminiumsilikaattipylväällä ja eluoi-tim asetonin ja bentseenin seoksilla lähtien puhtaasta bentseenistä ja päätyen 50 %:seen asetoni-bentseeniin. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot väkevöitiin, ja jäännös kiteytettiin hydrokloridisuolana isopropyylieetteristä. Suola kiteytettiin uudelleen isobutyylimetyy-liketonista. Saanto 10 g (36 $5), sp. 230-233°C.
Analyysi, laskettu kaavasta c2iH27C12N3°: C 61,77, N 6,66, N 10,29 löydetty : C 61,40, H 6,74, N 10,25
Esimerkki 2 N-(l-sykloheksyyli-3-pyrrolidinyyli)-2-kloori-4-kinoliinikarboksamidi 3,16 g:aan (0,0195 moolia) 3-amino-l-sykloheksyylipyrrolidiinia 50 ml:ssa kloroformia lisättiin tipottain liuos, jossa oli 3,5 g (0,015 moolia) 2-kloori-4-kinoliinikarbonyylikloridia 50 ml:ssa kloroformia. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, ja jäännös jaettiin 10 % isopropyylieetteriä sisältävän etyyliasetaatin ja laimean kloo-rivetyhapon kesken. Erotettu happokerros tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-liuos kuivattiin natriumsulfaatilla, väkevöitiin, ja jäännös kiteytettiin kahdesti isopropyylieetteri-etyylieetteristä. Tuotteen (0,7 g, 13 %>) sp. oli 127-219°C.
Analyysi, laskettu kaavasta: C20H24C1N3°: C 67,12, H 6,76, N 11,74 löydetty : C 66,29, H 6,86, N 11,64.
6 Λ· 4 8 0
Esimerkki 3 N- (l-s.ykloheksyyIl-3-pyrrolidinyyli )-l-naf taleenlk arboksamidi 9,69 g:aan (0,06 moolia) 3-amino-l-sykloheksyylipyrroli- diiniin 50 ml:ssa kloroformia lisättiin tipottain liuos, jossa oli 8,i g (0,01? 6 mooli a) 1-naftaleenikarbonyyiikloridia 50 ml: osa kloroformia . Heaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, ja jäännös jaettiin 10 $ isopropyyiieetteriä sisältävän etyyliasetaatin ja laimean kloorivetyhapon kesken. Erotettu hapan kerros tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiliuos kuivattiin natriumsulfaatilla, väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatilla. Tuote paino! 3,8 g (25 %) > sp. 119“ n 120 C.
Analyysi, laskettu kaavasta: ^1^26^2°1 C 78,22, H 8,13, N 8,69 löydetty : C 78,22, H 8,17, N 8,5**
Esimerkki t N-(l-sykloheksyyli-3-pyrrolidinyyli)-N-metyyli-l-naftaleenikarboks- amiäl-hydrokloridi 18,8 g:aan (0,11 moolia) l-sykloheksyyli-3-metyyliaminopyrrolidiinia kuivassa bentseenissä lisättiin tipottain sekoittaen 19,0 g (0,10 moolia) 1-naftaleenikarbonyylikloridia kuivassa bentseenissä. Erottunut kiteinen tuote otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen bentsee-nistä, jolloin saatiin 27,5 g (7** %) tuotetta, jolla oli sp. 219-221°C.
Analyysi, laskettu kaavasta C22H29N2OC1: C 70,85, H 7,8¾, N 7,51 löydetty : c 70,68, H 7,86, N 7,37
Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukaisten yhdisteiden pahoinvoin-ninvastaiset ominaisuudet todettiin käyttämällä Chen'in ja Ensor'in, J. Pharmac. Exp. Therap. 98, 2**5-250 (1950) ja Leonard'in ym., J.
Pharmac . Exp. Therap. 15**, 339“3**5 (1966), menetelmien muunnosta. Aktiviteetti määritettiin yhdisteen kyvystä alentaa apomorfiini-in-dusoidun pahoinvoinnin ediintymistä koirilla. Koirat esiseulottiin
Ί M 4 R O
sen mukaan, miten ne reagoivat pahoinvoiden suhteellisen tasaisesti subkutaaniin apomorfiinihydrokloridin antoon annoskella 0,1 mg/kg, ja koirista valittiin lääkekokeisiin ne, jotka oksensivat ainakin 5 kertaa 4 minuutin aikana apomorf Unin antamisen jälkeen.
Alustavissa kokeissa ja korkeimman lääketehon saavuttamiseen tarvittavan ajan määrittämiseen käytettiin 3 koiran ryhmiä. Lääkevastekäy-rät saatiin tavallisesti käyttämällä neljää lääkekäsiteltyä ryhmää, joissa jokaisessa oli vähintään 3 koiraa. Koiria ruokittiin noin 17 tuntia ennen koetta. Koirille annettiin lääkkeitä ja sopivin aikavälein ne saivat 0,1 mg/kg apomorfiinihydrokloridia subkutaanista. Pahoinvoinnin esiintymistiheys määritettiin seuraavien 40 minuutin kuluessa, ja pahoinvoinniksi laskettiin mahan sisällön todellinen ulostulo.
Oraaleissa kokeissa lääkkeitä annettiin gelatiinikapseleina (kont-rollikokeissa oli tyhjä kapseli). Subkutaanissa lääkeannossa lääkkeet olivat tislatussa vedessä ja/tai polyetyleeniglykoli-300:ssa.
Koiria käytettiin uudelleen aikaisintaan viikon kuluttua. ED,_A on 50 annos, joka alentaa lääkekäsiteltyjen koirien pahoinvointifrekvenssiä ~jQ%: iin kontrollikokeista. Kunkin lääkekäsittelyn ryhmän keskimääräistä pahoinvoint ifrekvenssiä verrattiin keskimääräiseen kontrolliarvoon, joka oli kaikkien sinä koepäivänä käytettyjen koirien aikaisempien kont-rollipahoinvointifrekvenssien yhteenlaskettu arvo. Erotus on ilmaistu prosentuaalisena alemisena kontrolleihin nähden. Kullakin lääkekä-sitellyllä ryhmällä saadun pahoinvointifrekvenssin prosentuaalinen aleneminen (ordinaatta) piirrettiin annoksen logaritmin (abskissa} funktiona puolilogaritmiselle graafiselle paperille. ED^-arvot laskettiin Goldstein'in menetelmällä (Biostatistics, An Introductory Test, s. 156-161, The MacMillan Co., New York, 1964).
Tämän keksinnön farmaseuttiset koostumukset sisältävät ainakin yhtä edellä määritellyn mukaista kaavan I mukaista yhdistettä sellaisena määränä, joka on tehokas estämään pahoinvointitapahtuman. Koostumukset sisältävät noin 1,0 - 100 mg aktiivista lääkeainetta annosyksik-köä kohti. Edullisesti koostumukset sisältävät noin 5 - 100 mg lääkeainetta, ja edullisimmin noin 5 ~ noin 50 mg annosyksikköä kohti.
Koostumuksessa käytetty farmaseuttinen kantoaine voi olla joko kiin- 8 61480 teä tai nestemäinen. Esimerkkejä kiinteistä kantoair.eista ovat laktoosi, magnesiumstearaatti, terra alba, sakkaroosi, talkki, steariini-happo, gelatiini, agar, pektiini tai akaasiakumi. Esimerkkejä nestemäisistä kantoaineista ovat kasviöljyt ja vesi. Kartoaine tai laimen-nusaine voi myös sisältää, hidastetusti lääkeaineen vapauttavaa ainetta, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia yksinään tai jonkin vahan kanssa.
Yhdisteet voidaan muuttaa moniksi eri farmaseuttisiksi lääkemuodoiksi alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Siten kiinteätä kantoai-netta käytettäessä koostumus voidaan tabletoida tai valmistaa jauheiksi, lääketableteiksi, pastilleiksi tai suppositoreiksi. Voidaan myös valmistaa gelatiinkapseleita, jotka sisältävät lääkeainetta. Käytettäessä nestemäistä kantoainetta koostumus voi olla pehmytgela-I tiinikapselina, nestesuspensiona tai siirappina. Parenteraalit an- nosmuodot valmistetaan liuottamalla aktiivisen antiemeettisen aineen vesiliukoinen suola veteen tai suolaliuokseen sellaisena pitoisuutena, että 1 ml liuosta sisältää 1,0 - 25 mg aktiivista antiemeettiä. Liuos voidaan täyttää yhden annoksen tai useamman annoksen ampulleihin.
Hoitomenetelmä, jossa näitä yhdisteitä käytetään, käsittää ainakin yhden tässä esitetyn antiemeettisen aineen tai sen myrkyttömän orgaanisen tai epäorgaanisen happoadditiosuolan antamisen lämminverisille eläimille edullisesti yllä kuvatun myrkyttömän kantoaineen yhteydessä, sellaisena määränä, joka riittää estämään pahoinvoinnin ja oksentelun. Aktiivi antiemeettinen aine annetaan oraalisti tai parenteraalisti toistettuina annoksina, kunnes on saavutettu tyydyttävä tulos. Päivittäinen annos on noin 10 - noin 300 mg aktiivista lääkeainetta, edullisesti noin 20 - 200 mg. Noudatettaessa yllä kuvattua menetelmää pahoinvointi ja oksentelu loppuu nopeasti ja tehokkaasti.
Claims (1)
- 9 <5" 4 8 O Patenttivaatimus Menetelmä pahointointia ehkäisevien N-(1-substituoitujen-3-pyrroli-dinyyii)-l-naftaleeni- tai -il-kinoliinikarboksanidien vai pistämiseksi, joilla on kaava i C(0)-N-!-! jossa R on sykloheksyyli, R^ on vety tai alempialkyyli, R2 on vety tai halogeeni, ja Y on hiili tai typpi, tunnettu siitä, että 3-aminopyrrolidiini, jolla on yleinen kaava R1 -j-N-H \N/ R jossa R ja merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan 1-naf- taleenikarbonyylikloridin tai ^J-kinoliinikarbonyylikloridin kanssa, jolla on yleinen kaava C0C1 cö-* 2 jossa R ja Y merkitsevät samaa kuin yllä, jolloin saadaan yleisen kaavan j* 0(0)- N -j—-1 12. mukainen yhdiste, jossa R, R , R , ja Y merkitsevät samaa kuin yllä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/536,514 US4002757A (en) | 1974-12-26 | 1974-12-26 | N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-4-quinolinecarboxamides |
| US53651474 | 1974-12-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753606A FI753606A (fi) | 1976-06-27 |
| FI61480B true FI61480B (fi) | 1982-04-30 |
| FI61480C FI61480C (fi) | 1982-08-10 |
Family
ID=24138812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753606A FI61480C (fi) | 1974-12-26 | 1975-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt verksamma n-(1-substituerade-3-pyrrolidinyl)-1-naftalen- och -4-kinolinkarboxamider |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4002757A (fi) |
| JP (2) | JPS5191254A (fi) |
| AU (1) | AU499075B2 (fi) |
| BE (1) | BE836975A (fi) |
| CA (1) | CA1071636A (fi) |
| CH (1) | CH611603A5 (fi) |
| DE (1) | DE2558348A1 (fi) |
| DK (1) | DK138536B (fi) |
| ES (1) | ES443845A1 (fi) |
| FI (1) | FI61480C (fi) |
| FR (1) | FR2295744A1 (fi) |
| GB (1) | GB1537848A (fi) |
| IE (1) | IE43819B1 (fi) |
| NL (1) | NL7515084A (fi) |
| NO (1) | NO144670C (fi) |
| PH (1) | PH13883A (fi) |
| SE (1) | SE408417B (fi) |
| ZA (1) | ZA757972B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4279822A (en) * | 1972-04-03 | 1981-07-21 | A. H. Robins Company, Inc. | N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides |
| US4002757A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-4-quinolinecarboxamides |
| US4143150A (en) * | 1977-08-19 | 1979-03-06 | A. H. Robins Company, Inc. | Derivatives of oxanilic acid |
| DE3473442D1 (de) * | 1983-01-21 | 1988-09-22 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | New alkyl diamine derivatives |
| US5210329A (en) * | 1992-02-18 | 1993-05-11 | General Electric Company | Process for preparing bisphenol-A |
| US6673829B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-01-06 | Novo Nordisk A/S | Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives |
| EP1430027B1 (en) | 2001-09-14 | 2010-09-01 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives |
| AP2005003467A0 (en) | 2003-06-17 | 2006-12-31 | Pfizer | N-pyrrolidin-3-YL-amide derivatives as serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors. |
| US7348434B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-03-25 | Antony Bigot | 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2006064332A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Pfizer Limited | N-pyrrolidin-3yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors |
| EP1828121A2 (en) * | 2004-12-14 | 2007-09-05 | Pfizer Limited | N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors |
| EP1828122A2 (en) * | 2004-12-16 | 2007-09-05 | Pfizer Limited | N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenalin re-uptake inhibitors |
| CN101679357A (zh) * | 2007-05-09 | 2010-03-24 | 辉瑞大药厂 | 取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1825623A (en) * | 1931-09-29 | Oonhohachzn | ||
| DE67123C (de) * | L. THOMAS in Montegnee-les-Siege, Belgien | Handdrehbohrmaschine für Gruben und Steinbrüche | ||
| US3133061A (en) * | 1962-11-13 | 1964-05-12 | Sterling Drug Inc | Piperidine carboxamides and derivatives thereof |
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| GB1364231A (en) * | 1968-12-23 | 1974-08-21 | Robins Co Inc A H | N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides |
| US3577440A (en) * | 1968-12-23 | 1971-05-04 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-amido-pyrrolidines |
| US3829434A (en) * | 1972-11-10 | 1974-08-13 | Pfizer | Piperidinesulfonylurea derivatives |
| US4002757A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-4-quinolinecarboxamides |
-
1974
- 1974-12-26 US US05/536,514 patent/US4002757A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-12-15 AU AU87550/75A patent/AU499075B2/en not_active Expired
- 1975-12-18 SE SE7514374A patent/SE408417B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 FI FI753606A patent/FI61480C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-22 CH CH1660375A patent/CH611603A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-22 BE BE163038A patent/BE836975A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-23 IE IE2822/75A patent/IE43819B1/en unknown
- 1975-12-23 DK DK589075AA patent/DK138536B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-23 FR FR7539569A patent/FR2295744A1/fr active Granted
- 1975-12-23 NO NO754376A patent/NO144670C/no unknown
- 1975-12-23 DE DE19752558348 patent/DE2558348A1/de not_active Ceased
- 1975-12-23 ZA ZA00757972A patent/ZA757972B/xx unknown
- 1975-12-23 CA CA242,432A patent/CA1071636A/en not_active Expired
- 1975-12-23 GB GB52612/75A patent/GB1537848A/en not_active Expired
- 1975-12-24 ES ES443845A patent/ES443845A1/es not_active Expired
- 1975-12-24 PH PH17926A patent/PH13883A/en unknown
- 1975-12-24 NL NL7515084A patent/NL7515084A/xx active Search and Examination
- 1975-12-26 JP JP50159797A patent/JPS5191254A/ja active Granted
-
1976
- 1976-05-05 US US05/683,604 patent/US4087428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-05 US US05/683,605 patent/US4073796A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-25 JP JP60089861A patent/JPS60248684A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO144670B (no) | 1981-07-06 |
| JPS619314B2 (fi) | 1986-03-22 |
| BE836975A (fr) | 1976-04-16 |
| FR2295744A1 (fr) | 1976-07-23 |
| ZA757972B (en) | 1976-12-29 |
| ES443845A1 (es) | 1977-04-16 |
| DK589075A (fi) | 1976-06-27 |
| AU499075B2 (en) | 1979-04-05 |
| PH13883A (en) | 1980-10-27 |
| JPS611426B2 (fi) | 1986-01-17 |
| JPS60248684A (ja) | 1985-12-09 |
| DK138536B (da) | 1978-09-25 |
| AU8755075A (en) | 1977-06-23 |
| NO144670C (no) | 1981-10-14 |
| IE43819B1 (en) | 1981-06-03 |
| CH611603A5 (fi) | 1979-06-15 |
| SE7514374L (sv) | 1976-06-28 |
| JPS5191254A (en) | 1976-08-10 |
| NO754376L (fi) | 1976-06-29 |
| DK138536C (fi) | 1979-03-05 |
| US4087428A (en) | 1978-05-02 |
| DE2558348A1 (de) | 1976-07-08 |
| SE408417B (sv) | 1979-06-11 |
| GB1537848A (en) | 1979-01-04 |
| FR2295744B1 (fi) | 1978-07-28 |
| NL7515084A (nl) | 1976-06-29 |
| FI61480C (fi) | 1982-08-10 |
| FI753606A (fi) | 1976-06-27 |
| IE43819L (en) | 1976-06-26 |
| US4073796A (en) | 1978-02-14 |
| CA1071636A (en) | 1980-02-12 |
| US4002757A (en) | 1977-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61480B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt verksamma n-(1-substituerade-3-pyrrolidinyl)-1-naftalen- och -4-kinolinkarboxamider | |
| US5352703A (en) | Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| US4593034A (en) | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides | |
| US2997422A (en) | Monoamine oxidase inhibition | |
| US4123530A (en) | N-cyclohexyl-piperazino acetamides and propionamides | |
| GB2106902A (en) | 2,2-disubstituted-ethylamines | |
| US3836541A (en) | 3-cyano-2-pyrryl oxamic acids | |
| US4197313A (en) | Antiarrhythmic method | |
| GB2046745A (en) | Farnesylacetic acid amide compound | |
| US3860648A (en) | 1-(p-trifluoromethoxyphenyl)-biguanide | |
| US4039678A (en) | N-(substituted-3-pyrrolidinyl)-1-naphthalene carboxamides | |
| DE2525249C2 (de) | N,N'-(m-Phenylen)-dioxamsäuren und deren Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4044148A (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
| US4163789A (en) | Anti-psychotic (cycloalkenylalkylpiperidino) benzamides | |
| US4113880A (en) | 2'-Hydroxy-3'-carboxy-5'-nitrooxanilate compounds, compositions, and methods of use | |
| US4021560A (en) | 2-[(Dimethylamino)(3-pyridyl)methyl]cyclohexanol and related compounds | |
| US4285942A (en) | Cyclododecanone oximes | |
| US3407234A (en) | 4-(2-benzylalkylaminoalkoxy)-benzylamines | |
| US3988459A (en) | Novel analgesic compositions | |
| CS28087A2 (en) | Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene | |
| US3777027A (en) | Anorectic compositions comprising n-pyridylalkyl-beta-alkoxy-beta-trifluoro-methylphenalkylamines | |
| US3773944A (en) | Method of treating hyperchlorhydria and/or associated conditions | |
| US3505452A (en) | Methods of inhibiting gastric secretion with benzo(c)phenothiazines | |
| PT90927B (pt) | Processo para a preparacao de (+) 1-{(3,4,5-trimetox)benziloximetil}-1-fenil-n,n-demetil-n-propilamina, util em terapeutica | |
| US4252813A (en) | Oxamides, pharmaceutical compositions thereof and method of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED |