NO754377L

NO754377L -

Info

Publication number: NO754377L
Application number: NO754377A
Authority: NO
Inventors: Jr W J Welstead
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1974-12-26
Filing date: 1975-12-23
Publication date: 1976-06-29
Also published as: DK137751B; IE43901B1; ZA757974B; PH13483A; NL7515071A; DE2558501C2; NL185620B; ES443846A1; FI753607A; AU8754975A; NL185620C; JPS5191255A; IE43901L; DE2558501A1; BE836974A; DK589175A; US4002766A; GB1535770A; SE428126B; CH619932A5

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av trisubstituerte acet-amider, acetonitriler og methaner.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av visse nye heterocykliske 1-R-3-pyrrolidinyl-a,a-difenylacetamider, -acetonitriler og -methaner med den generelle formel:

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, lavere cycloalkyl eller fenyl-lavere alkyl,

R"*" er hydrogen eller lavere alkyl,;Y er carbamoyl, di-laverealkylcarbamoyl, pyrrolidinocarbonyl, morfolinocarbony1, cyano eller hydrogen, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav. ;Fremgångsmåteforbindelsene med formel I har vist seg å ha anvendelse som fysiologisk aktive midler og spesielt er de virksomme antiarhythmiske midler, terapeutisk anvendbare ved behand-ling av uregelmessige hjertefunksjoner. ;Virkningen av visse fremgangsmåteforbindelser til å motvirke uregelmessige hjertefunksjoner vises ved følgende metode. Metoden utføres under barbituratanestesi under anvendelse av voksne hunder av blandingsrase av begge kjønn som veier fra 8 til 14 kg. En "Grass Model 7" polygraf ble anvendt for å opptegne det arterielle lårblodtrykk ("Statham P23AC transducer") og elektro-kardiogrammet ("Grass 7P4preamplifier"). Ouabain ble gitt, intravenøst i en begynnelsesdose på Z+0 YAg, i en annen dose på 20 y/kg, gitt 30 minutter efter den første dose, og i påfølgende doser på 10 -f/^9 som °le gjentatt med 15 minutters mellomrom efter behov for å frembringe uregelmessig hjertefunksjon som ved-varer i minst 15 minutter. Når uregelmessighetene var tilveie-brakt, ble forsøksforbindelsene administrert ved infusjon ("Harvard Model 942 infusion pump") i en lårvene med-en hastighet på 1 mg/kg.min. Konsentrasjonene av forbindelser ble avpasset efter hundens vekt for å tillate en voluminfusjon på 1 ml/min. Forbindelser som ansees for å være aktive som antiarhythmiske midler, bevirker tilbakevending til sinusrytme som opprettholdes i minst 60 minutter. ;Eksempel 3, 7 og 8 viser fremstillingen av foretrukne forbindelser hvisED(mg/kg, i.p.) er hhv. 2,0, 4,25 og 3,25. ;Noen av fremgangsmåteforbindelsene, særlig 1-R-3-pyrrolidinyl-a,a-difenylacetamidene (og -acetonitrilene) er omtalt som mellomprodukter i US patenter 3.192.206, 3.192.210, 3.192.221 og 3.102.230. ;Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med en høy grad av antiarhythmisk aktivitet som har minimale bivirkninger. ;Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstillingen av farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av basene med formel I og de optiske isomerer derav som dannes med ikke-giftige organiske og uorganiske syrer. Slike salter fremstilles vanligvis på i og for seg kjent vis. Basen omsettes med enten den beregnede mengde organisk eller uorganisk syre i et med vann blandbart oppløsnings-middel som ethanol eller isopropanol, ved isolering av saltet ved inndampning og avkjøling, eller med et overskudd av syre i et med vann ublandbart oppløsningsmiddel som ethylether.eller isopropylether, hvorved det ønskede salt utskilles direkte. Eksempler på slike organiske salter er de som dannes med maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, vinsyre, malinsyre og citronsyre. Eksempler på uorganiske salter er de som dannes med saltsyre, hydro-genbromid, svovelsyre, fosforsyre og salpetersyre. ;I definisjonen av symbolene i formel I og hvor de ellers er anvendt i beskrivelsen, har uttrykkene følgende betydning. ;Uttrykket "lavere alkyl" er her anvendt for å omfatte rett-kjedede og forgrenede grupper med 1-8 carbonatomer. Eksempler på lavere alkylgrupper er methyl , ethyl , propyl, n-butyl, iso-propyl, isobutyl, amyl , isoamyl, hexyl, heptyl, octyl og isooctyi. ;Uttrykket "lavere cycloalkyl" er anvendt for å omfatte primære cykliske grupper med 3 - 9 carbonatomer, og omfatter slike grupper som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, propylcyclohexy1, cycloheptyl og cyclooctyl. ;Uttrykket "fenyl-lavérealkyl" er anvendt for å innbefatte lavere alkyl-substituerte fenylgrupper som benzyl, fenethy.1, methylbenzyl og fenpropyl. ;Utgangsmaterialet for noen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er a,a-difenylacetonitril (II). Noen av forbindelsene med formel 1 fremstilles således ved å omsette a,a-difenylacetonitril med et valgt 1-R-3-halogenpyrrolidin (III) eller et 1-R-3-pyrrolidinyl-tosylat (III) hvorved man får l-R-3-pyrrolidinyl-a,a-difenylacetonitril. De således fremstilte acetonitriler kommer inn under formel I og tjener også som utgangs-materialer for fremstilling av l-R-3-pyrrolidinyl-a,a-difenyl-acetamidene og 1-R-3-pyrrolidiny1-a,a-difenylmethanene med formel I. De foregående reaksjoner er i overensstemmelse med det følgende reaksjonsskjerna: ; hvor R og R<1>er som ovenfor angitt, Y i formel I er vist som -CN, -CONH2og -H, og X er et halogenid, fortrinnsvis klor, eller en tosylatgruppe. ;Noen av forbindelsene med formel I og særlig forbindelsene hvor Y er amido, kan, fremstilles ved en fremgangsmåte som illu-streres ved de følgende ligninger: ; De ovenfor illustrerte fremgangsmåter utføres som beskrevet mere fullstendig i det efterfølgende for fremstilling av et 1-R-3-pyrrolidinyl-a,a-difenylacetamid hvor et N,N-di-laverealkyl-a,a-difenylacetamid IV eller et difenylåcetylpyrrolidin V metalleres i et tørt aprotisk oppløsningsmiddel under anvendelse av natriumamid, og saltet så omsettes med et valgt 3-halogenpyrrolidin eller et 3-pyrrolidinyl-tosylat. Omsetningen av di-fenylacetylpyrrolidin V med et valgt 3-halogenpyrrolidin III eller 3-pyrrolidiny1-tosylat III er anvendbar på andre difenylacetyl-heterocykliske forbindelser som f.eks. difenylacetylmorfolin og difenylacetylpiperidin. ;1-R-3-pyrrolidinyl-a,a-difenylacetonitrilene I fremstilles;i alminnelighet ved alkylering av alkalimetallsaltet, f.eks. natriumsaltet, av a,a-difenylacetonitril med det passende l-R-3-halogen-.(f.eks. klor) pyrrolidin eller det passende l-R-3-pyrro-lidiny1-tosylat i et passende oppløsningsmiddel som tørt toluen. Nat riumsaltet.av a,a-difenylacetonitril fremstilles ved omsetning av nitriletmed et alkalimetallamid, f.eks. natriumamid, i et tørt oppløsningsmiddel, f .eks. toluen. Kondensasjonen med 3-klor-pyrrolidin eller 3-pyrrolidinyl-tosylatet utføres vanligvis ved anvendelse av varme, f.eks. i tilbakeløpskokendé benzen, toluen eller lignende oppløsningsmiddel, i lengre tid, f.eks. ca. 3 timer. Oppløsningsmidlet, f.eks. toluenoppløsning, vaskes så med vann, ;og produktet ekstraheres med en N-saltsyre. Syreekstraktet gjøres så alkalisk med nat riumhydroxyd, ekstraheres med et vann-uoppløselig oppløsningsmiddel som ether eller kloroform, oppløs-ningen vaskes og tørres, f.eks. over natriumsulfat, inndampes, og derpå destilleres residuet i vakuum. l-R-3-pyrrolidinyl-a,a-difenylacetonitrilene oppvarmes i konsentrert svovelsyre i fra ca. 15 timer til ca., 30 timer ved en temperatur fra ca. 50°C til ca. 80°C, fortrinnsvis ved 6o - 70°C. Den sure blanding avkjøles og holdes under ca. 50°C mens oppløs-ningen gjøres alkalisk under anvendelse av en sterkt alkalisk oppløsning, som f.eks. 50%-ig natriumhydroxyd. Acetamidproduktene ekstraheres med et passende oppløsningsmiddel som kloroform eller ethylacetat, ekstraktet inndampes, og produktene får lov til å utskilles fra de konsentrerte oppløsninger. l-R-3-pyrrolidinyl-a,a-difenylmethanene med formel I fremstilles ved å koke en blanding av forløper-acetonitrilene og natriumamid i et tørt aprotisk oppløsningsmiddel, som f.eks. toluen, under tilbakeløp i fra ca. 20 timer til ca. 30 timer. ;De avkjølte blandinger fortynnes med vann, de. organiske skikt fra-skilles, tørres over et passende tørremiddel som natriumsulfat, ;de tørrede oppløsninger filtreres og inndampes, og de gjenværende produkter isoleres ved en passende metode som vakuumdestilla sjon eller overføring til et syreaddisjonssalt som renses ytterligere ved krystallisasjon. ;Forbindelsene med formel I hvor R er hydrogen, fremstilles ved å ryste en forbindelse hvori R er benzyl i 3 atmosfærer hydrogen under anvendelse av en palladium-på-trekullkatalysator. For- . bindelsene hvor R er "benzyl, fremstilles ved å anvende l-benzyl-3-halogenpyrrolidiner som reaktanter. ;Eksempel 1;g, g- difenyl- g-( 1- isopropy1~ 3~ pyrrolidinyl)- acetonitril;I en 2-liters, 3-halset rundkolbe forsynt med termometer, tilbakeløpskjøler, elektrisk rører og dråpetrakt ble anbrakt 47,5 g (1,22 mol) natriumamid fulgt av 300 ml tørt toluen. Til dette ble tilsatt dråpevis ved 50°C 214 g (1,11 mol) difenylacetonitril i 800 ml tørt toluen. Da tilsetningen var fullstendig, ble temperaturen hevet langsomt til tilbakeløpskokning og holdt ved denne i 4 timer. Til den under tilbakeløp kokende blanding ble tilsatt med en hurtig dråpevis hastighet l64,99(1,H mol) 1-isopropyl-3-klorpyrrolidin.. Tilbakeløpskokningen og.omrøringen ble fortsatt i 3 timer, og blandingen ble hensatt over natten. Toluenoppløsningen ble vasket med 1 liter vann og ekstrahert med ca . 2 liter 1 N saltsyre. Det vandige skikt ble gjort alkalisk med fortynnet natriumhydroxyd og ekstrahert med flere porsjoner ether. Den etheriske oppløsning ble tørret over natriumsulfat, inndampet og residuet destillert gjennom en 20 cm glassperlekol-onne. Utbyttet var 2l6 g (64%) med et kokepunkt på 175 - 177°C/0,25 mm. Produktet krystalliserte ved henstand og ble omkrystallisert fra isooctan. Smeltepunktet var 73 -■74°C. Analyse: Beregnet for C21H2^N2: C 82,85; H 7,95; N 9,20 ;Funnet : C 82,88; H 7,89; N 9,05 ;Eksempel 2;a, a- difenyl- g^( l- ethyl- 3- pyrrolidinyl)- acetamid;Til 240 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt 60 g;(0 ,21 mol) g,g-difeny1-g-(1-ethyl-3-pyrrolidinyl)-acetonit ril. Blandingen ble rystet inntil oppløsning fant sted og fikk så stå ved 70°C i 24 timer. Oppløsningen ble helt på is, gjort alkalisk med ammoniumhydroxyd og ekstrahert med ca. 1000. ml ethylacetat. ;Ethylacetatoppløsningen ble tørret med vannfritt nat riumsulfat og inndampet til ca. 200 ml. De hvite krystaller som ble erholdt ved avkjøling, ble omkrystallisert fra en ethylacetat-ligroinblanding. Utbyttet var 34 g (52,5%), og smeltepunktet var l4l - 142°C. Analyse: Beregnet for C20H2^<N>20: : C 77,88; H 7,84; N 9,09 ;Funnet : C 79,70; H 8,18; N 8,83 ;Eksempel 3;g-( 1- cyclohexy1- 3- pyrrolidiny1)- g, g- dif enylacet amid;Til 80 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt 20 g;(0,057 mol) g<->(cyclohexy1-3-pyrrolidinyl)-<g>,<g->difenylacetonitril. Blandingen ble rystet inntil oppløsning inntrådte mens den ble avkjølt i et isbad inntil varme ikke lengre ble utviklet. Opp-, løsningen ble oppvarmet ved 70°C i 48 timer, helt på is og gjort alkalisk med ammoniumhydroxyd. Det dannede hvite, faste bunn-fall ble tatt opp i ethylacetat og oppløsningen tørret over natriumsulfat. Oppløsningen ble inndampet, og den gjenværende olje ble tatt opp i varm ligroin, filtrert og hensatt over natten ved værelsetemperatur. De dannede krystaller ble omkrystallisert ;fra ligroin. Utbyttet var 9,0 g (42,5%) med smeltepunkt 119 - 121°C. Analyse: Beregnet for C^H N20: C 79,51; H 8,34 i N 7,73 ;Funnet : c 79,69; H 8,51; N 7,58 ;Eksempel 4 ;N , N- dimethyl- q , a- dif enyl- a-( 1 - methyl- 3 pyrrolidinyl) - acetamid ;Til en suspensjon av 20 g (0,5 mol) natriumamid i 750 ml tørt toluen ble tilsatt dråpeyis 5<*>0,589(0,5 mol) l-methyl-3-pyrrolidinol under avkjøling under 30°C. Efter omrøring i 1 time ble 95,32 g (0,5 mol) p-toluensulfonylklorid i 500 ml tørt toluen tilsatt hurtig ved en temperatur under 10°C opprettholdt ved et tørris/acetonbad. Temperaturen fikk lov til å komme til værelsetemperatur, og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vasket med 500 ml koldt vann, og tol.uenskiktet ble tørret over calciumsulfat, filtrert, og den tørrede toluen-oppløsning ble inndampet undeT nedsatt trykk. Til 93,5 g (0,39 mol) N,N-dimethyl-a,a-difenylacetamid i 500 ml tørt toluen ble tilsatt 15,6 g (0,4 mol) natriumamid, og blandingen ble langsomt brakt til tilbakeløpskokning under omrøring. Efter 3 timers tilbakeløpskokning ble tosylatet i 250 ml tørt toluen tilsatt ved en bekvem hastighet til den under tilbakeløp kokende reak-sjonsblanding, som så ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Den dannede suspensjon ble filtrert, og toluenfilt ratet ble inndampet under vannstrålépumpevakuum, hvilket ga en olje som ved avkjøling ble semikrystallinsk og ble tatt opp i 6 N saltsyre. Den sure oppløsning ble ekst.rahert med ether , gjort alkalisk med 6 N natriumhydroxyd, og den baseuoppløselige olje ble ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble tørret over calciumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en ravfarvet olje. Produktet ble destillert ved 175 - 180°C/0,005 mm hvilket ga 22 g (38%) produkt.

Eksempel 5

N, N- dimethyl- a, a- difenyl- a-( 3- pyrrolidinyl)- acetamid

En oppløsning inneholdende 25,2 g (0,0720 mol) N jN-dimethyl -a ,a-difenyl-a-(1-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-acetamid, 14,3 g (0,153 mol) fosgen og 7,27 g (0,0720 mol) triethylamin i 275 ml benzen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Efter ekstraksjon med fortynnet syre ga benzenskiktet' 25,6 g nøytralt;

materiale som viste et godt carbamoylkloridbånd ved 5,85 um..

Materialet ble hydrolysert i 10% svovelsyre under tilbakeløps-kokning i 1 time hvilket ga 19,59råprodukt. Syre-baseekstrak — sjon fjernet noe nøytralt materiale, og den frie base ble overført til fumaratsaltet som ble omkrystallisert fra ethanol-isopropy1-ether, og hadde smeltepunkt 159 - l6o°C.

Analyse: Beregnet for C^H^N^: C 67,90; H 6,65; N 6,60

Funnet : C 67/81; H 6,6l; N 6,47

Eksempel 6

1-f a,a-difenyl-a-( 1- methyl- 3- pyrrolidinyl)- acetyl]- pyrrolidin

En blanding inneholdende 10 g (0,0377 mol) 1-difenyl-acetylpyrrolidin i 60 ml tørt toluen og 1,60 g (0,04ll mol) natriumamid<c>ble omrørt under tilbakeløp i ca. 45 minutter inntil ammoniakkutvikling (0,0355 mol) opphørte. Til oppløsningen ble tilsatt 0,0377 mol l-methyl-3-pyrrolidinolbenzensulfonat i 30 ml tørt toluen, og den dannede oppslemning .ble omrørt under tilbake-løp over natten. Syre-baseekstraksjon ga 4,10 g utgangsamid og 9,00 g rå aminfraksjon. Kromatografi på 300,g magnesiumsulfat ga 4,42 g rent produkt som smeltet ved 137 - l40°C efter krystallisasjon fra isopropylether.

Analyse: Beregnet for C_„H00N„0: C 79,27; H 8,10; N 8,04

Funnet : C 79,07; H 8,02; N 8,10

Eksempel 7

3- benzhydry1- 1- isobutylpyrrolidin- maleat

Til en oppløsning av 41,39(0,13 mol)<g>,<g->difenyl-g<->(1-isobutyl-3-pyrrolidinyl)-acetonitril i 120 ml tørt toluen ble tilsatt 11,2 g (0,286 mol) natriumamid i en 500 ml.rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og mekanisk rører. Den omrørte blanding ble kokt under tilbakeløp i 46 timer. Et stort overskudd"' av vann ble tilsatt langsomt, og vannskiktet ble fraskilt og kastet efter å være ekstrahert med ether som ble forenet med det organiske skikt. Det organiske skikt ble vasket med vann og ekstrahert med et overskudd av 2 N saltsyre.. Syreekstraktet ble gjort alkalisk med natriumhydroxyd, og oljen som utskiltes,

ble ekstrahert med ether. De etheriske oppløsninger ble for-

enet, inndampet, og residuet ble destillert. Utbyttet var 25,8 9 (68%) med kokepunkt 150 - l52°C/0,05 mm. Til 11,2 g (0,0382 mol)

av ovenstående produkt ble tilsatt 4,45 g (0,0382 mol) malein-

syre i 150 ml absolutt alkohol. Efter at aminet var oppløst, ble

100 ml tørr ether tilsatt. Ved henstand i kjøleskap i flere dager.ga oppløsningen et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra ethylacetat. Utbyttet var 10,5 g (67,25%) med smeltepunkt 119 - 120°C.

Analyse: Beregnet for C^H NO^: C 7.3,32; H 7,63; N 3,42

Funnet : c 73,58; h 7,59; N 3,55

Eksempel 8

a, a- difenyl- g-( 1- isopropy1- 3- pyrrolidinyl)- acet amid

En oppløsning av 29,0 g<g>,<g->difenyl-g<->(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-acetonitril i 100 ml konsentrert svovelsyre ble oppvarmet ved 80°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på is, den dannede kolde, sure oppløsning ble gjort alkalisk under anvendelse av natriumhydroxyd, og den alkaliske oppløsning ble ekstrahert med kloroform. Det tørrede kloroformekstrakt ble inndampet og residuet krystallisert fra isooctan. Det faste stoff ble omkrystallisert fra isopropylether, hvilket ga 13,2 g (43%) produkt som smeltet ved 110,5 - 112,5°C.

Analyse: Beregnet for C21H 6N20: C 78,22; H 8,13; N 8,57

Funnet : C 78,00; H 8,l6; N 8,57

De fysikalske konstanter av flere forbindelser med formel I fremstilt ved de ovenfor angitte fremgangsmåter i eksempel 1 - 8, er vist i tabell I og II.

Fremgangsmåteforbindelsene kan opparbeides til farmasøy-tiske preparater som, som aktiv bestanddel inneholder minst én av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med en farma-søytisk bærer eller eksipient. Forbindelsene kan opparbeides i en form egnet for oral, parenteral eller intrakardial administrasjon, eller i en form egnet for inhalering. Eksempelvis er således prepa rater' f or oral administrasjon f aste eller flytende,

og kan være i form av kapsler, tabletter, belagte tabletter, suspensjoner etc., under anvendelse av bærere eller■eksipienter som vanligvis anvendes i farmasien.. Passende tabletterings-•eksipienter innbefatter lactose, potet - og maisstivelser,

talkum, gelatin og stearinsyre og kiselsyrer, magnesiumstearat og polyvinylpyrrolidon.

For parenteral administrasjon kan bæreren eller eksipienten være en steril, parenteralt godtagbar væske, f.eks. vann, eller en parenteralt godtagbar olje, f.eks. jordnøttolje, anbrakt i ampuller.

Preparatene opparbeides med fordel som doseringsenheter, idet hver enhet er avpasset til å gi en bestemt antiarhythmisk virksom dose av aktiv bestanddel. Skjønt meget små mengder av de aktive fremgangsmåteforbindelser er virksomme når det gjelder mindre terapi eller i tilfelle av administrasjon til pasienter med en relativt lav kroppsvekt, er enhetsdoser vanligvis fra 5 mg eller høyere og fortrinnsvis 25, 50 og 100 mg eller endog høyere, selvsagt avhengig av situasjonens alvor og det spesielle resultat som ønskes. 5 til 50 mg synes optimalt pr. enhetsdose, eller vanlig bredere, områder synes å være 1 til 100 mg pr. enhetsdose. Dagsdoser bør fortrinnsvis være fra 10 mg til 100 mg. Det er bare nødvendig at den aktive bestanddel utgjør en virksom mengde, dvs. slik at en passende effektiv dosering vil oppnåes, i overensstemmelse med den anvendte doseringsform. Selvsagt kan flere enhetsdoseformer administreres på samme tid.

Metode : .

(1) Bland 1, 2 og 3.

(2) Mal denne blanding og bland igjen.

(3) Denne malte.blanding fylles så i nr. 1 hårde gelatin-kapsler.

Metode:

(1) Bland 1 , 2 , . 3 og 4-

(2) Tilsett tilstrekkelig vann porsjonsvis til blandingen fra trinn 1 under omhyggelig omrøring efter hver til-setning. Slike tilsetninger åv vann og omrøring fort-settes inntil massen er av en konsistens som tillater dens overføring til våte granuler. (3) Den våte masse overføres til granuler ved å føre den gjennom en oscillerende granulator under, anvendelse av en 8 mesh sikt. (4) De våte granuler tørres så i en ovn ved 6o°C. (5) De tørrede granuler føres så gjennom en oscillerende granulator under anvendelse av en 10 mesh sikt. (6) De tørre granuler smøres med 0,5% magnesiumstearat. (7) De smurte granuler presses på en passende tabletter-ingspresse.

Intravenøs injeksjon

Bestanddeler:

Metode: (1) Oppløs den aktive bestanddel i pufferoppløsningen.

(2) Filtrer oppløsningen fra trinn 1 aseptisk.

(3) Den sterile oppløsning fylles så aseptisk i sterile ampuller. (4) Ampullene forsegles under aseptiske, betingelser.

Intramuskulær injeksjon

Bestanddeler:

Metode:

(1) Oppløs den aktive bestanddel i pufferoppløsningen. (2) Filtrer oppløsningen fra trinn 1 aseptisk. (3) Den sterile oppløsning fylles så aseptisk i sterile ampuller. (4) Ampullene forsegles under aseptiske betingelser.

Inhalering

Bestanddeler:

Metode:

(1) Oppløs nr. 1 i nr. 2.

(2) Oppløsningen anbringes i en aerosolbeholder innehold -

• ende måleventil og et passende drivstoff.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-R-3-pyrrolidinyl-a,a-difenylacetamider, -acetonitriler og -methaner med formelen:

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, lavere cycloalkyl eller fenyl-lavere alkyl, R <1> er hydrogen eller lavere alkyl, og Y er carbamoyl, cyano eller hydrogen, karakterisert ved at a) difenylacetonitril omsettes med et 1-R-2-R <1-> 3-substituert pyrrolidin med den generelle formel:

hvor R og R1 er som ovenfor angitt, og X er halogen eller en tosylatgruppe, under dannelse av en forbindelse med den generelle formel:

hvor R og R1 er som ovenfor angitt, og Y er cyano, og at en således erholdt forbindelse omsettes med konsentrert svovelsyre eller med natriumamid under dannelse av en forbindelse med formel I, hvor Y er carbamoyl eller hydrogen, og derpå, hvis R er benzyl, omsettes den således dannede forbindelse i et ytterligere trinn med hydrogen i nærvær av en palladium-på-trekullkatalysator.

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av di-laverealkyl-1-R-3-pyrrolidinylacetamider med den generelle formel:

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, lavere cycloalkyl eller fenyl-lavere alkyl, og R" <*> " er hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at et di-laverealkyl-difenylacetamid omsettes med et l-R-2-R^-3-substituert pyrrolidin med den generelle formel: ;hvor R og R" <*> " er som ovenfor angitt , og X er halogen eller en tosylatgruppe for å få en forbindelse med den generelle formel:

hvor R og R1 er som ovenfor angitt, og derpå hvis R er benzyl, omsettes en således erholdt forbindelse i et ytterligere trinn med hydrogen i nærvær av en palladium-på-trekullkatalysator.