NO177590B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO177590B
NO177590B NO882696A NO882696A NO177590B NO 177590 B NO177590 B NO 177590B NO 882696 A NO882696 A NO 882696A NO 882696 A NO882696 A NO 882696A NO 177590 B NO177590 B NO 177590B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
indicated above
group
reacted
Prior art date
Application number
NO882696A
Other languages
English (en)
Other versions
NO882696D0 (no
NO177590C (no
NO882696L (no
Inventor
Hachiro Sugimoto
Yutaka Tsuchiya
Kunizo Higurashi
Norio Karibe
Youichi Iimura
Jun Sasaki
Yoshiharu Yamanishi
Hiroo Ogura
Shin Araki
Takashi Kozasa
Atsuhiko Kubota
Michiko Kozasa
Kiyomi Yamatsu
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15597749&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO177590(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO882696D0 publication Critical patent/NO882696D0/no
Publication of NO882696L publication Critical patent/NO882696L/no
Publication of NO177590B publication Critical patent/NO177590B/no
Publication of NO177590C publication Critical patent/NO177590C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S152/00—Resilient tires and wheels
    • Y10S152/90—Tread pattern having no blocks and having circumferential ribs defined by zig-zag circumferential grooves

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser. Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet. De ovennevnte forbindelser er særlig egnet for medisinsk behandling av senil demens.
Med en hurtig økning av eldre mennesker i befolkningen er det blitt meget ønskelig med etablering av terapi for senil demens, som f.eks. Alzheimer senil demens.
Mange forsøk har vært gjort for å behandle senil demens medikamentelt, men det har hittil ikke vært noe medikament som har vært særlig nyttig for behandling av disse sykdommer.
Undersøkelser vedrørende utvikling av terapeutiske midler for disse sykdommer er blitt foretatt ut fra forskjellige aspek-ter. Spesielt, ettersom Alzheimer senil demens følges av nedsettelse av kolinergisk hypofunksjon, ble utvikling av det terapeutiske middel ut fra aspektet med en acetylkolin-for-løper og en acetylkolinesterase-inhibitor foreslått og er faktisk forsøkt. Representative eksempler på antikolin-esterase-inhibitoren inkluderer fysostigmin og tetrahydro-aminoakridin. Disse medikamenter har imidlertid ulemper som utilfredsstillende virkning og forekomst av ugunstige bivirkn-inger. Hittil har man således ikke oppnådd vellykkede terapeutiske midler for behandling av den ovennevnte sykdom.
På bakgrunn av denne situasjon ble det i oppfinnelsens sam-menheng foretatt omfattende og intensive undersøkelser ved-rørende forskjellige forbindelser, over mange år, for å
utvikle en medisin med varig virkning og høy sikkerhet.
Som et resultat ble det funnet at et derivat representert ved den følgende generelle formel (XXV) fører til oppnåelse av det ønskede formål.
Spesifikt har de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser representert ved den etterfølgende generelle formel (XXV) store fordeler med å ha sterk og høy selektiv anitacetylkolin-esterase-aktivitet, å øke mengden av acetylkolin til stede i hjernen, å fremvise en utmerket virkning på en modell med hensyn til hukommelsesforstyrrelser, og å ha vedvarende virkning og en høy sikkerhet ved sammenligning med fysostigmin som er en konvensjonell populær medisin på området, og som gjør de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser meget verdifulle.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er effektive for behandling og forhindring av forskjellige sykdommer som ansees å skyldes mangel på acetylkolin som en nevrotransmitter in vivo.
Eksempler på disse sykdommer inkluderer forskjellige typer av demens inklusive Alzheimer senil demens og ytterligere Hun-tington's chorea, Pick's sykdom og åtaksi.
Formålet for den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av nye aminforbindelser som er effektive som et farmasøytisk preparat, særlig for behandling og forebygging av sykdommer i sentralnervesystemet.
Oppfinnelsen vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv cyklisk aminforbindelse med generell formel (XXV): , v
hvor J er en enverdig eller toverdig gruppe valgt fra indanonyl, indenyl, indenonyl, indandionyl, tetralonyl, benzosuberonyl, indanoyl og C6H5-CO-CH(CH3) -, hvor fenylgruppen kan ha en eller flere lavere alkoksy-, lavere alkyl-, benzyloksy-, alkylendioksy-, hydroksy- og/eller halogen-substituenter, 2,3-dihydro-l-oksopyrrolo[3,4-b]pyridyl-, 2,3-dihydro-5,6-dimetok-syoksopyrrollo[3,4-b]benzenyl-, 2-kinazolinonyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-5H-[1,4]-benzodiazepinonyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-5H-benzazepinonyl-, 5,6,11,12-tetrahydrodibenzo[b,f]azo-cinonyl-, 10,ll-dihydro-5-metyl-5H-dibenzo[b,e][l,4]diaze-
pinonyl-, evt. med lavere alkoksykarbonyl substituert pyrazyl, kinoksalyl, fenyl, furyl, pyridy1karbonyl evt. med halogen substituert fenylvinylen, evt. med lavere alkoksy substituert benzoyl, eller indanyl hvor cyklopentanringen evt. er substituert med en dinitrofenylsubstituert hydrazonogruppe eller evt. med ditiolan, B er -(CHR<22>)r, -NH-CO(CHR<22>)r-, -NR4-(CHR22) r-
eller
hvor r er 0 eller et helt tall fra 1 til
10, R<22> er hydrogen, R4 er hydrogen, lavere alkanoyl, fenyl eller evt. med halogen substituert fenyl-lavere-alkyl og R<5>
er hydrogen, lavere alkyl eller evt. med en eller flere lavere alkoksy substituert fenyl,
T er karbon,
Q er nitrogen eller N —» 0,
q er et helt tall fra 1 til 3,
K er hydrogen, alkoksykarbonyl, fenylalkyl hvor fenylgruppen kan ha en
halogen-, lavere alkyl-, nitro-, hydroksy-, benzyloksy- og/eller lavere alkoksy-substituent, pyridylmetyl, cykloalkylalkyl eller naftylmetyl, og
viser en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
og farmasøytisk tålbare salter derav, og er kjennetegnet ved at
a) for fremstilling av en forbindelse med formel (VI)
hvor R<1> og n er som angitt over for henholdsvis J og r, R<2> er som angitt over for K bortsett fra hydrogen og R<5> er som angitt over, reageres en forbindelse med formel (IV)
hvor R<1> er som angitt over og Hal er halogen,
med en forbindelse med formel (V)
hvor R<2>, R<5> og n er som angitt over, b) en forbindelse med formel (VII)
hvor (A)m er en eller flere substituenter som angitt over for
J,
reageres med en forbindelse med formel (VIII)
hvor R<2> og n er som angitt over, til å gi en forbindelse med formel (IX) hvor (A)m og R<2> er som angitt over, som deretter kan reduseres katalytisk til å gi en forbindelse med formel (X)
hvor (A)m og R<2> er som angitt over,
eller
c) en forbindelse med formel (XI)
hvor (A)m er som angitt over,
reageres med forbindelsen med den ovennevnte formel (VIII) , til å gi forbindelsen med den ovennevnte formel (IX) som deretter kan reduseres katalytisk til å gi forbindelsen med den ovennevnte formel (X),
eller
d) for fremstilling av en forbindelse med formel (XIV)
hvor R10 og R<11> hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy
eller halogen,
n er et helt tall fra 1 til 6,
p er et helt tall fra 1 til 3,
z er en gruppe med formel -CH2- eller en gruppe med formel
hvor R<12> er hydrogen eller lavere alkyl, og R<2> er som
angitt over,
reageres en forbindelse med formel (XII)
hvor R<10>, R<11>, p og z er som angitt over, med en forbindelse med formel (XIII)
hvor Hal, R<2> og n er som angitt over,
eller
e) for fremstilling av en forbindelse med formel (XVII)
hvor R<2> og n er som angitt over, reageres en forbindelse med formel (XV) med en forbindelse med formel (XVI)
hvor R<2> og n er som angitt over,
eller
f) for fremstilling av en forbindelse med formel (XIX)
hvor R12 og R<13> er lavere alkoksy og R<2> og n er som angitt over, reageres en forbindelse med formel (XVIII)
hvor R12 og R<13> er som angitt over,
med den ovennevnte forbindelse med formel (XIII),
eller
g) for fremstilling av en forbindelse med formel (XXI)
hvor R<2> og n er som angitt over, reageres en forbindelse med formel (XX) med en forbindelse med den ovennevnte formel (XVI) i isopro-panol, eller h) for fremstilling av en forbindelse med ovennevnte formel (XXV) hvor J er indanonyl, indandionyl, tetralonyl, benzosuberonyl eller propiofenyl, B er -(CHR<22>)r- hvor R<22> og r er som angitt over, og T, Q, K og q er som angitt over, gjennomføres følgende reaksjon 1) eller 2):
idet B' er en gruppe hvor den terminale gruppe inneholdende et karbonatom er utelukket fra B, eller
i) en forbindelse med formel:
hvor B, T, Q, K og q er som angitt over og (S)t er en eller flere substituenter som angitt for J,
reduseres til å gi en forbindelse med formel
hvor B, T, Q, K, q og (S)t er som angitt over, eller j) en forbindelse med formel hvor B, T, Q, K, q og (S)t er som angitt over, dehydratiseres til å gi en forbindelse med formel hvor B, T, Q, K, qog (S)t er som angitt over, eller k) et bromid med formel hvor B, T, Q, K, q og (S)t er som angitt over, behandles med tilbakeløp for oppnåelse av en forbindelse med formel
hvor B, T, Q, K, q og (S)t er som angitt over,
og om ønskes omdannes de oppnådde forbindelser til deres farmasøytisk tålbare salter derav.
Det er foretrukket, i formel (XXV), at Q er nitrogen. Det er mest foretrukket at Q er nitrogen og q er 2.
Det er foretrukket at K er fenylalkyl eller fenylalkyl med en eller flere substituenter på fenyl.
Foretrukne ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser inkluderer : l-benzyl-4-((5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-yl)metylpiperidin, l-benzyl-4-((5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-ylidenyl)metylpiperidin, l-benzyl-4-((5-metoksy-l-indanon)-2-yl)metylpiperidin, l-benzyl-4-((5,6-dietoksy-l-indanon)-2-yl)metylpiperidin, l-benzyl-4- ( (5, 6-metylendioksy-l-indanon) -2-yl)metylpiperidin, 1-(m-nitrobenzyl)-4-((5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-yl)metylpiperidin, l-cykloheksylmetyl-4-((5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-yl)-metylpiperidin, 1-(m-fluorbenzyl)-4-((5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-yl)-metylpiperidin, l-benzyl-4- ((5, 6-dimetoksy-l-indanon) -2-yl)propylpiperidin, l-benzyl-4- ((5-isopropoksy-6-metoksy-l-indanon) -2-yl) -metylpiperidin, og l-benzyl-4- ((5, 6-dimetoksy-l-oksoindanon) -2-yl) - propenylpiperidin, med formel som vist i det følgende.
Et terapeutisk preparat omfattende en farmakologisk effektiv mengde av en cyklisk aminforbindelse med formel (XXV) eller et farmakologisk tålbart salt derav og en farmakologisk tålbar bærer kan så fremstilles. Preparatet kan anvendes for å forebygge eller behandle en sykdom som skyldes acetylkolin-esteraseaktivitet ved tilførsel til en pasient av en cyklisk aminforbindelse med formel (XXV) eller et farmakologisk tålbart salt derav.
I det etterfølgende er formlene for noen av gruppene angitt for J i formel (XXV) vist. S i de etterfølgende formler er hydrogen eller en substituent som f.eks. lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer og lavere alkoksy med 1 til 6 karbonatomer. Blant substituentene er metoksy mest foretrukket. Fenyl har mest foretrukket 1 til 3 metoksygruppe substituenter. (S)t kan danne en metylendioksygruppe eller en etylendioksygruppe på to nabokarbonatomer i fenylgruppen.
En foretrukket definisjon av B inkluderer -(CHR<22>)r-. Gruppen -(CHR<22>)r- hvori r er et helt tall 1 til 3 er mest foretrukket.
I den ovenfor definerte cykliske aminforbindelse fremstilt i samsvar med oppfinnelsen, er det foretrukket at J i formelen (XXV) er indanonyl, indandionyl og indenyl med en eller flere eventuelle substituenter på fenylgruppen.
Ringen som inkluderer T og Q kan være en 5-, 6- eller 7-leddet ring.
Oppfinnelsen skal forklares mer detaljert ut fra de piperidinforbindelser som faller innenfor rammen av den ovenfor definerte cykliske aminforbindelse.
Piperidinforbindelsen kan defineres ved formel (I) :
hvori R<1>, X og R<2> er valgt blant de for henholdsvis J, B og K ovenfor angitte betydninger.
Betegnelsen "lavere alkyl" som anvendt heri er ment å bety en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og eksempler derpå inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (amyl), isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, heksyl, isoheksyl, 1-metylpenty1, 2-metylpenty1, 3-metylpenty1, 1,1-dimetylbuty1, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metyl-propyl og l-etyl-2-metylpropyl. Blant disse foretrekkes metyl, etyl, propyl, isopropyl. En metylgruppe er mest foretrukket.
Eksempler på de ovennevnte substituenter omfatter således lavere alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tert-butyl, lavere alkoksygrupper tilsvarende dem som er beskrevet i forbindelse med lavere alkylgrupper, som metoksy og etoksygrupper, halogenatomer som klor, brom og fluor, og lavere alkoksykarbonyl tilsvarende dem som er beskrevet i forbindelse med de lavere alkoksygrupper, som f.eks. metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl, isopropoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl og n-butyloksykarbonylgrupper.
Med hensyn til R<1> er pyridylgruppen foretrukket 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl, pyrazylgruppen er foretrukket 2-pyrazinyl, kinoksalinylgruppen er foretrukket 2-kinoksalinyl eller 3-kinoksalinyl, og furylgruppen er foretrukket 2-furyl.
Spesifikke eksempler på foretrukne enverdige eller toverdige grupper avledet fra et indanon med en usubstituert eller substituert fenylring inkluderer dem som er representert ved de følgende formler (II) og (III):
hvori m hver er et helt tall 1 til 4 og A er like eller forskjellige og er hver en av substituentene beskrevet over for R<1> eller er et hydrogenatom, og er foretrukket et hydrogenatom (dvs. usubstituert), en lavere alkylgruppe, eller en alkoksygruppe, og mest foretrukket er indanongruppen usubstituert eller substituert med 1 til 3 metoksygrupper.
Betegnelsen "farmakologisk tålbart salt" inkluderer salter av uorganiske syrer, som hydrokloridet, sulfatet, hydrobromidet og fosfatet, og salter av organiske syrer, som f.eks. formiatet, acetatet, trifluoracetatet, metansulfonatet, benzensulfonatet og toluensulfonatet. Videre, når en viss type av substituent velges, kan den ved fremgangsmåten fremstillbare forbindelse danne f.eks. alkalimetallsalter som natrium- eller kaliumsaltet, jordalkalimetallsalter som f.eks. kalsium- eller magnesiumsaltet, organiske aminsalter som f.eks. et salt med trimetylamin, trietylamin, pyridin, picolin, dicykloheksylamin eller N,N'-dibenzyletylendiamin.
Videre kan de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ha et asymmetrisk karbonatom avhengig av typen av substituenten og derfor ha stereoisomerer. Fremstilling av disse er selvfølgelig innenfor rammen av oppfinnelsen.
Et spesifikt eksempel på dette skal nå beskrives. Når R<1> har et indanon-skjelett har den ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelse et asymmetrisk karbonatom og kan derfor ha stereoisomerer, optiske isomerer, diastereomerer, etc. Fremstillingen av alle disse isomerer er innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Fremstillingen av forbindelsene kan gjennomføres ved hjelp av forskjellige prosesser som nevnt i det foregående og disse skal nå beskrives nærmere.
Fremgangsmåte A
Når X i den generelle formel (I) er en gruppe representert ved
formel
hvori n er 0 til 6, og R<5> er som definert i det foregående, fremstilles forbindelsene ved hjelp av den følgende prosess:
Spesifikt kan en forbindelse (VI) fremstilles lett i henhold til oppfinnelsen ved å omsette et acylhalogenid representert ved den generelle formel (IV) med et piperidinderivat representert ved den generelle formel (V) i nærvær av et avmine-raliserende middel, som f.eks. natriumkarbonat, kalium-karbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid eller trietylamin, i et organisk løsningsmiddel som f.eks. kloroform, benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller dimetylformamid (DMF) mens reaksjonsblandingen avkjøles eller ved romtemperatur eller ved oppvarming av reaksjonsblandingen.
Fremgangsmåte B
Når R<1> i den generelle formel (I) er en enverdig eller toverdig gruppe avledet fra et indanon med en usubstituert eller substituert fenylgruppe og X er en gruppe representert ved formel -(CH2)n-, hvori n er et helt tall 1 til 6, fremstilles forbindelsene ved hjelp av den følgende prosess: Spesifikt kan en forbindelse (X) fremstilles i samsvar med oppfinnelsen ved å omsette et substituert l-indanon-2-yl-fosfonat representert ved den generelle formel (VII) med en aldehydforbindelse representert ved formel (VIII) (dvs. Wittig-reaksjon) for fremstilling av en forbindelse (IX) som tilsiktes og deretter reduseres forbindelsen (IX) katalytisk. Eksempler på katalysatoren anvendt ved Wittig-reaksjonen inkluderer natriummetylat (MeONa), natriumetylat (EtONa), tert-BuOK og NaH. Eksempler på løsningsmiddel anvendt ved denne reaksjon inkluderer tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF), eter, nitrometan og dimetylsulfoksyd (DMSO). En reaksjonstemperatur på fra romtemperatur til omtrent 100°C gir gunstige resultater.
En katalytisk reduksjon i nærvær av en katalysator sammensatt av palladiumkarbon etc. gir gunstige resultater.
Det følgende skjema viser spesifikt en prosess for fremstilling av en forbindelse hvori R<1> er en gruppe representert ved
formel
hvori R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, eller et halogenatom, X er en gruppe representert ved formel -(CH2)n-, hvori n er et helt tall 1 til 6, R<2> er en gruppe representert ved formel hvori R8 og R<9> hver har samme betydning som betydningen av R<6> og R<7>:
Fremgangsmåte C
Når R<1> i den generelle formel (I) er en enverdig eller toverdig gruppe avledet fra et indanon med en usubstituert eller substituert fenylgruppe og X er en gruppe representert ved formel -(CH2)n- hvori n er et helt tall 1 til 6, kan forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen også ved hjelp av følgende prosess:
Spesifikt blir f.eks. diisopropylamin og n-butyllitium/heksari tilsatt et løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran. Et substituert 1-indanon representert ved den generelle formel (XI) og heksametylfosforsyreamid tilsettes dertil ved en temperatur på foretrukket omtrent -80°C. Deretter tilsettes en aldehydforbindelse representert ved den generelle formel (VIII), etterfulgt av en reaksjon i henhold til en ordinær metode. Reaksjonsblandingen underkastes dehydratisering slik at det derved fremstilles en forbindelse (IX). Denne forbindelse kan katalytisk reduseres på samme måte som i fremgangsmåten B for fremstilling av en forbindelse (X).
Et spesifikt eksempel på prosess C skal nå beskrives på samme måte som beskrevet for prosess B.
Fremgangsmåte D
Når R<1> er en enverdig gruppe avledet fra f.eks. en cyklisk amidforbindelse valgt blant kinazolon, tetrahydrobenzo-diazepinon og heksahydrobenzazocinon, fremstilles forbindelsene ved hjelp av den følgende prosess:
hvori R10 og R<11> hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller et halogenatom, n er et helt tall 1 til 6, p er et helt tall 1 til 3 og Z er en gruppe representert ved formel -CH2- eller en gruppe representert ved formel
hvori R<12> er et hydrogenatom eller en
lavere alkylgruppe.
Spesifikt lar man et substituert 1,2,3,4-tetrahydro-5H-l-benz-azepin-2-on kondensere med et substituert N-benzyl-4-(2-halo-genoetyl)piperidin representert ved den generelle formel (XIII) i et løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, i nærvær av f.eks. natriumhydrid, slik at det derved fremstilles en forbindelse (XIV).
Fremgangsmåte E
Når R<1> er en gruppe representert ved formel
og X er en gruppe representert ved formel -(CH2)n-, fremstilles forbindelsene ved den følgende prosess:
Spesifikt blir 2-hydroksymetylnikotinsyrelakton (XV) omsatt med en substituert N-benzyl(2-aminoetyl)piperidin representert ved den generelle formel (XVI) ved hjelp av en ordinær metode for fremstilling av en forbindelse representert ved den generelle formel (XVII) som er en av de tilsiktede forbindelser. Reaksjonstemperaturen er foretrukket omtrent 2 00°C.
Fremgangsmåte F
Når R<1> i den generelle formel (I) er en gruppe
representert ved formel
og X er en gruppe representert ved formel -(CH2)n-, fremstilles forbindelsene i henhold til følgende prosess:
Spesifikt omsettes en substituert 2,3-dihydroksypyrrolo(3,4-b)benzen representert ved den generelle formel (XVIII) med et substituert N-benzyl(2-halogenoetyl)piperidin representert ved den generelle formel (XIII) i nærvær av f.eks. natriumhydrid, i et løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, mens reaksjonsblandingen oppvarmes for derved å fremstille en forbindelse (XIV).
Fremgangsmåte G
Når R<1> i den generelle formel (I) er en gruppe
representert ved formel
og X er en gruppe representert ved formel -CONH-(CH2)n-, fremstilles forbindelsene i henhold til følgende prosess:
Spesifikt tilsettes 2,3-pyrazylkarboksylsyreanhydrid (XX) til f.eks. isopropylalkohol, etterfulgt av koking med tilbakeløp. Alkoholen avdestilleres og resten omsettes med et substituert N-benzyl (CD-aminoalkyl) piperidin i et løsningsmiddel som f . eks . tetrahydrofuran for fremstilling av en forbindelse (XXI).
Fremgangsmåte H
Prosedyre 1
Den cykliske aminforbindelse med formel (XXV) hvori J er indanonyl, indandionyl, tetralonyl, benzosuberonyl eller propiofenyl og B er -(CHR<22>)r-, fremstilles ved den følgende prosedyre. B' er en gruppe hvor den terminale gruppe inneholdende et karbonatom er utelukket fra B.
I denne prosedyre omsettes fosfatet med en aldehydforbindelse ved Wittig-reaksjonen og produktet reduseres katalytisk. Katalysatoren for anvendelse ved Wittig-reaksjonen inkluderer natriummetylat, natriumetylat, kalium-t-butyrat eller natriumhydrid. Reaksjonen kan gjennomføres i et løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid, eter, nitrometan og dimetylsulfoksyd ved en temperatur fra romtemperatur til 100°C. Ved den katalytiske reduksjon er det foretrukket å anvende en katalysator av f.eks. palladium og karbon, Raney-nikkel og en katalysator av rhodium og karbon.
I den ovenfor viste prosedyre er et eksempel hvor J er indanonyl følgende:
Prosedyre 2
Forbindelsene som definert i prosedyre 1 kan også oppnås på følgende måte.
Forbindelsen J-H som f.eks. indanon omsettes med et aldehyd ved hjelp av konvensjonell Aldol kondensasjon for oppnåelse av den tilsiktede forbindelse. Reaksjonen kan gjennomføres i et løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran ved først å fremstille litiumdiisopropylamid fra diisopropylamin og en n-butylheksanoppløsning av litium, tilsetning dertil av en forbindelse J-H ved en temperatur på foretrukket omtrent
-80°C, deretter tilsettes aldehydet og reaksjonen gjennomføres på konvensjonell måte, fremstillingsblandingen oppvarmes til romtemperatur for å gjennomføre dehydratisering og oppnåelse av enon-kroppen av den tilsiktede forbindelse. De to reak-
sjonskomponenter kan også oppløses i et løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, en base som f.eks. natriummetylat tilsettes til oppløsningen ved omtrent 0°C og reaksjonen gjennomføres ved romtemperatur.
Enon-kroppen oppnådd på denne måte kan reduseres for oppnåelse av den tilsiktede forbindelse.
Et eksempel hvor J er indanonyl, B er -(CH2)r- og T er karbon, Q er nitrogen og q er 2 er følgende:
Fremgangsmåte I
Forbindelsene med indanol-gruppering fremstilles ved hjelp av følgende prosedyre. Denne prosedyre gjelder forbindelser med indanol med en eller flere substituenter på fenylgruppen. Reduksjonen gjennomføres med natriumborhydrid ved 0°C til romtemperatur i et løsningsmiddel som f. eks. metanol.
Fremgangsmåte J
Forbindelsene med indenyl-gruppe fremstilles ved følgende prosedyre. Denne prosedyre vedrører forbindelser med indenyl med en eller flere substituenter på fenylgruppen.
Dehydratiseringen gjennomføres konvensjonelt, f.eks. med saltsyre.
Fremgangsmåte K
Forbindelsene med indenonyl fremstilles ved hjelp av følgende prosedyre. Denne prosedyre vedrører forbindelser med indenonyl med en eller flere substituenter på fenylgruppen.
Den ovenfor viste utgangsforbindelse med indanon oppvarmes for tilbakeløp i et løsningsmiddel som f.eks. karbontetraklorid i nærvær av N-bromravsyreimid (NBS) og benzoylperoksyd for oppnåelse av sitt bromid og bromidet oppvarmes med tilbakeløp i et løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran med 1,8-diaza-bicyklo(5, 4,0)undec-7-en (DBU) for gjennomføring av beta-eliminering og oppnåelse av indenonforbindelsen. Bromidet kan erstattes av en annen halogenert forbindelse.
Indanonforbindelsen som anvendt i de ovenfor viste prosesser H, I, J og K kan fåes kommersielt, men kan også fremstilles ved hjelp av de følgende prosedyrer.
Aldehydforbindelsen anvendt i det foregående fremstilles ved hjelp av følgende prosedyrer.
Den ovenfor viste utgangsforbindelse omdannes til sitt aldehyd og aldehydet anvendes for Wittig-reaksjonen for å øke karbon-antallet inneholdt deri. Wittig-reaksjonen gjennomføres gjentatt eller kombinert med en annen type av Wittig-reaksjonen. Dette vil være klart for den fagkyndige på området. Wittig-reagenset inkluderer metoksymetylentrifenylfosforan for addering av et karbonatom og formylmetylentrifenylfosforan for addering av to karbonatomer. Metoksymetylentrifenylfosforan oppnås ved reaksjonen mellom metoksymetylentrifenylfosfonium-klorid og n-butyllitium i eter eller tetrahydrofuran. Deretter tilsettes en ketonforbindelse eller en aldehydforbindelse til produktblandingen for å oppnå metoksyvinylforbindelsen og den resulterende blanding behandles med en syre for oppnåelse av et tilsvarende aldehyd. Et eksempel er som følger:
Når formylmetylentrif enylf osf oran anvendes blir en oppløsning av et utgangsketon eller aldehyd i eter, tetrahydrofuran eller benzen blandet med dette Wittig-reagens og blandingen oppvarmes med tilbakeløp for oppnåelse av den tilsiktede forbindelse .
Den oppnådde umettede aldehydf orbindelse kan omdannes til sin mettede forbindelse ved katalytisk reduksjon under anvendelse av en katalysator av palladium og karbon, Raney-nikkel eller en katalysator av rhodium og karbon. Et eksempel er som følger:
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og syreaddisjons-salter derav representert ved den generelle formel (XXV) er nyttige for behandling av forskjellige typer av senil demens, særlig demens av Alzheimer-typen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen skal underbygges ut fra deres terapeutiske anvendbarhet sammen med farmakologiske forsøksdata.
Forsøkseksempel 1
In vitro acetylcholinesterase- inhiberende virkning
Et musenjernehomogenat ble anvendt som en acetylcholin-esterasekilde og esteraseaktiviteten derav ble bestemt i henhold til metoden til Ellman et al.
Ellman, G. L., Courtney, K.D., Andres,
V., og Featherstone, R. M., (1961) Biochem. Pharmacol., 7, 88-95.
Acetyltiocholin som et substrat, en prøve for påvisning og DTNB ble tilsatt musehjernehomogenatet etterfulgt av inkuba-sjon. Mengden av en gul substans dannet ved reaksjonen mellom tiocholinet og DTNB ble bestemt ved absorbsjon ved 412 nm som basis for acetylcholinesteraseaktiviteten.
Den acetylcholinesterase-inhiberende virkning av prøven ble uttrykt på basis av inhiberende konsentrasjon 50% (IC50) .
Resultatene er vist i tabell 1.
Forsøkseksempel 2
Eks vivo acetylcholinesterase- inhiberende virkning
En påvisningsprøve ble tilført oralt til rotter. 1 time etter tilførsel ble storhjernehemisfærene dissekert og homogenisert, etterfulgt av bestemmelse av acetylcholinesterase-virkningen. Gruppen av rotter behandlet med fysiologisk saltløsning ble anvendt som kontroll. Inhibering av AChE ved prøver eks vivo ble uttrykt på basis av inhiberingsprosent av kontrollverdien.
Resultatene er vist i tabell 2.
Forsøkseksempel 3
Virkning; på " passive avoidance learning impairment" indusert av skopolamin
Se Z. Bokolanecky & Jarvik: Int. J. Neuropharmacol,
6, 217-222 (1967).
Hannrotter av Wistar-typen ble anvendt som testdyr og en gjennomgangsboks med mørke og lys ble anvendt som apparat. En prøve for påvisning ble oralt tilført 1 time før opplæringen og rottene ble behandlet med 0,5 mg/kg (i.p.)skopolamin 30 minutter før opplæringen. Ved et opplæringsforsøk ble dyret anbragt i et lyst rom og umiddelbart etter at dyret hadde kommet inn i et mørkt rom ble en falldør lukket, etterfulgt av tilførsel av et elektrisk støt fra gulvgitteret. Etter 6 timer ble dyret på nytt anbragt i et lyst rom for et retensjonsforsøk og tiden inntil dyret gikk inn i det mørke rom ble målt for bedømmelse av virkningen av prøven.
Forskjellen i responstid mellom gruppen med tilførsel av fysiologisk saltløsning og skopolamin-tilførselsgruppen ble tatt som 100%, og virkningen av prøven ble uttrykt på basis av prosentvis antagonisme av prøven (Revers %).
Resultatene er vist i tabell 3.
Antallet av dyr pr. dose var 10 til 17.
De beskrevne farmakologiske forsøk viste at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser hadde en kraftig acetylcholinesterase-inhiberende virkning. Blant forbindelsene (I) som kan fremstilles ved oppfinnelsen, er forbindelsen hvori R<1 >er en gruppe (II) eller (III) avledet fra et indanon med en usubstituert eller substituert fenylring foretrukket, og forbindelsen hvori R<1> er en gruppe representert ved den generelle formel (II) er den mest foretrukne. En forbindelse hvori R<1 >er en gruppe avledet fra et indanon med en usubstituert eller substituert fenylring har egenskaper som f.eks. bemerkelses-verdig forskjell fra den konvensjonelle acetylcholinesterase-inhibitor i strukturen, fordeler med hensyn til fremstillingen av farmasøytiske preparater ut fra den kraftige acetylcholinesterase-inhiberende virkning, stor avstand mellom hoved-virkning og bivirkning, vedvarende aktivitet, høy vannoppløse-lighet, utmerket stabilitet, fordeler ved sammensetning til preparater, høy biotilgjengelighet og utmerket penetrasjon inn i hjernen.
Formålet for den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser effektive for forskjellige typer av demens og følgende av cerebrovaskulære sykdommer, slik at det kan tilveiebringes nye farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene som en virksom bestanddel.
Representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, (forbindelse nr 2, 10, 12, 15 og 33 i ovennevnte tabell 3) ble anvendt ved giftighetstester på rotter. Som et resultat fremviste samtlige forbindelser en giftighet på 100 mg/kg eller mer. dvs. fremviste ingen alvorlig giftighet.
Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er effektive for behandling, forebygging, remisjon, forbedring, osv. av forskjellige typer senil demens, særlig senil demens av Alzheimer-typen, cerebrovaskulære sykdommer som følger cerebral apopleksi, f.eks. cerebral blødning eller cerebral infarkt, cerebral arteriosklerose, hodeskader osv., samt aprosexia, taleforstyrrelser, hypobulia, emosjonelle endrin-ger, forstyrrelser av umiddelbar hukommelse, hallusinatorisk-paranoid-syndrom , adferdsendringer osv., som følger encefalitt, cerebral lammelse, osv.
Videre har de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser en sterk og meget selektiv anticholinesterase-virkning, som gjør forbindelsene nyttige også som et farmasøytikum basert på denne virkningstype.
Spesifikt er de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser effektive for f.eks. Huntington's chorea, Pick's sykdom og forsinket ataxia eller tardiv dyskinesi av annen type enn senil demens av Alzheimer-typen.
Når en ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse anvendes som et farmasøytisk middel for disse sykdommer, kan den tilføres oralt eller parenteralt. Generelt tilføres den parenteralt i form av injeksjoner, som intravenøse, subkutane og intramusku-lære injeksjoner, som stikkpiller eller sublinguale tabletter. Dosene vil variere merkbart avhengig av symptomene, alder, kjønn, vekt og sensitiviteten til pasienter, tilførselsmåte, tidspunkter og intervaller for tilførsel og egenskaper, frem-stillingsmåte, og type av farmasøytiske preparater, videre typer av effektive bestanddeler, osv., slik at der er ingen spesiell begrensning med hensyn til dosen. Vanligvis kan forbindelsen tilføres i en dose på omtrent 0,1 til 300 mg, foretrukket 1 til 100 mg pr. døgn pr. voksen person, vanligvis i en til fire porsjoner.
Farmasøytiske preparater i doseringsform av f.eks. injeksjoner, stikkpiller, sublinguale tabletter, tabletter og kapsler, fremstilles ved hjelp av en vanlig kjent metode.
Ved fremstilling av injeksjoner blir den effektive bestanddel om nødvendig blandet med et pH-modifiserende middel, buffer, suspensjonsmiddel, oppløseliggjørende middel, stabiliserings-middel, et tonikum, konserveringsmiddel osv., etterfulgt av fremstilling av en intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon ved hjelp av en vanlig metode. I dette tilfelle er det om nødvendig mulig å frysetørke disse preparater ved hjelp av en vanlig metode.
Eksempler på suspensjonsmidler inkludert metylcellulose, Polysorbate 80, hydroksyetylcellulose, akasie, pulverisert tragantgummi, natriumkarboksymetylcellulose og polyoksyetylensorbitanmonolaurat.
Eksempler på oppløseliggjørende midler inkludert polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje, Polysorbate 80, nikotinamid, polyoksyetylensorbitanmonolaurat, Macrogol og en etylester av ricinusoljefettsyre.
Eksempler på stabiliseringsmidler inkludert natriumsulfitt, natriummetasulfitt og eter og eksempler på konserveringsmidler inkludert metyl-p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorkresol.
Oppfinnelsen skal nå beskrives mer detaljert med henvisning til de etterfølgende eksempler hvor alle NMR-verdier er for forbindelsene målt i fri form.
Eksempel 1
l- benzyl- 4-[ 2 -[( 1- indanon)- 2- yll1etylpiperidinhydroklorid
0,37 g l-benzyl-4-[2-[(1-indanon)-2-yl]]etylpiperidin ble oppløst i 10 ml metanol etterfulgt av tilsetning av 0,1 g 5% rhodium-karbon. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur under atmosfæretrykk i 24 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved bruk av en silikagelkolonne (metylenklorid:metanol = 200:1). Eluatet ble konsentrert i vakuum og resten ble oppløst i metylenklorid. En 10% oppløsning av saltsyre i etylacetat ble tilsatt den resulterende oppløsning, etterfulgt av konsentrasjon i vakuum for å gi krystaller som ble omkrystallisert fra metanol/IPE for å gi 0,33 g (utbytte: 80%) av den i overskriften nevnte forbindelse med følgende egenskaper: Eksempel 2 l- benzvl- 4-[( 5, 6- dimetoksy- l- indanon)- 2- yl]- metylpiperidin-hydroklorid 0,4 g l-benzyl-4-[(5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-ylidenyl]metylpiperidin ble oppløst i 16 ml THF, etterfulgt av tilsetning av 0,04 g 10% palladiumkarbon. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur under atmosfæretrykk i 6 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved bruk av en silikagelkolonne (metylenklorid:metanol = 50:1). Eluatet ble konsentrert i vakuum og resten ble oppløst i metylenklorid. En 10% oppløsning av saltsyre i etylacetat ble tilsatt den resulterende oppløsning, etterfulgt av konsentrasjon i vakuum til å gi krystaller som ble omkrystallisert fra metanol/IPE til å gi 0,36 g (utbytte: 82%) av den i overskriften nevnte forbindelse med følgende egenskaper: Eksempel 3 2- f 4'-( 1'- benzylpiperidin) etyl!- 2, 3- dihydro- l- oksopyrrolo[ 3, 4-b] pyridin- dihydroklorid 12,6 g 2-hydroksymetylriikotinsyrelaktori og 40 g 4-(2-aminoetyl)benzylpiperazin ble omrørt i et lukket rør ved 200°C i 7 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen renset ved bruk av en silikagelkolonne og et hydroklorid av det rensede produkt ble fremstilt ved hjelp av en ordinær metode slik at man derved oppnådde 6,37 g av dihydrokloridet av den tilsiktede forbindelse. Eksempel 4 2- f 4' - ( 1' - benzvlpiperidin) etvll - 2, 3- dihvdro- 5 , 6-dimetoksyoksypvrrolo f 3 , 4- bl benzen- hvdroklorid
0,5 g 2 , 3-dihydro-5, 6-dimetoksyoksypyrrolo [3 , 4-b] benzen ble oppløst sammen med en katalytisk mengde kaliumjodid i DMF. 0,21 g natriumhydrid (60%) ble tilsatt til den resulterende oppløsning under avkjøling og omrøring av oppløsningen. Deretter ble 1 g 2 , 3-dihydro-5, 6-dimetoksyoksypyrrolo [3 , 4-b] benzen tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 80°C i 4 timer. Etter fullført omrøring ble H20 tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformfasen ble vasket med vann og tørket (over MgS04) . Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset med silikagel for oppnåelse av en oljeaktig tilsiktet forbindelse. Et hydroklorid av den tilsiktede forbindelse ble fremstilt ved hjelp av en ordinær metode og derved ble det oppnådd omtrent 0,2 g kremfargede krystaller.
molekyl formel: C24<H>30<N>2O3»2HC1
<1>H-NMR(CDC13) 5;
1,12-3.4(9H,m), 2.72-3.00(2H,m),
3.48(2H,s), 3.62(2H,t), 3.95(6H,s),
4.26(2H,s), 6.90(lH,s), 7.28(6H,s)
Eksempel 5
3- T2-( l- benzvl- 4- piperidyl) etyll- 2-( 1H, 3H)- kinazolinon
25,6 g [N-(o-aminobenzyl)etyl]-1-benzylpiperidin, 15 g 1,1'-karbonyldiimidazol og 100 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Etter fullført omsetning ble reaksjonsblandingen helt ut i vann, ekstrahert med metylenklorid og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum.
Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (5% MeOH-CH2Cl2) og omkrystallisert to ganger fra etylacetat for oppnåelse av 3,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse. molekylformel: C22H27N30
<1>H-NMR(CDC13) 8; 1.0-2.1(9H,m) - 2.7
~3.0(2H,m) - 3.2~3.6(4H,m) - 4.4
(2H,s) - 6.5-7.4(8H,m) - 7.75(lH,s)
Eksempel 6
1-[ 4'-( 1'- benzylpiperidin) etyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- metyl- 5H-[ 1, 4]- benzodiazepin- 2- on- dihydroklorid
0,35 g natriumhydrid ble suspendert i 0,5 ml dimetylformamid (DMF). Suspensjonen ble omrørt under avkjøling med is og 0,52 g 1,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-5H[1, 4]benzodiazepin-2-on oppløst i 3 ml DMF ble dråpevis tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 min. 0,81 g N-benzyl-4-(2-klormetyl)piperidinhydroklorid oppløst i 3 ml DMF ble dråpevis tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 60-70°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi. Et hydroklorid av det rensede produkt ble fremstilt ved hjelp av en ordinær metode. Det ble således oppnådd 0,17 g av en blekgul amorf substans (utbytte: 13,5%).
molekyl formel: C24H3JN3O 2HC1
<1>H-NMR(CDC13) 8; 1.25-2.02(9H,m) - 2.52
(3H,s) * 2.79-2.95(2H,bd) - 3.10(2H, ;s) 3.48(2H,s) . 3.54(2H,s) - 3.91(2H, ;bt) 7.14-7.45(9H,m) ;Eksempel 7 ;1- T4'-( 1'- benzvlpiperidin) etvl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H- l-benzazepin- 2- on- hvdroklorid ;;0,27 g natriumhydrid ble suspendert i 0,5 ml dimetylformamid (DMF). Suspensjonen ble omrørt under avkjøling med is. ;0,60 g 1,2,3,4-tetrahydro-5H-l-benzazepin-2-on oppløst i 4 ml DMF ble dråpevis tilsatt dertil. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 15 minutter og deretter avkjølt med is. 1,02 g N- ;benzyl-4-(2-klormetyl)piperidinhydroklorid ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 60°C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå for avkjøling, helt ut i isblandet vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. ;Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi. Et hydroklorid av det rensede produkt ble fremstilt ved hjelp av en ordinær metode. Det ble således oppnådd 1,40 g av den i overskriften nevnte forbindelse ;(utbytte: 94,8%). ;molekyl formel: C24<H>30<N>2OHC1 ;1H-NMR (CDC13) 8; 1.20-1.92 (HH,m) - 2.20 ;~2.24(4H,bs) - 2.60~2.88(4H,m) - 3.44 ;(2H,s) - 7.12~7.24(9H,m) ;Eksempel 8 ;N-[ 4-( 1'- benzylpiperidyl) etyl]- 5, 6, 11, 12- tetrahydro-dibenzo[ b, f] azocin- 6- on- hydroklorid ;;2,24 g 5,6,11,12-tetrahydrobenzo[b,f]azocin-6-on og 60% natriumhydrid ble tilsatt til 20 ml dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time og 0,7 g l-benzyl-4-kloretyl-piperidin ble tilsatt dertil etterfulgt av omsetning i ytterligere 3,5 timer. ;Reaksjonsblandingen ble helt ut i 20 ml vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (5% MeOH i CH2C12) for oppnåelse av 0,6 g av den i overskriften nevnte forbindelse. ;molekyl formel: C29H32N20 HC1 ;<1>H-NMR(CDC13) 8; 1.1-2.2(9H,m) - 3.7 ;~4.1(4H,m) . 4.15~4.5(2H,m) - 4.46 ;(2H,s) . 6.8 -7.4(13H,m) ;Eksempel 9 ;10- f4'-( 1'- benzvlpiperidin) etyll- 10, ll- dihydro- 5- metyl- 5H-dibenzo[ b, el fl, 41diazepin- ll- on- hydroklorid ;;0,25 g natriumhydrid ble suspendert i dimetylformamid (DMF). Suspensjonen ble omrørt under avkjøling med is. 0,58 g 10,11-dihydro-5-metyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on oppløst i 5 ml DMF ble dråpevis tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ;ved 40-50°C i 20 minutter og deretter avkjølt med is. 0,71 g 4-(aminoetyl)-1-benzylpiperidin ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 45-55°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med en mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i ;vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i . Et hydroklorid av det rensede produkt ble fremstilt ved hjelp av en vanlig metode. Det ble således oppnådd 0,78 g av en blekgul amorf substans (utbytte: 65,4%). ;molekyl formel: C28H31N30 HC1 ;<1>H-NMR(CDC13) 8; 1.20-1.91(11H,m) - ;2.60~3.00(2H,bs) - 3.22(3H,s) - 3.41 ;(2H,s)6.87-7.08(3H,m) . 7.08(9H,m) - ;7.64(lH,dd) ;Eksempel 10 ;Isopropyl- 3-[[ 4'-( 1'- benzvlpiperidin) propionyl] aminol- 2-pyrazinkarboksvlat- hydroklorid ;18 g 2,3-pyrazinkarboksylsyreanhydrid ble tilsatt til 200 ml isopropylalkohol og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Deretter ble alkoholen avdestillert og det resulterende faststoff ble oppløst i THF og 30,6 g 4-(2-aminoetyl)-benzylpiperidin og 21 g 1-hydroksybenzotriazol ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt under avkjøling og 29,7 g DCC ble tilsatt til blandingen etterfulgt av en reaksjon ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og THF ble avdestillert fra filtratet, etterfulgt av tilsetning av metylenklorid. Blandingen ble vasket med en vandig mettet kaliumkarbonatoppløsning og deretter med en saltoppløsning og tørket. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved bruk av en silikagelkolonne. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra eter-heksan og ga 8,81 g hvite krystaller av den tilsiktede forbindelse. Et hydroklorid av forbindelsen ble fremstilt ved hjelp av en vanlig metode. ;elementæranalyse: C23H30N4O3«HCl« 1/2H20 ;Eksempel 11 N- T4'-( 1'- p- hvdroksybenzyl) piperidin) etyl]- 2- kinoksalinkarboksylsyreamid- hydroklorid 2 g 2-kinoksalinkarboksylsyreklorid ble omsatt med 2,52 g 1-(p-metoksybenzyl)-4-piperidinetylamin i nærvær av 2 g trietylamin i THF ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble etterbehandlet ved hjelp av en vanlig metode og renset ved hjelp av kolonnekromatografi for fremstilling av 2,5 g N-[4'-(1'-(p-metoksybenzyl)piperidin)etyl]-2-kinoksalinkarboksylsyreamid. ;Denne forbindelse ble oppløst i 1 g metylenklorid og omsatt med BBr3 for demetylering. Produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi og derved ble det oppnådd 0,3 g av et produkt. Et hydroklorid av produktet ble fremstilt og ga 0,2 g av kremfargede krystaller. ;molekylformel: C23H26N402» HC1 ;<1>H-NMR(CDC13) 5; 1.08-1.92(9H,m) - 2.84 ;~3.18(2H,m) - 3.24~3.64(2H,m) - 3.52 ;(2H,s) • 6.60(2H,d) . 7.05(2H,d) - 7.17 ;(2H,s) - 7.64~8.14(4H,m) - 9.53(lH,m) ;Eksempel 12 ;N-[ 4'-( 1'- benzylpiperidyl) etyl]- 2- kinoksalinkarboksylsyreamid ;40 g 2-kinoksaloylklorid ble tilsatt til en blanding av 4,6 g l-benzyl-4-aminoetylpiperidin, 50 ml pyridin og 4-dimetyl-aminopyridin mens blandingen ble omrørt ved romtemperatur, etterfulgt av en reaksjon i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i vann, ekstrahert med metylenklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert derfra. ;Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5% MeOH-CH2C12) og omkrystallisert fra etylacetat for oppnåelse av 3,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse. ;molekylformel: C23H26N402« HC1 ;<1>H-NMR(CDC13) 8; 1.16-2.20(9H,m) - 2.76 ;~3.04(2H,m) - 3.49(2H,s) - 3.48-3.68 ;(2H,t) - 7.13~7.40(5H,m) - 7.70-8.26 ;(4H,m) - 9.64(lH,s) ;Eksempel 13 ;N-[ 4'-( 1'- benzvlpiperidvl) etyl] acetanilid ;;0,4 g acetylklorid ble dråpevis tilsatt til en blanding av 0,7 g l-benzyl-4-(N'-fenylaminoetyl)piperidin, 2,0 g trietylamin og 20 ml THF under avkjøling av blandingen med is under omrøring. ;Reaksjonen fikk fortsette ved romtemperatur i 3 timer og 20 ml vann ble tilsatt dertil, etterfulgt av ekstraksjon med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert derfra i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatograf i (5% MeOH i CH2C12) for fremstilling av den i overskriften nevnte forbindelse. ;molekyl formel: C23<H>28<N>2OHCl ;<1>H-NMR(CDC13) 5; 1.0-2.1(12H,m) - 2.6 ;~3.0(2H,m) - 3.39(2H,s) - 3.67(2H,t) - ;6.9~7.5(10H,m) ;Eksempel 14 ;N-( 3', 5'- dimetoksyfenyl)- N- r4'-( 1'- benzylpiperidvl) etyl]- 4-f luorcinnamamid- hydroklorid ;;0,51 g p-fluorcinnamoylklorid ble tilsatt til en blanding av 1,0 g l-benzyl-4-[N'-(3',5'-dimetoksyfenyl)aminoetyl]-piperidin, 2,0 g trietylamin og 20 ml THF under avkjøling av blandingen med is under omrøring. Reaksjonen fikk fortsette ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble avdestillert derfra i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5% MeOH i CH2C12) . Et hydroklorid av produktet ble fremstilt ved hjelp av en vanlig metode og førte til 0,9 g av den i overskriften nevnte forbindelse. ;molekyl formel: C31H35N203F* HC1
<1>H-NMR(CDC13) 6; 1.1-2.1{9H,m) - 2.7
~3.0(2H,bd) - 3.5K2H.S) - 3.83(8H,m) -
6.1-6.4(4H,m) • 6.9-7.8(10H,m)
Eksempel 15
N- f4'-( 1'- benzylpiperidin) etyl]- N- fenylnikotinsyreamid-dihydroklorid
0,70 g N-[4'-(1'-benzylpiperidin)etyl]-anilin og en katalytisk mengde 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ble oppløst i 30 ml pyridin. Den resulterende oppløsning ble omrørt under avkjø-ling med is. 0,85 g isonikotinoylklorid ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Resten ble renset ved bruk av en silikagelkolonne. Et dihydroklorid av det rensede produkt ble fremstilt ved hjelp av en vanlig metode. Det ble således oppnådd 0,75 g av en blekgul amorf substans (utbytte: 73,0%).
molekyl formel: C26H29N30 2HC1
<1>H-NMR(CDC13) 8; 1.13-2.01(9H,m) - 2.81
(2H,bd) - 3.44(2H,s) - 3.88(2H,bt) -
6.84~7.26(12H,m) - 8.31(2H,d)
Eksempel 16
4-( l- benzylpiperidin) propananilid- hydroklorid
0,5 g anilin og 1 g trietylamin ble oppløst i THF. 1 g 4-(l-benzylpiperidin)propionylklorid ble dråpevis tilsatt til den resulterende oppløsning mens denne ble omrørt, etterfulgt av en reaksjon ved romtemperatur i 5 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert og metylenklorid ble tilsatt til
resten. Denne resulterende oppløsning ble vasket med vann og tørket over MgS04. Løsningsmidlet ble avdestillert på nytt og resten ble renset ved bruk av en silikagelkolonne for oppnåelse av den tilsiktede forbindelse i form av en oljeaktig substans. Et klorid av denne forbindelse ble fremstilt ved hjelp av en vanlig metode og ga 0,14 g av hvite krystaller.
Eksempel 17 N- f 3 ' - ( 1' - benzylpyrrolidin) metyl 1 benzamid- hydroklorid
0,74 g benzylklorid ble omsatt med 1 g 3-(2'-aminometyl)benzylpyrrolidin i nærvær av 1,5 g trietylamin i THF ved romtemperatur under omrøring av reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble etterbehandlet ved hjelp av en vanlig metode og renset ved hjelp av kolonnekromatografi for oppnåelse av 0,32 g av den tilsiktede forbindelse. Et hydroklorid av forbindelsen ble fremstilt ved hjelp av en vanlig metode.
molekylf ormel: C19H22N20 HC1
<1>H-NMR(CDC13) 8;
1.48~3.08(7H,m) . 3.44(2H,d) . 3.62(2
H,d) . 7.04~7.88(10H,m)
Eksempel 18
4-[ 4'-( N- benzyl) piperidyll- p- metoksvbutyrofenonhydroklorid
0,54 g 4-[4'-(N-benzyl)piperidyl]-3-hydroksy-p-metoksybutyro-fenon, 0,1 g p-toluensulfonsyre og 30 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer ved bruk av en Dean-Stark tilbake-løpskjøler. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen helt ut i en vandig kaliumkarbonatoppløsning, ekstrahert med metylenklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i (5% MeOH-CH2Cl2) for fremstilling av 0,45 g l-benzyl-4-[4-(p-metoksyfenyl)-4-oksobutyl]piperidin. Denne forbindelse ble oppløst i 20 ml MeOH og 40 mg 10% palladium-karbon (vannfritt) ble tilsatt dertil for a gjennom-føre hydrogenering ved romtemperatur under atmosfæretrykk i 1,5 time. Uoppløselige substanser ble frafiltrert og løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Et hydroklorid av produktet ble fremstilt ved hjelp av en vanlig metode. Hydrokloridet ble omkrystallisert fra MeOH-IPE for oppnåelse av 0,2 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
molekylf ormel: C22H29N02# HC1
<1>H-NMR(CDC13) 5; 1.4-2.3(11H,m) . 2.4
-2.7(2H,m) - 2.95(2H,t) . 3.55(2H,s) -
3.87(3H,s) . 6.93(2H,d) 7.1~7.5(5H,
m) - 7.94(2H,d)
Eksempel 19
N-[ 4'-( 1'- benzylpiperidin) etyll- 3- furankarboksylsyreamid-
hydroklorid
1,64 g 4- (2-aminoetyl)-1-benzylpiperidin og 2,67 g kalium-karbonat ble tilsatt til en blanding omfattende 40 ml kloroform og 40 ml vann. Blandingen ble omrørt i 1 time under avkjøling med is. Den organiske fase ble separert, vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble renset ved å gjøre bruk av en silikagelkolonne. Et hydroklorid av produktet ble fremstilt ved hjelp av en vanlig metode og ga 1,60 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av en blekgul amorf substans (utbytte: 61,1%).
molekyl formel: C19H24N202• HCl
<1>H-NMR(CDC13) 8; 1.47-2.10(9H,m) - 2.81
(2H,bd) ~ 3.25-3.47(4H,m) . 5.80(1H,
bs) . 6.51(lH,dd) . 7.15-7.19(6H,m)
7.82 (1H,dd)
Eksempel 20
N- metyl- N- r 4 ' - ( 1'- benzylpiperidin) etyl 3 benzamidhydroklorid
0,18 g natriumhydrid ble suspendert i 2 ml tetrahydrofuran (THF). Suspensjonen ble omrørt under avkjøling med is. En oppløsning av 1,45 g N-[4'-(1'-benzylpiperidin)etyl]benzamid oppløst i 5 ml THF ble dråpevis tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og på nytt avkjølt med is. 0,36 ml metyljodid ble tilsatt dertil etterfulgt av om-røring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble
helt ut i isblandet vann, ekstrahert med kloroform mens det ble gjennomført utsalting, vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi. Det ble således fremstilt 0,60 g av en gul oljeaktig substans (utbytte: 47,0%).
Utgangsmaterialet (0,22 g) som var tilbake umetylert ble gjen-vunnet (gjenvinning: 15,2%). Et hydroklorid av den oppnådde oljeaktige substans ble fremstilt ved hjelp av en vanlig metode og førte til 0,52 g av den i overskriften nevnte forbindelse i form av en gul amorf substans (utbytte: 37,6%).
molekyl formel: C26H38<N>2OHCi
<1>H-NMR(CDC13) 8; 0,92-3.60(63H,m) -
7.29(5H,s)
Eksempel 21
N- f 4'-( 1'- cykloheksylmetylpiperidyl) etyl1- N- metylbenzamid-hvdroklorid
0,6 g N-metyl-N-(4'-piperidyletyl)benzamid, 1,2 g cykloheksyl-bromid, 2,0 g natriumbikarbonat og 30 ml metyletylketon ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Etter fullført omsetning ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5% MeOH-CH2Cl2) for oppnåelse av 0,3 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
molekylformel: C22<H>34<N>20«HC1
<1>H-NMR(CDC13) 8; 0.8-1.1(20H,m) - 1.1
~1.6(4H,m) - 1.8~2.6(5H,m) - 7,4
(5H,s)
Eksempler 22 til 42
Forbindelsene syntetisert på samme måte som i eksemplene 1 til 21 er vist i tabellen 4 til 8.
Eksempel 43 l- benzoyl- 4- f ( 5, 6- dimetoksy- l- indanon)- 2- yll- metylpiperidin
0,85 g 5,6-dimetoksy-l-indanon og 1,38 g l-benzoyl-4-piper-idinkarbaldehyd ble oppløst i 20 ml vannfritt THF for oppnåelse av en oppløsning. 1,02 g 28 % natriummetylat ble tilsatt til oppløsningen ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med etylacetat, vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oppnådde rest ble renset ved hjelp av en silikagelkolonne og ga 1,23 g l-benzoyl-4- [ (5, 6-dimetoksy-l-indanon) -2-ylidenyl] -metylpiperidin (utbytte: 71 %).
1,23 g av denne forbindelse ble oppløst i 20 ml THF, etterfulgt av tilsetning av 0,3 g 10 % palladium/karbon. Etter at hydrogeneringen var gjennomført ved romtemperatur under vanlig trykk i 1 døgn ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra metylenklorid/heksan og ga 1,10 g av den i overskriften nevnte forbindelse (utbytte: 89 %).
Egenskaper derav er som følger:
Eksempel 44 4-[( 5, 6- dimetoksy- l- indanon)- 2- vnmetylpiperidinhydroklorid 9,00 g l-benzoyl-4-[(5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-yl]metylpiperidin ble oppløst i 90 ml dioksan, etterfulgt av tilsetning av 90 ml 6N saltsyre. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 timer og konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. pH i det vandige lag ble innstilt til 12 med 50 % vandig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oppnådde rest ble omdannet til sitt hydroklorid ved hjelp av en vanlig metode. Det oppnådde produkt ble omkrystallisert fra metanol/etanol til å gi 6,30 g av den i overskriften nevnte forbindelse (utbytte: 85 %). Egenskapene derav er som følger: Eksempel 45 1-( 3- fluorbenzyl)- 4- T( 5, 6- dimetoksy- l- indanon)- 2- metyl]-piperidinhydroklorid 0,25 g 4-[(5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-yl]-metylpiperidin ble oppløst i 6 ml THF, etterfulgt av tilsetning av 0,29 ml trietylamin og 0,13 ml 3-fluorbenzylbromid. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med etylacetat, vasket med en 10 % vandig oppløsning av natriumkarbonat og en mettet vandig oppløsning av vanlig salt i nevnte rekkefølge, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oppnådde rest ble renset gjennom en silikagelkolonne og omdannet til sitt hydroklorid ved hjelp av en vanlig metode. Det oppnådde produkt ble omkrystallisert fra metylenklorid/IPE og ga 0,27 g av den i overskriften nevnte forbindelse (utbytte: 72 %). Egenskapene derav er som følger: Eksempel 46 l- benzyl- 4-[( 5, 6- dimetoksy- l- indanon)- 2- yl]- metylpiperidin-dihydroklorid
1,00 g 5,6-dimetoksy-l-indanon, 0,31 g paraformaldehyd og 0,90 ml 1-benzylpiperazin ble suspendert i en blanding omfattende 30 ml etanol og 2 ml vann. pH i den oppnådde suspensjon ble innstilt til 3 med konsentrert saltsyre, oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt ved henstand og filtrert og førte til et hvitt faststoff. Dette faststoff ble suspendert i metylenklorid, vasket med en 10 % vandig oppløsning av natriumkarbonat og en mettet vandig oppløsning av vanlig salt i den nevnte rekkefølge, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oppnådde rest ble renset gjennom en silikagelkolonne og omdanne til sitt hydroklorid ved hjelp av en vanlig metode. Produktet ble omkrystallisert fra metanol og ga 0,55 g av den i overskriften nevnte forbindelse (utbytte: 23 %) .
Egenskapene derav er som følger:
Eksempel 47 4- r( 5, 6- dimetoksy- l- indanon)- 2- yl]- metyl- l- etoksykarbonyl-piperidin
0,50 g l-benzyl-4-[(5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-yl]metylpiperidin ble oppløst i 8 ml benzen, etterfulgt av tilsetning av 0,15 ml etylklorformiat. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, fortynnet med etylacetat vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumkarbonat og
en mettet vandig oppløsning av vanlig salt i denne rekkefølge, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og ga 0,45 g av den i overskriften nevnte forbindelse (utbytte: 94 %) .
Egenskapene derav er som følger:
Eksempel 48 4- r( 5, 6- dimetoksv- 1- indanon)- 2- vllmetvl- l- etoksvkarbonvl-piperidin
2,00 g 4-[(5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-yl]-metyl-l-etoksykar-bonylpiperidin ble oppløst i 30 ml karbontetraklorid, etterfulgt av tilsetning av 0,98 g N-bromsuccinimid og 0,02 g benzoylperoksyd. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer, fortynnet med karbontetraklorid, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en mettet vandig oppløsning av vanlig salt i den nevnte rekke-følge, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum.
Den oppnådde rest ble oppløst i 20 ml THF, etterfulgt av tilsetning av 1,66 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 min. og konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med etylacetat. vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oppnådde rest ble renset gjennom en silikagelkolonne og førte til 1,12 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en olje (utbytte: 56 %).
Egenskapene derav er som følger:
molekylf ormel: C20<H>25NO5
<1>H-NMR(CDC13) 6 ; 1.23(3H,t), 1.41^2.90(llH,m),
3.84(3H,S), 3.88(3H,S), 4.10(2H,g), 6.60(1H,S),
6.97(1H,S), 7.03(1H,S).
Eksempel 49
l- benzvl- 4- f( 1, 3- indandion)- 2- ylidenvn- metylpiperidin
0,17 ml diisopropylamin ble tilsatt til 3 ml vannfritt THF. 0,75 ml av en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan ble tilsatt til den oppnådde blanding ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 0°C i 10 min. og avkjølt til -78°C, etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av 0,18 g 1,3-indandion i 8 ml vannfritt THF og 0,21 ml heksametylfosforamid. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -7 8°C i 15 min., etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av 0,35 g 1-benzyl-4-piperidinkarbaldehyd i 3 ml vannfritt THF. Den oppnådde blanding ble gradvis oppvarmet til romtemperatur, omrørt ved denne temperatur over natten, fortynnet med metylenklorid, vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra metylenklorid/IPE og ga 0,12 g av den i overskriften nevnte forbindelse (utbytte: 29 %).
Egenskapene derav er som følger:
Eksempel 50 l- benzyl- 4- f ( 5, 6- dimetoksyinden)- 2- yl]- metylpiperidinhvdro-klorid 0,24 g l-benzyl-4-[(5,6-dimetoksy-l-indanol)-2-yl]metylpiperidin ble oppløst i 5 ml metylenklorid, etterfulgt av tilsetning av en 10 % oppløsning av saltsyre i etylacetat. Den oppnådde blanding ble konsentrert i vakuum. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra metylenklorid/IPE og ga 0,24 g av den i overskriften nevnte forbindelse (utbytte: 95 %). Egenskapene derav er som følger: Eksempel 51 l- benzyl- 4- f 3- f( 5, 6- dimetoksy- l- indanon)- 2- ylidenyll]- propyl-piperidinhydroklorid 0,31 ml diisopropylamin ble tilsatt til 5 ml vannfritt THF. 1,39 ml av en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan ble videre tilsatt til den oppnådde blanding ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 0°C i 10 min. og avkjølt til -78°C, etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av 0,39 g 5,6-dimetoksy-l-indanon i 5 ml vannfritt THF og 0,35 ml heksametylfosforamid. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -78°C i 15 min., etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av 0,50 g 3-(l-benzyl-4-piperidin)propionaldehyd i 5 ml vannfritt THF. Den oppnådde blanding ble gradvis oppvarmet til romtemperatur, omrørt ved denne temperatur i 3 timer, fortynnet med etylacetat, vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oppnådde rest ble renset gjennom en silikagelkolonne og omdannet til sitt hydroklorid ved en vanlig metode og førte til 0,55 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en olje (utbytte: 61 %).
Egenskapene derav er som følger:
molekylformel: C26<H>31N03«HC1
<1>H-NMR(CDC13) 6; 1.10^3.00(13H,m), 3.45(2H,S),
3.50(2H,S), 3.90(3H,S), 3.95(3H,S), 6.58^7.20
(3H,m) , 7.27 (5H,S) .
Eksempel 52
l- benzvl- 4-[ 3-\( 5, 6- dimetoksy- l- indanon)- 2- yl] 1- propyl-piperidinhydroklorid
0,40 g l-benzyl-4-[(3-[ (5,6-dimetoksy-l-indanon)-2-ylidenyl]]-propylpiperidin ble oppløst i 15 ml THF, etterfulgt av tilsetning av 0,1 g 10 % palladium/karbon. Etter gjennomført hydrogenering ved romtemperatur under et vanlig trykk i 2 timer ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble renset gjennom en silikagelkolonne og omdannet til et hydroklorid ved hjelp av en vanlig metode og førte til 0,37 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en olje (utbytte: 84 %) .
molekyl formel: C26H33N03» HC1
<1>H-NMR(CDC13) 6 ; 1.00 % 3.30(18H, m) , 3.38, 3.43
(total 2H, hver S), 3.85(3H,S), 3.90(3H,S),
6.77, 6.83 (total 1H, hver s), 7.05, 7.10
(total 1H, hver S), 7.18, 7.20 (total 5H,
h<y>er s).
Eksempler 53 til 114
Forbindelsene anført i tabell 9 ble hver syntetisert og analysert.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv cyklisk aminforbindelse med generell formel (XXV):
    hvor J er en enverdig eller toverdig gruppe valgt fra indanonyl, indenyl, indenonyl, indandionyl, tetralonyl, benzosuberonyl, indanoyl og C6H5-CO-CH(CH3)-, hvor fenylgruppen kan ha en eller flere lavere alkoksy-, lavere alkyl-, benzyloksy-, alkylendioksy-, hydroksy- og/eller halogen-substituenter, 2,3-dihydro-l-oksopyrrolo[3,4-b]pyridyl-, 2,3-dihydro-5,6-dimetok-syoksopyrrollo[3,4-b]benzenyl-, 2-kinazolinonyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-5H-[1,4-benzodiazepinonyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-5H-benzazepinonyl-, 5,6,11,12 -tetra-hydrodibenzo [b, f ] azo-cinonyl-, 10,ll-dihydro-5-metyl-5H-dibenzo[b,e][l,4]diaze-pinonyl-, evt. med lavere alkoksykarbonyl substituert pyrazyl, kinoksalyl, fenyl, furyl, pyridylkarbonyl evt. med halogen substituert fenylvinylen, evt. med lavere alkoksy substituert benzoyl, eller indanyl hvor cyklopentanringen evt. er substituert med en dinitrofenylsubstituert hydrazonogruppe eller evt. med ditiolan, B er - (CHR22) r,-NH-CO (CHR22) r-, -NR4-(CHR22) r-
    eller
    hvor r er 0 eller et helt tall fra 1 til 10, R<22> er hydrogen. R<4> er hydrogen, lavere alkanoyl, fenyl eller evt. med halogen substituert fenyl-lavere-alkyl og R<5 >er hydrogen, lavere alkyl eller evt. med en eller flere lavere alkoksy substituert fenyl,
    T er karbon,
    Q er nitrogen eller N —» 0,
    q er et helt tall fra 1 til 3,
    K er hydrogen, alkoksykarbonyl, fenylalkyl hvor fenylgruppen kan ha en halogen-, lavere alkyl-, nitro-, hydroksy-, benzyloksy- og/eller lavere alkoksy-substituent, pyridylmetyl, cykloalkylalkyl eller naftylmetyl, og
    viser en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
    og farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at a) for fremstilling av en forbindelse med formel (VI)
    hvor R<1> og n er som angitt over for henholdsvis J og r, R<2> er som angitt over for K bortsett fra hydrogen og R<5> er som angitt over,
    reageres en forbindelse med formel (IV)
    hvor R<1> er som angitt over og Hal er halogen, med en forbindelse med formel (V)
    hvor R<2>, R<5> og n er som angitt over, b) en forbindelse med formel (VII)
    hvor (A)m er en eller flere substituenter som angitt over for J,
    reageres med en forbindelse med formel (VIII) hvor R<2> og n er som angitt over, til å gi en forbindelse med formel (IX)
    i
    hvor (A)m og R<2> er som angitt over, som deretter kan reduseres katalytisk til å gi en forbindelse med formel (X)
    hvor (A)ro og R<2> er som angitt over, eller c) en forbindelse med formel (XI)
    hvor (A)^ er som angitt over,
    reageres med forbindelsen med den ovennevnte formel (VIII), til å gi forbindelsen med den ovennevnte formel (IX) som deretter kan reduseres katalytisk til å gi forbindelsen med den ovennevnte formel (X),
    eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel (XIV) hvor R10 og R<11> hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen,
    n er et helt tall fra 1 til 6,
    p er et helt tall fra 1 til 3,
    z er en gruppe med formel -CH2- eller en gruppe med formel
    hvor R<12> er hydrogen eller lavere alkyl, og R<2> er som angitt over,
    reageres en forbindelse med formel (XII)
    hvor R<1>0, R1<1>, p og z er som angitt over, med en forbindelse med formel (XIII)
    hvor Hal, R<2> og n er som angitt over,
    eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel (XVII)
    hvor R<2> og n er som angitt over, reageres en forbindelse med formel (XV) med en forbindelse med formel (XVI)
    hvor R<2> og n er som angitt over,
    eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel (XIX)
    hvor R12 og R<13> er lavere alkoksy og R<2> og n er som angitt over, reageres en forbindelse med formel (XVIII)
    hvor R12 og R<13>, er som angitt over,
    med den ovennevnte forbindelse med formel (XIII),
    eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel (XXI) hvor R<2> og n er som angitt over, reageres en forbindelse med formel (XX)
    med en forbindelse med den ovennevnte formel (XVI) i isopro-panol, eller h) for fremstilling av en forbindelse med ovennevnte formel (XXV) hvor J er indanonyl, indandionyl, tetralonyl, benzosuberonyl eller propiofenyl, B' er -(CHR<22>)r- hvor R<22> og r er som angitt over, og T, Q, K og q er som angitt over, gjennomføres følgende reaksjon 1) eller 2):
    idet B' er en gruppe hvor den terminale gruppe inneholdende et karbonatom er utelukket fra B, eller i) en forbindelse med formel:
    hvor B, T, Q, K og q er som angitt over og (S)t er en eller flere substituenter som angitt for J,
    reduseres til å gi en forbindelse med formel
    hvor B, T, Q, K, q og (S)t er som angitt over,,eller j) en forbindelse med formel
    hvor B, T, Q, K, qog (S)t er som angitt over, dehydratiseres til å gi en forbindelse med formel
    hvor B, T, Q, K, q og (S)t er som angitt over, eller k) et bromid med formel
    hvor B, T, Q, K, qog (S)ter som angitt over, behandles med tilbakeløp for oppnåelse av en forbindelse med formel
    hvor B, T, Q, K, qog (S)t er som angitt over,
    og om ønskes omdannes de oppnådde forbindelser til deres farmasøytisk tålbare salter derav.
NO882696A 1987-06-22 1988-06-17 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser NO177590C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15505887 1987-06-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882696D0 NO882696D0 (no) 1988-06-17
NO882696L NO882696L (no) 1988-12-23
NO177590B true NO177590B (no) 1995-07-10
NO177590C NO177590C (no) 1995-10-18

Family

ID=15597749

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882696A NO177590C (no) 1987-06-22 1988-06-17 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
NO1998015C NO1998015I1 (no) 1987-06-22 1998-05-12 Donepezil

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1998015C NO1998015I1 (no) 1987-06-22 1998-05-12 Donepezil

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4895841A (no)
EP (5) EP1116716A1 (no)
JP (3) JP2578475B2 (no)
KR (1) KR910003618B1 (no)
CN (3) CN1024547C (no)
AT (4) ATE134618T1 (no)
AU (1) AU627151B2 (no)
CA (2) CA1338808C (no)
CY (3) CY1940A (no)
DD (1) DD283377A5 (no)
DE (5) DE19775093I1 (no)
DK (3) DK172337B1 (no)
ES (4) ES2083359T3 (no)
FI (3) FI95572C (no)
GR (2) GR3019142T3 (no)
HK (1) HK216396A (no)
HU (3) HU214592B (no)
LU (1) LU90221I2 (no)
NO (2) NO177590C (no)
NZ (1) NZ224970A (no)
PH (1) PH26315A (no)
PT (1) PT87783B (no)
RU (1) RU2009128C1 (no)
SG (1) SG50439A1 (no)
ZA (1) ZA884338B (no)

Families Citing this family (323)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
US5153206A (en) * 1988-12-02 1992-10-06 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
JP2777159B2 (ja) 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5250528A (en) * 1989-08-02 1993-10-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminopiperazine derivatives
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
EP0497843A4 (en) * 1989-10-27 1992-09-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
EP0426075A1 (en) * 1989-10-30 1991-05-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzylpyrrolidine derivatives as dopamine agonists
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
WO1991009594A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5428043A (en) * 1990-02-08 1995-06-27 Pfizer Inc. Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
US5272157A (en) * 1990-03-07 1993-12-21 Synthelabo Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
FR2659323B1 (fr) * 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5173209A (en) * 1990-05-10 1992-12-22 Cyprus Foote Mineral Company Stable lithium cycloalkylimides
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
DE69105501T2 (de) * 1990-06-01 1995-04-13 Merrell Dow Pharma (+)-alpha-(2,3 dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol.
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
DE69123090D1 (de) * 1990-07-06 1996-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW199153B (no) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
US5190951A (en) * 1990-10-19 1993-03-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
US5240934A (en) * 1990-10-19 1993-08-31 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
TW197435B (no) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4104870A1 (de) * 1991-02-17 1992-08-27 Bayer Ag Verwendung von 3,(4)-substituierten pyrrolidinen als katalysatoren fuer das polyisocyanatpolyadditionsverfahren, verfahren zu ihrer herstellung sowie verfahren zur herstellung von polyurethan(harnstoff)en
US5162341A (en) * 1991-02-22 1992-11-10 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists for treatment of amphetamine abuse
US5750542A (en) * 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
ATE231505T1 (de) * 1991-03-28 2003-02-15 Eisai Co Ltd Neue heterocyclische/cyclische amine
FR2676225B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
FR2676226B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
CA2067475C (en) * 1991-05-08 2000-10-10 Yasuo Oshiro Carbostyril derivatives and their use
US5556857A (en) * 1991-05-08 1996-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Disturbance-of-consciousness improving agent
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5106856A (en) * 1991-06-07 1992-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds
EP0535496A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
TW263504B (no) 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
SE9103752D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Astra Ab New compounds
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
DE69329084T2 (de) 1992-04-24 2000-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren
DE69329067T2 (de) * 1992-10-05 2001-05-10 Ube Industries, Ltd. Pyridmidin-derivate
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
TW248556B (no) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
DE69430861T2 (de) * 1993-04-07 2003-01-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
US5459151A (en) * 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
ZA944513B (en) * 1993-06-23 1996-01-16 Cambridge Neuroscience Inc Sigma receptor ligands
DE69418789T2 (de) * 1993-08-05 1999-12-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5750794A (en) * 1993-11-30 1998-05-12 Pfizer Inc. Process for preparing chiral tetralone
DE4439822A1 (de) * 1994-11-08 1996-08-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen
US6214994B1 (en) 1997-04-21 2001-04-10 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones
US5658909A (en) 1994-11-17 1997-08-19 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones to treat Alzheimer's Disease
US5859295A (en) * 1994-12-05 1999-01-12 University Of Kentucky Research Foundation Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents
WO1996022280A1 (de) * 1995-01-18 1996-07-25 Bayer Aktiengesellschaft N-substituierte-1-acylaminoalkyl piperidine zur behandlung von cerebralen störungen und depressionen
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5703239A (en) * 1995-06-02 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Indanylpiperidines as melatonergic agents
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
RO121382B1 (ro) * 1995-12-15 2007-04-30 Pfizer Inc. Procedeu şi intermediari pentru prepararea 1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il-]metilpiperidinei
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US5629325A (en) * 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
AU1153097A (en) * 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
NZ333197A (en) * 1996-06-07 2001-03-30 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
FR2750991A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-16 Pf Medicament Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
EP0934932A4 (en) * 1996-08-22 2002-06-26 Meiji Seika Kaisha CHINOLINE DERIVATIVES AND PSYCHOTROPES MEDIUM
FR2752732B1 (fr) 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
US6133253A (en) * 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
US5962535A (en) * 1997-01-17 1999-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition for alzheimer's disease
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
WO1998039000A1 (en) * 1997-03-03 1998-09-11 Eisai Co., Ltd. Use of cholinesterase inhibitors to treat disorders of attention
WO1998056380A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Alcon Laboratories, Inc. Method to reverse mydriasis
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
US5945421A (en) * 1997-08-11 1999-08-31 Warner-Lambert Company Dopamine D4 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AU9454098A (en) 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
EP1048653B1 (en) 1997-12-05 2004-03-03 Eisai Co., Ltd. Donepezil polycrystals and process for producing the same
US6252081B1 (en) 1998-01-16 2001-06-26 Eisai Co., Ltd. Process for production of donepezil derivative
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6262081B1 (en) 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
IL125809A (en) 1998-08-17 2005-08-31 Finetech Lab Ltd Process and intermediates for production of donepezil and related compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CN1572299A (zh) * 1998-09-30 2005-02-02 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
KR20010086045A (ko) * 1998-11-20 2001-09-07 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 피롤리딘 유도체-씨씨알-3 수용체 길항제
EP1131290B1 (en) 1998-11-20 2008-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
EP1137412A4 (en) * 1998-12-11 2002-04-03 American Biogenetic Sciences SUBSTITUTED NITROGEN HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTIC USE
KR100694682B1 (ko) 1999-03-03 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 4-치환 피페리딘 유도체 불화물
US6277866B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-21 Eisai Co., Ltd. 1-benzyl-4[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine
US6833370B1 (en) 1999-05-21 2004-12-21 Abbott Laboratories Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2382117C (en) 1999-09-01 2009-11-10 Eisai Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
EP1764101A1 (en) * 2000-03-03 2007-03-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of a cholinesterase inhibitor for the treatment of dementia and cognitive impairments
EP2140868A1 (en) 2000-03-03 2010-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of a cholinesterase inhibitor for the treatment of dementia and cognitive impairments associated with or caused by chemotherapy
US20060183776A9 (en) * 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
WO2001078728A1 (fr) * 2000-04-13 2001-10-25 Eisai Co., Ltd. Inhibiteurs d'acetylcholinesterases contenant des sels de 1-benzyl-pyridinium
EP1300395B1 (en) * 2000-06-21 2009-09-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
AU2001267899A1 (en) * 2000-07-03 2002-01-14 Eisai Co. Ltd. Pharmaceutical compositions for controlling intraocular pressure
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
EP1340499A4 (en) * 2000-12-07 2006-05-03 Astellas Pharma Inc MEANS FOR REINFORCING THE NOOTROPIC EFFECT
WO2002080928A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
AU2002308778A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-09 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
CA2459146A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
WO2003024450A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
US20050226934A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Inclusion complexes of active compounds in acrylate (co)polymers and methods for their production
US20050249786A1 (en) * 2001-09-28 2005-11-10 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US20050191359A1 (en) * 2001-09-28 2005-09-01 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles and method for their production
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
WO2003032914A2 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Eisai Co., Ltd. Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors
GB0126378D0 (en) * 2001-11-02 2002-01-02 Oxford Biomedica Ltd Antigen
EP1468684A4 (en) * 2002-01-22 2008-02-27 Eisai R&D Man Co Ltd SIGMA RECEPTOR BINDING MOLECULE WITH INDANO DERIVATIVE
CN100340293C (zh) * 2002-02-07 2007-10-03 卫材R&D管理有限公司 毛发生长促进剂、适于经皮给药的制剂
CA2479249A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions
ATE382036T1 (de) * 2002-03-29 2008-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd (1-indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)derivat
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
CN101404986B (zh) 2002-05-17 2011-09-28 赛奎拉公司 用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法
BRPI0311780B8 (pt) 2002-06-14 2021-05-25 Toyama Chemical Co Ltd composição farmacêutica para melhorar a função cerebral
IL150509A (en) * 2002-07-01 2007-07-04 Joseph Kaspi Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride
JP4498133B2 (ja) * 2002-07-02 2010-07-07 シェーリング コーポレイション 新規神経ペプチドｙｙ５レセプターアンタゴニスト
US7148354B2 (en) * 2002-07-24 2006-12-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of donepezil
IL150982A (en) 2002-07-30 2007-02-11 Ori Lerman Process for making Donafzil
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1556019A2 (en) * 2002-10-24 2005-07-27 Merz Pharma GmbH &amp; Co. KGaA Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
JP2004189706A (ja) * 2002-12-13 2004-07-08 Eisai Co Ltd 高度アルツハイマー型痴呆治療剤
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20080057491A1 (en) * 2003-02-07 2008-03-06 Mckee Patrick A Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and methods of use
US6649765B1 (en) 2003-02-12 2003-11-18 Usv Limited, Bsd Marg. Process for the preparation of 1-benzyl-4(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCL)
US6953856B2 (en) * 2003-02-12 2005-10-11 Usv, Limited Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI)
US7186842B2 (en) * 2003-02-12 2007-03-06 Usv, Ltd. Polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-y1] methyl piperidine hydrochloride (Donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof
US7439365B2 (en) * 2003-11-17 2008-10-21 Usv, Ltd. Pharmaceutical salt of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine (Donepezil)
US20050288330A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Avinash Naidu Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride)
DE602004029993D1 (de) * 2003-02-27 2010-12-23 Eisai R&D Man Co Ltd Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von drogenabhängigkeit
CN100422148C (zh) * 2003-02-27 2008-10-01 天津药物研究院 工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法
US7521481B2 (en) * 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
US20060009433A1 (en) * 2003-03-14 2006-01-12 Zhi-Xing Yao Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions
US20070129549A1 (en) * 2003-03-21 2007-06-07 Yatendra Kumar Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation
US7772399B2 (en) * 2003-04-02 2010-08-10 Hetero Drugs Limited Process for amorphous form of donepezil hydrochloride
US20040229914A1 (en) * 2003-04-02 2004-11-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline form-VI of donepezil hydrochloride and process for the preparation thereof
US7560560B2 (en) 2003-04-16 2009-07-14 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of donepezil hydrochloride
US7446203B2 (en) * 2003-07-01 2008-11-04 Hetero Drugs Limited Preparation of intermediates for acetycholinesterase inhibitors
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5005343B2 (ja) * 2003-07-25 2012-08-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 急性及び／又は慢性神経障害の治療のためのｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとＡＣｈＥインヒビターの併用
CN1280273C (zh) 2003-11-05 2006-10-18 天津和美生物技术有限公司 合成多奈哌齐及其衍生物的方法
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
US20050232990A1 (en) * 2003-12-31 2005-10-20 Garth Boehm Donepezil formulations
CN1300112C (zh) * 2004-01-06 2007-02-14 浙江大学 N－苄基－4－哌啶基甲醛的合成方法
US20050222123A1 (en) 2004-01-27 2005-10-06 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
MY142362A (en) * 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
US20080312189A1 (en) * 2004-03-05 2008-12-18 Eisai Co., Ltd. Cadasil Treatment with Cholinesterase Inhibitors
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
EP1741701A4 (en) * 2004-04-28 2010-05-12 Eisai R&D Man Co Ltd PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 1-BENZYL-4-¬ (5,6-DIMETHOXY-1INDANON) -2-YL METHYLPIPERIDINE AND HYDROCHLORIDE THEREOF
US20050252144A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Macdonald Robert A Veneers for walls, retaining walls and the like
JP2007537294A (ja) * 2004-05-14 2007-12-20 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー Ｇａｂａｂレセプターアンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの同時投与により認識機能を改善するための方法
WO2006004201A1 (ja) 2004-07-01 2006-01-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. 神経再生促進剤
US20080114173A1 (en) * 2004-07-30 2008-05-15 Mathad Vijayavitthal Thippanna Crystalline Form of Donepezil Hydrochloride
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
HUP0401850A3 (en) * 2004-09-15 2008-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Donepezil salts for producing pharmaceutical composition
US7718674B2 (en) 2004-09-27 2010-05-18 Bridge Pharma, Inc. Methods of relieving neuropathic pain with the S-isomer of 2-{2[N-(2-indanyl)-N-phenylamino]ethyl}piperidine
JP2008514691A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 ケマジス リミティド 薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを製造するための精製されたマレイン酸ドネペジルの使用
GB2419093A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Ernir Snorrason Acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of skin
US9186345B2 (en) * 2004-10-12 2015-11-17 Hakon Hakonarson Method of treating skin diseases
WO2006050359A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
US20060122226A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Itai Adin Crystalline forms of Donepezil base
AU2004326079A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Jubilant Organosys Limited Process for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon2-yl)methyl] piperidine or its salt thereof via novel intermediate
EP1881756B1 (en) 2005-02-11 2016-08-10 Stephen Wills Treating microvasculature diseases with acetyl cholinesterase inhibitors
EP1858848A1 (en) * 2005-03-17 2007-11-28 Synthon B.V. Process for making crystalline donepezil hydrochloride monohydrate
WO2006107860A2 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Eisai Co., Ltd. Dihydropyridine compounds and compositions for headaches
MX2007012374A (es) 2005-04-06 2008-02-22 Adamas Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de condiciones relacionadas con cns.
US20080188510A1 (en) * 2005-05-23 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel methods using zonisamide
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
WO2007010910A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. 1-benzyl-4-[(5, 6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]-methyl piperidine p-toluenesulfonate or crystal thereof
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
KR20080027885A (ko) * 2005-07-25 2008-03-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 １-벤질-４-[(５,６-디메톡시-１-인다논)-２-일리덴]메틸피페리딘의 제조 방법
JP2009502917A (ja) * 2005-07-28 2009-01-29 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド ゲル化ドネペジル組成物および該組成物の製法並びに使用法
CN100436416C (zh) * 2005-07-29 2008-11-26 西南合成制药股份有限公司 盐酸多奈哌齐合成工艺
GB0515803D0 (en) * 2005-07-30 2005-09-07 Pliva Hrvatska D O O Intermediate compounds
JPWO2007043440A1 (ja) * 2005-10-14 2009-04-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法
KR20080046708A (ko) 2005-10-14 2008-05-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘또는 그 염산염의 제조 방법
ES2572263T3 (es) 2005-10-25 2016-05-31 Shionogi & Co Derivados de dihidrooxazina y tetrahidropirimidina como inhibidores de BACE 1
JP2008280248A (ja) * 2005-11-02 2008-11-20 Eisai R & D Management Co Ltd アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ
AR057910A1 (es) * 2005-11-18 2007-12-26 Synthon Bv Proceso para preparar donepezilo
HU227474B1 (en) * 2005-12-20 2011-07-28 Richter Gedeon Nyrt Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
NZ569532A (en) * 2006-01-04 2010-11-26 Cipla Ltd Process and intermediate for preparation of donepezil
US7994328B2 (en) 2006-02-16 2011-08-09 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of donepezil hydrochloride
WO2007099828A1 (ja) 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
WO2007108011A2 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of highly pure donepezil
CA2650711A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US8933201B2 (en) 2006-06-07 2015-01-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and fibroblast activation protein and methods of use
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
SG173385A1 (en) 2006-07-14 2011-08-29 Ac Immune S A Ch Humanized antibody against amyloid beta
WO2008010235A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Torrent Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of donepezil
CA2655809C (en) 2006-07-21 2013-10-01 Bridge Pharma, Inc. Dermal anesthetic compounds
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2420235A1 (en) 2006-10-27 2012-02-22 Medivation Neurology, Inc. Methods and combination therapies for treating alzheimer's disease
CN101626688A (zh) 2006-12-11 2010-01-13 雷维瓦药品公司 茚满酮基胆碱酯酶抑制剂的组合物、合成和使用方法
EP2131828A2 (en) * 2007-03-05 2009-12-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa and nmda receptor antagonists for neurodegenerative diseases
KR20080092515A (ko) * 2007-04-12 2008-10-16 동화약품공업주식회사 도네페질 중간체의 제조방법
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
EP2151435A4 (en) * 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
JP2010524844A (ja) * 2007-04-26 2010-07-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 認知症のためのシンナミド化合物
MX2009012117A (es) * 2007-05-09 2009-11-23 Pfizer Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos.
TWI489983B (zh) * 2007-05-22 2015-07-01 Otsuka Pharma Co Ltd 用於治療阿茲海默症之藥劑
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
RU2567151C2 (ru) * 2007-06-12 2015-11-10 Ац Иммуне С.А. Гуманизированные антитела к амилоиду бета
CA2690110A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for neuropathic pain
DE102007037932A1 (de) 2007-08-11 2009-02-12 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette
US8304435B2 (en) 2007-09-12 2012-11-06 Deuteria Pharmaceuticals Inc. Deuterium-enriched donepezil
DK2204364T3 (da) 2007-09-28 2013-06-03 Tianjin Hemay Bio Tech Co Ltd Polymorfer af donepezil-salte, fremgangsmåder til fremstilling og anvendelser deraf
TWI432195B (zh) 2007-10-03 2014-04-01 Kowa Co 神經細胞死亡抑制劑
AU2008311366B2 (en) * 2007-10-05 2015-03-12 Ac Immune S.A. Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
AU2008311367B2 (en) * 2007-10-05 2014-11-13 Ac Immune S.A. Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
JP5566004B2 (ja) 2007-11-14 2014-08-06 株式会社Ｄｎｐファインケミカル宇都宮 アルコキシインダノン誘導体の製造方法
AU2009229067B2 (en) * 2008-03-25 2013-09-19 Cipla Limited Process for the preparation of donepezil hydrochloride
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US20090291127A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
KR101324426B1 (ko) 2008-06-13 2013-10-31 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
WO2010019560A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of donepezil
BRPI0917862A2 (pt) * 2008-09-30 2015-11-24 Teikoku Pharma Usa Inc composições transdérmicas de donepezil com distribuição prolongada e métodos para usar as mesmas
EP2360155A4 (en) * 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
US20100105916A1 (en) * 2008-10-29 2010-04-29 Sterling Biotech Limited Processes for Preparing Donepezil
CN102272120B (zh) * 2008-11-07 2013-12-25 H.隆德贝克有限公司 生物活性酰胺
WO2010077730A2 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Auspex Pharmaceutical, Inc Indanone inhibitors of acetylcholinesterase
US8247405B2 (en) 2008-12-10 2012-08-21 Conopco, Inc. Skin lightening compositions with acetylcholinesterase inhibitors
JP5562337B2 (ja) 2008-12-17 2014-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ドネペジルの多形結晶及びその製造方法
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2213278A1 (de) 2009-01-28 2010-08-04 Labtec GmbH Pharmazeutische Zubereitung mit verbesserter Stabilität des Wirkstoffs
JP4666093B2 (ja) * 2009-03-13 2011-04-06 ユニマテック株式会社 ポリフルオロアルキルホスホン酸エステルの製造法
CN102482304B (zh) * 2009-07-10 2014-09-03 优迈特株式会社 多氟烷基膦酸酯和其制备方法
EP2497566B1 (en) * 2009-11-04 2019-01-30 Unimatec Co., Ltd. Polyfluoroalkyl phosphonate salt emulsifying agent and mold release agent comprising same as active ingredient
WO2011061591A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Jubilant Life Sciences Limited Improved process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl)methyl piperidine hydrochloride form-iii
EP2513085B1 (en) 2009-11-18 2016-09-28 Suven Life Sciences Limited Bicyclic compounds as alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor ligands
CN102834384A (zh) 2009-12-11 2012-12-19 盐野义制药株式会社 *嗪衍生物
SG181502A1 (en) 2009-12-29 2012-07-30 Suven Life Sciences Ltd Alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
EP2533645B1 (en) * 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US20110251239A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Eisai Inc. Combination therapy for the treatment of dementia
GR1007368B (el) 2010-05-27 2011-08-02 Alapis Α.Β.Ε.Ε., Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα για τη θεραπεια των συμπτωματων της ανοιας
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
FR2962335B1 (fr) 2010-07-12 2013-01-18 Cll Pharma Utilisation du nonapeptide pat dans le traitement et la prevention des maladies neurodegeneratives
CN103179981B (zh) 2010-07-30 2017-02-08 Ac免疫有限公司 安全和功能性的人源化抗β‑淀粉样蛋白抗体
TR201007109A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek birim dozaj formları.
TR201007110A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sinerjik etki gösteren kombinasyonlar
WO2012038966A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Tyche Industries Ltd. Process for the preparation of donepezil intermediate
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
CA2818025A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2012071369A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
CN103649440B (zh) 2011-05-16 2018-08-24 维策尔财产公司 具有可以以模块方式组合的敷设单元的地板或墙壁衬面体系
EP2565186A1 (en) * 2011-09-02 2013-03-06 Hybrigenics S.A. Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7
WO2013155506A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
CN103524515B (zh) 2012-07-03 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
CN103787954B (zh) * 2012-10-26 2016-01-20 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
JPWO2014076965A1 (ja) * 2012-11-16 2017-01-05 学校法人北里研究所 抗原虫活性を示す１−インダン誘導体
EP2759536A1 (en) * 2013-01-25 2014-07-30 INSA (Institut National des Sciences Appliquees) de Rouen Oxidisable pyridine derivatives, their preparation and use as anti-Alzheimer agents
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
JP6319912B2 (ja) 2013-04-19 2018-05-09 国立大学法人 岡山大学 アミロイドβ蛋白質により誘発される認知障害の治療剤およびアルツハイマー病治療薬、ならびにこれらに関連する治療方法および病態解析方法
TW201540301A (zh) 2013-08-16 2015-11-01 Takeda Gmbh 以ｐｄｅ４抑制劑治療認知損傷
US9359315B2 (en) 2013-09-10 2016-06-07 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 2,3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
FR3018689B1 (fr) * 2014-03-20 2017-04-28 Centre Hospitalier Univ De Clermont Ferrand Inhibiteurs de l'acetylcholinesterase d'action centrale pour la prevention et/ou le traitement des neuropathies chimio-induites et leurs symptomes, compositions, utilisations, methodes et trousse correspondantes.
CN105753768B (zh) * 2014-12-15 2020-11-27 北京恒瑞新霖科技有限公司 一种含单个氮杂环化合物的生产方法
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
JP2018504430A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのキナゾリノン及びアザキナゾリノン
US9932351B2 (en) 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180185298A1 (en) 2015-06-22 2018-07-05 Corium International, Inc. Transdermal Adhesive Composition Comprising A Poorly Soluble Therapeutic Agent
CN105367483B (zh) * 2015-11-20 2017-12-26 山东淄博新达制药有限公司 盐酸多奈哌齐的制备方法
WO2017212423A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemcical compounds
WO2017223402A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Corium International, Inc. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
CN109476702B (zh) * 2016-07-20 2022-04-29 因首生物科学有限公司 肽及其用途
CN109789134A (zh) 2016-07-27 2019-05-21 考里安国际公司 与口服递送药代动力学生物等效的透皮递送系统
MX2019001104A (es) 2016-07-27 2019-10-02 Corium Int Inc Sistemas de suministro transdermico de memantina.
KR102406536B1 (ko) 2016-07-27 2022-06-08 코리움, 인크. 도네페질 경피 전달 시스템
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US10369187B2 (en) 2017-02-09 2019-08-06 Vanderbilt University Peptide regulators of JNK family kinases
EP3723738A1 (en) 2017-12-13 2020-10-21 Corium, Inc. Method for depot creation during transdermal drug delivery
US11173132B2 (en) 2017-12-20 2021-11-16 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
EP4238555A3 (en) 2019-05-31 2023-09-20 Tecnimede, Sociedade Técnico-Medicinal, SA Immediate release fixed-dose combination of memantine and donepezil
JP7452810B2 (ja) * 2019-06-17 2024-03-19 東和薬品株式会社 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法
KR20220059300A (ko) * 2020-11-02 2022-05-10 주식회사 종근당 인덴 유도체 프로드럭의 산부가염 및 이의 제조방법
KR102451185B1 (ko) 2021-08-05 2022-10-07 환인제약 주식회사 도네페질 함유 지속방출형 미립구
CN116444520A (zh) * 2022-01-14 2023-07-18 上海科技大学 并环哌啶类化合物及其制备方法和用途
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024161166A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Universite De Mcgill New acetylcholinesterase inhibitors and uses thereof for preventing and treating compulsive disorders and neurodegenerative disorders

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3171838A (en) * 1961-10-10 1965-03-02 Res Lab Dr C Janssen N V Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds
US3454565A (en) * 1966-10-05 1969-07-08 American Cyanamid Co Novel indanones
US3452030A (en) * 1966-12-12 1969-06-24 Aldrich Chem Co Inc The 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine
US3476759A (en) * 1967-05-02 1969-11-04 Mcneilab Inc 2- and 3-(4-piperidyl) indanes and indanols
DE2021262A1 (de) * 1970-04-30 1971-11-11 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Piperazinderivate
DE2148959C3 (de) * 1971-09-30 1978-05-18 Ordena Trudovogo Krasnogo Znameni Institut Organitscheskogo Sintesa Akademii Nauk Latvijskoj Ssr, Riga (Sowjetunion) Verfahren zur Herstellung N-substituierter 4-Anilinopiperidine
GB1323508A (en) * 1971-10-06 1973-07-18 Inst Organicheskogo Sinteza Ak Method for preparation of n-substituted 4-aniline piperidines
GB1416872A (en) 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
DE2513136C3 (de) * 1974-03-21 1981-04-30 Anphar S.A., Madrid N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DK141752B (da) * 1974-07-31 1980-06-09 Ciba Geigy Ag Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf.
JPS5152176A (no) * 1974-10-12 1976-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical
US4130646A (en) * 1975-07-25 1978-12-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-((4-(phenyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-naphthalenols and derivatives and analogs thereof
GB1583753A (en) * 1976-07-14 1981-02-04 Science Union & Cie Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1586468A (en) * 1976-10-29 1981-03-18 Anphar Sa Piperidine derivatives
GB1575310A (en) * 1976-11-16 1980-09-17 Anphar Sa Piperidine derivatives
BE864269A (fr) 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
ZA786426B (en) 1977-11-25 1979-10-31 Scras New indulo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
DE3066434D1 (en) * 1979-11-21 1984-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Kk Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
FR2484415A1 (fr) * 1980-06-13 1981-12-18 Pharmindustrie Nouveaux derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
JPS58180481A (ja) * 1982-04-15 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS5976082A (ja) * 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS59112984A (ja) * 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4734275A (en) 1983-08-19 1988-03-29 Research Corporation Anti-curare agents
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
DE3541811A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
GB8601160D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
PH23078A (en) * 1986-01-30 1989-04-10 Ciba Geigy Ag Substituted pyrrolidinones
JPH0721821B2 (ja) * 1986-07-07 1995-03-08 ソニー株式会社 動き物体の集計装置
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
EP0742207A1 (en) 1996-11-13
DE3855028T2 (de) 1996-09-05
ES2164720T3 (es) 2002-03-01
EP0673927A1 (en) 1995-09-27
US5100901A (en) 1992-03-31
AU1821688A (en) 1988-12-22
ES2121039T3 (es) 1998-11-16
ES2160747T3 (es) 2001-11-16
HK216396A (en) 1996-12-27
DE3856251D1 (de) 1998-10-22
DK337988D0 (da) 1988-06-21
EP0579263A1 (en) 1994-01-19
FI103969B (fi) 1999-10-29
FI952850A0 (fi) 1995-06-09
DK172337B1 (da) 1998-03-30
DD283377A5 (de) 1990-10-10
DE3856491D1 (de) 2001-10-25
GR3019142T3 (en) 1996-05-31
EP0742207B1 (en) 2001-08-29
HU214592B (hu) 1998-04-28
CN1034015C (zh) 1997-02-12
CN1073939A (zh) 1993-07-07
FI95572B (fi) 1995-11-15
JP2733203B2 (ja) 1998-03-30
NO1998015I1 (no) 1998-05-12
FI102534B (fi) 1998-12-31
FI882716A (fi) 1988-12-23
DE3856491T2 (de) 2002-05-23
JPH07252216A (ja) 1995-10-03
CA1340192C (en) 1998-12-15
FI952850A (fi) 1995-06-09
DK108396A (da) 1996-10-03
PH26315A (en) 1992-04-29
DE3856487D1 (de) 2001-10-04
ATE171161T1 (de) 1998-10-15
PT87783B (pt) 1992-10-30
EP0296560A2 (en) 1988-12-28
FI102534B1 (fi) 1998-12-31
DE3856251T2 (de) 1999-03-18
ZA884338B (en) 1989-03-29
PT87783A (pt) 1988-07-01
DK337988A (da) 1988-12-23
FI962753A0 (fi) 1996-07-04
EP0673927B1 (en) 2001-09-19
JPS6479151A (en) 1989-03-24
DK175717B1 (da) 2005-01-31
CY2349B1 (en) 2004-06-04
EP0296560B1 (en) 1996-02-28
US4895841A (en) 1990-01-23
CA1338808C (en) 1996-12-24
FI962753A (fi) 1996-07-04
CN1071417A (zh) 1993-04-28
FI95572C (fi) 1996-02-26
NO882696D0 (no) 1988-06-17
CY2350B1 (en) 2004-06-04
JP3078244B2 (ja) 2000-08-21
GR3036553T3 (en) 2001-12-31
HUT50768A (en) 1990-03-28
DE3855028D1 (de) 1996-04-04
HU211165A9 (en) 1995-11-28
JPH1067739A (ja) 1998-03-10
LU90221I2 (fr) 1998-05-06
DK175246B1 (da) 2004-07-19
FI103969B1 (fi) 1999-10-29
ATE204862T1 (de) 2001-09-15
SG50439A1 (en) 1998-07-20
AU627151B2 (en) 1992-08-20
KR910003618B1 (ko) 1991-06-07
RU2009128C1 (ru) 1994-03-15
NO177590C (no) 1995-10-18
EP0579263B1 (en) 1998-09-16
EP1116716A1 (en) 2001-07-18
CN1030752A (zh) 1989-02-01
ATE205828T1 (de) 2001-10-15
NZ224970A (en) 1991-09-25
DK108296A (da) 1996-10-03
HU211144A9 (en) 1995-10-30
DE3856487T2 (de) 2002-05-08
EP0296560A3 (en) 1990-05-02
CY1940A (en) 1997-05-16
ES2083359T3 (es) 1996-04-16
DE19775093I1 (de) 2003-09-04
KR890000465A (ko) 1989-03-14
ATE134618T1 (de) 1996-03-15
CN1024547C (zh) 1994-05-18
JP2578475B2 (ja) 1997-02-05
CN1038839C (zh) 1998-06-24
NO882696L (no) 1988-12-23
FI882716A0 (fi) 1988-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177590B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
KR101766194B1 (ko) RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
NO180540B1 (no) Analogifremgangsmate for fremstilling av terapeutisk aktiv cyklisk amidderivat
CZ283619B6 (cs) Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
NO176143B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner
JPH02169569A (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
EP0974583B1 (en) Phenylpiperidine derivatives
NO300809B1 (no) Tricykliske kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
KR101650776B1 (ko) 벤조디옥솔 유도체 및 이의 제조방법과 용도
US4420485A (en) 1&#39;-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3&#39; or 4&#39;-piperidines or 3&#39;-pyrrolidines]
US5118693A (en) 4,4-disubstituted piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
KR100682447B1 (ko) 항히스타민 피페리딘 유도체 및 이를 제조하기 위한 중간체
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
EP0414421B1 (en) 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DK153843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf
KR810000756B1 (ko) 티오크산텐 화합물의 제조방법
MXPA00013006A (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired
LC4 Limitation of patent rights - b3 (par. 39b patent act)
SPCX Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: DONEPEZIL; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 96-3400 19989319; FIRST REGISTRATION: GB 10555/0006 19970214

Spc suppl protection certif: 1998015

Filing date: 19970214

Extension date: 20120214