CN1300112C - N－苄基－4－哌啶基甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种N-苄基-4-哌啶基甲醛的结构式如右式，是制备老年性痴呆治疗药多奈哌齐(Donepezil)的重要中间体。其合成方法是：以N-苄基4-哌啶酮为原料，与碘化三甲氧硫鎓和碱性试剂生成的硫叶立德反应生成中间体6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷，然后用溴化镁-乙醚催化重排生成N-苄基-4-哌啶基甲醛。本发明所用试剂不仅来源广泛，易于制备，而且反应条件温和，各步收率高，操作简单，生产成本较低，是一种很有工业应用前景的制备N-苄基-4-哌啶基甲醛的方法。
Description
所属技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种化合物的合成方法，主要涉及N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法。
背景技术
N-苄基-4-哌啶基甲醛是制备老年性痴呆治疗药物多奈哌齐(Donepezil)的重要中间体，其结构式为：
美国专利US 5100901报道了一种制备N-苄基-4-哌啶基甲醛的方法，该方法先将丁基锂与氯甲醚三苯基磷盐反应生成甲氧亚甲基磷叶立德，然后将它与N-苄基-4-哌啶酮反应，得到中间体N-苄基-4-甲氧亚甲基-哌啶，最后用稀盐酸水解，经柱层析后得到纯的目标化合物。
上述方法存在着一定的缺陷：丁基锂不仅是一种易燃、易爆的物质，而且价格昂贵，同时该合成路线的反应生成产物复杂，需要柱层析分离，反应收率很低，两步合并计算仅为17.8％，因此美国专利US 5100901所报道的方法给工业生产带来了较大的难度。
另有文献Tetrahedron，2001：2701-2710报道以异烟酸乙酯为原料，先经过N-苄基化，然后在三级胺的催化下用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)进行还原得到目标化合物，但是其中使用的还原剂二异丁基氢化铝(DIBAL-H)制备复杂，易燃、易爆，难以存放，同样给工业化生产带来不便。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法，主要是先以碱性物质与碘化三甲基氧化锍生成硫叶立德，再与N-苄基-4-哌啶酮反应生成6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷，最后用溴化镁-乙醚催化重排生成N-苄基-4-哌啶基甲醛的方法。
本发明的方法通过以下技术方案实现：
(1)6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷的制备
将N-苄基-4-哌啶酮、碘化三甲基氧化锍、溶剂放入反应瓶中，室温下滴加碱性物质溶液，加完后慢慢升温至50-80℃，保持反应温度2-4小时，冷却至室温后，将反应液倒入分液漏斗中，分出有机层，水层用有机溶剂提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得到中间产物：6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷，其反应式为：
所说的碱性物质为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或一种以上；溶剂可以为二氧六环，三氯甲烷，四氢呋喃，苯，甲苯中的一种或一种以上：
参加反应的各物料的摩尔比为：
N-苄基-4-哌啶酮∶碘化三甲基氧化锍∶碱性物质＝1∶(1.1～1.2)∶(1.1～1.2)
(2)N-苄基-4-哌啶基甲醛的制备
将新制备的溴化镁-乙醚溶于适当溶剂中，室温下加入6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷，室温下反应1小时，然后升温至回流反应1～3小时，冷却至室温，加入少量水，倒入分液漏斗中，分出有机层，水层用有机溶剂提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得到目标化合物：N-苄基-4-哌啶基甲醛：
所说的反应溶剂为乙醚，四氢呋喃，二氧六环，环己烷，二氯甲烷，苯，甲苯中的一种或一种以上。所用的提取溶剂可以为乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、乙酸乙脂等。其反应式为：
参加反应的各物料的摩尔比为：
6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷∶溴化镁-乙醚＝(1∶1～3)
本发明与现有技术比较具有的优点是：(1)碘化三甲基氧化锍在碱性试剂的作用下脱去氢碘酸，生成硫叶立德，与N-苄基-4-哌啶酮的羰基反应生成6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷，大量实验表明：甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾是较为理想和有效的脱去氢碘酸的反应试剂。所说的碱性物质来源广泛，价格便宜，且安全可靠。(2)本发明在将6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷重排生成N-苄基-4-哌啶基甲醛的反应中，使用新制备的溴化镁-乙醚作为催化剂，该试剂易于制备，价格低廉，适于工业化生产。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明：
实施例1
(1)将18.9g(0.10摩尔)N-苄基-4-哌啶酮，24.2g(0.11摩尔)碘化三甲基氧化锍，180ml甲苯放入反应瓶中，室温下滴加50ml 10％NaOH溶液，加完后慢慢升温至80℃，继续反应4小时。冷却至室温，将反应液倒入分液漏斗中，分出有机层，水层用甲苯提取(50ml×3)，合并甲苯层，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收甲苯，得到中间产物6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷18.6g，收率为91.6％；
1HNMR数据：δ：1.49～1.55(m，2H)，1.76～1.83(m，2H)，2.50～2.59(m，6H)，3.53(s，2H)，7.20～7.33(m，5H)。
(2)用6.0ml(0.12摩尔)溴和5.76g镁屑以及200ml无水乙醚制得溴化镁-乙醚固体，加入200ml无水乙醚，慢慢滴加6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷20.3g(0.10摩尔)和30ml无水乙醚的混合液，室温下反应1小时，然后升温至回流反应3小时，冷却至室温，加入30ml水，分出乙醚层，水层用乙醚提取(50ml×3)，合并乙醚层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收乙醚得到目标化合物N-苄基-4-哌啶基甲醛15.6g，收率76.8％：
1HNMR数据：δ：1.71～1.77(m，2H)，1.90～1.94(m，2H)，2.12～2.18(m，2H)，2.28(m，1H)，2.83～2.87(m，2H)，3.54(s，2H)，7.28～7.35(m，5H)，9.68(d，1H).
实施例2
(1)在装有4.4g(0.11摩尔)氢化钠(60％)和200ml无水四氢呋喃的三颈瓶中，冰浴冷却下分次加入24.2g(0.11摩尔)碘化三甲基氧化锍，加完后继续反应30分钟，然后慢慢滴加18.9g(0.10摩尔)N-苄基-4-哌啶酮和30ml四氢呋喃的溶液，加完后逐渐升温至回流，继续反应5小时。冷却后回收溶剂，加入50ml冰水和200ml乙醚，分出乙醚层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，回收乙醚得到中间产物6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷17.5g，收率为86.2％；
(2)用苯替代无水乙醚作为溶剂，操作方法与实施例1的第二步反应同，得到目标产物的收率为82.5％。
实施例3
(1)操作同实施例1。
(2)用苯和无水乙醚(1∶1)混和溶剂替代无水乙醚作为溶剂，其他操作方法与实施例1的第二步反应相同，得到目标产物的收率为74.8％
实施例4
(1)操作同实施例1。
(2)用甲苯替代替代无水乙醚作为溶剂，操作方法同实施例1的第二步反应，得到目标产物的收率为73.6％。
实施例5
(1)操作同实施例1。
(2)用THF(四氢呋喃)代替无水乙醚作溶剂，操作方法同实施例1的第二步反应，得到目标产物的收率为77.9％。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (5)
1.一种N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法：包括6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷的制备和6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷重排制备N-苄基-4-哌啶基甲醛两个步骤，其特征是：先以碱性物质与碘化三甲基氧化锍生成硫叶立德，再与N-苄基-4-哌啶酮反应生成6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷，最后用溴化镁-乙醚催化重排生成N-苄基-4-哌啶基甲醛的方法。
2.根据权利要求1所述的一种N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法，其特征是：由以下技术方案实现：
(1)6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷的制备
将N-苄基-4-哌啶酮、碘化三甲基氧化锍、溶剂放入反应瓶中，室温下滴加碱性物质溶液，加完后慢慢升温至50-80℃，保持反应温度2-4小时，冷却至室温后，将反应液倒入分液漏斗中，分出有机层，水层用有机溶剂提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得到中间产物：6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷，其反应式为：
(2)N-苄基-4-哌啶基甲醛的制备
将新制备的溴化镁-乙醚溶于适当溶剂中，室温下加入6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷，室温下反应1小时，然后升温至回流反应1～3小时，冷却至室温，加入少量水，倒入分液漏斗中，分出有机层，水层用有机溶剂提取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得到目标化合物：N-苄基-4-哌啶基甲醛，其反应式为：
3.根据权利要求2所述的一种N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法，其特征是：第一步反应所说的碱性物质选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或一种以上；所用的有机溶剂选自二氧六环，三氯甲烷，四氢呋喃，苯，甲苯中的一种或一种以上；参加反应的各物料的摩尔比为：N-苄基-4-哌啶酮∶碘化三甲基氧化锍∶碱性物质＝1∶1.1～1.2∶1.1～1.2。
4.根据权利要求2所述的一种N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法，其特征是：第二步反应中所述的溶剂选自乙醚，四氢呋喃，二氧六环，环己烷，二氯甲烷，苯，甲苯中的-种或一种以上；所用的提取溶剂选自乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、乙酸乙脂，参加反应的各物料的摩尔比为：6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷∶溴化镁-乙醚＝1∶1～3。
5.根据权利要求1或2所述的一种N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法，其特征是：碱性物质为N-苄基哌啶-4-酮与碘化三甲基氧化硫反应制备N-苄基哌啶-4-6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷的催化剂。
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