CN1243738C - 一种1－炔丙基海因的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1-炔丙基海因的制备方法，以甘氨酸烷基酯盐酸盐为原料，通过N-取代，缩合和环合等过程获得目标产物1-炔丙基海因。本发明工艺路线合理，工艺条件温和可行，生产成本低，产品总收率高，纯度高，是一种具有广阔工业应用前景的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-炔丙基海因的制备方法。
背景技术
炔丙基海因是一种重要的药物中间体，在药物合成过程中得到广泛的应用，尤其是制备新一代超高效拟除虫菊酯炔咪菊酯(imiprothrin)的重要原料。其结构式如下：
目前，已有文献报道了合成1-炔丙基海因的方法，较为典型的有以下几种：
(1)EP0560622，CN1032691，CN1078462，DE69329255，JP5255272，公开了一种以海因为原料，与吗啉，37％甲醛溶液在极性溶剂中低温反应得到3-吗啉基甲基咪唑烷-2，4-二酮，然后所得产物在催化剂作用下，在极性溶剂中与甲磺酸炔丙酯反应，得到目标产物。
(2)US5883260，CN1172804公开了另一种合成方法，该方法以氨基乙腈盐酸盐为原料，在催化剂作用下与氯甲酸乙酯缩合，酸化即得目标产物。
上述方法在工艺控制和收率方面各有优缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的1-炔丙基海因的制备方法，该方法可提高产品收率和降低生产成本。
本发明提供的1-炔丙基海因的制备方法，以甘氨酸烷基酯盐酸盐为原料，与炔丙基卤化物或炔丙基磺酸酯化物于溶剂中在缚酸剂作用下进行N-取代反应，得到N-炔丙基甘氨酸烷基酯；N-炔丙基甘氨酸烷基酯用酸性溶液中和成盐后，与氰酸盐缩合得N-炔丙基-N-甲酰氨基乙酸烷基酯；N-炔丙基-N-甲酰氨基乙酸烷基酯在酸性溶液中环合即得1-炔丙基海因。
上述反应过程如下：
(1)N-取代反应：以甘氨酸烷基酯盐酸盐为原料，与炔丙基卤化物或炔丙基磺酸酯化物于溶剂中在缚酸剂作用下，进行N-取代反应，获得N-炔丙基甘氨酸烷基酯，反应式为：
(I) (II) (III)
其中式(I)和式(III)化合物中的R代表C1-5烷基，例如：
-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2CH2CH2CH3，
等，式(II)化合物中的X代表卤素，例如：-Cl，-Br，-I，或代表磺酸基，例如：
CH3SO2-，
反应的工艺条件为：反应温度为50～70℃，反应时间为20～30小时；溶剂为四氯化碳、甲苯、石油醚中的任一种；缚酸剂为吡啶、三乙胺、液氨、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；甘氨酸烷基酯盐酸盐与炔丙基卤化物或炔丙基磺酸酯化物的摩尔配比为1∶0.8～1.0；甘氨酸烷基酯盐酸盐与溶剂的重量配比为1∶8～14；甘氨酸烷基酯盐酸盐与缚酸剂的重量配比为1∶2～2.5。反应结束后采用常规处理方法从混合物中收集生成物。
(2)缩合反应：将所得的N-炔丙基甘氨酸烷基酯先用酸性溶液中和成盐，然后与氰酸盐进行缩合反应，反应式为：
其中式(IV)化合物中的R代表烷基，例如：
-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2CH2CH2CH3，
等，式(V)化合物中的M代表Na或K。
反应的工艺条件为：反应温度为95～100℃，反应时间为6～8小时；酸性溶液为硫酸、盐酸或氢溴酸中的一种，其重量百分浓度为30～50％，N-炔丙基甘氨酸烷基酯与酸性溶液的摩尔配比为1∶1.0～1.1；氰酸盐为氰酸钾或氰酸钠中的一种，N-炔丙基甘氨酸烷基酯与氰酸盐的摩尔配比为1∶1.1～1.20。反应结束后无需后处理即可直接进行下一步反应。
(3)环化反应：将上步所得N-炔丙基-N-甲酰氨基乙酸烷基酯置于酸性溶液中
进行环化，即可获得目标产物-1-炔丙基海因，反应式为：
反应的工艺条件为：反应温度为50～100℃，反应时间2～4小时；酸性溶液为硫酸、盐酸或氢溴酸中的一种，其重量百分浓度为10～30％；N-炔丙基-N-甲酰氨基乙酸烷基酯与酸性溶液的摩尔配比为1∶0.75～1。反应结束后采用常规的方法从混合物中收集生成物，即目标产物为一种白色固体化合物。
本发明工艺路线合理，工艺条件温和可行，生产成本低，产品总收率高，纯度高，是一种具有广阔工业应用前景的方法。
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
具体实施方式
实施例1
(1)在带有冷凝回流，搅拌滴加和加热装置的反应釜中，加入142.3g甘氨酸乙酯盐酸盐，1000ml四氯化碳，212g三乙胺，搅拌，升温到50～55℃，缓慢滴加入106g 3-溴丙炔，反应20小时，将反应物过滤，脱溶，减压蒸馏，收集58～61℃/300Pa馏份，得淡黄色油状液体133克，收率85％。
(2)将上步所得淡黄色油状液体78g缓慢滴加入63g 36％盐酸溶液中，维持反应温度25～30℃，滴加完后继续滴加47g氰酸钾水溶液，滴完后升温至95～100℃，保温5～6小时，然后降温至50℃，待进入下一步工序。
(3)将上步所得混和液，滴加入46g 20％的盐酸酸化，滴完后升温至95～100℃反应3小时，脱水，结晶，提纯得白色固体62.1克，含量为98.2％，收率90.1％。
实施例2
(1)操作过程同实施例1步骤(1)，将甘氨酸乙酯盐酸盐改为甘氨酸甲酯盐酸盐，反应30小时，将反应物过滤，脱溶，减压蒸馏，收集54～57℃/300Pa馏份，得淡黄色油状液体118克，收率83.5％。
(2)将上步所得淡黄色油状液体71g缓慢滴加入60g 36％盐酸溶液中，维持反应温度25～30℃，滴加完后继续滴加45g氰酸钾水溶液，滴完后升温至95～100℃，保温5～6小时，然后降温至50℃，待进入下一步工序。
(3)将上步所得混和液，滴加入46g 20％的盐酸酸化，滴完后升温至95～100℃反应3小时，脱水，结晶，提纯得白色固体61.3克，含量为99.1％，收率88％。
Claims (4)
1、一种1-炔丙基海因的制备方法，其特征是以甘氨酸烷基酯盐酸盐为原料，与炔丙基卤化物或炔丙基磺酸酯化物于溶剂中在缚酸剂作用下进行N-取代反应，得到N-炔丙基甘氨酸烷基酯；N-炔丙基甘氨酸烷基酯用酸性溶液中和成盐后，与氰酸盐缩合得N-炔丙基-N-甲酰氨基乙酸烷基酯；N-炔丙基-N-甲酰氨基乙酸烷基酯在酸性溶液中环合即得1-炔丙基海因，其反应过程如下：
(1)合成N-炔丙基甘氨酸烷基酯
其中式(I)和式(III)化合物中的R代表C1-5烷基，式(II)化合物中的X代表卤素或磺酸基；
(2)合成N-炔丙基-N-甲酰氨基乙酸烷基酯
其中式(IV)化合物中的R代表C1-5烷基，式(V)化合物中的M代表Na或K；
(3)合成1-炔丙基海因
2、根据权利要求1所述的1-炔丙基海因的制备方法，其特征是在合成N-炔丙基甘氨酸烷基酯的反应中，反应温度为50～70℃，反应时间为20～30小时；溶剂为四氯化碳、甲苯、石油醚中的任一种；缚酸剂为吡啶、三乙胺、液氨、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；甘氨酸烷基酯盐酸盐与炔丙基卤化物或炔丙基磺酸酯化物的摩尔配比为1∶0.8～1.0；甘氨酸烷基酯盐酸盐与溶剂的重量配比为1∶8～14；甘氨酸烷基酯盐酸盐与缚酸剂的重量配比为1∶2～2.5。
3、根据权利要求1所述的1-炔丙基海因的制备方法，其特征是在合成N-炔丙基-N-甲酰氨基乙酸烷基酯的反应中，反应温度为95～100℃，反应时间为6～8小时；酸性溶液为硫酸、盐酸或氢溴酸中的一种，其重量百分浓度为30～50％，N-炔丙基甘氨酸烷基酯与酸性溶液的摩尔配比为1∶1.0～1.1；氰酸盐为氰酸钾或氰酸钠中的一种，N-炔丙基甘氨酸烷基酯与氰酸盐的摩尔配比为1∶1.1～1.20。
4、根据权利要求1所述的1-炔丙基海因的制备方法，其特征是在合成1-炔丙基海因的反应中，反应温度为50～100℃，反应时间2～4小时；酸性溶液为硫酸、盐酸或氢溴酸中的一种，其重量百分浓度为10～30％；N-炔丙基-N-甲酰氨基乙酸烷基酯与酸性溶液的摩尔配比为1∶0.75～1。
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