CN1556105A - N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法 - Google Patents
N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1556105A CN1556105A CNA2004100157019A CN200410015701A CN1556105A CN 1556105 A CN1556105 A CN 1556105A CN A2004100157019 A CNA2004100157019 A CN A2004100157019A CN 200410015701 A CN200410015701 A CN 200410015701A CN 1556105 A CN1556105 A CN 1556105A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzyl
- reaction
- azaspiro
- octane
- oxa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 N-benzyl-4-piperidyl Chemical group 0.000 title claims description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- SGIBOXBBPQRZDM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SGIBOXBBPQRZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KJKHFQBTYMJFNP-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCC21CO2 KJKHFQBTYMJFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 7
- SWQAIVHLPYAUJE-UHFFFAOYSA-M CO[S+](OC)OC.I(=O)(=O)[O-] Chemical compound CO[S+](OC)OC.I(=O)(=O)[O-] SWQAIVHLPYAUJE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 4
- ATGDVMIULICQAN-UHFFFAOYSA-N (dimethoxy-$l^{3}-sulfanyl)oxymethane Chemical compound CO[S](OC)OC ATGDVMIULICQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- HRVXPXCISZSDCC-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCNCC1 HRVXPXCISZSDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims 1
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract description 2
- XMHBJWFUTHGDQN-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-6-azaspiro[2.5]octan-2-one Chemical compound O=C1CC11CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 XMHBJWFUTHGDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001833 catalytic reforming Methods 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- YPEONYJCVGSTMP-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-piperidin-4-ylethanone Chemical compound C1CNCCC1C(=O)CC1=CC=CC=C1 YPEONYJCVGSTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJSZOGOYJDJMP-UHFFFAOYSA-N ClCOCCl.C1=CC=C(C=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClCOCCl.C1=CC=C(C=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 WNJSZOGOYJDJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
一种N-苄基-4-哌啶基甲醛的结构式如右式,其是制备老年性痴呆治疗药多奈哌齐(Donepezil)的重要中间体。其合成方法是:以N-苄基4-哌啶酮为原料,与碘化三甲氧硫鎓和碱性试剂生成的硫叶立德反应生成中间体6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷,然后用溴化镁-乙醚催化重排生成N-苄基-4-哌啶基甲醛。本发明所用试剂不仅来源广泛,易于制备,而且反应条件温和,各步收率高,操作简单,生产成本较低,是一种很有工业应用前景的制备N-苄基-4-哌啶基甲醛的方法。
Description
所属技术领域
本发明属于制药领域,涉及一种化合物的合成方法,主要涉及N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法。
背景技术
N-苄基-4-哌啶基甲醛是制备老年性痴呆治疗药物多奈哌齐(Donepezil)的重要中间体,其结构式为:
美国专利US 5100901报道了一种制备N-苄基-4-哌啶基甲醛的方法,该方法先将丁基锂与氯甲醚三苯基磷盐反应生成甲氧亚甲基磷叶立德,然后将它与N-苄基-4-哌啶酮反应,得到中间体N-苄基-4-甲氧亚甲基-哌啶,最后用稀盐酸水解,经柱层析后得到纯的目标化合物。
上述方法存在着一定的缺陷:丁基锂不仅是一种易燃、易爆的物质,而且价格昂贵,同时该合成路线的反应生成产物复杂,需要柱层析分离,反应收率很低,两步合并计算仅为17.8%,因此美国专利US 5100901所报道的方法给工业生产带来了较大的难度。
另有文献Tetrahedron,2001:2701-2710报道以异烟酸乙酯为原料,先经过N-苄基化,然后在三级胺的催化下用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)进行还原得到目标化合物,但是其中使用的还原剂二异丁基氢化铝(DIBAL-H)制备复杂,易燃、易爆,难以存放,同样给工业化生产带来不便。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中存在的不足,提供一种N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法,主要是先以碱性物质与三甲氧硫鎓生成硫叶立德,再与N-苄基-4-哌啶酮反应生成6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷,最后用溴化镁-乙醚催化重排生成N-苄基-4-哌啶基甲醛的方法。
本发明的方法通过以下技术方案实现:
(1)6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷的制备
将N-苄基-4-哌啶酮、碘化三甲氧硫鎓、溶剂放入反应瓶中,室温下滴加碱性物质溶液,加完后慢慢升温至50℃,保持反应温度2-4小时,冷却至室温后,将反应液倒入分液漏斗中,分出有机层,水层用有机溶剂提取,合并有机层,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂得到中间产物:6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷,其反应式为:
所说的碱性物质为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或一种以上;溶剂可以为二氧六环,三氯甲烷,四氢呋喃,苯,甲苯中的一种或一种以上:
参加反应的各物料的摩尔比为:
N-苄基-4-哌啶酮∶碘化三甲氧硫鎓∶碱性物质=1∶(1.1~1.2)∶(1.1~1.2)
(2)N-苄基-4-哌啶基甲醛的制备
将新制备的溴化镁-乙醚溶于适当溶剂中,室温下加入6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷,室温下反应1小时,然后升温至回流反应1~3小时,冷却至室温,加入少量水,倒入分液漏斗中,分出有机层,水层用有机溶剂提取,合并有机层,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂得到目标化合物:N-苄基-4-哌啶基甲醛:
所说的反应溶剂为乙醚,四氢呋喃,二氧六环,环己烷,二氯甲烷,苯,甲苯中的一种或一种以上。所用的提取溶剂可以为乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、乙酸乙脂等。其反应式为:
参加反应的各物料的摩尔比为:
6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷∶溴化镁-乙醚=(1∶1~3)
本发明与现有技术比较具有的优点是:(1)三甲氧硫鎓在碱性试剂的作用下脱去氢碘酸,生成硫叶立德,与N-苄基-4-哌啶酮的羰基反应生成6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷,大量实验表明:甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾是较为理想和有效的脱去氢碘酸的反应试剂。所说的碱性物质来源广泛,价格便宜,且安全可靠。(2)本发明在将6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷重排生成N-苄基-4-哌啶基甲醛的反应中,使用新制备的溴化镁-乙醚作为催化剂,该试剂易于制备,价格低廉,适于工业化生产。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明:
实施例1
(1)将18.9g(0.10摩尔)N-苄基-4-哌啶酮,24.2g(0.11摩尔)碘化三甲氧硫鎓,180ml甲苯放入反应瓶中,室温下滴加50ml 10%NaOH溶液,加完后慢慢升温至80℃,继续反应4小时。冷却至室温,将反应液倒入分液漏斗中,分出有机层,水层用甲苯提取(50ml×3),合并甲苯层,用饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压回收甲苯,得到中间产物6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷18.6g,收率为91.6%;
1HNMR数据:δ:1.49~1.55(m,2H),1.76~1.83(m,2H),2.50~2.59(m,6H),3.53(s,2H),7.20~7.33(m,5H)。
(2)用6.0ml(0.12摩尔)溴和5.76g镁屑以及200ml无水乙醚制得溴化镁-乙醚固体,加入200ml无水乙醚,慢慢滴加6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷20.3g(0.10摩尔)和30ml无水乙醚的混合液,室温下反应1小时,然后升温至回流反应3小时,冷却至室温,加入30ml水,分出乙醚层,水层用乙醚提取(50ml×3),合并乙醚层,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压回收乙醚得到目标化合物N-苄基-4-哌啶基甲醛15.6g,收率76.8%:
1HNMR数据:δ:1.71~1.77(m,2H),1.90~1.94(m,2H),2.12~2.18(m,2H),2.28(m,1H),2.83~2.87(m,2H),3.54(s,2H),7.28~7.35(m,5H),9.68(d,1H).
实施例2
(1)在装有4.4g(0.11摩尔)氢化钠(60%)和200ml无水四氢呋喃的三颈瓶中,冰浴冷却下分次加入24.2g(0.11摩尔)碘化三甲氧硫鎓,加完后继续反应30分钟,然后慢慢滴加18.9g(0.10摩尔)N-苄基-4-哌啶酮和30ml四氢呋喃的溶液,加完后逐渐升温至回流,继续反应5小时。冷却后回收溶剂,加入50ml冰水和200ml乙醚,分出乙醚层,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,回收乙醚得到中间产物6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷17.5g,收率为86.2%;
(2)用苯替代无水乙醚作为溶剂,操作方法与实施例1的第二步反应同,得到目标产物的收率为82.5%。
实施例3
(1)操作同实施例1。
(2)用苯和无水乙醚(1∶1)混和溶剂替代无水乙醚作为溶剂,其他操作方法与实施例1的第二步反应相同,得到目标产物的收率为74.8%
实施例4
(1)操作同实施例1。
(2)用甲苯替代替代无水乙醚作为溶剂,操作方法同实施例1的第二步反应,得到目标产物的收率为73.6%。
实施例5
(1)操作同实施例1。
(2)用THF(四氢呋喃)代替无水乙醚作溶剂,操作方法同实施例1的第二步反应,得到目标产物的收率为77.9%。
无需进一步详细阐述,相信采用前面所公开的内容,本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此,前面的实施方案应理解为仅是举例说明,而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是:主要由以下技术方案实现:
(1)6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷的制备
将N-苄基-4-哌啶酮、碘化三甲氧硫鎓、溶剂放入反应瓶中,室温下滴加碱性物质溶液,加完后慢慢升温至50-80℃,保持反应温度2-4小时,冷却至室温后,将反应液倒入分液漏斗中,分出有机层,水层用有机溶剂提取,合并有机层,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂得到中间产物:6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷,其反应式为:
(2)N-苄基-4-哌啶基甲醛的制备
将新制备的溴化镁-乙醚溶于适当溶剂中,室温下加入6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷,室温下反应1小时,然后升温至回流反应1~3小时,冷却至室温,加入少量水,倒入分液漏斗中,分出有机层,水层用有机溶剂提取,合并有机层,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂得到目标化合物:N-苄基-4-哌啶基甲醛,其反应式为:
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征是:第一步反应所说的碱性物质主要选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或一种以上;所用的有机溶剂主要选自二氧六环,三氯甲烷,四氢呋喃,苯,甲苯中的一种或一种以上;参加反应的各物料的摩尔比为:N-苄基-4-哌啶酮∶碘化三甲氧硫鎓∶碱性物质=1∶(1.1~1.2)∶(1.1~1.2)。
4.根据权利要求2所述的合成方法,其特征是:第二步反应中所说的适当溶剂主要选自乙醚,四氢呋喃,二氧六环,环己烷,二氯甲烷,苯,甲苯中的一种或一种以上;所用的提取溶剂主要选自乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、乙酸乙脂,参加反应的各物料的摩尔比为:6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷∶溴化镁-乙醚=(1∶1~3)。
5.根据权利要求1和2所述的合成方法,其特征是:以碱性物质为N-苄基哌啶-4-酮与碘化三甲氧硫鎓反应制备N-苄基哌啶-4-6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷的催化剂,
6.根据权利要求1和2所述的合成方法,其特征是:以新制备的溴化镁-乙醚为6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷重排反应制备目标产物N-苄基-4-哌啶基甲醛的试剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2004100157019A CN1300112C (zh) | 2004-01-06 | 2004-01-06 | N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2004100157019A CN1300112C (zh) | 2004-01-06 | 2004-01-06 | N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1556105A true CN1556105A (zh) | 2004-12-22 |
CN1300112C CN1300112C (zh) | 2007-02-14 |
Family
ID=34351482
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2004100157019A Expired - Fee Related CN1300112C (zh) | 2004-01-06 | 2004-01-06 | N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1300112C (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009524599A (ja) * | 2006-01-04 | 2009-07-02 | シプラ・リミテッド | ドネペジルを調製するための方法および中間体 |
CN102344406A (zh) * | 2011-08-09 | 2012-02-08 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
-
2004
- 2004-01-06 CN CNB2004100157019A patent/CN1300112C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009524599A (ja) * | 2006-01-04 | 2009-07-02 | シプラ・リミテッド | ドネペジルを調製するための方法および中間体 |
CN102344406A (zh) * | 2011-08-09 | 2012-02-08 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1300112C (zh) | 2007-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101522656B (zh) | 制备奈必洛尔的方法 | |
CN1814583A (zh) | 一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法 | |
CN101306383B (zh) | 杂多酸负载的手性有机小分子催化剂及其制备方法与应用 | |
CN112321395A (zh) | 金属化物/钯化合物催化还原体系在烯丙氧基萘脱烯丙基反应中的应用 | |
KR101292329B1 (ko) | 알킬락테이트의 제조방법 및 이를 이용한 락타미드의 제조방법 | |
CN110698467A (zh) | 恩格列净的合成方法 | |
CN1300112C (zh) | N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成方法 | |
CN103044468A (zh) | N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法 | |
CN111116530A (zh) | 一种贝前列素的合成方法 | |
CN102127006B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的生产方法 | |
GB2451384A (en) | 2-cyanophenylboronic acid with reduced impurities or ester thereof,and production method thereof | |
CN111995565A (zh) | 一种(s)-2-哌啶甲酸的制备方法 | |
CN106518758A (zh) | 贝曲西班中间体n-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备方法 | |
CN101139254A (zh) | 由羰基化合物制备1,2-二醇的方法 | |
CN111320664B (zh) | 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法 | |
CN100451025C (zh) | 一类二茂钴阳离子单膦配体及其合成与应用 | |
CN101016222B (zh) | 烷基联苯硼酸类化合物脱除硼酸基的方法 | |
CN115246772B (zh) | 一种异丁酰乙酸甲酯的制备方法 | |
CN111138350A (zh) | 一种右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成方法 | |
CN111217709A (zh) | 一种(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐的制备方法 | |
CN112778099B (zh) | 一种合成3,6,9,12,15-五氧杂二十八烷-1-醇的方法 | |
CN110016030B (zh) | 一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法 | |
CN111056990B (zh) | 一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法 | |
CN109232224B (zh) | 一种2-苯基丙酸的制备方法 | |
CN1861619A (zh) | 一类二茂钴阳离子双膦配体及其制备和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070214 Termination date: 20110106 |