CN102344406A - 一种1-苄基－4－哌啶甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-苄基－4－哌啶甲醛的制备方法，包括下述步骤:①将4－吡啶甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸和甲苯按重量比的比例制备,得到4-(1,3-二氧戊环－2-基)吡啶；②将4-(1,3-二氧戊环－2-基)吡啶采用催化剂进行氢化反应，得到4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶；③将4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶苄基化得到1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶；④将1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶用盐酸水解得到1－苄基－4－哌啶甲醛；1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶与盐酸的重量比为1∶5.45。本发明采用与现有技术完全不同的原料降低生产成本，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药品技术领域，是盐酸多奈哌齐中间体1-苄基－4－哌啶甲醛的制备方法。
背景技术
盐酸多奈哌齐是治疗A D的胆碱酯酶抑制剂，它能够促进轻、中度老年痴呆患者的认知能力转好，改善患者的精神状态，并保持脑功能活性等。由于该药在治疗中有较好的临床效果，许多国家为了降低本国患者的使用成本，都在积极生产该药。而该药的关键中间体1-苄基－4-哌啶甲醛是一种易于污染环境，较难工业化生产的产品，因此，本领域技术人员近几年都在研究该中间体的制备方法，以期解决在生产该中间体中存在的不足。然而已公开的1-苄基－4-哌啶甲醛的制备方法仍然存在较多不足：CN102079720A公开的使用1-苄基－4-哌啶甲醇、TEMPO的二氯甲烷溶液，在高碘酸钠以及溴化钠的助氧化下进行氧化制备1-苄基－4-哌啶甲醛，这种方法虽有某些优点，但是，1-苄基－4-哌啶甲醇的原料价格昂贵，导致生产成本高，较难工业化批量生产。
另外，国外公开报道的以4-哌啶甲酸乙酯和氯化苄为原料的制备方法中，使用的红铝易发生安全事故，并且污染环境，在制备1-苄基－4-哌啶甲醛中的反应温度需要控制在零下60-70℃，给操作上带来较大难度，工业化生产的成本极高；以4-哌啶甲酸乙酯和氯化苄为起始原料的制备方法中，需要采用吡咯催化下和红铝反应制备1-苄基－4-哌啶甲醛，这种方法极易产生杂质，产品的纯度较低等。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-苄基－4－哌啶甲醛的制备方法，它采用与现有技术完全不同的原料降低生产成本，易于工业化生产。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种1-苄基－4－哌啶甲醛的制备方法，包括下述步骤：
①将4－吡啶甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸和甲苯按重量比1：1.155：0.186：12.422的比例制备，得到4-(1,3-二氧戊环－2-基)吡啶；
②将4-(1,3-二氧戊环－2-基)吡啶采用催化剂进行氢化反应，得到4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶，催化剂为10%钯碳或二氧化铂，催化剂与4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶的重量比为1：0.098-0.1；
③将4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶苄基化得到1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶；
④将1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶用15%盐酸水解得到1－苄基－4－哌啶甲醛；1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶与15%盐酸的重量比为1：5.45。
所述的一种1-苄基－4-哌啶甲醛的制备方法，具体步骤如下：
①向常压反应釜中投入4-吡啶甲醛64.4公斤、乙二醇74.4公斤、对甲苯磺酸12公斤和800公斤甲苯，溶解后回流分水反应12小时，然后加入400公斤的冰水，搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为11-12，静置分层，有机层每次用240公斤去离子水洗涤两次并分层，再将有机层用50公斤的无水硫酸镁搅拌下干燥4小时，采用压滤机压滤，滤液在－0.08MPa～－0.09MPa真空下减压浓缩至没有甲苯蒸出，获得4-（1,3－二氧戊环－2-基）吡啶81公斤；
②将步骤①中的4-（1,3－二氧戊环－2-基）吡啶81公斤置入高压反应釜中，同时加入1000公斤无水乙醇，充分溶解后，再加入10%的钯碳8公斤，在压力为1.6MPa，温度为70-80℃下氢化反应5小时，直至高压反应釜在1小时内压力没有变化，反应结束后，压滤去除催化剂10%钯碳，得到4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶滤液；
③将步骤②中的4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶滤液置入常压反应釜中，加入50.4公斤的碳酸氢钠，升温至50-60℃，在30-40分钟内滴加氯化苄76公斤，滴完后升温回流反应6小时，再将反应溶液在-0.08 MPa～-0.09 MPa下进行真空浓缩，浓缩至干，降到25℃，加入100公斤的去离子水，同时加入480公斤乙酸乙酯萃取，合并有机层并用50公斤的无水硫酸钠搅拌下进行干燥、压滤，压滤液于－0.08MPa～－0.09MPa下真空浓缩至干，得到1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶110公斤；
④将1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶110公斤置入常压反应釜中，加入15％的盐酸600公斤，升温至80℃水解反应4小时，反应完后用饱和碳酸氢钠溶液中和，调PH值为8-9，加入800公斤二氯甲烷进行萃取，合并有机层，用50公斤无水硫酸钠搅拌下干燥、压滤，滤液在－0.08MPa～－0.09MPa下真空减压浓缩二氯甲烷至干，得到1－苄基－4－哌啶甲醛85公斤。
步骤①中所述的对甲苯磺酸也可以是苯磺酸或甲磺酸。
本发明所述的制备方法采用与现有技术完全不同的原料，经过缩醛、氢化、苄基化和水解工序，制备得到的产品收率大于92%，纯度为99.8%，达到了国际水平，使该中间体能够走向国外市场，本发明还具有原料易得，并且价格低廉，生产成本比现有技术低40-65%，整体方法反应时间短，操作易于控制，污染量极少，极易处理环境，处理污染的运行成本较低，极容易实现工业化生产等优点。
具体实施方式
本发明所述一种1-苄基－4－哌啶甲醛的制备方法，包括下述步骤：
①将4－吡啶甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸和甲苯按重量比1：1.155：0.186：12.422的比例制备，得到4-(1,3-二氧戊环－2-基)吡啶；
②将4-(1,3-二氧戊环－2-基)吡啶采用催化剂进行氢化反应，得到4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶，催化剂为10%钯碳或二氧化铂，催化剂与4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶的重量比为1：0.098-0.1；
③将4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶苄基化得到1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶；
④将1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶用15%盐酸水解得到1－苄基－4－哌啶甲醛；1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶与15%盐酸的重量比为1：5.45。
步骤①中所述的对甲苯磺酸也可以是苯磺酸或甲磺酸。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方案之一是：具体步骤如下：
①向2000L常压反应釜中投入4-吡啶甲醛64.4公斤、乙二醇74.4公斤、对甲苯磺酸12公斤和800公斤甲苯，溶解后回流分水反应12小时，然后加入400公斤的冰水，搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为11-12，静置分层，有机层每次用240公斤去离子水洗涤两次并分层，再将有机层用50公斤的无水硫酸镁搅拌下干燥4小时，采用压滤机压滤，滤液在－0.08MPa～－0.09MPa真空下减压浓缩至没有甲苯蒸出，获得4-（1,3－二氧戊环－2-基）吡啶81公斤，收率88.5%；
②将步骤①中的4-（1,3－二氧戊环－2-基）吡啶81公斤置入2000L高压反应釜中，同时加入1000公斤无水乙醇，充分溶解后，再加入10%的钯碳8公斤，在压力为1.6MPa，温度为70-80℃下氢化反应5小时，直至高压反应釜在1小时内压力没有变化，反应结束后，压滤去除催化剂10%钯碳，得到4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶滤液；
③将步骤②中的4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶滤液置入2000L常压反应釜中，加入50.4公斤的碳酸氢钠，升温至50-60℃，在30-40分钟内滴加氯化苄76公斤，滴完后升温回流反应6小时，再将反应溶液在-0.08 MPa～-0.09 MPa下进行真空浓缩，浓缩至干，降到25℃，加入100公斤的去离子水，同时加入480公斤乙酸乙酯萃取，合并有机层并用50公斤的无水硫酸钠搅拌下进行干燥、压滤，压滤液于－0.08MPa～－0.09MPa下真空浓缩至干，得到1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶110公斤；
④将1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶110公斤置入2000L常压反应釜中，加入15％的盐酸600公斤，升温至80℃水解反应4小时，反应完后用饱和碳酸氢钠溶液中和，调PH值为8-9，加入800公斤二氯甲烷进行萃取，合并有机层，用50公斤无水硫酸钠搅拌下干燥、压滤，滤液在－0.08MPa～－0.09MPa下真空减压浓缩二氯甲烷至干，得到1－苄基－4－哌啶甲醛85公斤，收率为94%，GC为99.8%。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方案之二是：具体步骤如下：
①向500L的常压反应釜中投入4-吡啶甲醛为16.1公斤、乙二醇18.6公斤、对甲苯磺酸3公斤和溶于200公斤甲苯，溶解回流分水反应10小时，反应毕加入150公斤的冰水，搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调至PH值为11-12，静置分层，有机层每次用60公斤去离子水洗涤两次并分出有机层，有机层用12.5公斤的无水硫酸镁搅拌下干燥4小时，采用压滤器进行压滤，滤液于－0.08MPa～－0.09MPa真空下减压浓缩至没有甲苯蒸出，即得产品为4-（1,3－二氧戊环－2-基）吡啶约19.5公斤，收率为86.3%；
②将4-（1,3-二氧戊环－2-基）吡啶的19.5公斤置入500L高压反应釜中，同时加入250公斤的无水乙醇中，充分溶解后，再将10％的钯碳2.0公斤加入到500L的高压釜中，在压力为1.6MPa，温度为70-80度下氢化反应5小时，反应结束后，降温到25度，压滤去除催化剂10%钯碳，得到含产品4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶的滤液；
③将步聚②所得的4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶滤液加入到500L的常压反应釜中，加入12.6公斤的碳酸氢钠，升温至55-60℃，30-40分钟内滴加氯化苄为19公斤，升温至回流反应6小时，再将反应溶液在－0.08MPa～－0.09MPa下进行真空浓缩，浓缩至干，降温到25度，加入25公斤的去离子水,并加入120公斤的乙酸乙酯萃取，合并有机层并用12.5公斤的无水硫酸钠搅拌下进行干燥，压滤器进行压滤，滤液于－0.08MPa～－0.09MPa下真空浓缩至干，得到1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶27.2公斤，收率为84.3％；
④将1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶27.2公斤加入到500L的常压反应釜中，加入10％的盐酸150公斤，升温到80度水解反应4小时，反应完毕再用饱和的碳酸氢钠溶液进行中和，调节PH值为8-9，加入200公斤的二氯甲烷进行萃取，合并有机层，使用12.5公斤的无水硫酸钠搅拌下进行干燥，压滤器进行压滤，滤液于－0.08MPa～－0.09MPa下真空减压浓缩二氯甲烷至干得淡黄色产品1－苄基－4－哌啶甲醛为20.3公斤，收率为92％，GC为99.8％。
Claims (3)
1. 一种1-苄基－4－哌啶甲醛的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
①将4－吡啶甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸和甲苯按重量比1：1.155：0.186：12.422的比例制备，得到4-(1,3-二氧戊环－2-基)吡啶；
②将4-(1,3-二氧戊环－2-基)吡啶采用催化剂进行氢化反应，得到4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶，催化剂为10%钯碳或二氧化铂，催化剂与4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶的重量比为1：0.098-0.1；
③将4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶苄基化得到1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶；
④将1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶用15%盐酸水解得到1－苄基－4－哌啶甲醛；1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶与15%盐酸的重量比为1：5.45。
2.根据权利要求1所述的一种1-苄基－4－哌啶甲醛的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
①向常压反应釜中投入4-吡啶甲醛64.4公斤、乙二醇74.4公斤、对甲苯磺酸12公斤和800公斤甲苯，溶解后回流分水反应12小时，然后加入400公斤的冰水，搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为11-12，静置分层，有机层每次用240公斤去离子水洗涤两次并分层，再将有机层用50公斤的无水硫酸镁搅拌下干燥4小时，采用压滤机压滤，滤液在－0.08MPa～－0.09MPa真空下减压浓缩至没有甲苯蒸出，获得4-（1,3－二氧戊环－2-基）吡啶81公斤；
②将步骤①中的4-（1,3－二氧戊环－2-基）吡啶81公斤置入高压反应釜中，同时加入1000公斤无水乙醇，充分溶解后，再加入10%的钯碳8公斤，在压力为1.6MPa，温度为70-80℃下氢化反应5小时，直至高压反应釜在1小时内压力没有变化，反应结束后，压滤去除催化剂10%钯碳，得到4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶滤液；
③将步骤②中的4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶滤液置入常压反应釜中，加入50.4公斤的碳酸氢钠，升温至50-60℃，在30-40分钟内滴加氯化苄76公斤，滴完后升温回流反应6小时，再将反应溶液在-0.08 MPa～-0.09 MPa下进行真空浓缩，浓缩至干，降到25℃，加入100公斤的去离子水，同时加入480公斤乙酸乙酯萃取，合并有机层并用50公斤的无水硫酸钠搅拌下进行干燥、压滤，压滤液于－0.08MPa～－0.09MPa下真空浓缩至干，得到1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶110公斤；
④将1-苄基-4-(1,3-二氧戊环－2-基)哌啶110公斤置入常压反应釜中，加入15％的盐酸600公斤，升温至80℃水解反应4小时，反应完后用饱和碳酸氢钠溶液中和，调PH值为8-9，加入800公斤二氯甲烷进行萃取，合并有机层，用50公斤无水硫酸钠搅拌下干燥、压滤，滤液在－0.08MPa～－0.09MPa下真空减压浓缩二氯甲烷至干，得到1－苄基－4－哌啶甲醛85公斤。
3.根据权利要求1所述的一种1-苄基－4－哌啶甲醛的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的对甲苯磺酸也可以是苯磺酸或甲磺酸。
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| 盛荣等: "多奈哌齐的合成研究", 《中国药学杂志》 * |
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