PT87783B - Processo para a preparacao de compostos de amina ciclicos - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos de amina ciclicos Download PDF

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Yoshiharu Yamanishi
Hiroo Ogura
Takashi Kosasa
Yutaka Tsuchiya
Kunizo Higurashi
Norio Karibe
Yoichi Iimura
Atsnshi Sasaki
Shin Araki
Atsuhiko Kubota
Michiko Kosasa
Kiyomi Yamatsu
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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO para
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE AMINA CÍCLICOS» que apresenta
EISAI CO., LTD., japonesa, industrial e comercial, com sede em 6-10, Koishikawa, 4-Chome, Bunkyo-ku,
Tóquio, Japão.
RESUMO
A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de compostos de amina cíclicos de fórmula em que J é indanilo, indanonilo, indenilo, indenonilo, indano dionilo, tetralonilo, benzossuberonilo, indanolilo, ou um seu grupo divalente, K é fenilo, um arilalquilo ou ciaamilo, B é -(CHR22)r-, R22 sendo H ou metilo, -CO-(CHR22)r-, =(CH-CH= =CH)b-, =CH-(CH2)c ou =(CH-CH)d= e o anel incluindo T e Q é piperidina, ou dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, úteis para o tratamento da demência senil, caracterizado por se empregar vários métodos de analogia.
I t
,í !A presente invenção refere-se a um processo para a preparação Ide compostos de amina, cíclicos,de uma composição terapêutica e ao tratamento médico da demência senil.
Técnica anterior
Com o rápido aumento da população de idade avançada, torna-se altamente desejado, o estabelecimento da terapia para a demên· cia senil, tal como a demência senil de Alzheimer.
I ^Têm sido feitas várias tentativas para tratar a demência se!nil com uma droga. Até agora, contudo, não tem havido qualquer droga que seja muito útil para o tratamento destas doenças.
Foram efectuados, a partir de vários aspectos, estudos sobre o desenvolvimento de agentes terapêuticos para estas doenças. Em particular, uma vez que a demência senil de Alzheimer é acompanhada por uma diminuição da hipofunção colinérgica, fei proposto e está de facto a ser tentado o desenvoiámento do agente terapêutico a partir do aspecto de um percursor de acetil-colina e um inibidor de acetil-colinesterase. Exemplos re· presentativos do inibidor de anti-colinesterase incluem a fisostigmina e a tetra-hidroaminoacridina. Contudo, estas drogas têm desvantagens, tais como um efeito não satisfatório
e a ocorrência de efeitos secundários desfavoráveis. Neste mo mento não existem quaisquer agentes terapêuticos decisivos.
Tendo em vista a situação acima referida, os inventores da presente invenção levaram a cabo estudos extensivos e intensi vos sobre vários compostos durante largos anos, com vista a desenvolver uma droga que tenha uma actividade persistente e uma elevada segurança.
Como resultado, os inventores da presente invenção descobrijram que um derivado de piperidina representado pela fórmula jgeral (I) seguinte pode atingir o objectivo desejado.
Especificamente, o composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) seguinte tem a grande vantagem de ter uma actividade de anti-acetilcolinesterase forte e altamente selectiva, aumentando a quantidade de acetilcolina presente no cérebroT exibindo um efeito excelente num modelo relativamente aos distúrbios de memória, e de ter uma actividade persistente e uma elevada segurança quando comparado com a fisostigmina que é uma droga convencional popular na técnica, que torna o composto da presente invenção muito valioso.
lo composto da presente invenção foi descoberto com base na acção de inibição da acetilcolinesterase, sendo por isso efec· tivo no tratamento e prevenção de várias doenças que se pensa derivarem da deficiência da acetilcolina como neurotransmissor in vivo.
Exemplos dessas doenças incluem vários casos de demência incluindo a demência senil de Alzheimer, e incluem ainda a coreia de Huntington, a doença de Pick e a ataxia.
Deste modo, o objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um novo derivado de piperidina efectiva como produto farmacêutico, em particurar para o tratamento e prevenção
/.· F:
das doenças do sistema nervoso central, em proporcionar am processo para a preparação do mesmo, e em proporcionar ama composição farmacêatica compreendendo o mesmo como ingrediente efectivo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona am composto de amina cíclico tendo a fórmala (XXV) segainte e am sea sal farmacologicamente aceitável:
Λ~\ j = b ==T Q - K (XXV) em que J é (a) am grapo, substituído oa não sabstitaído, seleccionado do grapo que consiste em (1) fenilo, (2) piridilo, (3) pirazilo, (4) qainolilo, (5) ciclohexilo, (6) qainoxalilo, e (7) farilo;
(b) am grapo monovalente oa divalente, em qae o fenilo pode ter am oa vários substituintes, seleccionados do grupo qae consiste em (1) indanilo, (2) indanonilo, (3) indenilo, (4) indenonilo, (5) indanodionilo, (6) tetralonilo, (7) benzossaberonilo, (8) indanolilo, e (9) Ο^Η^-ΟΟ-ΟΗ(ΟΗ^)-;
(c) am grapo monovalente derivado de um composto de amida cíclico;
(d) am alquilo inferior ou fl
21 * (e) um grupo de R -CH=CH-, em que R é hidrogénio ou um grupo alcoxicarbonilo inferior;
B é -(CHR22)r-, -CO-CHR22)r-, -NR4-(CHR22)r-, sendo R4 hidrogénio, um alquilo inferior, um acilo, um alquilsulfonilo inferior, fenilo, um fenilo substituído, benzilo ou um benziR 99 R lo substituído, -CO-NR -(CHR ) -, sendo R hidrogénio, um al quilo inferior ou fenilo, -CH=CH-(CHR22)r-, -0C00-(CHR22)-, -OOC-NH-(CHR22)r-, -NH-C0-(CHR22)r-, -CHg-CO-NH-(CHR22)r-, -(CH2)2-CO-HH-(CHR22)^-, -CH(OH)-(CHR22)sendo r zero ou ,22 um número inteiro compreendido entre 1 e 10, sendo R^ hidrogénio ou metilo de modo a que um grupo alquileno possa não ter qualquer ramificação metilo ou uma ou mais ramificações metilo, =(CH-CH=CH)^-, sendo b um número inteiro de 1 a 3, =CH-(CH2)c-, sendo c zero ou um número inteiro de 1 a 9, =(CH-CH)d=, sendo d zero ou um número inteiro de 1 a 5; -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-CO-NH-CH2-, -CH=CH-C0-NH-(CH2)2-, -NH-, -0-, -S-, um dialquilaminoalquilcarbonilo ou um alcoxicarbonilo inferior;
T é azoto ou carbono;
Q é azoto, carbono ou —>0; e q é um número inteiro de 1 a 3;
K é hidrogénio, fenilo, um fenilo substituído, um arilalquilo em que o fenilo pode ter um substituinte, cinamilo, um alquilo inferior, piridil-metilo, um cicloalquilalquilo, adamantanometilo, furilmetilo, um cicloalquilo., um alcoxicarbonilo inferior ou um acilo; e
----- mostra uma ligação simples ou uma ligação dupla.
Nos compostos tendo a fórmula (XXV), é preferível que J seja (a) ou (b). Na definição (b), são preferíveis os grupos monovalentes de (2), (3) e (5) e os grupos divalentes de (2). Na definição de B, são preferíveis -(CHR22)r-, =CH-CH=CH)b-,
V/·
=CH-(CH2)c- e =(CH-CH)d-. Estes grupos preferíveis de (B) podem estar ligados com (b) de J, em particular (2) de (b).
E preferível na fórmula (XXV) que Q seja azoto, T seja carbono e n seja 1 ou 3; e Q seja carbono, T seja azoto e n seja 2 E mais preferível que Q seja azoto, T seja carbono e n seja 2
E preferível que K seja um fenilalquilo ou um fenilalquilo tendo um ou vários substituintes no fenilo.
Os compostos preferidos da presente invenção incluem:
.-benzi 1-4-/7 5,6-dimetoxi-l-indanon)-2-il7metil-piperidina, l-benzil-4-/T5,6-dimetoxi-l-indanon)-2-ilidenil7metil-piperidina, / l-benzil-4-/75-met oxi-l-indanon)-2-il7metil-piperidina,
1-benzi1-4-/75,6-dietoxi-l-indanon)-2~il7metil-piperidina i-benzil-4-/75,6-metilenodioxi-l-indanon)-2-il7metil-piperidina, jQl- (m-nitrobenzil)-47/75,6-dimetoxi- l-indanon)-2-il7metil-piperidina, l-ciclohexilmetil-4-/75,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il7metil-piperidina, λ} 1-(m-fluorbenzil)-4-/T5,6-dimetoxi-i-indanon)-2-il7metil/ -piperidina,
1- benzil-4-/T5,6-dimet oxi-1-indanon)-2-il7pro pi 1-piperidina, l-benzil-4-/75-isopropoxi-6-metoxi-l-indanon)-2-il7metil-piperidina,
1-benz il-4-/7 5,6-d ime t oxi-1-oxoindanon)-2-il7 propeni1-pi-
peridina, tendo a fórmula abaixo, mostrada no exemplo 224.
CH3O ch3c
H-CH=CH
N-CH
Em adição, a presente invenção proporciona uma composição te rapêutica que compreende uma quantidade farmacologicamente efectiva de um composto de amina cíclico tendo a fórmula (XXV ou um seu sal farmacologicamente aceitável e um agente veicular farmacologicamente aceitável e em seguida um método para a prevenção e tratamento de uma doença devida à actividade da acetilcolinesterase, que consiste em se administrar a um paciente o composto de amina cíclico tendo a fórmula (XXV) ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
composto preferido tem a fórmula acima referida em que J é (b). 0 grupo (b) inclui nove grupos tendo as respectivas fórmulas abaixo referidas. S é hidrogénio ou um substituinte tal como um alquilo inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono, e um alcoxi inferior tendo 1 a 6 átomos de carbrno. De entre os substituintes, o metoxi é o mais preferido, t é um número inteiro de 1 a 4. Prefere-se que o fenil tenha 1 a 3 grupos metoxi no mesmo. (S)^ pode formar um grupo metileno-dióxi ou um grupo etileno-dioxi em dois átomos de carbono adjacentes do grupo fenilo.
indanolidenilo
(S)t
indanodionilo
indenonilo // //
Uma definição preferida de B inclui -(CHR22)r~, -CO-(CHR22)r=CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c e =(CH-CH)d=. 0 grupo -(CHR22)r- em que R22 é hidrogénio e r é um número inteiro de 1 a 3 e depois; o grupo =CH-(CH2)c- são os mais preferidos.
No composto de amina cíclico da invenção acima definida, é preferido que J, na fórmula, seja (b) o grupo monovalente ou divalente. Na definição (b), o indanonilo, indanodionilo e o indenilo são os mais preferidos, tendo opcionalmente um ou vários substituintes no fenilo.
Na definição B, são preferidos o -(CHR22) -, e o =CH-(CH9) -.
anel incluindo T e Q pode ser um anel de 5, 6 ou 7 membros.
Ê preferido que Q seja azoto, T seja carbono ou azoto e n seja 2; Q é azoto, T é carbono e n é 1 ou 3; e Q é carbono, T é azoto e n é 2.
Na definição K, são preferíveis o fenilo, um arilalquilo e cinamilo, tendo opcionalmente um ou vários substituintes fenilo .
A presente invenção será explicada em pormenor no que respeita aos compostos de piperidina que se encontram dentro do âmbito do composto acima,de amina cíclico, acima definido. A explicação aplica-se a toda a invenção do composto de amina cíclico.
composto de piperidina é definido pela fórmula (I):
em que é o grupo substituído ou não substituído seguinte: (1) um grupo fenilo, (2) um grupo piridilo, (3) um grupo pirazilo, (4) um grupo quinolilo, (5) um grupo indanilo, (6) um 10 ! í \ L / r grupo ciclohexilo, (7) um grupo quinoxalilo, ou (8) um grupo furilo; um grupo monovalente ou divalente derivado de uma indanona tendo um anel de fenilo não substituído ou substituído;
um grupo monovalente derivado de um composto de amida cíclico;
ΐ um grupo alquilo inferior ou um grupo representando pela fóri 3 7 mula R -CH=C- (em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxicarbonilo inferior),
X é um grupo representado pela fórmula -(cH2)n-, um grupo re0 lf presentado pela fórmula -C-(CH9) -, um grupo representado pe4. ά n
R^ la fórmula -N-(CH2)n- (em que R^ é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo acilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, ou um grupo fenilo ou um grupo benzilo substituído ou não substituído), um grupo representado pela fórmula 0 ti c
-C-N-(CH9) - (em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo alt c z n R? quilo inferior, ou um grupo fenilo), um grupo representado pela fórmula -CH=CH-(CH2)n~, um grupo representado pela fór0 lf mula -0-C-0-(CH2)n-, um grupo representado pela fórmula
-O-C-NH-(CH2)n~, um grupo representado pela fórmula -CH=CH-CH=CO-, um grupo representado pela fórmula
0 11 ,11
-NH-C-(CH2)n-, um grupo representado pela formula -CH2-C-NH0 !T ~(CH2)n“> um grupo representado pela fórmula -ÇH2)2-C-NH-(CH2l··
OH um grupo representado pela fórmula -CH-(CH2)n-, um grupo representado pela fórmula ο
ιι
-C-CH^CH-CHg-, um grupo representado pela -CH^-, um grupo representado pela fórmula
OH fórmula -C-CH2-CHch3
-CH-C-NH-CH9-, um II 4
II grupo representado pela fórmula -CH=CH-C-NH- (CH2)2“> 11111 grupo dialquilaminoalquilocarbonilo ou um grupo alcoxicarbonilo inferior, desde que n's na definição acima de X sejam cada um independentemente um número inteiro de 0 a 6, o , z f
R é um grupo fenilo substituído ou não substituído, um grupo arilalquilo substituído ou não substituído, um grupo cinamilo um grupo alquilo inferior, um grupo piridilmetilo, um grupo cicloalquilalquilo, um grupo adamantanometilo ou um grupo furoilmetilo, e o símbolo na fórmula geral acima, signi fica uma ligação simples ou uma ligação dupla.
termo grupo alquilo inferior usado na definição acima de r\ R^, R4 e R^ relativamente ao composto (I) da presente invenção destina-se a significar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos do mesmo incluem, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo (amilo) isopentilo, neopentilo, terc.-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metil butilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3 dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, e 1-etil-2-metilpropilo, De entre eles são preferidos os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc. 0 grupo metilo é o mais preferido.
Exemplos do substituinte envolvido na expressão o grupo subs· tituído ou não substituído seguinte: (1) um grupo fenilo, (2) um grupo piridilo, (3) um grupo pirazilo, (4) um grupo quinolilo, (5) um grupo indanilo, (6) um grupo ciclohexilo, (7) um grupo quinoxalilo, ou (8) um grupo furilo, na definição de R1 inclui grupos alquilo inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc.-butilo; grupos alcoxi inferior correspondentes aos grupos alquilo acima descritos, tais como grupos metoxi e etoxi; um grupo nitro; átomos de halogéneo tais como cloro, bromo e fluor; um grupo carboxilo; grupos alcoxicarbonilo inferior correspondentes aos grupos alcoxi inferior acima descritos, tais como grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo e n-butiloxicarbonilo; um grupo amino; um grupo monoalquilamino inferior; um grupo dialquilamino inferior, um grupo carbamoilo; grupos acilamino derivados de ácidos monocarboxílicos alifáticos saturados tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupos acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, e pivaloilamino; grupos cicloalquiloxicarbonilo tais como o grupo ciclohexiloxicarbonilo; grupos alqui.L aminocarbonilo inferior tais como grupos metilaminocarbonilo e etilaminocarbonilo; grupos alquilcarboniloxi inferior correspondentes aos grupos alquilo inferior acima definidos, tais como os grupos metilcarboniloxi, etilcarboniloxi e n-propilcarboniloxi; grupos alquilo inferior halogenados incluindo o grupo trifluormetilo; o grupo hidroxilo; o grupo formilo; grupos alcoxi inferior alquilo inferior tais como os grupos etoximetilo, metoximetilo e metoxietilo. Os grupos alquilo inferior e alcoxi inferior na descrição acima .do substituinte incluem todos os grupos derivados dos grupos acima mencionados. 0 substituinte pode ser um a três dos mesmos que pode ser igual ou diferente.
Além disso, quando o substituinte é um grupo fenilo, o grupo seguinte encontra-se dentro do âmbito do grupo fenilo substituído :
1 em que G é um grupo representado pela fórmula -C-, um grupo tf representado pela fórmula -0-C-, um grupo representado pela fórmula -0-, um grupo representado pela fórmula -CHg-NH-C-, um grupo representado pela fórmula -CHg-O-, um grupo representado pela fórmula -CH9-SO9-, um grupo representado pela fórZ ά 0 t
mula -ÇH-, e um grupo representado pela formula -CH9-S- e E OH é um átomo de carbono ou azoto.
Exemplos preferidos dos substituintes para o grupo fenilo incluem entre outros grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, alquilo inferior halogenados, alcoxicarbonilo inferior, formilo, hidroxilo e alcoxi inferior alquilo inferior, átomos de halogéneo, e grupos benzoilo e benzilsulfonilo. 0 substituinte pode ser dois ou mais deles que podem ser iguais ou diferentes .
Exemplos preferidos do substituinte para o grupo piridilo incluem grupos alquilo inferior e amino e átomos de halogéneo.
Exemplos preferidos do substituinte para o grupo pirazilo incluem grupos alcoxicarbonio inferior, carboxilo, aci1aminn, carbamoilo, e cicloalquiloxicarbonilo.
Relativamente a R4, o grupo piridilo é de preferência um grupe 2-piridilo, 3-piridilo, ou 4-piridilo. 0 grupo pirazilo é de preferência um grupo 2-pirazinilo; o grupo quinolilo é de preferência, um grupo 2-quinolilo ou 3-quinolilo; o grupo quino14 f I ./ ί ' > 1 'Τ'1** xalinilo é de preferência um grupo 2-quinoxalinilo ou 3-quinoxalinilo; e o grupo furilo é de preferência um grupo 2-furilo.
Exemplos específicos de grupos monovalentes ou divalentes pre feridos derivados de uma indanona, tendo um anel de fenilo substituído ou não substituído, incluem os representados pelas fórmulas (Ii) e (III) seguintes:
(II)
(III) em que os m são cada um, um número inteiro de 1 a 4 e os A, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um, um dos substituintes descritos nos items acima (1) a (8) da definição de R1 ou um átomo de hidrogénio, de preferência um átomo de hidrogénio (i.e. não substituído), um grupo alquilo inferior, ou um grupo alcoxi inferior, e mais preferencialmente o grupo indanona é não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos me toxi.
Exemplos do grupo monovalente derivado de um composto de amida cíclico incluem quinazolona, tetra-hidroisoquinolinona, tetra-hidrobenzodiazepinona, e hexa-hidrobenzazocinona. Contu do, o grupo monovalente pode ser qualquer um que tenha um grupo amida cíclico na sua fórmula de estrutura e não esteja li15 (Λ// i/ mitado apenas aos exemplos específicos acima descritos. 0 gru po amida cíclico pode ser um grupo derivado de um anel monocíclico ou de um anel-heterociclico condensado. 0 anel heterocíclico condensado é de preferência um anel formado pela condensação com um anel de fenilo. Neste caso, o anel de fenilo pode estar substituído por um grupo alquilo inferior ten· do 1 a 6 átomos de carbono, de preferência um grupo metilo, ou um grupo alcoxi inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono, de preferência um grupo metoxi.
Exemplos preferidos do grupo monovalente incluem os grupos seguintes:
(b)
(d)
(e)
(f)
Nas fórmulas acima, os Y nas fórmulas (i) e (1) são cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, V na fórmula (k) é um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior,
2 ζ
W e W nas fórmulas (m) e (n) são cada um, um átomo de hidro génio, um grupo alquilo inferior, ou um grupo alcoxi inferior e Vp é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
anel do lado direito em cada uma das fórmulas (j) e (1) é um anel de 7 memhros, enquanto que o anel do lado direito na fórmula (k) é um anel de oito membros.
Os exemplos mais preferidos dos símbolos acima definido, incluem um grupo monovalente derivado de uma indanona tendo um grupo fenilo não substituído ou substituído e um grupo monovalente derivado de um composto de amida cíclico.
Os exemplos mais preferidos dos símbolos X acima definido, incluem o grupo representado pela fórmula -(0Η2)η-, o grupo tendo um grupo amida, e os grupos representados pelas fórmulas acima em que n é 2. Assim, é mais preferido que qualquer porção de um grupo representado pela fórmula R1~~xn:__ X- tenha um grupo carbonilo ou um grupo amida.
Os substituintes envolvidos nas expressões um grupo fenilo substituído ou não substituído e um grupo arilalquilo subso tituido ou não substituído na definição acima de R são iguais aos descritos nos items acima (1) a (8) na definição de r\ termo grupo adiai quilo pretende significar um grupo fenetilo ou benzilo não substituído, etc.
Exemplos específicos do grupo piridilmetilo incluem os grupos 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo e 4-piridilmetilo.
Exemplos preferíveis de R incluem os grupos benzilo e fenetilo. 0 símbolo —ZZZZ significa ou uma ligação simples ou uma ligação dupla. Esta ligação é uma ligação dupla somente quandc R^ é o grupo divalente (III) acima descrito, derivado de uma indanona tendo um anel de fenilo não substituído ou substituído, enquanto que noutros casos é uma ligação simples.
Na presente invenção, o termo sal farmacologicamente aceitável inclui os sais de ácidos inorgânicos, tais como o cloridrato, sulfato, bromidrato, e fosfato, e os sais de ácidos orgânicos tais como formato, acetato, trifluoracetato, metanossulfonato, benzenossulfonato e toluenossulfonato. Além disso, quando é seleccionado a uma certa espécie de substituinte, o composto da presente invenção pode formar, por exemplo, sais de metais alcalinos tais como sal de sódio ou de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como o sal de cálcio ou de magnésio, sais de aminas orgânicas, tais como um sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, ou N,N'-dibenziletilenodiamina.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ter um átomo de carbono assimétrico, dependendo da espécie de substituinte, e por isso, têm estereoisómeros. Eles encontram-se, naturalmente, dentro do âmbito da presente invenção.
Um exemplo específico do mesmo, será descrito. Quando R^ tem um esqueleto de indanona, o composto da presente invenção tem um átomo de carbono assimétrico e, por isso, pode ter estereoisómeros isómeros ópticos, diastereómeros, etc. Todos estes isómeros se encontram dentro do âmbito da presente invenção.
composto da presente invenção pode ser preparado através de vários processos. Serão descritos em seguida processos representativos de preparação do composto da presate invenção.
PROCESSO A
Quando X na fórmula geral (I) é um grupo representado pela 0 R5 z II I c fórmula -C-N-(CHg)n~, em que n e são tal como se definiu acima, o composto da presente invenção pode ser preparado pelo processo seguinte:
R1 - C - Hal (IV) +
(V) (VI)
Espedficamente, um composto (VI) que é um dos compostos objecto da presente invenção, pode ser facilmente preparado, fazendo reagir um halogeneto de acilo representado pela fórmula geral (IV) com um derivado de piperidina, representado pela fórmula geral (V), na presença de um agente desmineralizante, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, ou trietilamina, no seio de um dissolvente orgânico, tal como clorofórmio, benzeno, tolueno, dioxano, t etra-hidr o f urano, ou dimetilformamida (DMF), ao mesmo tempo que se arrefece a mistura reac cional, ou à temperatura ambiente, ou enquanto se aquece a mistura reaccional.
Ζ
PROCESSO Β
Quando R1 na fórmula geral (I), é um grupo monovalente ou um grupo divalente, derivado de uma indanona, tendo um grupo fenilo não substituído ou substituído, e X é um grupo representado pela fórmula -(0Η2)η-, em que n é um número inteiro de 1 a 6, o composto da presente invenção pode ser preparado também pelo processo seguinte:
(VII)
OHC-(CH2)n^ \-R2 (VIII)
(IX)
N-R£ (X)
Especificamente, um composto (X), que é um dos compostos objecto da presente invenção, pode ser preparado fazendo reagir l-indanon-2-il-fosfonato substituído representado pela fórmula geral (VII), com um composto de aldeído, representado pela fórmula (VIII), (i.e. reacção de Wittig) para preparar um com posto (IX), que é um dos compostos objecto da presente invenção e reduzindo então catalíticamente o referido composto (ix).
Exemplos de catalisadores usados na reacção de Wittig, incluem j o metilato de sódio (MeONa), etilato de sódio (EtONa), terc.I -BuOK, e NaH. Exemplos de dissolventes usados nesta reacção incluem o tetra-hidrofurano, (THE), dimetilformamida (DMF), éter, nitrometano e o dimetil-sulfóxido (DMSO). Uma temperatura reacccional variando entre a temperatura ambiente e cerca de 1002C proporciona resultados favoráveis.
Uma redução catalítica na presença de um catalisador composto por paládio-carbono etc., proporciona resultados favoráveis.
esquema seguinte mostra especificamente um processo para a preparação do composto da presente invenção, em que rI é um grupo representado pela fórmula
V em que R° e R podem ser iguais ou diferentes e são cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilalcoxi inferior, ou um átomo de halogéneo de entre os grupos definidos por A, X é um grupo representado pela fórmul 2 -^GB2^n~’ em n θ um número inteiro de 1 a 6, R é um gru/7 ί /
ρο representado pela fórmula
Q em que R e R tem, R6 e R7:
cada um, a mesma significação que a de
OHC-(CH2)n
-CH,
(VIII)
R-
PROCESSO C
Quando R1, na formula geral (I), é um grupo monovalente ou um grupo divalente derivado de uma indanona, tendo um grupo fenilo não substituído ou substituído e X é um grupo representa do pela fórmula -(CH2)n - que n é um número inteiro de 1 a 6, o composto da presente invenção pode também ser preparado pelo processo seguinte:
(XI)
OHC-(CH2)n
(VIII)
L D A (lítio-diisopropilamida)
Especificamente, por exemplo, adicionam-se diisopropilamina e n-butil-lítio/hexano a um dissolvente, tal como tetra-hidro· furano. Adicionam-se à mesma, uma 1-indanona substituída representada pela fórmula geral (XI) e amida do ácido hexametil-fosfórico, a uma temperatura de preferência, de cerca de -80 °C. Em seguida, adicionam-se ao mesmo, um composto de aldeído representado pela fórmula geral (VIII), seguida de uma reac25
ção de acordo com am método ordinário. A mistura reaccional é sujeita a desidratação, preparando assim um composto (IX). Este composto pode ser catalítícamente reduzido da mesma forma que o do Processo B para preparar um composto (X).
iUm exemplo específico do Processo C será agora descrito da mesma maneira que o descrito no Processo B.
(IX) '
PROCESSO D
Quando R1 é um grupo monovalente derivado de um composto de amida cíclico seleccionado de entre quinazolona, tetra-hidro isoquinolinona, tetra-hidrobenzodiazepinona, e hexa-hidroben zazocinona, o composto da presente invenção pode também ser preparado pelo processo seguinte:
(XII) +
Hal-(CH2)n
(XIII)
NaH etc.
Ψ
(XIV) em que R4^ e R44 são cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, ou um átomo de halogéneo, n é um número inteiro de 1 a 6, p é um número inteiro dela3eZéum grupo representado pela fórmula -CH^ou um grupo representado pela fórmula
R12
-l5r-, em que R42 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
Especificamente, deixa-se condensar uma 1,2,3,4-tetrahidro-5H -l-benzazepi»2-ona substituída com uma N-benzil-4-(2-halogeno -etil)piperidina substituída representada pela fórmula geral (XIII) num dissolvente, e.g. dimetilformamida, na presença de e.g., hidreto de sódio, preparando-se assim um composto (XIV)
que é um dos compostos objecto da presente invenção.
e X é um grupo representado pela fórmula o compost da presente invenção pode também ser preparado pelo processo seguinte:
(xv)
(XVI)
(XVII)
Especificamente, faz-se reagir lactona do ácido 2-hidroximetilnicotínico (XV) com uma N-benzil-(2-aminoetil)-piperidina substituída representada pela fórmula geral (XVT) por um pro cesso ordinário para preparar um composto representado pela fórmula geral (XVII), que é um dos compostos objecto da presente invenção. A temperatura reaccional é de preferência, de cerca de 200°C.
PROCESSO F
Quando R1 na fórmula geral (I) é um grupo representado pela fórmula
N- e X e um grupo representado pela fórmula -(CH2)n-, o composto da presente invenção pode também ser preparado pelo processo seguinte:
(XVIII) (XIII)
H-(OH2)n (xix)
Especificamente, faz-se reagir um 2,3-dihidroxipirrolo( 3,4-b)-benzeno substituído representado pela fórmula geral (XVIII) com, uma N-benzil-(2-halogeno-etil)piperidina substituída representada pela fórmula geral (XIII) na presença de, e.g., hidreto de sódio, no seio de um dissolvente, tal como dimetilformamida, enquanto se aquece a mistura reaccional, preparando-se assim o composto (XIV) que é um dos compostos objecto da presente invenção.
PROCESSO G
Quando R^ na fórmula geral (I) é um grupo representado pela fórmula
COOCH
ch3 ch3 e X é um grupo representado pela fórmula -C0NH-(CH2)n-, o composto da presente invenção pode também ser preparado pelo processo seguinte:
+ (XX)
(XVI)
Especificamente, adiciona-se anidrido 2,3-pirazil-carboxílico (XX) a, e.g., álcool isopropílico, seguido por refluxo. Destila-se o álcool, e faz-se reagir o resíduo com uma N-benzil-(w-aminoalquil)piperidina substituída no seio de um dissolvente, tal como tetra-hidrofurano, preparando-se assim, um composto (XXI) que é um dos compostos objecto da presente invenção .
PROCESSO H
Quando R1 na fórmula geral (I) é um grupo fenilo não substituído ou substituído, e X é um grupo representado pela fórmu0 0 ii ii la -Ο-(σΗ2)β- ou um grupo representado pela fórmula -C-CH2-CH-CH2~, o composto da presente invenção pode também ser pre ! ι
OH parado pelo processo seguinte:
(XXII)
OHC-(CH2)n·
ί>
h
(VIII)
(XXIII)
(XXIV)
Especificamente, adicionam-se diisopropilamina e n-butil-lítio/hexano a um dissolvente, tal como tetra-hidrofurano. Na presença desta mistura, deixa-se condensar uma acetofenona representada pela fórmula geral (XXII) com uma N-benzil(w-formilalquil)-piperidina substituída, preparando-se assim, um composto (XXIII). Este composto é desidratado na presença de, e.g., ácido p-toluenossulfónico no seio de um dissolvente tal como tolueno, seguido de redução catalítica de acordo com um método ordinário, preparando-se assim um composto (XXIV) que é um dos compostos objecto da presente invenção.
PROCESSO I
Procedimento 1
O composto de amina cíclico tendo a fórmula (XXV) em que J é (1) indanilo, (2) indanonilo, (5) indanodionilo, (6) tetralo nilo, (7) benzossuberonilo ou propiofenilo e B é -(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c- ou =(CH-CH)d=, pode ser preparado pelo procedimento seguinte. B’ é um grupo em que o grupo ter minai contendo um átomo de carbono é excluído de B.
j-po-o(c2h5)2
OHO-B ' -T Q-K
uma base
J=CH-B ’-T Q- K
redução
CH
2'q
J-CH2-B'
T
Q
ί
Neste procedimento, faz-se reagir o fosfato com um composto de aldeído, através da reacção de Wittig e o produto é cataliticamente reduzido. 0 catalisador, para ser usado na reacção de Wittig, inclui metilato de sódio, etilato de sódio, t-butirato de potássio, ou hidreto de sódio. A reacção pode ser levada a cabo no seio de um dissolvente tal como tetra-hidrofurano, dimetilformamida, éter, nitrometano e dimetil-sulfóxido, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C. Na redução catalítica, é preferível usar um catalisador tal como um catalisador de paládio e carbono, níquel de Raney e um catalisador de ródio e carbono.
No procedimento acima referido, um exemplo em que J é indanonilo consiste em:
(S)t
po-(oc2h5)2 η
Procedimento 2 composto tal como se definiu no procedimento 1 pode também ser obtido da seguinte forma:
J-H
OHC-B
J=CH-B' - T
CH/ redução ^CH2%
J-CH2-B’
- T Q
K
Faz-se reagir o composto de J-H tal como indanona, com um aldeído pela condensação de Aldole convencional, para se obter o composto pretendido. A reacção pode ser levada a cabo no seio de um dissolvente tal como tetra-hidrofurano, produzindo primeiro di-isopropilamida de lítio a partir de di-isopropilamina e uma solução de lítio em n-butil-hexano, adicionando à mesma um composto de J-H a uma temperatura, de preferência, de cerca de -802C, em seguida adicionando-lhe o aldeído efectuando-se a reacção de maneira convencional, aquecendo-se a mistura produzida até à temperatura ambiente para levar a cabo a desidratação e se obter o corpo da enona do composto pretendido. De outra forma, dissolvem-se os dois reagentes num dissolvente, tal como tetra-hidrofurano, adiciona-se uma base tal como metilato de sódio, à solução, a cerca de 09C, e efectua-se a reacção à temperatura ambiente.
corpo da enona obtida desta forma pode ser reduzido, para se obter o composto pretendido.
Um exemplo em que J é indanonilo, B é -(CH2)r- e T é carbono, Q é azoto e q é 2 consiste em:
PROCESSO_J
O composto tendo indanol é preparado pelo processo seguinte Este processo aplica-se ao composto de indanol tendo um ou vários substituintes no grupo fenilo.
A redução é efectuada com boro-hidreto de sódio entre 0°C e a temperatura ambiente, no seio de um dissolvente tal como metanol.
PROCESSO__K composto tendo indenilo é preparado pelo procedimento seguinte. Este procedimento aplica-se ao composto com indenilo tendo um ou vários substituintes no fenilo.
/
A desidratação é efectuada de forma convencional, por exemplo, com ácido clorídrico.
PROCESSO L composto tendo indenonilo é preparado pelo procedimento se guinte. Este proceaimento aplica-se ao composto com indenoni lo tendo um ou vários substituintes de fenilo
V
composto de partida acima mostrado tendo indanona é aquecido ao refluxo no seio de um dissolvente tal como tetracloreto de carbono na presença de imida do ácido N-bromo-suecínico (NBS) e peróxido de benzoilo para se obter o seu brometo, e o brometo é aquecido a refluxo no seio de um dissolvente tal como tetra-hidrofurano com l,8-diazabiciclo(5,4.o)undec-7-eno (DBU) para se levar a cabo a beta-eliminação e se obter o com posto de indenona. 0 brometo pode ser substituído por outro composto halogenado.
composto de indanona, tal como é usado nos processos acima I, J, K e L encontram-se à venda no mercado e é produzido pelos processos seguintes.
CHO (S).
CH=CH-COOH
Redução com Ηλ (S)
-CH2CH2C00H
SOC12 ou outros (S).
ch2ch2coci
A1.C1 por reacção de Friedel-Kraft
O
composto de aldeído usado acima é produzido pelos processos seguintes.
0= θ' ou
NC-CH
Redução com hidreto de di-isobutil-alumínio
OHC-CH <3 composto de partida acima mostrado é convertido no seio aldeído e o aldeído é usado para a reacção de Wittig para aumentar o número de carbono contidos na mesma. A reacção de Wittife é efectuada repetidamente ou combinada com outra espé cie de reacção de Wittig. Isto é óbvio para um perito na matéria. 0 agente de Wittig inclui metoxi-metileno-trifenil-fos forano para adicionar um átomo de carbono e formil-metilenotrifenil-fosforano para adicionar dois átornos de carbono. 0 metoxi-metileno-trifenil-fosforano é obtido pela reacção entre cloreto de metoxi-metileno-trifenil-fosfónio e n-butil-lítio em éter ou tetra-hidrofurano. Em seguida, é adicionado à mistura produzida, um composto de cetona ou um composto de aldeído, para se obter o seu composto de metoxivinilo e a mistura resultante é tratada com um ácido para se obter o aldeído correspondente. Um exemplo consiste em:
OHC—
/ \-OH2 y~\
Quando é usado formil-metileno-trifenil-fosforano, mistura-se uma solução de uma cetona de partida ou aldeído em éter, tetra-hidrofurano ou henzeno, com este agente de Wittig e aquece-se a mistura a refluxo para se obter o composto pretendido composto de aldeído não saturado obtido, pode ser convertido no seu composto saturato pela redução catalítica, usando um catalisador de paládio e carbono, níquel de Raney ou um catalisador de ródio e carbono. Um exemplo consiste em:
ohc-ch2-ch2-ch2
Os compostos assim preparados e os seus sais de adição de áci dos representados pela fórmula geral (I) são úteis para o tra tamento de várias espécies de demência senil, em particular a demência senil do tipo Alzheimer.
; l·· i, /
r /
A presente invenção será descrita no que respeita à sua utili dade terapêutica juntamente com dados farmacologicamente experimentais .
Exemplo experimental 1
Acção de inibição de acetilcolinesterase in vitro
Usou-se um homogeneizado do cérebro do ratinho como fonte de acetilcolinesterase e a sua actividade da esterase foi determinada de acordo com o método de Ellman et al.
Ellman, G. L., Courtney, K. D., Andrés,
V., e Featherstone, R.M. , (1961) Biochem.
Pharmacol., 7 88-95.
Adicionaram-se acetiltiocolina como substrato, uma amostra para detectar e DTNB, ao homogeneizado do cérebro do ratinho, seguidos de incubação. A quantidade de substância amarela for mada pela reacção entre a tiocolina e o DTNB foi determinado por absorvância a 412 nm em termos de actividade da acetilcolinesterase .
A actividade de inibição da acetilcolinesterase da amostra foi expressa em termos de concentração de inibição a 50 % (CI5O).
Os resultados estão referidos na Tabela 1.
Tabela 1
Composto Actividade de inibição de AChe (CI50 Gpm) Composto Actividade de inibição de AChe (σΤ50 (/111)
1 0,23 31 0,025
4 0,0053 33 0,030
5 0,10 45 0,36
6 0,017 48 0,019
8 0,013 52 0,80
9 0,051 54 1,0
10 0,009 56 0,017
11 0,068 62 0,0075
12 0,040 65 0,0016
13 0,026 67 0,10
14 0,038 70 0,28
15 0,094 72 0,020
17 0,052 89 0,018
18 0,68 90 0,035
19 0,064 95 0,085
20 0,54 101 0,11
21 50 120 0,19
23 0,072 124 2,8
24 1,1 176 0,004
I
Tabela 1 (continuação)
Composto Actividade de inibição de AChe (CI50 iomposto Actividade de inibição de AChe (CI50 Ç™)
26 24
27 0,41
29 0,15
Exemplo experimental 2
Acção de inibição cia acetilcolinesterase ex vivo
Administrou-se oralmente a ratazanas, uma amostra para detectar. Uma hora depois da administração dissecaram-se e homogenizaram-se os hemisférios cerebrais e em seguida determinou-s a actividade da acetilcolinesterase. Usou-se como controlo o grupo de ratazanas tratadas com salina fisiológica. A inibição da AChe pelas amostras ex vivo foi expressa em termos de percentagem de inibição relativamente ao valor de controlo.
Os resultados estão referidos na Tabela 2.
Exemplo Experimental 3
Acção sobre a diminuição de aprendizagem passiva de evitação provocada pela scopolamina
Veja-se Z. Bokolanecky & Jarvik: Int. J. Neuropharmacol.,
6, 217-222 (1967).
Usaram-se ratos macho Wistar como animais do ensaio, tendo sido usada uma caixa com 1 degrau de passagem entre parte iluminada e outra às escuras, como aparelho. Administrou-se, por via oral, uma amostra para detectar, uma hora antes do treino e os ratos foram tratados com 0,5 mg/kg (i.p.) de Scopolamina 30 minutos antes do treino. Numa experiência de trei no, o animal foi colocado num compartimento com luz e imediatamente depois de o animal ter entrado num compartimento escuro fechou-se uma porta de guilhotina, seguida por uma distribuição de um choque eléctrico da grelha do chão. Depois de seis horas, o animal foi novamente colocado num compartimento com luz para uma experiência de retenção, medindo-se o tempo que o animal levou para entrar no compartimento escuro, para a avaliação do efeito da amostra.
A diferença no tempo de resposta entre o grupo a que foi administrado salina fisiológica e o grupo a que foi administrada a scopolamina foi considerada como 100 %, expressando-se o efeito da amostra em termos de antagonismo percentual pela amostra ($ inversa).
Os resultados estão referidos na Tabela 3.
Tabela 2
Composto R°. Dose (mg/kg) Acção de inibição de AChe (%
Salina 0
4 1 3 10 30 5 * XX 36 xx 47 **
15 10 30 100 5 14 ** 18 ** L
Tabela 3
Composto N2. Dose (mg/kg) % inversa
4 0,125 0,25 55 36
13 0,25 0,5 39 27
Tabela 3 (continuação)
Composto N2. Dose (mg/kg) % inversa
15 1,0 2,0 51 30
19 0,5 1,0 37 39
69 0,5 1,0 22 38
número de animais por dose foi de 10 a 17
NE: não-efectiva
As experiências farmacológicas acima descritas revelaram que o composto da presente invenção possui uma patente acção de inibição da acetilcolinesterase
De entre os composto (I) da presente invenção, é preferido o composto em que R4 é um grupo (II) ou (III) derivado de uma indanona tendo um anel de fenilo não substituído ou substituí do, sendo o mais preferido o composto em que R4 é um grupo re presentado pela fórmula geral (II). Especificamente, em parti cular o composto em que R4 é um grupo derivado de uma indanona tendo um anel de fenilo não substituído ou substituído,
possui características tais como uma diferença notória do ini bidor convencional da acetilcolinesterase na estrutura, vantagens relativamente à produção de preparações farmacêuticas ί
devido à potente acção de inibição da acetilcolinesterase, grande amplitude entre os efeitos principais e secundários, uma actividade persistente, uma elevada solubilidade em água, uma estabilidade excelente, vantagem na formulação em preparações, uma elevada biodisponibilidade e uma excelente penetração no cérebro.
iPor isso, os objectivos da presente invenção consistem em se [proporcionar um novo composto efectivo para várias espécies de demência e sequelas de doenças cerebrovasculares, em proporcionar um processo para a preparação do mesmo, e em propor cionar uma nova composição farmacêutica que compreende o mesmo como ingrediente activo.
Compostos representativos da presente invenção (Compostos N^s. 4-, 13, 15, 19 e 69 na Tabela 3 acima) foram aplicados em testes de toxicidade em ratos. Como resultado, todos os compostos exibiram uma toxicidade de 100 mg/kg ou mais, i. e. não exibiram uma toxicidade séria.
composto da presente invenção é efectivo no tratamento, pre venção, remissão, melhoramento, etc., de vários tipos de demência senil, em particular da demência senil do tipo de Alzheimer; de doenças cerebrovasculares que acompanham a apoplexia cerebral, e.g., a hemorragia cerebral ou os enfartes cerebrais, a arteriosclerose cerebral, as danificações do cérebro, etc.; e a aprosexia, perturbações da fala, hipobulia, al terações emocionais, perturbações recentes de memória, síndroma halucinatório-paranoico, alterações do comportamento, etc. que acompanham a encefalite, a paralisia cerebral etc.
Além disso, 0 composto da presente invenção possui uma forte e altamente selectiva acção anti-colinesterase, que torna o composto da presente invenção útil também como composição far·· matêutica, com base neste tipo de acção.
Especificamente, o composto da presente invenção é efectivo, por exemplo, na coreia de Huntington, na doença de Pick, e na ataxia retardada ou disquésia tardia, além da demência senil do tipo de Alzheimer.
Quando o composto da presente invenção é usado como composição farmacêutica para estas doenças, pode ser administrado ijpor via oral ou pararentérica. Em geral, é administrado por
Hz ~ via parentérica na forma de injecções, tais como injecções intravenosas, subcutâneas, e intramusculares, de supositórios, ou de comprimidos sub-linguais. A dose poderá variar muito, dependendo do sintoma; da idade, do sexo, do peso e da sensibilidade do paciente; do método de administração; do tempo e intervalos de administração e das propriedades, do tipo de receita e da espécie de preparações farmacêuticas; da espécie (
de ingredientes activos, etc., para que não exista qualquer limitação particular relativamente à dose. Normalmente, o composto pode ser administrado numa dose de cerca de 0,1 a 300 mg, de preferência de 1 a 100 mg por dia, por adulto, normalmente numa a quatro porções.
As preparações farmacêuticas na forma de dosagem de e.g., injecções, supositórios, comprimidos sub-linguais, comprimidos, e cápsulas, são preparadas de acordo com um método que seja normalmente aceite na técnica.
Na preparação das injecções, mistura-se o ingrediente efectivo, se necessário, com um modificador do pH, um tampão, um agente de suspensão, um agente solubilizante, um agente estabilizante, um agente de tonicidade, um preservante, etc., seguido pela preparação de uma injecção intravenosa, sub-cutânea ou intramuscular, de acordo com um método corrente. Neste ca53 so, se necessário, é possível liofilisar estas preparações de acordo com um método corrente.
Exemplos de agentes de suspensão incluem a metilceínlose, Polysorbato 80, hidroxi-etil-celulose, acácia, tragacanto pulverizado, sódio-carboximetil-celulose e monolaurato de polioxietileno-sorbitano .
Exemplos de agentes solubilizantes incluem o óleo de ricino de polioxietileno hidrogenado, Polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de polioxietileno-sorbitano, Macrogol, e um éster de etilo de ácido gordo do óleo de rícino.
Exemplos de agentes estabilizantes, incluem sulfito de sódio, metassulfito de sódio, e éter, e exemplos de preservantes incluem o p-hidroxi-benzoato de metilo, p-hidroxi-benzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol.
EXEMPLOS
A presente invenção será agora descrita em maior detalhe com referência aos Exemplos seguintes. Desnecessário será dizer que o âmbito técnico da invenção não está limitado apenas a estes Exemplos.
Nos exemplos seguintes, todos os valores de RNM são os dos compostos medidos na forma livre.
EXEMPLO 1
Cloridrato de l-benzil-4-/ 2-//l-indanon)-2-il7 etil-piperi-
jDissolvem-se 0,37 g de l-benzil-4-·£ 2-//l-indanon)-2-il7 eti
-piperidina em 10 ml de metanol, seguidos da adição de 0,1 g de ródio-carbono a 5 %. Hidrogenou-se a mistura à temperatura ambiente, à pressão atmosférica, durante 24 horas. Filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado em vácuo. Purificou-se o resíduo usando uma coluna em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol=200 : 1). Concentrou-se o produto eluído em vácuo, e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. Adiicionou-se à solução resultante uma solução a 10 % de ácido clorídrico em acetato de etilo, seguido de concentração em vácuo para se obter um cristal, que foi recristalizado de metanol/lPE para se obter 0,33 g (rendimento: 80 do composto do título, com as seguintes propriedades:
p.f. (°C) : 224-225°C
Análise elementar: C^^HgyNO.HCl
C H N
calculada 74,68 7,63 3,79
Encontrada (%) 74,66 7,65 3,77
,7
i. ί
EXEMPLO_2
Cloridrato de l-benzil-4- j 2-/Tl-indanon)-2-ilidenil7 etil-piperidina
O
Lavaram-se 0,32 g de hidreto de sódio a 60 / com hexano e adi cionaram-se-lhe 10 ml de THF. Foi-lhe adicionada, gota a gota, a 0°C, uma solução de 2,12 g de l-indanon-2-il-fosfonato de dietilo em 30 ml de THF. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 30 minutos e novamente se arrefeceu para 0° C, seguido pela adição de uma solução de 3,43 g de 1-benzil-4-pipiridino-aceto-aldeído em 10 ml de DMF. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante duas horas e a 50°C, durante 2 horas e então levou-se a refluxo durante 2 horas, enquanto se aquecia a mistura. Adicionaram-se a 0°C, à mistura reaccional, metanol e ácido sulfúrico a 20 %. 10 minutos depois da adição, alcalinizou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução de salina saturada, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo resultante usando uma coluna de gel de sílica (cloreto de metileno:metanol = 500 : 1). Con centrou-se o produto eluído em vácuo, e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. Adicionou-se à solução resultante uma solução a 10 % de ácido clorídrico em acetato de etilo, seguido de concentração em vácuo para se obter 0,78 g (rendi56 mento : 27 do composto do título. Recuperou-se também 1,37 g de l-indanon-2-il-f osforato de dietilo.
. fórmula molecular: ^β^ε/ΙΟ.ΗΟΙ
(2H,t), 2,88 (2H,bd), 3,48 (2H,s), 6,72 ~ 7,07 (2H,m), 7,30 (5H,s), 7,10 ~ 8,00 (5H,m).
EXEMPLO 3
Preparou-se da seguinte forma l-benzil-4-piperidino-carbaldeído com a fórmula: OHC·
Suspenderam-se em 200 ml de éter anidro, 26 gramas de cloreto de metoximetileno-trifenilfosfónio. Adicionou-se, gota a gota, à suspensão, à temperatura ambiente, uma solução de 1,6 M em hexano de n-butil-lítio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e arrefeceu-se para 0eC. Em segui da, adicionam-se à mistura 30 ml de uma solução em éter anidro de 14,35 g de l-benzil-4-piperidona. Agitou-se à temperatura ambiente, durante 3 horas, e filtrou-se para remover as partículas insolúveis. Concentrou-se o filtrado líquido sob pressão reduzida. Dissolveu-se o concentrado obtido em éter e extraiu-se com ácido clorídrico IN. Adicionou-se ao extrato uma solução aquosa de hidróxido de sódio para ter um valor pH de 12. Extraiu-se o produto resultante com cloreto de metileno. Secou-se o extrato com sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo com uma coluna carregada com gel de sílica para se obter 5,50 g de um óleo com um rendimento de 33 por cento.
Ο óleo foi incorporado em 4-0 ml de metanol, sendo adicionado à solução 40 ml de ácido clorídrico IN. Aqueceu-se para manter sob refluxo durante 3 horas, e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Lissolveu-se o resíduo em água. Adicionou-se à solução uma solução aquosa de hidróxido de sódio, para ter um valor pH de 12 e extraiu-se a solução com cloreto de metileno. Lavou-se o extrato com uma solução de sal saturada e secou-se com sulfato de magnésio. Concentrou-se novamente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo numa coluna carregada com gel de sílica. Obtiveram-se 2,77 g do composto pretendido com um rendimento de 54 por cento. Na análise, descobriu-se que a sua fórmula molecular era C^HpyNO e a RNM-1H (CDC136, 1,40-2,40 (7H,m), 2,78 (2H,dt), 3,45 (2H,s),
7,20 (5H,s), 9,51 (lH,d).
composto pode ser preparado de acordo com os métodos referidos in (1) Arm. Kim. Zh., 36,(9), 614-17 (1983) por R.A. Kuroyan A.I. Markosyan, G.M. Shkhchyan e S.A. Vartangan e (2) Ind. Chim. Belge, 32, 64-5 (1967) por B. Hermans e P. Van Daele.
Cloridrato de l-benzil-4-/[5,6-dimetoxi-l-indanon)-2-ilidenil7-metil-piperidina
ch3o
Esta reacção foi levada a cabo numa atmosfera de cionaram-se 2,05 ml de diisopropilamina, a 10 ml árgon. Adide THF ani58
dro, seguido pela adição de 9,12 ml de uma solução 1,6 M de n-butillítio em hexano a 0°C. Agitou-se a mistura a 0°C, durante 10 minutos e depois arrefeceu-se para -78°C e adicionou -se-lhe uma solução de 2,55 g de 5,6-dimetoxi-l-indanona em 30 ml de THF anidro e 2,31 ml de amida hexametil-fosfórico. Agitou-se a mistura a -78°C durante 15 minutos e adicionou-se -lhe uma solução de 2,70 g de l-benzil-4-piperidino-carboaldeído em 30 ml de THF anidro. Subiu-se gradualmente a temperatura da mistura para a temperatura ambiente, seguida de agi tação, durante 2 horas. Adicionou-se-lhe uma solução aquosa a 1 % de cloreto de amónio e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase de água com acetato de etilo e combinaram-se as fases orgânicas mutuamente. lavou-se a fase orgânica, combinada com uma solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo resultante usando uma coluna de gel de sílica (cloreto de metileno:metanol = 500 : 1 - 100 : 1). Concentrou-se o produto eluido em vácuo, e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. Adicionou-se à solução resultante uma solução a 10 % de ácido clorídrico em acetato de etilo, seguido de concentração em vácuo para se obter um cristal, que foi recristalizado de metanol/lPE para se obter 3,40 g (rendimento ; 62 /) do composto do título tendo as seguintes propriedades:
. p.f. (°C): 237-238°C (dec.) . análise elementar: 024Η2γΝ0^.Η01 calculada (%): encontrada {%)
69,64
69,51
H
6,82
6,78
N
3,38
3,30
EXEMPLO 4
Cloridrato de l-benzil-4-/T5,6-dimetoxi-l-indanon)-2-il7nietil piperidina
Dissolveram-se 0,4 g de l-benzil-4-/T5,6-dimetoxi-l-indanon)-2-ilidenil7metil-piperidina em 16 ml de THE, seguido de adição de 0,04 g de paládio em carbono a 10 %. Hidrogenou-se a mistura à temperatura ambiente, sob a pressão atmosférica, du rante 6 horas. Piltrou-se o catalisador e concentrou-se o fil trado em vácuo. Purificou-se o resíduo usando uma coluna de gel de sílica (cloreto de metileno:metanol =50 : 1). Concentrou-se o produto eluído em vácuo e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. Adicionou-se à solução resultante uma so lução a 10 % de ácido clorídrico em acetato de etilo, seguido pela concentração em vácuo para se obter um cristal que foi recristalizado de metanol/IPE, para se obter 0,36 g (rendimen to: 82 %) do composto do título, tendo as seguintes proprieda des:
. p.f. (°C) : 211-212°C (dec.) . análise elementar: C2^H2gN0^.HC1 calculada (%): encontrada (%):
C
69,30
69,33
H
7,27
7,15
N
3,37
3,22
EXEMPiO 5
Dicloridrato de 2-/7 (1'-benzilpiperidino)-etil7-2,3-dihidro
-l-oxipirrolo/3,4-b7piridina
.2HC1
Agitaram-se 12,6 g de lactona do ácido 2-hidroximetilnicotínico e 40 g de 4-(2-aminoetil)benzil-piperazina num tubo sela do, a 200°C, durante 7 horas. Em seguida, purificou-se a mistura reaccional usando uma coluna de gel de sílica e preparou-se o cloridrato do produto purificado, através de um meto do corrente, preparando-se assim, 6,37 g de dicloridrato do composto pretendido.
. p.f. (°C) : 143,5 - 145°C.
. análise elementar: ^21^25Ν3θ’^HCl
0 H N
calculada ($): 61,77 6,66 10,29
encontrada (%): 61,49 6,68 9,98
(/
ΕΧΕΕΡΙΌ 6
Cloridrato de 2-/4'-(1'-benzilpiperidino)etil7-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-oxipirrolo/3,4-b7-benzeno
Dissolveram-se 0,5 g de 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-oxipirrolo-/3,4-b7benzeno juntamente com uma quantidade catalítica de iodeto de potássio em DMF. Adicionaram-se 0,21 g de hidreto de sódio (60 %), à solução resultante, enquanto se arrefecia e se agitava a solução. Em seguida, adicionaram-se-lhe 1 g de 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-oxipirrolo/3,4-b7benzeno e agitou-se a mistura a 80°C, durante 4 horas. Depois de se completar a agitação, adicionou-se-lhe H20, seguido de extracção com clofórmio, Lavou-se a fase de clorofórmio com água e secou-se (sobre MgSO^). Destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo com gel de sílica, preparando-se assim um composto olea ginoso em questão. 0 cloridrato do composto foi preparado por um método corrente, obtendo-se assim 0,2 g de um cristal cremoso .
. fórmula molecular: ^24Η30Ν2θ3*2HC1
RNM de ΣΗ (CDCl^) 6 J
1,12 - 3,4 (9H,m), 2,72 ~ 3,00 (2H,m),
3,48 (2H,s), 3,62 (2H,t), 3,95 (6H,s),
4,26 (2H,s), 6,90 (lH,s), 7,28 (6H,S) u·
EXEMPLO 7
4-/4-(o-aminobenzil)etil7-l-benzil-piperidina
Agitaram-se numa corrente de azoto, à temperatura ambiente, durante 3 horas, 30 g de 2-nitrobenzaldeído, 21,4 g de 1-benzil-4-aminoetilpipiridina e 100 ml de metanol. Arrefeceu-se a mistura reaccional resultante com gelo e adicionou-se-lhe, go ta a gota, uma solução de 16 g de borohidreto de sódio em 30 ml de MeOH. Deixou-se a reacção chegar à temperatura ambiente, durante mais uma hora. Vazou-se a mistura reaccional para dentro de água, extraiu-se com cloreto de metilo, extraiu-se três vezes com 150 ml de ácido clorídrico, a 10 $, e lavou-se com cloreto de metileno. Adicionou-se carbonato de sódio à fa ise gasosa, para ajustar o valor pH a 10, seguido de extracção com cloreto de metileno. Secou-se o extrato sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o dissolvente em vácuo, preparando-se assim 28,4 g de l-benzil-4-/N-(o-nitrobenzil)etil7piperidina.
Dissolveu-se este composto em 100 ml de metanol e hidrogenou-se na presença de 3 g de paládio, em carbono a 10 $ (hidroge 2 nado) a uma pressão de 4 kg/cm , preparando-se assim 25,6 g do composto do título.
. fórmula molecular : ^21^29^3
RNM de 1H (CDOl^ β ; 1,0 ~ 2,1 (9H,m) , 2,64
(2H,t), 2,90 (2H,m), 3,47 (2H,s), 6,65 (2H,m), 7,02 (2H,m), 7,30 (5H,s)
EXEMPLO 8
3-/2-(l-benzil-4-piperidil)etil7-2-(IH,3H)-quinazolinona
Aqueceram-se a refluxo, durante 12 horas, 25,6 g de 4-/4-(o-ami nobenzil)etil7-l-benzil-piperidina, 15 g de 1,1'-carbonildiimidazol e 100 ml de metanol. Depois de se completar a reacção, vazou-se a mistura reaccional para dentro de agua, extraiu-se com cloreto de metileno e secou-se sobre sulfato de magnésio .
Destilou-se o dissolvente em vácuo.
Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna em gel de sílica (MeOH a 5 % -CHgClg) e recristalizou-se duas vezes de acetato de etilo, preparando-se assim 3,0 g do composto do título.
. fórmula molecular θ22Β27^3θ
RKM de -*Ή (CDClg) & ; 1,0-2,1 (9H,m), 2,7 ~ 3,0 (2H,m), 3,2 - 3,6 (4H,m), 4,4 (2H,s),
6,5 ~ 7,4 (8H,m), 7,7 5 (lH,s) f
EXEMPLO 9
Dicloridrato de l-/4'-(l'-benzilpiperidino)etil7-l,2,3,4-tetrahidro-4-metil-5H-/I,47-benzodiazepin-2-ona
Suspenderam-se 0,35 g de hidreto de sódio em 0,5 ml de dimetilformamida (DMF). Agitou-se a suspensão enquanto se arrefecia com gelo, e adicionaram-se-lhe, gota a gota, 0,52 g de 1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-5H-/I,47benzodiazepin-2-ona dissolvidos em 3 ml de DIvíF, seguida de agitação à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionaram-se-lhe, gota a gota,
0,81 g de cloridrato de N-benzil-4-(2-clorometil)piperidina, dissolvidos em 3 ml de DMF e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 60 e 70°C, durante 7 horas. Vazou-se a mistura reaccional para dentro de gelo/água e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se o extrato com uma solução de salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio. Destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatográfia em coluna de gel de sílica. Preparou-se o cloridrato a partir do produto purificado por meio de um método cor rente. Obtiveram-se assim 0,17 g de uma substância amorfa amarelo pálido (rendimento: 13,5 %).
. fórmula molecular: C24H31N3O.2HC1
RNM de ΧΗ (CDCip 8 ; 1,25 ~ 2,02 (9H,m), 2,52 (3H,s), 2,79 - 2,95 (2H,bd), 3,10 (2H,s), 3,48 (2H,s),
3,54 (2H,s), 3,91 (2H,bt), 7,14 ~ 7,45 (9H,m).
EXEMPLO 10
Cloridrato de 1-/4'-(1'-benzilpiperidino)etil7~l,2,3,4-tetrahidro-5H-l-benzazepin-2-ona
Suspenderam-se 0,27 g de hidreto de sódio em 0,5 ml de dimetilformamida (DMF). Agitou-se a suspensão enquanto se arrefecia com gelo. Adicionaram-se-lhe, gota a gota, 0,60 g de l,?,3,4-tetrahidro-5H-l-benzazepin-2-ona dissolvidos em 4 ml de DMF. Aqueceu-se a mistura para 60°C, durante 15 minutos e então arrefeceu-se com gelo. Adicionaram-se-lhe 1,02 g de cio ridrato de E-benzil-4-(2-clorometil)piperidina e agitou-se a mistura a 60°C durante 3,5 horas. Deixou-se repousar a mistura reaccional para arrefecer, vazou-se para dentro de gelo/água e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se o extrato com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica. Preparou-se o cloridrato a ,¾
ί.
partir do produto purificado por um processo corrente. Obtiveram-se assim, 1,40 g do composto do título (rendimento:
94,8 $).
. fórmula molecular: Cg^H^QNgO.HCl
Rffi de -*·Η (CLCip δ ; 1,20 ~ 1,92 (HH,m), 2,20 ~ 2,24 (4H,bs), 2,60 ~ 2,88 (4H,m), 3,44 (2H,s),
7,12 ~ 7,24 (9H,m).
EXEMPLO 11
Cloridrato de N-/7-(1'-benzilpiperidil)etil7-5,6,11,12-tetrahidrodibenzo/b,f7azocin-6-ona
. HC1
Adicionaram-se 2,24 g de 5,6,ll,12-tetrahidrobenzo/T5,f7azocin -o-ona e hidreto de sódio a 60 a 20 ml de dimetilformamida Agitou-se a mistura a 60°C, durante 1 hora, e adicionaram-se-lhe 0,7 g de l-benzil-4-cloroetilpiperidina, seguido pela reacção durante mais 3,5 horas.
Vazou-se a mistura reaccional para dentro de 20 ml de água, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução sa67 lina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio. Destilou-se o dissolvente em vácuo.
Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH a 5 % em Oi^Clg), preparando-se assim 0,6 g do composto do título.
. fórmula molecular; ^29^32Ήθΐ
RNM de ΣΗ (CDCl^) b ; 1,1~ 2,2 (9H,m), 3,7 ~ 4,1 (4H,m), 4,15 ~ 4,5 (2H,m), 4,46 (2H,s), 6,8 ~ 7,4 (13H,m).
EXEMPLO 12
Cloridrato de 10-/41'-benzilpiperidino) etil7~10,11-dihidro· -õ-metil-õH-dibenzo/B,e7 /1,47diazepin-ll-ona
Suspenderam-se 0,25 g de hidreto de sódio em dimetilformamida (DMF). Agitou-se a suspensão ao mesmo tempo que se arrefecia com gelo. Adicionaram-se-lhe, gota a gota, 0,58 g de 10,£ ζ*
-ll-dihidro-5-metil-5H-dibenzo/h,e7/l,47óiazepin-ll-ona dissolvida em 5 ml de DME. Agitou-se a mistura entre 402C a 50°G durante 20 minutos e então arrefeceu-se com gelo. Adicionaram-se-lhe 0,71 g de 4-(aminoetil)-l-benzilpiperidina e agitou-se a mistura a uma temperatura entre 45 e 55°C, durante 6 horas. Vazou-se a mistura reaccional para dentro de gelo/água e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio. Destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica. Preparou-se um cloridrato do produto purificado por meio de um método corrente. Obtiveram-se assim, 0,78 g de uma substância amorfa amarelo pálido (rendimento: 65,4 /).
. fórmula molecular
RNM de XH (CDCl^) 2,60 ~ (2H,s), : C28H31N3O.HC1
S ; 1,20 ~ 1,91 (HH,m),
3,00 (2H,hs), 3,22 (3H,s), 3,41 6,87 ~ 7,08 (3H,m), 7,08 (9H,m), 7,64 (lH,dd).
EXEMPLO 13
Cloridrato de 3- f/4’-(1'-henzilpiperidino)-propionil7amino
-2-pirazino-carhoxilato de isopropilo
N ^C0NIICHoCHo 2 2
.HC1
COOCH z\
CH3 I
Adicionaram-se 18 g de anidrido 2,3-pirazino-carboxílico a 200 ml de álcool isopropílico e levou-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Em seguida, destilou-se o álcool a partir do mesmo. Lissolveu-se o sólido resultante em THF e adicionaram-se-lhe 30,6 g de 4-(2-aminoetil)-benzil-piperidina e 21 g de 1-hidróxi-benzotriazol. Agitou-se a mistura enquanto se arrefecia, e adicionaram-se à mistura 29,7 g de LGC, seguido por uma reacção, à temperatura ambiente, durante a noite. Filtrou -se a mistura reaccional e destilou-se o THF do filtrado, seguido pela adição de cloreto de metileno. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e em seguida com uma solução salina e secou-se. Lestilou-se o dissolvente do mesmo. Purificou-se o resíduo usando uma coluna de gel de sílica. Recristalizou-se o cristal resultante a par tir de éter-hexano, preparando-se assim 8,81 g de um cristal branco do composto em questão. Preparou-se um cloridrato do composto por meio de um método corrente.
. análise elementar: CggHgQN^.OyHCl.1/2^0
C H N
calculada (%): 60,58 7,07 12,29
encontrada (%): 60,54 7,00 12,29
EXEMPLO 14
Cloridrato da amida do ácido N-/41(p-hidroxibenzil)piperidino) etil7- 2- quinoxalino- carboxi lico
. HC1 '4 ί
Fizeram-se reagir 2 g de cloreto do ácido 2-quinoxalino-carbo xílico com 2,52 g de 1-(j>metoxibenzil)-4-piperidino-etilamina, na presença de 2 g de trietilamina em THF, à temperatura ambiente. Tratou-se a mistura reaccional posteriormente por meio de um método corrente e purificou-se por cromatografia em coluna, prepanando-se assim 2,5 g de amida do ácido N-/4'- (1 (p-metoxibenzil)piperidino)-etil72-quinoxalino-carboxíli co.
Dissolveu-se este composto em de cloreto de metileno e fez-se reagir com BBr^ para desmetilação. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna, preparando-se assim 0,3 g do pro duto. Preparou-se um cloridrato do produto para se obter 0,2 g de um cristal cremoso.
. fórmula molecular: C23H26N4O2.HCI
RNM de ΤΗ (CDCl^ 8 ; 1,08 ~ 1,92 (9H,m) 2,84 ~ 3,18 (2H,m), 3,24 ~ 3,64 (2H,m),
3,52 (2H,s), 6,60 (2H,d), 7,05 (2H,d), 7,17 (2H,s), 7,64 ~ 8,14 (4H,m), 9,53 (lH,m)
EXEMPLO 15
Amida do ácido N-/4(1’-benzilpiperidil)etil7-2-quinoxalino-carboxílico
Adicionaram-se 40 g de cloreto de 2-quinoxaloilo a uma mistura de 4,6 g de l-benzil-4-aminoetil-piperidina, 50 ml de pi71 ridina e 4-dimetilaminopiridina enquanto se agitava a mistura à temperatura ambiente, seguida por uma reacção durante 3 horas. Em seguida, vazou-se a mistura reaccional para dentro de água, extraiu-se com cloreto de metileno e secou-se sobre sul fato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente do mesmo.
!Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica MeOH S^-CE^Clg) e recristalizou-se de acetato de etilo, preparando-se assim 3,0 g do composto ao título.
i ; . fórmula molecular: .HCl
RNM de 1H (CDC13) δ ; 1,16 ~ 2,20 (9H,m), 2,76 ~ 3,04 3,49 (2H,s), 3,48 ~ 3,68 (2H,t), 7,13 ~ 7,40 (5H,m), 7,70 ~ 8,26 (4H,m), 9,64 (lH,s).
EXEMPLO 16 l-benzil-4-(Ν'-fenilaminoetil)piperidina
Aqueceram-se sob refluxo durante 2 horas, 47 g de acetato de
4-(N-benzoil-piperidilo), 8 ml de cloreto de tionilo e 20 ml de benzeno. Em seguida, destilou-se 0 dissolvente em vácuo.
Dissolveu-se 0 resíduo em 20 ml de THF. Adicionou-se, gota a gota, a solução resultante a uma mistura de 1,86 g de anilina 10 g de trietilamina e 30 ml de THF enquanto se arrefecia a
?ζ·
z.
mistura com gelo e, ao mesmo tempo, se agitava a mistura, seguida por uma reacção à temperatura ambiente, durante cerca de 11 horas. Vazou-se a mistura reaccional para dentro de água e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se o extrato com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio. Lestilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (MeOH 5 em CHpC1.2) para se preparar 0,9 g de 4-(N-benzoilpiperidil)acetanilida.
Dissolveram-se 0,9 g de 4-(N-benzoilpiperidil )acetanilicla em 10 ml de THF. Adicionou-se, gota a gota, à solução resultante 0,38 g de alumínio-hidreto de lítio em 30 ml de THF, enquanto se arrefecia e se agitava a solução. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante mais 1 hora. Depois de se completar a reacção adicionou-se-lhe água. Removeu-se o precipitado resultante por filtração. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo, lavou-se com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo para preparar 0,7 g de l-benzil-4-(N’-fenilaminoetil)-piperidina.
fórmula molecular:
20H26N2
RNM de 2Η (CDC13) <5 ; 1,0 ~ 2,2 (9H,m), 2,85 (2H,m), 3,10 (2H,t), 3,44 (2H,s), 3,7 (lH,bs), 6,4 ~ 6,8 (3H,m), 7,0 ~ 7,4 (7H,m).
/?
ÍZ'
EXEMPLO 17
N-/7(1'-benzilpiperidil)etil7acetanilida
j]Adieionaram-se, gota a gota, 0,4 g de cloreto de acetilo a uma mistura de 0,7 g de l-benzil-4-(Ν'-fenilaminoetil)piperidina, 2,0 g de trietilamina e 20 ml de THE, enquanto se arrefecia a mistura com gelo, sob agitação.
Deixou-se seguir a reacção à temperatura ambiente durante 3 horas, e adicionaram-se-lhe 20 ml de água, seguido de extracção com cloreto de metileno. Lavou-se o extrato com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Lestilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (MeOH 5% em CHgClg) preparando-se assim o composto do título.
• formula molecular; G23H28N2°
RNM de ΣΗ (CDCl^) é J 1,0 ~ 2,1 (12H,m), 2,6 ~ 3,0 (2H,m), 3,39 (2H,s), 3,67 (2H,t),
6,9 ~ 7,5 (10H,m).
EXEMPLO 18
Cloridrato de N-(3 ’,5 '-dimetoxifenil)-lVÃ '- (l'-benzilpiperidil)-etil7-4-fluorcinamamida
Adicionaram-se 0,51 g de cloreto de p-fluorcinamoilo a uma mistura de 1,0 g de l-benzil-4-/N(3’,5'-dimetoxifenil)aminoetil7~piperidina, 2,0 g de trietilamina e 20 ml de THE enquando se arrefecia a mistura com gelo, sob agitação. Deixou-se seguir a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas.
Em seguida vazou-se a mistura reaccional para dentro de água, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo.
Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (líeOH a 5 a- em CH2C19). Preparou-se o cloridrato do produto por meio de um método corrente, obtendo-se assim 0,9 g do composto do título.
. fórmula molecular: C-,3cN„0oP.HCl 31 35 2 3
RNM de XH (CDCl^) £; 1,1 ~ 2,1 (9H,m), 2,7 ~ 3,0 (2H,bd), 3,51 (2H,s), 3,83 (8H,m)
6,1 ~ 6,4 (4H,m), 6,9 ~ 7,8 (10H,m)
EXEMPLO 19
Bicloridrato de N-/4(1*-benzilpiperidino)etil7-N-fenilnico tinamida
. 2HC1
Lissolveram-se 0,70 g de N-/7(1'-benzilpiperidino)etil7ani lina e uma quantidade catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piri dina em 30 ml de piridina. Agitou-se a solução resultante en quanto se arrefecia com gelo. Adicionaram-se-lhe 0,85 g de cloreto de isonicotinoilo seguido de agitação durante 3,5 ho ras. Destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resí duo usando uma coluna de gel de sílica. Preparou-se um diclo ridrato do produto purificado por meio de um método corrente Obtiveram-se assim 0,75 g de uma substância amorfa amarelo pálido (rendimento: 73,0 /).
fórmula molecular; C26H29N3°’2HC1
RNM de (CDCl^ 8 ; 1,13 ~ 2,01 (9H,m), 2,81 (2H,hd), 3,44 (2H,s), 3,88 (2H,bt),
6,84 ~ 7,26 (12H,m), 8,31 (2H,d).
EXEMPLO 20
Cloridrato de 4-(1-benzilpiperidino)propananilida
NHC0H2CH2
. HC1
Dissolveram-se em THF, 0,5 g de anilina e 1 g de trietilamina. Adicionou-se gota a gota, à solução resultante, 1 g de cloreto de 4-(l-benzilpiperidino)-propionilo enquanto se agitava a solução, seguida por uma reacção, à temperatura ambien te, durante 5 horas. Em seguida, destilou-se o dissolvente e adicionou-se ao resíduo, cloreto de metileno. Lavou-se a solução resultante com água e secou-se sobre MgSO^. Destilou-se novamente o dissolvente e purificou-se o resíduo usando uma coluna de gel de sílica, preparando-se assim o composto em questão, na forma de uma substância oleaginosa. Preparou-se o cloreto deste composto por meio de um método corrente, obtendo-se assim 0,14 g de um cristal branco.
. p.f. (°C): 197,5 - 198°C . análise elementar: 0ηΊIío<NnC.HC1
211 26 2 calculada : encontrada (^):
70,28
70,50
7,58
N
7,81
7,58
7,83
EXEMPLO 21 j
iCloridrato de N-/3(1*-benzilpirrolidino)metil7benzamida
jíFizeram-se reagir 0,74 g de cloreto de benzilo com 1 g de 3í-(2'-aminometil)benzilpirrolidina na presença de 1,5 g de tri !etilamina em THF, à temperatura ambiente, enquanto se agitava o sistema reaccional. Tratou-se posteriormente a mistura reac cional por meio de um método corrente e purificou-se por cromatografia em coluna, preparando-se assim 0,32 g do composto em questão. Preparou-se o cloridrato do composto por meio de um método corrente.
. fórmula molecular; C^gl^g^O^HCl
RNM de (CDC1^) 8 J
1,48 ~ 3,08 (7H,m), 3,44 (2H,d), 3,62 (2H,d), 7,04 ~ 7,88 (10H,m)
EXEMPLO 22
4-/4(N-benzil)piperidil7-3-hidroxi-p-metoxi-butirofenona t
Adicionaram-se 2 ml de diisopropilamina a 7 ml de THF, numa corrente de azoto. Adicionou-se-lhe, a 0°C, 7,6 ml de uma soíí lução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano. Agitou-se a mistura 0 durante 10 minutos e depois arrefeceu-se para -78 C. Adicionou-se-lhe uma solução de 1,65 g de p-metoxiacetofenona em 10 ml de THF e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Adicionou -se-lhe ainda uma solução de 2,4 g de l-benzil-4-piperidino-carboaldeído em 10 ml de THF e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa de cloreto de amónio a 1 %, seguido pela extracção com cloreto de metileno. Lavou-se o extrato com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH a 5 % -C^C^) preparando-se assim 2,0 g do composto do título.
. fórmula molecular; ^23^29^3
RNM cie 1H (CDCl^) ê; 1,0 ~ 2,2 (9H,m), 2,6 ~ 3,4 (5H,m), 3,43 (2H,s), 3,81 (3H,s),
4,1 (1H), 6,83 (2H,d), 7,17 (5H,s)
7,82 (2H,d).
J
EXEMPLO 23
Cloridrato de 4-/4'-(N-benzil)piperidil7-p-metoxibutirofenona
Aqueceram-se, sob refluxo, durante 5 horas, usando um condensador de refluxo Dean-Stark, 0,54 g de 4-/4(N-benzil)piperidil7-3-hidroxi-í>-metoxibutirofenona, 0,1 g de ácido p-tolue no-sulfónico e 30 ml de tolueno. Depois de se completar a reacção, vazou-se a mistura reaccional para dentro de uma solução aquosa de carbonato de potássio, extraiu-se com cloreto de metileno e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. DesI
I tilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (MeOH a 5 Tt-CI^C^) para preparar 0,4í g de l-benzil-4-/7-(p-metoxifenil)-4-oxobutil7piperidina. Dis solveu-se este composto em 20 ml de MeOH e adicionaram-se-lhe 40 mg de paládio em carbono, a 10/, (anidro) para efectuar a hidrogenação, à temperatura ambiente, sob a pressão atmosférica, durante 1,5 horas. Filtraram-se os produtos insolúveis e destilou-se o dissolvente em vácuo. Preparou-se o cloridrato do produto por meio de um método corrente. Recristalizou-se o cloridrato a partir de IvIeOH-IPE preparando-se assim 0,2 g do composto do título.
. fórmula molecular; ^22Β29^Τθ2
RNM de XH (CLCl^) $ ; 1,4 ~ 2,3 (llH,m), 2,4 ~ 2,7 (2H,m), 2,95 (2H,t), 3,55 (2H,s),
3,87 (3H,s), 6,93 (2H,d), 7,1 ~ 7,5 (5H,m), 7,94 (2H,d).
EXEMPLO 24
Cloridrato de amida do ácido N-/4(1'-benzilpiperidino)etil7 -3-furano-carboxilico
. HCl
Adicionaram-se 1,64 g de 4-(2-aminoetil)-l-benzil-piperidina e 2,67 g de carbonato de potássio a uma mistura compreendendo 40 ml de clorofórmio e 40 ml de água. Agitou-se a mistura durante 1 hora, enquanto se arrefecia com gelo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução salina saturada e seccu-se sobre sulfato de magnésio. Destilou-se o dissolvente em vácuo e purificou-se o resíduo usando uma coluna de gel de sílica. Preparou-se o cloridrato do protudo por meio de um método corrente, obtendo-se assim 1,60 g do composto do título na forma de uma substância amorfo .amarelo pálido (rendimen to : 61,1 /).
. fórmula molecular; CigE^I^C^ .HC1
RSí de 1H (CDCip b ; 1,47 ~ 2,10 (9H,m), 2,81 (2H,bd), 3,25 ~ 3,47 (4H,m), 5,80 (lH,bs), 6,51 (lH,dd), 7,15 ~ 7,19 (6H,m), 7,82 (lH,dd).
EXEMPLO_25
N-/4'- (1'-benzilpiperidino)etil7benzamida
Adicionaram-se 1,47 g de N-(l-adamantanometil;-4-(2-aminoetil -piperidina e 0,73 g de carbonato de potássio a uma mistura compreendendo 15 ml de clorofórmio e 15 ml de água. Agitou-se vigorosamente a mistura, enquanto se arrefecia com gelo. Adicionaram-se à mistura 0,90 g de cloreto de benzoilo, seguido por agitação à temperatura ambiente, durante a noite. Separou -se a fase orgânica, lavou-se com água e com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio. Destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo usando uma coluna de gel de sílica. Recristalizou-se o produto purificado de benzeno-n-hexano, preparando-se assim 1,47 g do composto do título sob a forma de um cristal em placas amarelo pálido (rendimento: 72,6 %) · . fórmula molecular;
L· C25H36N2°
KÍK de XH (CLCip 8; 1,29 ~ 2,28 (27H,m),
2,72 (2H,bs), 3,43 (2H,q), 6,01 (lH,bs),
7,31 ~ 7,43 (3H,m), 7,67 (lH,dd).
EXEMPLO 26
Cloridrato de N-metil-N-/4’-(1'-benzilpiperidino)etil7henzamida
Suspenderam-se 0,18 g de hidreto de sódio em 2 ml de tetrahidrofurano (THE). Agitou-se a suspensão enquanto se arrefecia com gelo. Adicionou-se-ihe, gota a gota, uma solução de 1,45 g de N-/41'-benzilpiperidino)etil7benzamida, dissolvida em 5 ml de THE. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente duran te 1 hora e noA^amente se arrefeceu com gelo. Adicionaram-se-lhe 0,36 ml de iodeto de metilo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante a noite. 3razou-se a mistura reaccio nal para dentro de gelo/água, extraiu-se com clorofórmio, enquanto se processava a eliminação de sal, lavou-se com uma so lução salina saturada, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Destilou-se o dissolvente em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica. Prepararam-se assim 0,60 g de uma substância oleaginosa amarela (rendimento: 47,0 /).
Recuperou-se o material de partida (0,22 g) que permaneceu não metilado (recuperação: 15,2 %). Preparou-se o cloridrato da substância oleaginosa obtida por meio de um processo corrente, obtendo-se assim 0,52 g do composto do título na forma ide uma substância amorfa amarela (rendimento: 37,6 %).
! . fórmula molecular; CggH^gNgO.HC1 í RNM de ΣΗ (CDClg) fr; 0,92 ~ 3,60 (63H,m), 7,29 (5H,s).
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EXEMPLO 27
Cloridrato de N-/Z'-(1'-ciclohexilmetilpiperidil)etil7-N-metilbenzamida
Aqueceram-se sob refluxo, durante 7 horas, 0,6 g de N-metil-N-(4’-piperidil-etil)benzamida, 1,2 g de brometo de ciclohexilo, 2,0 g de bicarbonato de sódio e 30 ml de metil-etil-cetona. Depois de se completar a reacção, adicionou-se água à mistura reaccional, seguida de extracção com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (MeOH 5 /-CHgClg), preparando-se assim 0,3 g do composto do título.
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. fórmula molecular; 022^34^2°,ÍIC ^RNM de ΣΗ (CDCl^) b; 0,8 ~ 1,1 (20H,m),
1,1 ~ 1,6 (4H,m), 1,8 ~ 2,6 (5H,m), 7,4 (5H,s)
EXEMPLOS 28 a 177
Os compostos sintetizados da mesma forma que os dos Exemplos 1 a 27 estão descritos nas Tabelas 4 a 8:
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Tabela 4 (C o n t.
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EXEEPLO 178 l-benzoil-4-/T5, ó-dimetoxi-l-indanon)-2-il7metilpiperidina
Lissolveram-se 0,85 g de 5,6-dimetoxi-l-indanona e 1,38 g de l-benzoil-4-piperidin.ocarbaldeído em 20 ml de THF anidro para se obter uma solução. Adicionaram-se à solução a 05C, 1,02 g de metilatc de sódio a 28 %. Agitou-se a mistura obtida à tem peratura ambiente durante 2 horas, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de sal comum, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 1,23 g de l-benzoil-4-/T5, ó-dimetoxi-l-indanon)-2-ilidenil7metilpiperidina (rendimento: 71 7')
Lissolveram-se 1,23 g deste composto em 20 ml de THF, seguido pela adição de 0,3 g de paládio/carbono a 10 %· Depois de se ter realizado a hidrogenação, à temperatura ambiente, sob uma pressão normal durante um dia, filtrou-se o catalisador e con centrou-se o filtrado em vácuo. Recristalizou-se o resíduo a partir de cloreto de metileno/hexano para se obter 1,10 g do composto do título (rendimento: 89 %) . As características do mesmo foram as seguintes:
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encontrada (%) : 73,30 6,85 3,32
EXEMPLO 179 il Cloridrato de
4-/T5,6-dime t oxi-1-indanon)-2-il7nie tilpiperidina
Lis solveram-se 9,00 g de l-benzoil-4-/75 , β-dimetoxi-l- Indanon)-2-il7metilpiperidina em 90 ml de dioxano, seguido pela adição de 90 ml de ácido clorídrico 6N. Aqueceu-se a mistura obtida sob refluxo durante 10 horas, concentrou-se em vácuo.
i Diluiu-se o resíduo com água e extraiu-se com acetato de etilo. Ajustou-se o pH da camada aquosa para 12 com uma solução aquosa a 50 % de hidroxi de sódio e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de sal comum, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Converteu-se o resíduo obtido no seu cloridrato por meio de um método corrente. Recristalizou-se o produto obtido a partir de metanol/etanol para se obter 6,J) g do composto do título (rendimento: 85 /') . As suas características são as seguintes:
p.f. (°C): 249 a 25O°C (dec.) análise elementar para CjyBL^NOyHCl
118
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calculada ( 7): 62,67 7,42 4,30
encontrada (/):62,75 7,31 4,52
EXEMPLO 180
Cloridrato de l-(3-fluorbenzil)-4-/T5,6-dimetoxi-l-indanon)-2 -il7metilpiperidina
Dissolveram-se 0,25 g de 4-/T5,6-dimetoxi-l-indanon)-2-il7-metilpiperidina em 6 ml de THF, seguido pela adição de 0,29 ml de trietilamina e 0,13 ml de brometo de 3-fluorbenzilo. Aqueceu-se a mistura obtida sob refluxo, durante 2 horas, e concentrou-se em vácuo. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de sal comum, sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo obtido através de coluna de gel de sílica e converteu-se no seu cloridrato por meio de um método corrente. Recristalizou-se o produto obtido a partir de cloreto de metileno/lPE para se obter 0,27 g do composto do título (rendimento: 72 £). As suas características são as seguintes:
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p.f. (°C): 230 a 232°C (dec. )
análise elementar para C24H28N°3 .HC1
C H N
calculada (%): 66,43 6,74 3,23
encontrada (%): 66,18 6,79 3,11
EXEMPLO 181
Dicloridrato de l-benzil-4-/T5,6-dimetoxi-l-indanon)-2-il7metilpiperidina
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Suspenderam-se 1,00 g de 5,6-dimetoxi-l-indanona, 0,31 g de paraformaldeído e 0,90 ml de 1-benzilpiperazina numa mistura compreendendo 30 ml de etanol e 2 ml de água. Ajustou-se o pH da suspensão obtida para 3 com ácido clorídrico concentrado, aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se, dei xando-se repousar e filtrou-se para se obter um sólido branco. Suspendeu-se este sólido em cloreto de metileno, lavou-se com uma solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio e uma solução saturada aquosa de sal comum sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Purificou -se o resíduo obtido através de uma coluna de gel de sílica e converteu-se no seu cloridrato por meio de um método corrente
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Recristalizou-se ο produto a partir de metanol para se obter 0,55 g do composto do título (rendimento 23 %). As suas carac terísticas são as seguintes:
p.f. (°C) 227 a 228°C (dec.) análise elementar para · 2HC1 calculada (%): encontrada (%):
C Η N
60,79 6,88 6,16
60,31 6,95 6,06
EXEMP10 182
4-/75,6-dimetoxi-l-indanon)-2-il7metil-l-etoxicarbonilpiperidina
Dissolveram-se 0,50 g de l-benzil-4-/75,6-dimetoxi-l-indanon) -2-il7metilpiperidina, em 8 ml de benzeno, seguido pela adição de 0,15 ml de cloroformato de etilo. Aqueceu-se a mistura obtida a refluxo durante 3 horas, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de sal comum sucessiva mente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Recristalizou-se o resíduo obtido a partir de acetato
121 de etilo/hexano para se obter 0,45 g do composto do título (rendimento 94 c/~) . As características do mesmo são as seguintes :
p.f. (°C): 132 a 133°O análise elementar para Ο^ο^γΝΟ^
C H N
calculada (%) 66,46 7,53 3,88
encontrada (%) 66,79 7,53 4,00
EXEMPLO 183
4-/[5,6-dimetoxi-l-indanon)-2-il7cietil-l-etoxicarbonilpiperidina
Dissolveram-se 2,00 g de 4-/T5,5-dimetoxi-l-indanon)-2-il7metil-l-etoxicarbonilpiperidina em 30 ml de tetracloreto de carbono, seguido pela adição de 0,98 g de N-bromossucinimida e 0,02 g de peróxido de benzoilo. Aqueceu-se a mistura obtida por refluxo, durante 5 horas, diluiu-se com tetracloreto de carbono, lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de sal comum, sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou -se em vácuo.
122
Dissolveu-se ο resíduo obtido em 20 ml de THF, seguido pela adição de 1,66 ml de 1,8-diazabiciclo/5.4.07-undec-7-eno. Aque ceu-se a mistura obtida sob refluxo durante 30 minutos e concentrou-se em vácuo. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se com una solução aquosa saturada de sal comum, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo obtido através de coluna de gel de sílica para se obter 1,12 g do composto do título sob a forma de um óleo (rendimento 56 .
fórmula molecular: ^20^25^^5
RNM de (CDCl-g) 8 > 1,23 (3H,t), 1,41 ~ 2,90 (llH,m),
3,84 (3H,S), 3,88 (3H,S), 4,10 (2H,g), 6,60 (1H,S), 6,97 (1H,S), 7,03 (1H,S).
EXEMPLO 184 l-benzil-4-/Tl,3-indanodion)-2-ilidenil7metilpiperidina
Adicionaram-se 0,17 ml de diisopropilamina a 3 ml de THF anidro. Adicionaram-se à mistura obtida a 0°C, 0,75 ml de uma solução 1,6 M de n-butillítio em hexano. Agitou-se a mistura obtida a 0°C durante 10 minutos e arrefeceu-se para -78°C,
123
seguido pela adição de uma solução de 0,18 g de 1,3-indanodiona em 8 ml de THE anidro e 0,21 ml de hexametilfosforamida. Agitou-se a mistura obtida a -78 C, durante 15 minutos, seguido pela adição de uma solução de 0,35 g de l-benzil-4-piperiidino-carbaldeído em 3 ml de THF anidro. Aqueceu-se gradualmente a mistura obtida para a temperatura ambiente, agitou-se a essa temperatura durante a noite, diluiu-se com cloreto de metileno, lavou-se com uma solução aquosa saturada de sal comum, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vá-i cuo. Recristalizou-se o resíduo obtido a partir de cloreto de ’metileno/lPE para se obter 0,12 g do composto do título (rendimento: 29 7°). As suas oaracterísticas são as seguintes:
p.f. (°C): 173 a 174°C (dec.) análise elementar para ^22^21^2 calculada (/) : encontrada (%)
C Η N
79,73 6,39 4,23
79,43 6,20 4,31
EXEMPLO 185
Cloridrato de l-benzil-4-//5,6-dimetoxi-inden)-2-il7metilpiperidina
124
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Dissolveram-se 0,24 g de l-benzil-4-/T5,6-dimetoxi-l-indanol7-2-il7metilpiperidina em 5 ml de cloreto de metileno, seguido pela adição de uma solução a 10 % de ácido clorídrico em acetado de etilo. Concentrou-se a mistura obtida em vácuo. Recristalizou-se o resíduo obtido a partir de cloreto de metiÍeno/IPE para se obter 0,24 g do composto do título (rendimento: 95 %). As suas caracteristicas são as seguintes:
p.f. (°C): 216 a 217°C (dec.)
análise elementar para C24H29NO2‘HC1
C H N
calculada (%): 72,07 7,56 3,50
encontrada (%): 71,82 7,63 3,33
EXEMPLO 186
Cloridrato de 1-benzil- •4- l 3-/T5,6-dimet oxi-l-indanon)
denil7 } -propil-piperidina
Adicionaram-se 0,31 ml de diisopropilamina a 5 ml de THF anidro. Adicionaram-se ainda 1,39 ml de uma solução 1,6 M de n-butillítio em hexano, à mistura obtida, a 0°C. Agitou-se a mistura obtida a 0°C, durante 10 minutos e arrefeceu-se para -78°C, seguido por uma adição de uma solução de 0,39 g de 5,6· -dimetoxi-l-indanona em 5 ml de THF anidro e 0,35 ml de hexametilfosforamida. Agitou-se a mistura obtida a -78°C, durante
125
minutos, seguido pela adição de uma solução de 0,50 g de 3-(l-benzil-4-piperidino)-propionaldeído em 5 ml de THE anidro. Aqueceu-se gradualmente a mistura obtida para a temperatura ambiente, agitou-se a essa temperatura durante 3 horas, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de sal comum, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo obtido através de coluna de gel de sílica e converteu-se no seu cloridra to por um método corrente para se obter 0,55 g do composto do título como um óleo (rendimento: 61 /).
fórmula molecular: Ο26Η31Νθ3 .HC1
RNM de ΣΗ (CDOip 6; 1,10 ~ 3,00 (13H,m), 3,45 (2H,S),
3,50 (2H,S), 3,90 (3H,S), 3,95 (3H,S), 6,58 - 7,20 (3H,m), 7,27 (5H,S).
EXEMPLO 187
Cloridrato de l-benzil-4-/3-/75,6-d ime t oxi-1-indanon )-2-117^-propilpiperidina
. HC1
Dissolveram-se 0,40 g de l-benzil-4-/3-/75,6-dimetoxi-l-indanon)-2-ilidenil7j? propil-piperidina em 15 ml de THP, seguido pela adição de 0,1 g de paládio/carbono a 10 /. Depois de se ter realizado a hidrogenação à temperatura ambiente, à pressão normal, durante 2 horas, filtrou-se 0 catalisador e con; *
126 centrou-se ο filtrado em vácuo. Purificou-se o resíduo através de uma coluna de gel de sílica e converteu-se no seu cio ridrato por meio de um método corrente, para se obter 0,37 g do composto do título como um óleo (rendimento: 84 $).
fórmula molecular:
C26H33NO3.HC1
RNM de ΣΗ (CDCl^ S ; 1,00 ~ 3,30 (18H,m), 3,38,
3,43 (total 2H, cada S), 3,85 (3H,S), 3,90 (3H,S), 6,77, 6,83 (total IH, cada S), 7,05, 7,10 (total IH, cada S), 7,18, (total 5H, cada S).
7,20
EXEMPLOS 188 a 249
Sintetizaram-se e analisaram-se os compostos descritos na Ta bela 9.
127
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Tabela 9 (continuação)
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Ex. fórmula estrutural constantes fisicoquímicas (p.f., análise elementar, Rffl, etc.
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158
Os compostos obtidos nos Exemplos 178 a 249 foram examinados, cada um, de acordo com o teste experimental acima mostrado em relação à actividade de inibição. Os resultados estão referidos na Tabela 10.
Tabela 10
Efeito de inibição contra a acetilcolesterase in vitro
Comp. Actividade de inibição de AChE CI50^/m') Comp. Actividade de inibição de AChE Comp. Actividade de inibição de AChE CI5oÇum)
178 ,10 202 1,2 226 0,0049
179 5,4 203 0,009 227 0,01
180 0,001 204 0,035 228 0,002
181 0,094 205 0,014 229 0,04
182 0,8 206 0,41 230 0,16
183 5,3 207 0,049 231 0,004
184 >5 208 0,062 232 0,1
185 0,00082 209 0,43 233 0,046
186 0,0015 210 0,06 234 0,0018
187 4,4 211 2 235 0,22
188 0,081 212 0,5 236 3,6
189 0,012 213 0,05 237 2,6
190 0,02 214 0,0084 238 0,072
191 0,085 215 0,0042 239 0,18
192 0,013 216 0,017 240 0,0089
193 0,2 217 0,14 241 0,22
194 0,069 218 20 242 2,9
195 0,0071 219 19 243 4
196 0,0013 220 11 244 4,9
(197 0,38 221 0,033 245 5
159 tabela 10 (continuação)
Efeito de inibição contra a acetilcolesterase in vitro
Comp. Actividade de inibição de AChE CI50Çum) Comp. Actividade de inibição de AChE Cl5o(yum) Comp. Actividade de inibição de AChE Cl^Çum)
198 0,0054 222 0,011 246 4,4
199 0,023 223 0,0054 247 -
200 2,1 224 0,003 248 1,4
201 15 225 0,48 249 0,62
REIVINDICAÇÕES

Claims (12)

1&. - Processo para a preparação de um composto de amina cíclico de fórmula (XXV) ou de um seu sal farmacologicamente : aceitável
160 em que J é
a) um grupo, substituído ou não substituído, seleecionado do conjunto que consiste em (1) fenilo, (2) piridilo, (3) pi razilo, (4) quinolilo, (5) ciclohexilo, (S) quinoxalilo e | (7) furilo;
b) um grupo monovalente ou bivalente em que o radical fenilo pode ter um ou vários substituintes seleccionados do conjunto que consiste em (1) indanilo, (2) indanonilo, (3) j indenilo, (4) indenonilo, (5) indanodionilo, (6) tetralo: nilo, (7) benzossuberonilo, (8) indanolilo e (9) CgH^-CO! -CH(CH3)-;
íic) um grupo monovalente derivado de um composto de amida cíclico ;
d) um grupo alquilo inferior ou
21 21 z
e) um grupo R -CH=CH- em que R é hidrogénio ou um grupo alcoxicarbonilo inferior;
B é -(CHR22)r-, -00-(CHR22)r-, -NR4-(CHR22)r~, em que R4 é hidrogénio, um grupo alquilo inferior, acilo, alquilsulfonilo inferior, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído, -C0-Nr5-(CHR22)r~, em que R^ é hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior ou fenilo, -CH=CH -(CHR22)r-, -OCOO-(CHR22)r-, -OOC-NH-(OHR22)r-, -NH-CO-(CHR22)r -CH?-CO-NH-(CHR22) -, -(CH9)9-CO-NK-(CHR22) -, -CH(OH)-(CHR^ ) -, sendo r zero ou um número inteiro de 1 a 10
I r22 e sendo R hidrogénio ou metilo de modo que o grupo alqui leno não tenha nenhuma ramificação metilo ou uma ou mais ramificações metilo, =(CH-CH= CH)h-, em que b é um número inteiro de 1 a 3, =CH-(CH9) , em que c é zero ou um número inteiro de 1 a 9, =(CH-CH)K=, em que d é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
-C0-CH=CH-CH2-, -C0-CH2-CH(0R)-CH9-, -CH(CH3)-CO-NH-CH2-, -CH=CH-C0-NH-(CH2) 2~ , -NH-, -0-, -S-, um grupo dialquilami· noalauilcarbonilo ou alcoxicarbonilo inferior;
161 (/^ fa···
Τ é azoto ou carbono;
Q é azoto, carbono ou > 0; e q é um número inteiro de 1 a 3;
K é hidrogénio, fenilo, um fenilo substituído, um arilalcui lo em que o fenilo pode ter um substituinte, cinamilo, um alquilo inferior, piridilmetilo, um cicloalquilalquilo, adamantano-metilo, furilmetilo, um cicloalquilo, um alcox carbonilo inferior ou um acilo; e
--- significa uma ligação simples ou uma ligação dupla, nomeadamente, dum derivado de piperidina de fórmula (I)
----X r£ (I) na qual o símbolo R1 representa um dos seguintes grupos substituídos
ou não subst: ituídos; ) um grupo fenilo, 2) um grupo piridilo, 3) um grupo pirazilo, 4) um grupo quinolilo, 5) um grupo indanilo, 6) um grupo ciclo-hexilo, 7) um grupo quinoxalib, o 8) um grupo furilo;
um grupo monovalente ou bivalente derivado duma indanona que tem um anel fenilo não substituído ou substituído; um grupo monovalente derivado de um composto de amida cíclico ;
/
162 um grupo alquilo inferior ou um grupo representado pela fórmula R -CH=C- (em que RJ é um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxicarbonilo inferior);
0 símbolo X representa um grupo de fórmula “(CH2)n~, um grupo ί 0 s representado pela fórmula -C-(CH2)n-, um grupo representado j nela fórmula í
-N“(CH2)n“ (em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo al- | quilo inferior, um grupo acilo, um grupo alquilsulfonilo inferior ou um grupo fenilo ou benzilo substituído ou não subs0 tr tituído), um grupo representado pela fórmula -C-N-(CH9) -,
1 c 4 n
R^ (— (em que R9 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo), um grupo representado pela fórmula -CH= =CH-(CH ) -, π θ n
um grupo representado pela fórmula -0-C-0-(CH2) -, um grupo υ
representado pela fórmula -0-C-.XH-(CH2)n~, um grupo representado pela fórmula -CH=CH-CH=CO-, um grupo representado pela fórmula
0 0 ” ζ Π
-HH-C- (CH2) n~, um grupo representado pela fórmula -CH2-C-NH0
II -(CH2'n-’ 1X111 S^upo -(GH2)2-U-NH-(CH2)n~ um grupo representado OH
I pela fórmula -CH-(CH2)n-, um grupo representado pela fórmula 0 0 OH
11 ti t
-C-CH=CH-CH2-, um grupo representado pela fórmula -C-CH2~CH-CH2~, uni grupo representado pela fórmula um grupo dialquilaminoalquilcarbonilo ou um grupo alcoxicarbonilo inferior,
CH^
-ch-c-nh-(ch9)9-, tt
f)
.. X
163 coe a condição de que, na definição acima de X os símbolos n representam, independentemente uns dos outros, um número inteiro compreendido entre 0 e 6, o
o símbolo R representa um grupo fenilo substituído ou não substituído, um grupo arilalquilo substituído ou não substituído, um grupo cinamilo, um grupo alquilo inferior, um grupo piridilmetilo, um grupo cicloalquilalquilo, um grupo adamantanometilo ou um grupo furoilmetilo, e o símbolo _ representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, caracterizado pelo facto de,
a) para se preparar um composto de fórmula geral (I) em que X é um grupo representado pela fórmula
0 E5 _ C - N - (CH2gem que n e R*5 são como se definiu acima, especificaroen te um composto de fórmula (VI) (VI) se fazer reagir um halogeneto de acilo de fórmula geral (IV)
1 f*
R- C -Hal (IV) na qual
R4 tem as significações acima referidas e
Hal representa um átomo de halogéneo,
164 , *
,. - ,. - ν
... ρ, com um derivado da piperidina representado pela fórmula geral (V)
R5 ; HÍ(CH2)n-</ \T-R2 (V) i
em presença de um agente de ligação de ácido, no seio de um jdissolvente orgânico, enquanto se arrefece, se mantém à temperatura ambiente ou se aquece a mistura reaccional; ou
b) para se preparar um composto de fórmula geral (I) em que !ρ3 representa um grupo monovalente ou bivalente derivado de uma indanona que tem um grupo fenilo não substituído ou substituído e X significa um grupo representado pela fórmula ~(^^2^η~ em 0 n representa um número inteiro de laô, especificamente um composto de fórmula (X) se fazer reagir um l-indanon-2-ilfosfonato substituído representado pela fórmula (VII)
-p-(oc2h5)2 (VII) (A)
165 na qual m e A possuem as significações acima mencionadas, com aldeído representado pela fórmula (VIII)
0HC-(CH2)n- (VIII) na qual n e A têm as significações acima citadas, em presença de um catalisador normalmente usado na reacção de Wittig e no seio dum dissolvente, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100-C, de maneira a obter -se um composto de fórmula geral (IX) e, em seguida, se reduzir cataliticamente o citado composto de fórmula (IX); ou
c) para se preparar um composto de fórmula geral (I) em que r! representa um grupo monovalente ou bivalente derivado duma indanona que tem um grupo fenilo não substituído ou substituí do e X significa um grupo representado pela fórmula -(CI^)^ em que n representa um número inteiro de 1 até 6, fazendo reagir, no seio de um dissolvente, uma 1-indanona de fórmula geral (XI) & ·,
166
Α fí (xi) na qual o símbolo m têm as significações acima mencionadas, com um aldeído de fórmula geral (VIII)
0HC-(CH2)n- (VIII) na qual o
os símbolos n e R possuem as significações acima citadas, de maneira a obter-se um composto de fórmula (IX) na aual os símbolos m, n e R possuem das e em seguida, se submeter o la (IX) a redução catalítica de to de fórmula (X) as significações acima referi mencionado composto de fórmumaneira a obter-se um compos167
d) para se preparar um composto de fórmula geral (I) em que R1 representa um grupo monovalente que deriva dum composto de amida cíclico escolhido de entre quinazolona, tetra-hidro-iso ijauinolinona, tetra-hidrohenzodiazepinona e hexa-hidro-benzazocinona, se condensar uma 1,2,3,4-tetra-hidro-5H-l-benzazepin-2-o'na de fórmula geral (XII) na qual os símbolos Ε~θ e R44 significam, cada um independentemente do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior ou um átomo de halogéneo, o símbolo Z significa um grupo representado pela fórmula / i2
-CH9- ou peia fórmula -N- em que R significa um átomo de hi112 R drogénio ou um grupo alquilo inferior e o símbolo p significa um dos números inteiros acima mencionados ,
168 com uma N-bensil-4—(2-halogenoetil)-piperidina substituída re presentada pela fórmula geral (XIII) /-\ 2
Η&1-(σΗο)„—( N-R (XIII) na qual 2
R e n possuem as significações acima citadas e
Hal significa um átomo de halogéneo, no seio de um dissolvente e na presença de, por exemplo, hidreto de sédio; ou
e) para se preparar um composto de fórmula geral em cue R é ura grupo de fórmula e X é um grupo representado pela fórmula
-(CH2)n-, se fazer reagir lactona do ácido 2-hidroximetilnicotínico de fórmula (XV) (XV) cora uma N-benzil-(2-aminoetil)-piperidina substituída repre169 sentada pela fórmula geral (XVI)
II2 Ν- ( CH2)
N-P/ (XVI) na qual 2
R e n possuem as significações acima referidas, rência, a uma temperatura elevada; ou de prefef) para se preparar um composto de fórmula geral (I) em que R é um grupo representado pela fórmula e X é um grupo representado pela fórmula se fazer reagir um 2,3-di-hidroxipirrolo(3,4-b)benzeno substituído representado pela fórmula geral (XVIII) (XVIII) com uma N-benzil-(2-halogenoetil)-piperidina representada pe la fórmula geral (XIII)
X
170
Hal-(CH2)n-R‘ (XIII) na presença de hidreto de sódio, mediante aquecimento; ou no seio de um dissolvente,
g) para se preparar um composto de fórmula geral (I) em que o símbolo rA significa um grupo representado pela fórmula
CHCHe X significa um grupo representado pela fórmula
-CONH-(CH2)nse fazer reagir anidrido de fórmula (XX) ácido 2,3-pirazil-carboxílico da (XX) com uma X-benzil-(w-aminoalquil)-piperidina de fórmula (XVI)
H2N-(CH2)n
N-R (XVI)
171 no seio dum dissolvente; ou
h) para se preparar um composto de fórmula geral (I) em que r! representa um grupo fenilo não substituído ou substituído e X é um grupo representado por uma das fórmulas
0 0 -C-(CH2)3- ou -C-CH2-CH-CH2-,
OH se fazer reagir uma acetofenona representada pela fórmula geral com uma N-benzil-(Llí-formilalquil)-piperidina fórmula (VIII) (XXII) substituída de
OHC-(CH2)n (VIII) de maneira a obter-se o composto de fórmula (XXIII)
OH \-cc )OCH2CHCH2
Vr2 (XXIII) em seguida, desidratar-se este composto no seio de um dissolvente e em presença de ácido p-toluenossulfónico e se reduzir cataliticamente o composto assim obtido.
2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de J ter as significações mendonadas na alínea a).
172
3ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de J ter as significações citadas na alínea b).
4§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de J ser seleccionado entre as significações referidas na alínea b) e do grupo que consiste em grupos rconovalentes mencionados em (2), (3) e (5) θ em grupos bivalentes citados em (2).
5g. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de J ter as significações referidas na alínea b) e B ser -CHR22)r-, =(CH-CH-CH)b-, =CH-(CH2)θ-, ou =(CH-CH)d-.
62. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de J ter as significações mencionadas em (2) de
b) e B ser -(0HE22)r-, =(CH-CH=OH), =CH-(CH2) - ou =(CH-0H)d=.
7â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de Q ser azoto, T ser carbono ou azoto e n ser 2; Q ser azoto, T ser carbono e n ser 1 ou 3; ou Q ser carbono, T ser azoto e n ser 2.
82. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Q ser azoto, T ser carbono e n ser 2.
9-. -Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de K ser fenilalquilo ou um fenilalquilo tendo um ou vários substituintes no agrupamento fenilo.
173 • f
10^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o composto 1-benzil-4-/75,6-dimetoxi-l-indanon)-2-il7nietilpiperidina ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
lis. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto se leccionado do grupo que consiste em
a) 1-benzil-4-/75,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ilidenil7metilpiperidina;
b) 1-benz il-4-/7 5-me t oxi-1-indanona) - 2-il7nie tilpiperidina;
c) 1-benzil-4-/75,6-dietoxi-l-indanon)-2-il7nietilpiperidina;
d) l-benzil-4-/75,6-metilenodioxi-l-indanon)-2-il7nietilpiperidina;
e) 1-(m-nitrobenzil)-4—/7 5,o-dimetoxi-1-indanon)-2-il7metil piperidina;
f) 1-ciclohexilmetil-4-/75,β-dimetoxi-1-indanon)-2-il7metilpiperidina;
g) 1-(m-fluorbenzll)-4-/75,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il7metilpiperidina;
h) 1-benzil-4-/75,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il7propilpiperidina;
i) l-benzil-4-/5-iso propoxi-c-metoxi-l-indanon)-2-il7metilpiperidina;
j) - l-benzil-4-/7>,6-dimetoxi-l-oxoindanon)-2-il7propenilpiperidina e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitável.
12S. - Processo para a preparação de uma composição terapêu174 tica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de amina cíclico preparado de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmacologicamente aceitável, com um agente veicular farmacologicamente aceitável.
13â. - Método para a profilaxia e a terapia de uma doença devida à actividade da acetilcolinesterase, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente o composto de amina cíclico tal como se definiu na reivindicação 1, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de preferência, numa dose diária compreendida entre cerca de 1 e 100 mg, dividida por uma a quatro porções.
14â. - Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o doença ser a demência senil.
15-. - Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a doença ser a demência senil do tipo da demên-
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