CN101397270B - 多奈哌齐盐的多晶型物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶(即多奈哌齐，Donepezil)的甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、马来酸盐、没食子酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、维C酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、山梨酸盐、乙酸盐或甲酸盐的制备方法，和由它们形成的新颖的多晶型物及其制备方法，以及多奈哌齐盐酸盐与马来酸、富马酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸或丁二酸形成的共结晶物。

Description

多奈哌齐盐的多晶型物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶(即多奈哌齐，Donepezil)的甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、马来酸盐、没食子酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、维C酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、山梨酸盐、乙酸盐或甲酸盐的制备方法，和由它们形成的新颖的多晶型物及其制备方法，以及多奈哌齐盐酸盐与马来酸、富马酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸或丁二酸形成的共结晶物。
背景技术
盐酸多奈哌齐(Donepezil Hydrogen Chloride)，化学名为：1—苄基—4—[(5，6-二甲氧基—1—二氢茚酮)—2—基]甲基哌啶盐酸盐，结构式为：
是第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂，是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药。AD是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。近30年的研究表明：AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因，这种胆碱能理论已被组织学研究证实。多奈哌齐的治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的乙酰胆碱水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量，对周边组织如心肌及血红细胞的乙酰胆碱脂酶作用弱。多奈哌齐可能还有其他机制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。多奈哌齐选择性好，生物利用度高，半衰期长，因而用药方便，且无肝毒性，病人耐受性极好。由于多奈哌齐对老年痴呆症(AD)疗效显著，其市场规模越来越大。
中国专利ZL200310106920.3中描述了制备多奈哌齐的方法。
公开号为A-64-79151的日本专利申请(US-4895841，EP296560)中揭示了某些多奈哌齐的盐，特别是对于老年痴呆症的预防和治疗用药具有良好药效的盐酸盐，作为阿尔茨海默病的预防和治疗用药，以及这些药物的工业生产方法。公开号为CN1874998A的中国专利中揭示了多奈哌齐草酸盐的制备和多晶型物。
老年性痴呆是一种主要发生于老年人的常见病，是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退化性疾病，主要表现为：记忆障碍，计算力下降，视空间定向障碍，语言障碍，理解力和判断力下降，情感与行为障碍。由于治疗AD需长期用药，而目前国内上市的多奈哌齐制剂是常规的口服制剂，对吞咽有一定困难的老人来说使用十分不方便。
口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、口崩片、冻干速溶片或咀嚼片与普通片剂相比，对吞咽有一定困难的老人来说使用较方便和安全。尤其是口崩片具有无需用水也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液即可迅速崩解，快速起效等优点，并且储存方便、制备工艺成熟、成本与普通片剂相当，对吞咽有一定困难的老人来说使用十分方便。盐酸多奈哌齐口崩片在发达国家已成为主要使用剂型。
文献已有多奈哌齐盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、丁二酸盐、马来酸盐和富马酸盐的制备和新晶型报道，但迄今尚无对这些盐的口感测试报道，也无多奈哌齐无苦味的盐或制剂的报道。然而，盐酸多奈哌齐味道极苦，且不能用掩味剂掩盖，导致许多病人不愿使用盐酸多奈哌齐口崩片。因而，研发无味的多奈哌齐的盐、或无味的多奈哌齐盐的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、口崩片、冻干速溶片、咀嚼片很有必要。
发明内容
本发明公开了式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的溶剂化物、式(I)所示化合物的多晶型物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物以及制备方法，其中XH表示甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸。
Figure G2008102117315D00021
本发明还公开了几种无苦味或微苦的多奈哌齐的盐：即式(II)所示化合物，其中YH表示硝酸、水杨酸、乙酰水杨酸、没食子酸或马来酸，和含有至少一种式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物的多晶型物的口崩片、口服液、口含片、泡腾片、咀嚼片、颗粒剂或冻干速溶片。
Figure G2008102117315D00022
其中YH表示硝酸、水杨酸、乙酰水杨酸或没食子酸时，式(II)所示化合物无苦味；YH表示马来酸时，式(II)所示化合物微苦，但在制剂制备时可用掩味剂掩盖苦味。
本发明还公开了多奈哌齐盐酸盐与马来酸、富马酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸或丁二酸形成的复合物，即式(III)所示化合物，及式(III)所示化合物的共结晶物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物，其中QH表示马来酸、富马酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸或丁二酸，m:n:q＝(1～10):(0.1～10):(0.1～10)，及其制备方法和含有至少一种式(III)所示化合物的共结晶物的口崩片、口服液、口含片、泡腾片、咀嚼片、颗粒剂、冻干速溶片、普通口服片或胶囊剂。
Figure G2008102117315D00023
本发明公开的多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸所形成的盐使用时可以是非溶剂化的形态，也可以是溶剂化的形态，尤其是水合物或醇化物的形态。
本发明公开的多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐使用时可以是单一的盐，也可以是几种盐的混合物。
本发明公开的多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐使用时可以是无定型的形态，也可以是它们各种晶型形态，或这些形态的混合物。
本发明公开的多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐使用时可以是S型，也可以是R型，或R、S型的混合物。
本发明还公开多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐的单位使用剂量范围为0.1毫克—50毫克；优化的单位使用剂量为1毫克—30毫克；最佳单位使用剂量为：2毫克到20毫克。
本发明还公开了多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐最方便的单位使用剂量是与2.5毫克、5毫克、10毫克、20毫克多奈哌齐盐酸盐等摩尔当量的单位使用剂量，其中最常使用的单位使用剂量是与5毫克和10毫克多奈哌齐盐酸盐等摩尔当量的单位使用剂量。
本发明公开的多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐可与适合的其它药物组成复方使用。
本发明公开的多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐还可与合适中药萃取物组成复方使用。
本发明公开的多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐可用于制备治疗提高中枢乙酰胆碱含量而可得到缓解的那些疾病或生理异常，包括但不限于阿尔茨海默病、记忆减退、儿童多动症、进行性脑萎缩症或帕金森氏症的药物。
本发明还公开了多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、口崩片、冻干速溶片、咀嚼片、普通口服片或胶囊剂的处方及其制备工艺。
Figure G2008102117315D00041
本发明涉及的由多奈哌齐，即式(XX)所示化合物，与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐，即式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的溶剂化物的制备方法，包括：
a)多奈哌齐溶于适当的甲溶剂，配成溶液A；
b)相应的酸XH溶于适当的乙溶剂，配成溶液B；
c)将溶液A加入溶液B，或将溶液B加入溶液A，制得混合溶液。从混合溶液中分离得到多奈哌齐的盐(即式(I)所示化合物)。
其中所述的甲溶剂或乙溶剂分别选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂；多奈哌齐与酸的投料比为1：0.2-5(摩尔比)。
本发明还涉及由多奈哌齐，即式(XX)所示化合物与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐或盐的溶剂化物制备的多晶型物及其制备方法。式(I)所示化合物的多晶型物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物的制备方法如下：
a)多奈哌齐溶于适当的丙溶剂，配成溶液C；
b)相应的酸XH溶于适当的丁溶剂，配成溶液D；
c)将溶液C加入溶液D，或将溶液D加入溶液C，制得混合溶液E；
d)在混合溶液E中可加入Ж溶剂，也可不加。
其中所述的丙溶剂、丁溶剂或Ж溶剂分别选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂；多奈哌齐与酸的投料比为1：0.2-5(摩尔比)。
本发明涉及的式(I)所示化合物的多晶型物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物也可由以下方法制得：将多奈哌齐的盐溶于Ω溶剂，可进一步加入Ж溶剂，析出晶体即得相应的多奈哌齐的盐的多晶型物或相应的多奈哌齐的盐的溶剂化物的多晶型物。
其中所述的Ω溶剂或Ж溶剂分别选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂。
作为本发明的延伸，与对甲苯磺酸类似的取代苯磺酸包括但不限于甲基苯磺酸、氯苯磺酸、氟苯磺酸，硝基苯磺酸也可用本发明公开的方法制得其相应多奈哌齐盐、多奈哌齐盐的溶剂化物、多奈哌齐盐的多晶型物及多奈哌齐盐的溶剂化物的多晶型物。
由这些盐形成的新颖的14种多晶型物，包括：
多奈哌齐甲磺酸盐(I)的一种多晶型物(I-A)、
多奈哌齐对甲苯磺酸盐(II)的一种多晶型物(II-A)、
多奈哌齐丁二酸盐(III)的一种多晶型物(III-A)、
多奈哌齐酒石酸盐(IV)的一种多晶型物(IV-A)、
多奈哌齐硫酸盐(V)的两种多晶型物(V-A和V-B)、
多奈哌齐硝酸盐(VI)的一种多晶型物(VI-A)、
多奈哌齐磷酸盐(VII)的一种多晶型物(VII-A)、
多奈哌齐水杨酸盐(VIII)的一种多晶型物(VIII-A)、
多奈哌齐富马酸盐(IX)的一种多晶型物(IX-A)、
多奈哌齐马来酸盐(X)的两种多晶型物(X-A和X-B)、
多奈哌齐苹果酸盐(XI)的一种多晶型物(XI-A)、
多奈哌齐苯磺酸盐(XII)的一种多晶型物(XII-A)。
X射线粉末衍射图谱的测量条件：
样品量    ：       约100mg
靶        ：       CU
滤片      ：       单色
电压/电流 ：       40kV/100mA
狭缝      ：       SS/DS1°，RS0.3mm
扫描速度  ：       8°/分
红外吸收的测试条件：
分辨率    ：       4cm-1
扫描次数  ：       20
光谱范围  ：       4000～400cm-1
热分析与差热分析(TG-DTA)的测试条件：
样品量    ：       约6mg
参比物    ：       Al2O3
升温速率  ：       10℃/min
进样      ：       0.7秒
上限      ：       250℃
下限      ：       室温
本发明中公开的14种新颖的多晶型物的熔点：
多奈哌齐甲磺酸盐(I)的多晶型物(I-A)的熔点：          179.1-182.6℃
多奈哌齐对甲苯磺酸盐(II)的多晶型物(II-A)：          170.3-171.0℃
多奈哌齐丁二酸盐(III)的多晶型物(III-A)：            168.9-170.2℃
多奈哌齐酒石酸盐(IV)的多晶型物(IV-A)：              160.3-164.5℃
多奈哌齐硫酸盐(V)的多晶型物(V-A)：                  175.1℃
多奈哌齐硫酸盐(V)的多晶型物(V-B)：                  130.0℃
多奈哌齐硝酸盐(VI)的多晶型物(VI-A)：                213.5-216.3℃
多奈哌齐磷酸盐(VII)的多晶型物(VII-A)：              156.5℃
多奈哌齐水杨酸盐(VIII)的多晶型物(VIII-A)：          174.8-175.5℃
多奈哌齐富马酸盐(IX)的多晶型物(IX-A)：              170.0-171.8℃
多奈哌齐马来酸盐(X)的多晶型物(X-A)：                130.1-132.4℃
多奈哌齐马来酸盐(X)的多晶型物(X-B)：                131.1℃
多奈哌齐苹果酸盐(XI)的一种多晶型物(XI-A)：      142.4-144.7℃
多奈哌齐苯磺酸盐(XII)的一种多晶型物(XII-A)：    175.8℃。
本发明中公开的14种新颖的多晶型物粉末X射线衍射图谱和IR谱数据为：
(1)多奈哌齐甲磺酸盐(I)的一种多晶型物(I-A)
I-A粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00061
I-A溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)：437.8，478.3，543.8，576.6，640.3，665.3，721.3，792.6，823.5，877.5，904.5，962.3，987.4，1074.2，1135.9，1184.1，1290.2，1351.9，1396.2，1486.9，1548.6，1633.4，1814.7，1874.5，1947.8，2028.8，2123.3，2215.8，2294.9，2462.7，2653.6，2807.9，2861.9，2989.2，3141.5，3708.5，3743.2，3814.6，3851.2，3897.5，3928.3，3988.1。
(2)多奈哌齐对甲苯磺酸盐(II)的一种多晶型物(II-A)
II-A粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00062
II-A溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)：491.8，595.9，628.7，725.1，790.7，848.5，885.2，946.9，1020.2，1068.4，1139.7，1193.7，1242.0，1282.5，1344.2，1390.4，1481.1，1548.6，1633.4，1770.4，1816.6，1866.8，1959.4，2024.9，2102.1，2260.2，2580.3，2636.3，2694.1，2798.2，2858.0，2958.3，3155.0，3708.5，3741.3，3799.1，3851.2，3878.2，3939.9，3988.1。
(3)多奈哌齐丁二酸盐(III)的一种多晶型物(III-A)
III-A溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)：532.3，572.8，669.2，717.4，773.3，819.6，877.5，935.3，960.4，997.0，1053.0，1141.7，1186.0，1232.3，1294.0，1353.8，1411.7，1483.0，1535.1，1641.2，2183.1，2615.0，2688.3，2815.6，2850.3，2877.3，2985.3，3052.8，3147.3，3698.9。
III-A粉末X射线衍射图谱中的峰
(4)多奈哌齐酒石酸盐(IV)的一种多晶型物(IV-A)
IV-A粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00072
IV-A溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)：513.0，572.8，642.2，738.6，773.3，833.1，896.8，987.4，1053.0，1095.4，1162.9，1238.1，1286.3，1353.8，1376.9，1446.4，1483.0，1537.0，1631.5，1951.6，2036.5，2140.6，2179.2，2597.7，2649.8，2777.0，2804.0，2863.8，2989.2，3018.1，3166.6，3388.4，3716.2，3793.4，3847.4，3878.2，3939.9，3988.1。
(5)多奈哌齐硫酸盐(V)的两种多晶型物V-A和V-B
V-A的粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00073
多奈哌齐硫酸盐(V)的多晶型物(V-A)的溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)：493.7，636.4，667.3，723.2，775.3，875.5，908.3，933.4，989.3，1091.5，1137.8，1199.5，1288.2，1392.4，1483.0，1548.6，1621.9，1874.5，1940.1，2001.8，2028.8，2094.3，2572.6，2605.4，2647.8，2678.7，2742.3，2775.1，2869.6，2985.3，3025.8，3164.7，3729.7，3776.0，3812.6，3851.2，3878.2。
多奈哌齐硫酸盐(V)的多晶型物(V-B)的粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00081
多奈哌齐硫酸盐(V)的多晶型物(V-B)的溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为：474.4，511.1，638.3，667.3，719.3，773.3，904.5，946.9，983.5，1076.1，1135.9，1197.6，1288.2，1394.3，1436.7，1483.0，1546.7，1625.7，1805.1，1862.9，1938.1，2001.8，2028.8，2094.3，2607.3，2703.8，2771.3，2869.6，2975.7，3027.7，3263.0，3704.6，3772.1，3845.4，3876.3，3911.0，3953.4，3992.0。
(6)多奈哌齐硝酸盐(VI)的一种多晶型物(VI-A)
VI-A溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为：478.3，522.6，574.7，630.6，665.3，721.3，771.4，815.8，896.8，933.4，987.4，1054.9，1141.7，1238.1，1280.5，1351.9，1394.3，1442.5，1486.9，1546.7，1629.6，1805.1，1851.4，2028.8，2082.8，2456.9，2642.0，2690.3，2792.5，2883.1，2987.2，3151.2，3716.2，3791.4，3845.4，3876.3，3997.8。
VI-A粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00082
(7)多奈哌齐磷酸盐(VII)的一种多晶型物(VII-A)
VII-A溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为：480.2，518.8，570.8，661.5，736.7，775.3，833.1，900.6，987.4，1053.0，1093.5，1162.9，1238.1，1288.2，1388.5，1446.4，1483.0，1535.1，1637.3，1947.8，2032.6，2105.9，2580.3，2649.8，2773.2，2863.8，2989.2，3022.0，3176.2，3847.4，3876.3，3988.1。
VII-A粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00091
(8)多奈哌齐水杨酸盐(VIII)的一种多晶型物(VIII-A)
VIII-A粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00092
VIII-A溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)为：424.3，489.8，520.7，576.6，630.6，682.7，719.3，790.7，821.5，873.6，939.2，985.5，1054.9，1093.5，1145.5，1178.3，1230.4，1280.5，1336.4，1405.9，1531.2，1652.7，1747.2，1808.9，1841.7，1984.4，2024.9，2098.2，2352.8，2464.6，2537.9，2661.3，2699.9，2779.0，2860.0，2892.7，3043.2，3156.9，3224.4，3687.3。
(9)多奈哌齐富马酸盐(IX)的一种多晶型物(IX-A)
IX-A粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00093
IX-A溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)：532.3，572.8，671.1，723.2，775.3，821.5，879.4，935.3，960.4，997.0，1068.4，1141.7，1184.1，1234.2，1292.1，1409.7，1484.9，1537.0，1633.4，2186.9，2607.3，2651.7，2815.6，2875.4，2987.2，3052.8，3099.1，3708.5，3741.3，3812.6，3851.2，3878.2，3939.9，3988.1。
(10)多奈哌齐马来酸盐(X)的两种多晶型物(X-A和X-B)
多奈哌齐马来酸盐(X)的多晶型物(X-A)的粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00101
多奈哌齐马来酸盐(X)的多晶型物(X-A)的溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)：437.8，472.5，595.9，682.7，723.2，788.8，821.5，908.3，958.5，989.3，1054.9，1145.5，1236.2，1286.3，1336.4，1396.2，1481.1，1535.1，1637.3，1664.3，1774.2，1870.6，2044.2，2125.2，2314.2，2460.8，2742.3，2823.3，2879.2，2989.2，3097.2，3691.1，3712.4，3752.9，3822.3，3855.1，3934.1。
多奈哌齐马来酸盐(X)的多晶型物(X-B)的粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00102
多奈哌齐马来酸盐(X)的多晶型物(X-B)的溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm-1)：426.2，480.2，594.0，680.8，719.3，790.7，821.5，908.3，960.4，989.3，1053.0，1143.6，1236.2，1284.4，1334.5，1398.2，1484.9，1537.0，1641.2，1805.1，1855.2，1897.6，2028.8，2094.3，2460.8，2738.5，2780.9，2821.4，2875.4，2989.2，3097.2，3714.3，3752.9，3855.1，3934.1。
(11)多奈哌齐苹果酸盐(XI)的多晶型物(XI-A)
多奈哌齐苹果酸盐(XI)的多晶型物(XI-A)的粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00111
(12)多奈哌齐苯磺酸盐(XII)的多晶型物(XII-A)
多奈哌齐苯磺酸盐(XII)的多晶型物(XII-A)的粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00112
本发明公开了多种制备多奈哌齐甲磺酸盐(I)及其一种多晶型物(I-A)的方法：
制备多奈哌齐甲磺酸盐(I)的方法包括：
(I-1)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入甲磺酸的无水乙醇溶液室温搅拌析出固体；
(I-2)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入甲磺酸的丙酮溶液室温搅拌析出固体；
(I-3)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入甲磺酸的2-丙醇溶液室温搅拌析出固体。
(I-4)向多奈哌齐的丙酮溶液中加入甲磺酸的无水乙醇溶液室温
实施例1到4对方法(I-1)到(I-3)进行了说明。
制备多奈哌齐甲磺酸盐(I)的一种多晶型物(I-A)的方法包括：
(I-A-1)将多奈哌齐甲磺酸盐溶解在无水乙醇中，得到澄清溶液，然后冷却得到结晶；
(I-A-2)将多奈哌齐甲磺酸盐溶解在无水乙醇中，得到澄清溶液，然后加入2-丙醚，然后冷却得到结晶；
(I-A-3)将多奈哌齐甲磺酸盐溶解在无水乙醇中，得到澄清溶液，然后加入正己烷，然后冷却得到结晶；
(I-A-4)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入甲磺酸的丙酮溶液得到澄清溶液，然后冷却得到结晶；
(I-A-5)向多奈哌齐的无水乙醇溶液中加入甲磺酸的无水乙醇溶液得到澄清溶液，再加入2-丙醚，室温搅拌得到结晶；
(I-A-6)向多奈哌齐的无水乙醇溶液中加入甲磺酸的无水乙醇和2-丙醚溶液得到澄清溶液，室温搅拌得到结晶。
实施例5到10对方法(I-A-1)到(I-A-6)进行了说明。
本发明公开了多种制备多奈哌齐对甲苯磺酸盐(II)及其一种多晶型物(II-A)的方法。
制备多奈哌齐对甲苯磺酸盐(II)的方法包括：
(II-1)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入对甲苯磺酸的无水乙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(II-2)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入对甲苯磺酸的丙酮溶液，室温搅拌析出固体；
(II-3)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入对甲苯磺酸的2-丙醇溶液，室温搅拌析出固体。
实施例11到13对方法(II-1)到(II-3)进行了说明。
制备多奈哌齐对甲苯磺酸盐(II)的一种多晶型物(II-A)的方法包括：
(II-A-1)将多奈哌齐对甲苯磺酸盐溶解在无水乙醇中，冷却得到结晶；
(II-A-2)将多奈哌齐对甲苯磺酸盐溶解在无水乙醇中，然后加入2-丙醚，冷却得到结晶。
实施例14到15对方法(II-A-1)到(II-A-2)进行了说明。
本发明公开了多种制备多奈哌齐丁二酸盐(III)及其一种多晶型物(III-A)的方法。
制备多奈哌齐丁二酸盐(III)的方法包括：
(III-1)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入丁二酸的无水乙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(III-2)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入丁二酸的丙酮溶液，室温搅拌析出固体；
(III-3)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入丁二酸的2-丙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(III-4)向丁二酸的无水乙醇溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体；
(III-5)向丁二酸的丙酮溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体；
(III-6)向丁二酸的2-丙醇溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体。
实施例16到22对方法(III-1)到(III-6)进行了说明。
制备多奈哌齐丁二酸盐(III)的一种多晶型物(III-A)的方法包括：
(III-A-1)将多奈哌齐丁二酸盐溶解在无水乙醇中，冷却；
(III-A-2)将多奈哌齐丁二酸盐溶解在无水乙醇中，然后加入正己烷，冷却；
(III-A-3)将多奈哌齐丁二酸盐溶解在无水乙醇中，然后加入蒸馏水，冷却；
(III-A-4)将多奈哌齐丁二酸盐溶解在丙酮-水中，冷却；
(III-A-5)将多奈哌齐丁二酸盐溶解在2-丙醇中，冷却。
实施例23到27对方法(III-A-1)到(III-A-5)进行了说明。
本发明公开了多种制备多奈哌齐酒石酸盐(IV)及其一种多晶型物(IV-A)的方法。
制备多奈哌齐酒石酸盐(IV)的方法包括：
(IV-1)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入酒石酸的无水乙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(IV-2)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入酒石酸的丙酮-水溶液，室温搅拌析出固体；
(IV-3)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入酒石酸的2-丙醇-水溶液，浓缩；
(IV-4)向酒石酸的无水乙醇溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体；
(IV-5)向酒石酸的丙酮溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体；
(IV-6)向酒石酸的2-丙醇溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，浓缩。
实施例28到34对方法(IV-1)到(IV-6)进行了说明。
制备多奈哌齐酒石酸盐(IV)的一种多晶型物(IV-A)的方法包括：
(IV-A-1)将多奈哌齐酒石酸盐溶解在丙酮中，冷却；
(IV-A-2)将多奈哌齐酒石酸盐溶解在2-丙醇中，冷却。
实施例35到36对方法(IV-A-1)到(IV-A-2)进行了说明。
本发明公开了多种制备多奈哌齐硫酸盐(V)及其两种多晶型物(V-A)及(V-B)的方法。
制备多奈哌齐硫酸盐(V)的方法包括：
(V-1)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入硫酸的无水乙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(V-2)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入硫酸的丙酮溶液，室温搅拌析出固体；
(V-3)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入硫酸的2-丙醇溶液，室温搅拌析出固体。
实施例37到39对方法(V-1)到(V-3)进行了说明。
制备多奈哌齐硫酸盐(V)的第一种多晶型物(V-A)的方法为：
(V-A-1)将多奈哌齐硫酸盐溶解在无水乙醇中，冷却。
制备多奈哌齐硫酸盐(V)的第二种多晶型物(V-B)的方法为：
(V-B-1)将多奈哌齐硫酸盐溶解在2-丙醇中，冷却。
实施例40和41对方法(V-A-1)和(V-B-1)进行了说明。
本发明公开了多种制备多奈哌齐硝酸盐(VI)及其一种多晶型物(VI-A)的方法。
制备多奈哌齐硝酸盐(VI)的方法包括：
(VI-1)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入硝酸的无水乙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(VI-2)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入硝酸的丙酮溶液，室温搅拌析出固体；
(VI-3)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入硝酸的2-丙醇溶液，室温搅拌析出固体。
实施例42到44对方法(VI-1)到(VI-3)进行了说明。
制备多奈哌齐硝酸盐(VI)的一种多晶型物(VI-A)的方法包括：
(VI-A-1)将多奈哌齐硝酸盐溶解在无水乙醇-水中，冷却；
(VI-A-2)将多奈哌齐硝酸盐溶解在丙酮-水中，冷却；
(VI-A-3)将多奈哌齐硝酸盐溶解在2-丙醇-水中，冷却。
实施例45到47对方法(VI-A-1)到(VI-A-3)进行了说明。
本发明公开了多种制备多奈哌齐磷酸盐(VII)及其一种多晶型物(VII-A)的方法。
制备多奈哌齐磷酸盐(VII)的方法包括：
(VII-1)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入磷酸的丙酮溶液，室温搅拌析出固体；
(VII-2)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入磷酸的2-丙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(VII-3)向磷酸的丙酮溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体；
(VII-4)向磷酸的2-丙醇溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体。
实施例48到51对方法(VII-1)到(VII-4)进行了说明。
制备多奈哌齐磷酸盐(VII)的一种多晶型物(VII-A)的方法为：
(VII-A-1)将多奈哌齐磷酸盐溶解在2-丙醇中，然后加入2-丙醚，冷却。
实施例52对方法(VII-A-1)进行了说明。
本发明公开了多种制备多奈哌齐水杨酸盐(VIII)及其一种多晶型物(VIII-A)的方法。
制备多奈哌齐水杨酸盐(VIII)的方法包括：
(VIII-1)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入水杨酸的无水乙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(VIII-2)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入水杨酸的丙酮溶液，室温搅拌析出固体；
(VIII-3)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入水杨酸的2-丙醇溶液，室温搅拌析出固体。
实施例53到55对方法(VIII-1)到(VIII-3)进行了说明。
制备多奈哌齐水杨酸盐(VIII)的一种多晶型物(VIII-A)方法包括：
(VIII-A-1)将多奈哌齐水杨酸盐溶解在丙酮-水中，冷却；
(VIII-A-2)将多奈哌齐水杨酸盐溶解在2-丙醇-水中，冷却。
实施例56到57对方法(VIII-A-1)到(VIII-A-2)进行了说明。
本发明公开了多种制备多奈哌齐富马酸盐(IX)及其一种多晶型物(IX-A)的方法。
制备多奈哌齐富马酸盐(IX)的方法包括：
(IX-1)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入富马酸的无水乙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(IX-2)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入富马酸的丙酮溶液，室温搅拌析出固体；
(IX-3)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入富马酸的2-丙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(IX-4)向富马酸的无水乙醇溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体；
(IX-5)向富马酸的丙酮溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体；
(IX-6)向富马酸的2-丙醇溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体。
实施例58到63对方法(IX-1)到(IX-6)进行了说明。
制备多奈哌齐富马酸盐(IX)的一种多晶型物(IX-A)的方法包括：
(IX-A-1)将多奈哌齐富马酸盐溶解在无水乙醇中，冷却；
(IX-A-2)将多奈哌齐富马酸盐溶解在2-丙醇中，冷却。
实施例64到65对方法(IX-A-1)到(IX-A-2)进行了说明。
本发明公开了多种制备多奈哌齐马来酸盐(X)及其两种多晶型物(X-A)及(X-B)的方法。
制备多奈哌齐马来酸盐(X)的方法包括：
(X-1)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入马来酸的无水乙醇溶液，浓缩；
(X-2)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入马来酸的丙酮溶液，浓缩；
(X-3)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入马来酸的2-丙醇溶液，浓缩；
(X-4)向马来酸的无水乙醇溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，浓缩；
(X-5)向马来酸的丙酮溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，浓缩；
(X-6)向马来酸的2-丙醇溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，浓缩；
(X-7)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入马来酸的无水乙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(X-8)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入马来酸的丙酮溶液，室温搅拌析出固体；
(X-9)向多奈哌齐的乙酸乙酯溶液中加入马来酸的2-丙醇溶液，室温搅拌析出固体；
(X-10)向马来酸的无水乙醇溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体；
(X-11)向马来酸的丙酮溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体；
(X-12)向马来酸的2-丙醇溶液中加入多奈哌齐的乙酸乙酯溶液，室温搅拌析出固体。
实施例66到77对方法(X-1)到(X-12)进行了说明。
制备多奈哌齐马来酸盐(X)的一种多晶型物(X-A)的方法包括：
(X-A-1)将多奈哌齐马来酸盐溶解在无水乙醇中，冷却；
(X-A-2)将多奈哌齐马来酸盐溶解在丙酮中，冷却；
(X-A-3)将多奈哌齐马来酸盐溶解在2-丙醇中，冷却；
(X-A-4)将多奈哌齐马来酸盐(1/2酸)溶解在无水乙醇中，冷却。
实施例78到81对方法(X-A-1)到(X-A-4)进行了说明。
制备多奈哌齐马来酸盐(X)的一种多晶型物(X-B)的方法包括：
(X-B-1)将多奈哌齐马来酸盐(1/2酸)溶解在丙酮中，冷却；
(X-B-2)将多奈哌齐马来酸盐(1/2酸)溶解在2-丙醇中，冷却。
实施例82到83对方法(X-B-1)到(X-B-2)进行了说明。
从本发明公开的制备多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐的技术方案，可清楚归纳出所述的多奈哌齐的盐的通用制备方法是由以下步骤组成：
a)多奈哌齐溶于适当的甲溶剂，配成溶液A；
b)相应的酸XH溶于适当的乙溶剂，配成溶液B；
c)将溶液A加入溶液B，或将溶液B加入溶液A，制得混合溶液；
d)将由步骤c制得的混合溶液浓缩或室温搅拌得到相应的多奈哌齐盐固体。
其中所述的戊溶剂或己溶剂分别选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂；多奈哌齐与酸的投料比为1：0.2-5(摩尔比)。
从本发明公开的制备多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐的多晶型物的方法，可清楚归纳出所述的多奈哌齐的盐的多晶型物的通用制备方法是由以下步骤组成：
a)多奈哌齐溶于适当的丙溶剂，配成溶液C；
b)相应的酸溶于适当的丁溶剂，配成溶液D；
c)将溶液C加入溶液D，或将溶液D加入溶液C，制得澄清溶液E；
d)将由步骤c制得的溶液E室温搅拌析出多奈哌齐盐的晶体、或将溶液E浓缩或冷却得到相应的多奈哌齐盐的多晶型物、或在溶液E中加入戊溶剂，再冷却或浓缩得到相应的多奈哌齐盐的多晶型物；
其中所述的丙溶剂、丁溶剂或戊溶剂分别选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂。
从本发明公开的制备多奈哌齐与甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、富马酸、马来酸、没食子酸、乙酰水杨酸、柠檬酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸或苯磺酸形成的盐的多晶型物的多种方法，可归纳出所述的多奈哌齐的盐的多晶型物的第二种通用制备方法：将多奈哌齐的盐溶于适当的溶剂(己溶剂)配成溶液，浓缩或冷却所述的多奈哌齐的盐的溶液得到相应的多奈哌齐盐的多晶型物，或在所述的多奈哌齐盐的溶液中加入庚溶剂，再冷却得到相应的多奈哌齐盐的多晶型物。其中所述的己溶剂或庚溶剂分别选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、水；戊溶剂分别表示乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂。
本发明公开的式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的溶剂化物、式(I)所示化合物的多晶型物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物可作为药物活性成分用于治疗和/或改善因乙酰胆碱水平低下引起的疾病或生理功能低下和各种痛症，包括但不限于老年痴呆症(AD)、儿童注意力障碍症、记忆力减退、震颤麻痹症(demeritia)、脑损伤(brain injury)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、唐化综合症(Down’s Syndrome)、谵妄症(delirium)、情绪失常症(mood disorder)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disense)、睡眠失常症(sleepdisorder)。
本发明公开的式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的溶剂化物、式(I)所示化合物的多晶型物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物可作为药物活性成分用于治疗各种痛症，包括所有有痛感的不适、功能性疼痛综合症或器官性疼痛，其特征为所述的痛、功能性疼痛综合症及组织性疼痛综合症包括但不限于神经性头痛，尤其是偏头痛(migraine)、纤维肌肉疼痛(primary fibromyalgia)、由于断裂伤引起的疼痛(amputation)、肿瘤神经伤害引起的疼痛(tumoral denervation)、伤害引起的神经伤害导致的疼痛(traumaticdenervation)或由自免疫机制(autoimmune mechanism)病变引起的疼痛。
本发明公开的式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的溶剂化物、式(I)所示化合物的多晶型物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物作为药物活性成分的应用时所述的式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的溶剂化物、式(I)所示化合物的多晶型物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物的单位使用剂量为1.0-50毫克。
本发明中所述的单位使用剂量如无特殊标注，均表示一次的服用剂量。
本发明首次公开几种无苦味或微苦的多奈哌齐的盐：即式(II)所示化合物，其中YH表示硝酸、水杨酸、乙酰水杨酸、没食子酸或马来酸，和含有至少一种式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物的溶剂化物的多晶型物的口崩片、口服液、口含片、泡腾片、咀嚼片、颗粒剂或冻干速溶片。
Figure G2008102117315D00161
其中YH表示硝酸、水杨酸、乙酰水杨酸或没食子酸时，式(II)所示化合物无苦味；YH表示马来酸时，式(II)所示化合物微苦，但在制剂制备时可用掩味剂掩盖苦味。
本发明涉及的式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的溶剂化物的制备方法包括：
Figure G2008102117315D00162
1)式(XX)所示化合物溶于适当的辛溶剂，配成溶液F；
2)相应的酸YH溶于适当的壬溶剂，配成溶液G；
3)将溶液F加入溶液G，或将溶液G加入溶液F，制得混合溶液，从混合溶液中分离得到多奈哌齐的盐(即式(II)所示化合物)。
其中所述的辛溶剂或壬溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿或1，2—二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂。
本发明所涉及的式(II)所示化合物的多晶型物或式(II)所示化合物的溶剂化物的多晶型物的制备方法如下：
1)式(XX)所示化合物溶于适当的辛溶剂，配成溶液H；
2)相应的酸YH溶于适当的壬溶剂，配成溶液J；
3)将溶液H加入溶液J，或将溶液J加入溶液H，制得溶液K；
4)将溶液K室温搅拌析出式(II)所示化合物的多晶型物或式(II)所示化合物的溶剂化物的多晶型物；或将溶液K浓缩或冷却得到式(II)所示化合物的多晶型物或式(II)所示化合物的溶剂化物的多晶型物；或在溶液K中加入癸溶剂，再搅拌、冷却或浓缩得到式(II)所示化合物的多晶型物或式(II)所示化合物的溶剂化物的多晶型物。
其中所述的辛溶剂、壬溶剂或癸溶剂分别选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂；多奈哌齐与酸的投料比为1：0.2-5(摩尔比)。
本发明公开的式(II)所示化合物使用时可以是非溶剂化的形态，也可以是溶剂化的形态，尤其是水合物或醇化物的形态。
本发明还公开了式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物的多晶型物的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、口崩片、冻干速溶片、咀嚼片或片剂的制备工艺。
相应的，本发明提供式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物溶剂化物的多晶型物的口崩片的制剂及处方，该工艺具有操作简单，所得口崩片剂能够在口腔中迅速崩解、释放，并且具有良好口感的特点。该制剂的剂型中代表性的处方组成为(以硝酸多奈哌齐为例，以重量计)：
硝酸多奈哌齐：         0.1—20％      填充剂：       35—90％
崩解剂：               1—30％        矫味剂：       0.0—5％
润滑剂：               0.1—10％      助流剂：       0.01—5％
着色剂：               0.0—1％       粘合剂：       0—5％
优选：
硝酸多奈哌齐：         1—15％        填充剂：       50—80％
崩解剂：               4—25％        矫味剂：       0.1—2％
润滑剂：               0.4—8％       助流剂：       0.1—3％
着色剂：               0.0—1％       粘合剂：       0—5％
进一步优选：
硝酸多奈哌齐：         5—13％        填充剂：       65—75％
崩解剂：               8—20％        矫味剂：       0.5—1％
润滑剂：               0.5—5％       助流剂：       0.2—1.5％
着色剂：               0.0—1％       粘合剂：       0—5％
本发明提出的口崩片处方中填充剂可选择糊精、微晶纤维素(MCC)、乳糖、甘露醇、赤藓糖醇、淀粉或糖粉中的一种或几种。
本发明提出的口崩片处方中崩解剂可选择低取代羟丙基纤维素(L—HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS—Na)或处理琼脂(TAG)中的一种或几种。
本发明提出的口崩片处方中矫味剂可选择天然或人工甜味剂，如甜菊甙、木糖醇、阿司巴甜、甜橙固体香精、甜蜜素或山梨糖中的一种或几种。
本发明提出的口崩片处方中润滑剂可选择硬脂酸镁、滑石粉或十二烷基硫酸镁中的一种或几种。
本发明提出的口崩片处方中助流剂可选择微粉硅胶、Cab—O—sil(Cabot公司)、Arosil(Degussa公司)或水合硅铝酸钠中的一种或几种。
本发明提出的口崩片处方中粘合剂选自水、淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC—Na)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或乙醇中的一种或几种。
上述无苦味的多奈哌齐的盐的口崩片配方中还可加入合适的着色剂，着色剂可选择胡萝卜素、日落黄、柠檬黄、胭脂红或叶绿素中的一种或几种。
上述无苦味的多奈哌齐的盐的口崩片配方仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的处方不应被理解为对本发明的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成口崩片的配方。
本发明公开无苦味多奈哌齐盐的口崩片制剂的制备方法：将主药、填充剂、崩解剂、矫味剂分别研细过80目筛，混合均匀，再加入助流剂和润滑剂，混合均匀后，对粉末含量进行测定，确定片重后压片，即得口腔速崩片。该制剂的崩解时间为1—60s，崩解后粒径小于710μm。
上述无苦味的多奈哌齐的盐的口崩片制备方法仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的制备方法不应被理解为对本发明的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成口崩片的方法。
本发明公开的无苦味多奈哌齐盐的口崩片制剂的技术特点在于配方合理，崩解性能好，入口无沙砾感和不适味道，提高了病人的顺应性，尤其适用于对吞咽有一定困难的老人；该制剂可使用常规的片剂制药设备，制备工艺采用粉末直接压片，过程简单，易于控制，适合工业化规模生产。
本发明还公开式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物溶剂化物的多晶型物颗粒剂的制剂处方及制备工艺，该工艺具有操作简单，所得颗粒剂剂能够在水、果汁、酸性饮料、牛奶中迅速溶解、释放，并且具有良好口感的特点。颗粒剂代表性的处方组成为(以硝酸多奈哌齐为例，以重量计)：
硝酸多奈哌齐：     0.05—1％    填充剂：        92—99.9％
矫味剂：           0.0—5％     着色剂：        0.0—2％
粘合剂：           0.01—3％
本发明提出的颗粒剂处方中填充剂可选择淀粉、糖粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、赤藓糖醇或甘露醇中的一种或几种。
本发明提出的颗粒剂处方中粘合剂可选择水、淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC—Na)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或乙醇中的一种或几种。
本发明提出的颗粒剂处方中矫味剂可选择天然或人工甜味剂，如甜菊甙、阿司巴甜、甜橙固体香精、甜蜜素、山梨糖、蔗糖或葡萄糖中的一种或几种。
上述无味的多奈哌齐的盐的颗粒剂配方中还可加入合适的着色剂，着色剂可选择胡萝卜素、日落黄、柠檬黄、胭脂红或叶绿素中的一种或几种。
上述无苦味的多奈哌齐的盐的颗粒剂配方仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的处方不应被理解为对本发明配方的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成颗粒剂的配方。
本发明公开无味多奈哌齐盐的颗粒剂的制备方法：将主药、填充剂、矫味剂分别研细过80目筛，混合均匀，将着色剂溶于粘合剂中，逐次加入粘合剂制软材，软材通过14目筛制粒，粒子于60℃干燥1-2h，用16目筛整粒，即得。
上述无味的多奈哌齐的盐的颗粒剂制备方法仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的制备方法不应被理解为对本发明的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成颗粒剂的方法。
本发明还公开了式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物溶剂化物的多晶型物泡腾片处方及制备工艺，该工艺具有操作简单，所得泡腾片剂能够在水、果汁、酸性饮料、牛奶中迅速溶解、释放，并且具有良好口感的特点。泡腾片代表性的处方组成为(以硝酸多奈哌齐为例，以重量计)：
硝酸多奈哌齐：    1—20％          填充剂：       30—80％
泡腾剂：          5％—40％        崩解剂：       1—30％
矫味剂：          0.0—5％         粘合剂：       0.1—3％
润滑剂：          0.1—10％        着色剂：       0—1％
本发明提出的泡腾片处方中填充剂可选择淀粉、糖粉、乳糖、糊精、微晶纤维素或甘露醇中的一种或几种。
本发明提出的泡腾片处方中泡腾剂中的酸源可选择枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸或精氨酸中的一种或几种。
本发明提出的泡腾片处方中泡腾剂中的碱源可选择碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾中的一种或几种。
本发明提出的泡腾片处方中崩解剂可选择淀粉、低取代羟丙基纤维素(L—HPC)、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS—Na)或处理琼脂(TAG)中的一种或几种。
本发明提出的泡腾片处方中粘合剂可选择水、淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC—Na)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或乙醇中的一种或几种。
本发明提出的泡腾片处方中矫味剂可选择天然或人工甜味剂，如甜菊甙、阿司巴甜、甜橙香精、甜蜜素或山梨糖中的一种或几种。
本发明提出的泡腾片处方中润滑剂可选择硬脂酸镁、滑石粉或十二烷基硫酸镁中的一种或几种。
上述无味的多奈哌齐的盐的泡腾片配方中还可加入合适的着色剂，选择胡萝卜素、日落黄、柠檬黄、胭脂红或叶绿素中的一种或几种。
上述无味的多奈哌齐的盐的泡腾片配方仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的处方不应被理解为对本发明中泡腾片配方的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成泡腾片的配方。
本发明还公开了无味多奈哌齐盐的泡腾片的制备方法：将主药、填充剂、崩解剂、矫味剂分别研细过80目筛，混合均匀，逐次加入粘合剂制软材，软材通过25目筛制粒，粒子于60℃干燥1-2h，用30目筛整粒，再加入润滑剂，混合均匀后，对粒子含量进行测定，确定片重后压片即得。
上述无味的多奈哌齐的盐的泡腾片制备方法仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的制备方法不应被理解为对本发明的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成泡腾片的方法。
本发明还公开式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物溶剂化物的多晶型物口含片的制剂及处方，该工艺具有操作简单，所得口含片具有良好口感的特点。该制剂的剂型为口含片代表性的处方组成为(以硝酸多奈哌齐为例，以重量计)：
硝酸多奈哌齐：     1—20％        填充剂：      70—95％
润滑剂：           0.05—5％      粘合剂：      0.1—3％
矫味剂：           0.0—5％       着色剂：      0.0—1％
本发明提出的口含片处方中填充剂可选择淀粉、糖粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇或山梨醇中的一种或几种。
本发明提出的口含片处方中粘合剂可选择水、淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC—Na)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或乙醇中的一种或几种。
本发明提出的口含片处方中矫味剂可选择矫味剂可选择甜菊甙、阿司巴甜、水果香精、甜蜜素、山梨糖、蔗糖、葡萄糖、薄荷脑、枸橼酸或维生素C中的一种或几种。
本发明提出的口含片处方中润滑剂可选择硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或十二烷基硫酸镁中的一种或几种
上述无味的多奈哌齐的盐的口含片配方中还可加入合适的着色剂，可选择胡萝卜素、日落黄、柠檬黄、胭脂红或叶绿素中的一种或几种。
上述无味的多奈哌齐的盐的口含片配方仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的处方不应被理解为对本发明中口含片配方的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成口含片的配方。
本发明公开无味多奈哌齐盐的口含片的制备方法：将主药、填充剂、矫味剂分别研细过80目筛，混合均匀，逐次加入粘合剂制软材，软材通过25目筛制粒，粒子于60℃干燥1-2h，用30目筛整粒，再加入润滑剂和着色剂，混合均匀后，对粒子含量进行测定，确定片重后压片即得。
上述无味的多奈哌齐的盐的口含片制备方法仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的制备方法不应被理解为对本发明中口含片制备方法的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成口含片的方法。
本发明还公开了式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物溶剂化物的多晶型物咀嚼片的处方及制备工艺，该工艺具有操作简单，所得咀嚼片具有良好口感的特点。咀嚼片代表性的处方组成为(以硝酸多奈哌齐为例，以重量计)：
硝酸多奈哌齐：     1—20％       填充剂：       65—95％
矫味剂：           0.0—5％      粘合剂：       0.1—3％
润滑剂：           0.1—10％     崩解剂：       0—10％
着色剂：           0—1％
本发明提出的咀嚼片处方中填充剂可选择淀粉、糖粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇或山梨醇中的一种或几种。
本发明提出的咀嚼片处方中粘合剂可选择水、淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC—Na)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或乙醇中的一种或几种。
本发明提出的咀嚼片处方中矫味剂可选择甜菊甙、阿司巴甜、水果香精、甜橙香精、甜蜜素、山梨糖、蔗糖、葡萄糖、薄荷脑、枸橼酸或维生素C中的一种或几种。
本发明提出的咀嚼片处方中润滑剂可选择硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或十二烷基硫酸镁中的一种或几种。
上述无味的多奈哌齐的盐的咀嚼片配方中还可加入合适的崩解剂，可选择淀粉、低取代羟丙基纤维素(L—HPC)、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS—Na)或处理琼脂(TAG)中的一种或几种。
上述无味的多奈哌齐的盐的咀嚼片配方中还可加入合适的着色剂，可选择胡萝卜素、日落黄、柠檬黄、胭脂红或叶绿素中的一种或几种。
上述无味的多奈哌齐的盐的咀嚼片配方仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的处方不应被理解为对本发明中咀嚼片配方的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成咀嚼片的配方。
本发明还公开了无味多奈哌齐盐的咀嚼片的制备方法：将主药、填充剂、矫味剂分别研细过80目筛，混合均匀，逐次加入粘合剂制软材，软材通过25目筛制粒，粒子于60℃干燥1-2h，用30目筛整粒，再加入润滑剂，混合均匀后，对粒子含量进行测定，确定片重后压片即得。还可在制软材时加入崩解剂和着色剂。
上述无味的多奈哌齐的盐的咀嚼片制备方法仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的制备方法不应被理解为对本发明中咀嚼片制备方法的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成咀嚼片的方法。
本发明还公开了式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物溶剂化物的多晶型物冻干速溶片的处方及制备工艺，该工艺具有操作简单，所得冻干速溶片具有入口即溶、口感良好的特点。冻干速溶片代表性的处方组成为(以硝酸多奈哌齐为例，以重量计)：
硝酸多奈哌齐：    1—20％
填充剂：          78—96％
矫味剂：          0.0—5％
本发明提出的冻干速溶片处方中填充剂可选择甘露醇、明胶、氯化钠、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、山梨醇或羟乙基纤维素中的一种或几种。
本发明提出的冻干速溶片处方中矫味剂可选择甜菊甙、阿司巴甜、水果香精、甜蜜素、薄荷脑、枸橼酸或维生素C中的一种或几种。
上述无味的多奈哌齐的盐的冻干速溶片配方仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的处方不应被理解为对本发明中冻干速溶片配方的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成冻干速溶片的配方。
本发明还公开了无味多奈哌齐盐的冻干速溶片的制备方法：将主药、填充剂分别研细过80目筛，将主药混悬于羟乙基纤维素溶液中；将其他辅料溶解，制成溶液；将两溶液混合，放入模具中低温冻结，在冻干机中抽真空制物料完全干燥，压封即得。
上述无味的多奈哌齐的盐的冻干速溶片制备方法仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的制备方法不应被理解为对本发明中冻干速溶片制备方法的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成冻干速溶片的方法。
本发明还公开式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物溶剂化物的多晶型物口服液的处方及制备工艺，该工艺具有操作简单，所得口服液具有良好口感的特点。口服液代表性的处方组成为(以硝酸多奈哌齐为例，以重量计)：
硝酸多奈哌齐：     0.05—0.5％         助溶剂：        0.2—10％
防腐剂：           0.01—1％           矫味剂：        0.0—5％
溶剂：             85—99.5％          着色剂：        0—1％
本发明提出的口服液处方中溶剂可选择水、水与聚乙二醇200或聚乙二醇300或聚乙二醇400或聚乙二醇600的混合物、水与甘油的混合物中的一种或几种。
本发明提出的口服液处方中助溶剂可选择泊洛沙姆、乙醇、1，2—丙二醇、甘油或聚乙二醇200-600中的一种或几种。
本发明提出的口服液处方中防腐剂可选择尼铂金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸中的一种或几种，其中的尼铂金类选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯中的一种或几种。
本发明提出的口服液处方中矫味剂可选择天然或人工甜味剂，如甜菊甙、阿司巴甜、甜橙固体香精、甜蜜素、山梨糖、蔗糖、葡萄糖中的一种或几种。。
上述无味的多奈哌齐的盐的口服液配方中还可加入合适的着色剂，可选择胡萝卜素、日落黄、柠檬黄、胭脂红、叶绿素中的一种或几种。
上述无味的多奈哌齐的盐的口服液配方仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的处方不应被理解为对本发明中口服液配方的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成口服液的配方。
本发明还公开了无味多奈哌齐盐的口服液的制备方法：取助溶剂溶于蒸馏水中，加入主药，搅拌使完全溶解，加入防腐剂，搅拌均匀，过滤，加蒸馏水至一定体积，灭菌即得。
上述无味的多奈哌齐的盐的口服液制备方法仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明的精髓，所述的制备方法不应被理解为对本发明中口服液制备方法的任何限制，因此，本发明的保护范围还应包括其它任何适合制备成口服液的方法。
含有至少一种式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物溶剂化物的多晶型物的溶剂化物的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、咀嚼片、口崩片、冻干速溶片在用作制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用，其中YH表示水杨酸、硝酸、没食子酸、马来酸、乙酰水杨酸，其特征为所述的应用为在制备治疗阿尔茨海默病(AD)、记忆减退、儿童多动症、进行性脑萎缩症或帕金森氏症的药物中的应用。
含有至少一种式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物溶剂化物的多晶型物的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、咀嚼片、口崩片、冻干速溶片在用作制备乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物中的单位使用剂量范围可为0.5毫克—50毫克；较佳的单位使用剂量范围为1毫克—30毫克；最佳的单位使用剂量范围为2毫克—20毫克。
含有至少一种式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的多晶型物、式(II)所示化合物的溶剂化物或式(II)所示化合物溶剂化物的多晶型物的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、咀嚼片、口崩片、冻干速溶片用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的最方便的单位使用剂量为相当于5毫克、10毫克或20毫克的盐酸多奈哌齐的剂量。
本发明公开的式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物的制备方法如下：将多奈哌齐盐酸盐溶于适当的γ溶剂，加入(或不加入)β溶剂，加入相应的酸QH，浓缩析出固体、冷却析出固体或加入Ψ溶剂析出固体，即得式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物。
其中所述的γ溶剂、β溶剂或Ψ溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂；多奈哌齐盐酸盐与酸QH的投料比为1：0.1-10(摩尔比)。
本发明公开的式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物的第二种制备方法如下：将式(III)所示化合物或式(III)所示化合物的溶剂化物溶于δ溶剂，冷却析出固体或加入π溶剂析出固体，即得式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物。
其中所述的δ溶剂或π溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂。
本发明公开的式(III)所示化合物的多晶型物或式(III)所示化合物的溶剂化物的多晶型物的粉末X射线衍射图谱数据为：
1、多奈哌齐盐酸盐马来酸共结晶物φ-1粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00231
2、多奈哌齐盐酸盐富马酸共结晶物φ-2粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00241
3、多奈哌齐盐酸盐富马酸共结晶物φ-3粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00251
4、多奈哌齐盐酸盐柠檬酸共结晶物φ-4粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00252
5、多奈哌齐盐酸盐水杨酸共结晶物φ-5粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00261
6、多奈哌齐盐酸盐酒石酸共结晶物φ-6粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00271
7、多奈哌齐盐酸盐丁二酸共结晶物φ-7粉末X射线衍射图谱中的峰
Figure G2008102117315D00272
本发明公开的式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物可作为药物活性成分用于治疗和/或改善因乙酰胆碱水平低下引起的疾病或生理功能低下或各种疼痛，包括但不限于老年痴呆症(AD)、儿童注意力障碍症、记忆力减退、震颤麻痹症(demeritia)、脑损伤(brain injury)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、唐化综合症(Down’s Syndrome)、谵妄症(delirium)、情绪失常症(mood disorder)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disense)、睡眠失常症(sleepdisorder)。
本发明公开的式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物可作为药物活性成分用于治疗各种痛症，包括所有有痛感的不适、功能性疼痛综合症或器官性疼痛，其特征为所述的痛、功能性疼痛综合症及组织性疼痛综合症包括但不限于神经性头痛，尤其是偏头痛(migraine)、纤维肌肉疼痛(primary fibromyalgia)、由于断裂伤引起的疼痛(amputation)、肿瘤神经伤害引起的疼痛(tumoral denervation)、伤害引起的神经伤害导致的疼痛(traumaticdenervation)或由自免疫机制(autoimmune mechanism)病变引起的疼痛。
本发明公开的式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物作为药物活性成分的应用时所述的多晶型物的使用剂量为1.0-50毫克。
本发明公开的式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物的制剂，其特征是所述的制剂由至少一种所述的多晶型物与合适的药用辅料配制而成。所述的药用辅料包括载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂。这些药用辅料的种类及其用量的选择取决于药物是通过口服、口含、静脉、腹腔、皮注、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道内、经皮吸收等给药方式而定。
发明人还发现式(I)所示化合物，其中XH表示甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硝酸、酒石酸、柠檬酸、没食子酸、天门冬氨酸、谷氨酸、磷酸、乙酰水杨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、富马酸、马来酸、硫酸或丁二酸，具备良好的水溶性，用这些化合物制备的片剂拥有与多奈哌齐盐酸盐片剂在人工胃液中相似的释放曲线。因此，式(I)所示化合物很适于制备常规片剂。
Figure G2008102117315D00281
因此，本发明还包括含有至少一种式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物的的片剂或包衣片的应用，其中XH表示甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硝酸、酒石酸、柠檬酸、没食子酸、天门冬氨酸、谷氨酸、磷酸、乙酰水杨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、丙二酸、苹果酸、山梨酸、乙酸、甲酸、富马酸、马来酸、硫酸或丁二酸，其特征为所述的应用为式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物在制备治疗阿尔茨海默病(AD)、记忆减退、儿童多动症、进行性脑萎缩症、帕金森氏症的药物中的应用。该制剂的剂型中代表性的处方组成为(以重量计)：
式(I)所示化合物：      1—20％         填充剂：         35—90％
崩解剂：               1—30％         矫味剂：         0.01—5％
润滑剂：               0.1—10％       助流剂：         0.01—5％
粘合剂：       0—5％
本发明提出的含有至少一种式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物的片剂中填充剂选自淀粉、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、微晶纤维素或赤藓糖醇中的一种或几种。
本发明提出的含有至少一种式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物的片剂处方中粘合剂可选择水、淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC—Na)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或乙醇中的一种或几种。
本发明提出的含有至少一种式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物的片剂中崩解剂选自淀粉、改良淀粉、纤维素、海藻酸羧甲淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(L—HPC)、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS—Na)、处理琼脂(TAG)中的一种或几种。
本发明提出的含有至少一种式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物的片剂中矫味剂选自甜菊甙、阿司巴甜、水果香精、甜蜜素、山梨糖、蔗糖、葡萄糖、薄荷脑、枸橼酸、维生素C中的一种或几种。
本发明提出的含有至少一种式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物的片剂中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯、轻质矿物油、蜡类、三醋酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸镁中的一种或几种。
本发明提出的含有至少一种式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物的片剂中助流剂选自微粉硅胶、Cab—O—sil、Arosil、水合硅铝酸钠中的一种或几种。
含有至少一种式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物的片剂或包衣片用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用的单位使用剂量范围可为0.5毫克—50毫克；较佳的单位使用剂量范围为1毫克—30毫克；最佳的单位使用剂量范围为2毫克—20毫克；
含有至少一种式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物的片剂或包衣片用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用的最方便的单位使用剂量为相当于5毫克、10毫克或20毫克的盐酸多奈哌齐的剂量。
同样的，本发明所提供的式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物也可以制备成普通口服片、口服液、颗粒剂、口含片、口崩片、泡腾片、冻干速溶片、咀嚼片或胶囊剂等。
含有至少一种式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、咀嚼片、口崩片、冻干速溶片或普通口服片在用作制备乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物中的单位使用剂量范围可为0.5毫克—50毫克；较佳的单位使用剂量范围为1毫克—30毫克；最佳的单位使用剂量范围为2毫克—20毫克。
含有至少一种式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、咀嚼片、口崩片、冻干速溶片或普通口服片用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的最方便的单位使用剂量为相当于5毫克、10毫克或20毫克的盐酸多奈哌齐的剂量。
式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物制备成普通口服片时的代表性处方、制备方法和辅料可参照式(I)所示化合物制备成普通口服片时的代表性处方、制备方法和辅料。但，式(I)所示化合物制备成普通口服片时的代表性处方、制备方法和辅料仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明中式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物制备成普通口服片时的处方、制备方法或辅料，不应被理解为是对本发明中式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物制备成普通口服片时的任何限制。结合公知常识，本领域内的技术人员所能够设计出的含有至少一种式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物的其它普通口服片的处方、制备方法或辅料都在本发明的保护范围内。
式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物制备成口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、咀嚼片、口崩片或冻干速溶片时的代表性处方、制备方法和辅料可参照式(II)所示化合物、式(II)所示化合物的溶剂化物、式(II)所示化合物的共结晶物或式(II)所示化合物的溶剂化物的共结晶物制备成口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、咀嚼片、口崩片或冻干速溶片时的代表性处方、制备方法和辅料。但，式(I)所示化合物制备成口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、咀嚼片、口崩片或冻干速溶片时的代表性处方、制备方法和辅料仅仅是作为特定的实施例来阐述本发明中式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物制备成口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、咀嚼片、口崩片或冻干速溶片时的处方、制备方法或辅料，不应被理解为是对本发明中式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物制备成口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、咀嚼片、口崩片或冻干速溶片时的任何限制。结合公知常识，本领域内的技术人员所能够设计出的含有至少一种式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的共结晶物或式(III)所示化合物的溶剂化物的共结晶物的其它口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、咀嚼片、口崩片或冻干速溶片的处方、制备方法或辅料都在本发明的保护范围内。
口感测试：七个志愿者口含2毫克原料药配成1毫升去离子水的溶液或含5毫克原料药的加入矫味剂的口崩片，分别给分：极苦++++；很苦：+++；较苦：++；苦：+；微苦±；无味：—。
综合评分时，七个志愿者全部认为无味方标定为无味；四个以下志愿者认为微苦，其余认为无味的结果标定为微苦，测试结果见表一。
表一：多奈哌齐盐及其口崩片口感测试结果
 
样品 原料药 片剂 描述
实施例42 - - 无味
实施例53 - - 无味
实施例58 ++ ++ 苦
实施例66 ++ ± 微苦
实施例91 ++ ++ 苦
实施例48 ++ +++ 很苦、酸
实施例11 ++++ +++ 很苦、涩，舌麻
实施例1 +++++ +++++ 极苦，舌麻
实施例93 + ± 压片后略苦
实施例92 - - 无味
实施例99 +++ +++ 很苦
实施例28 +++ +++ 酸、很苦
实施例94 +++ 未压片 很苦
实施例95 +++ 未压片 酸、很苦
实施例96 +++ 未压片 很苦
实施例84 +++ 未压片 很苦
实施例97 +++ 未压片 很苦
实施例98 - - 无味
实施例37 ++ + 压片后略苦
实施例100 +++ 未压片 很苦
实施例101 +++ 未压片 很苦
实施例102 +++ 未压片 很苦
实施例16 ++ ++ 苦
实施例86 +++ 未压片 舌麻、很苦
实施例103 +++ 未压片 很苦
注：口感苦、涩程度以“+”多少表示，“-”表示无味，“±”表示微苦。
本发明公开的式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物的制剂，其特征是所述的制剂由至少一种所述的式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的多晶型物、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物的多晶型物与合适的药用辅料配制而成。所述的药用辅料包括载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂。这些药用辅料的种类及其用量的选择取决于药物是通过口服、口含、静脉、腹腔、皮注、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道内、经皮吸收等给药方式而定。
本发明公开的多奈哌齐甲磺酸盐的多晶型物(I—A)的片剂的压制和溶出实验
片剂制备工艺：
处方：化合物I-A 1.14g；水溶性淀粉 6g；微晶纤维素 4g；乳糖 7.46g；
低取代HPMC 0.8g；1％HPMC 10ml；硬脂酸镁 0.6g。
工艺：药物与辅料过80目筛后，按处方称取主药与辅料，混匀，分次加入1％HPMC制软材，软材通过24目筛制粒。粒子于60℃烘箱中干燥2.5小时后，用30目筛整粒。以粒子的实际测得量按比例加入硬脂酸镁，混匀后压片即可。
冲头直径：6mm；片重：100±2mg。
溶出测定：RC806溶出仪
取样品6片，照美国药典溶出度测定第二法进行测定。溶出介质为900ml脱气水，温度37℃，转速100rpm。分别在5min，10min，15min，20min取样1ml，不再补加溶出介质。样品经0.45微孔滤膜过滤后进样90μl测定，结果见附图13。
本发明公开的式(III)所示化合物中的φ-1～φ-7的元素分析结果如下：
Figure G2008102117315D00321
氯含量测定方法：取适量样品，加水超声溶解，加稀硝酸酸化，加入过量0.1M的硝酸银滴定液，过滤除去沉淀，所得滤液中加入适量的8％NH4Fe(SO4)2溶液作指示剂。用0.1M的NH4SCN滴定液滴定过量的硝酸银，计算消耗的Ag+得到样品中的氯含量。
本发明中核磁共振测试所用溶剂如无特殊标注，均为D2O。
具体实施例
实施例1 多奈哌齐甲磺酸盐(I)
将3.79g多奈哌齐溶于70ml乙酸乙酯，室温搅拌下缓慢加入甲磺酸(0.65ml)的无水乙醇(35ml)溶液。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为181.9℃。
实施例2 多奈哌齐甲磺酸盐(I)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入甲磺酸(0.65毫升，溶解在35毫升丙酮中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为181.1℃。
实施例3 多奈哌齐甲磺酸盐(I)
在室温搅拌下向乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入甲磺酸(0.65毫升，溶解在35毫升2-丙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为182.2℃。
实施例4 多奈哌齐甲磺酸盐(I)
3.79g多奈哌齐溶于80ml丙酮，缓慢加入10ml甲磺酸的无水乙醇溶液。析出固体，过滤得标题化合物，55℃真空干燥，熔点为181.6℃。
实施例5 多奈哌齐甲磺酸盐多晶型物(I—A)
在加热下，将多奈哌齐甲磺酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇中，缓慢冷却.过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得标题化合物，熔点为182.6℃。
实施例6 多奈哌齐甲磺酸盐多晶型物(I—A)
在加热下，将多奈哌齐甲磺酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇中，加入适量2-丙醚使其略有混浊，再加热使之澄清，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得标题化合物，熔点为182.6℃。
实施例7 多奈哌齐甲磺酸盐多晶型物(I—A)
在加热下，将多奈哌齐甲磺酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇中，加入适量正己烷使其略有混浊，再加热使之澄清，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得标题化合物，熔点为181.5℃。
实施例8 多奈哌齐甲磺酸盐多晶型物(I—A)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入甲磺酸(0.65毫升，溶解在35毫升丙酮中).室温搅拌析出固体后，立即过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为180.1℃。
实施例9 多奈哌齐甲磺酸盐多晶型物(I—A)
在室温搅拌下向无水乙醇(38毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入甲磺酸(1.3毫升，溶解在11毫升无水乙醇中)，再加入50毫升2-丙醚。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为180.3℃。
实施例10 多奈哌齐甲磺酸盐多晶型物(I—A)
在室温搅拌下向无水乙醇(38毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入甲磺酸(1.3毫升，溶解在11毫升无水乙醇和50毫升2-丙醚中)。室温搅拌析出固体后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为177.4℃。
实施例11 多奈哌齐对甲苯磺酸盐(II)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入对甲苯磺酸(1.902克，溶解在35毫升无水乙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为170.8℃。
实施例12 多奈哌齐对甲苯磺酸盐(II)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入对甲苯磺酸(1.902克，溶解在毫35升丙酮中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为170.8℃。
实施例13 多奈哌齐对甲苯磺酸盐(II)
在室温搅拌下向乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入对甲苯磺酸盐(1.902克，溶解在35毫升2-丙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为170.8℃。
实施例14 多奈哌齐对甲苯磺酸盐多晶型物(II-A)
在加热下，将多奈哌齐对甲苯磺酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇中，缓慢冷却.过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为171.0℃。
实施例15 多奈哌齐对甲苯磺酸盐多晶型物(II-A)
在加热下，将多奈哌齐对甲苯磺酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇中，加入适量2-丙醚使其略有混浊，再加热使之澄清，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为170.3℃。
实施例16 多奈哌齐丁二酸盐(III)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入丁二酸(1.18克，溶解在35毫升无水乙醇中).固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为169.1℃。
实施例17 多奈哌齐丁二酸盐(III)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入丁二酸(1.18克，溶解在35毫升丙酮和5毫升水中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为168.0℃。
实施例18 多奈哌齐丁二酸盐(III)
在室温搅拌下向在四氢呋喃(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入丁二酸(1.18克，溶解在35毫升丙酮和5毫升水中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为168.7℃。
实施例19 多奈哌齐丁二酸盐(III)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入丁二酸(1.18克，溶解在35毫升2-丙醇和5毫升水中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为165.7℃。
实施例20 多奈哌齐丁二酸盐(III)
在室温搅拌下向在无水乙醇(35毫升)中的丁二酸(0.59克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合，熔点为169.5℃。
实施例21 多奈哌齐丁二酸盐(III)
在室温搅拌下向在丙酮(35毫升)和水(5毫升)中的丁二酸(0.59克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合，熔点为169.2℃。
实施例22 多奈哌齐丁二酸盐(III)
在室温搅拌下向在2-丙醇(35毫升)和水(5毫升)中的丁二酸(0.59克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为167.5℃。
实施例23 多奈哌齐丁二酸盐多晶型物(III-A)
在加热下，将多奈哌齐丁二酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇中，缓慢冷却.过滤所析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为169.6℃。
实施例24 多奈哌齐丁二酸盐多晶型物(III-A)
在加热下，将多奈哌齐丁二酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇中，加入适量正己烷使其略有混浊，再加热使之澄清，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为168.4℃。
实施例25 多奈哌齐丁二酸盐多晶型物(III-A)
在加热下，将多奈哌齐丁二酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇中，加入适量蒸馏水使其略有混浊，再加热使之澄清，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为168.8℃。
实施例26 多奈哌齐丁二酸盐多晶型物(III-A)
在加热下，将多奈哌齐丁二酸盐(任何形式)溶解在适量的丙酮-水中，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为170.2℃。
实施例27 多奈哌齐丁二酸盐多晶型物(III-A)
在加热下，将多奈哌齐丁二酸盐(任何形式)溶解在适量的2-丙醇中，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为169.3℃。
实施例28 多奈哌齐酒石酸盐(IV)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入酒石酸(1.5克，溶解在35毫升无水乙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为169.6℃。
实施例29 多奈哌齐酒石酸盐(IV)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(200毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入酒石酸(1.5克，溶解在35毫升丙酮中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例30 多奈哌齐酒石酸盐(IV)
在室温搅拌下向乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入酒石酸盐(1.5克，溶解在35毫升2-丙醇-水中)。室温搅拌3小时后真空浓缩，得到标题化合物。
实施例31 多奈哌齐酒石酸盐(IV)
在室温搅拌下向在无水乙醇(35毫升)中的酒石酸(0.75克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为168.0℃。
实施例32 多奈哌齐酒石酸盐(IV)
在室温搅拌下向在丙酮(35毫升)中的酒石酸中缓慢加入中的多奈哌齐(3.79克，溶解在200毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例33 多奈哌齐酒石酸盐(IV)
在室温搅拌下向在无水乙醇(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入酒石酸(1.18克，溶解在7毫升水中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例34 多奈哌齐酒石酸盐(IV)
在室温搅拌下向在2-丙醇(35毫升)中的酒石酸(0.75克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)。室温搅拌3小时后真空浓缩，得到标题化合物。
实施例35 多奈哌齐酒石酸盐多晶型物(IV-A)
在加热下，将多奈哌齐酒石酸盐(任何形式)溶解在适量的丙酮中，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为164.5℃。
实施例36 多奈哌齐酒石酸盐多晶型物(IV-A)
在加热下，将多奈哌齐酒石酸盐(任何形式)溶解在适量的2-丙醇中，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为161.6℃。
实施例37 多奈哌齐硫酸盐(V)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入硫酸(0.53毫升，溶解在35毫升无水乙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例38 多奈哌齐硫酸盐(V)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入硫酸(0.53毫升，溶解在35毫升丙酮中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例39 多奈哌齐硫酸盐(V)
在室温搅拌下向乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入硫酸盐(0.53毫升，溶解在35毫升2-丙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例40 多奈哌齐硫酸盐多晶型物(V-A)
在加热下，将多奈哌齐硫酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇中，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为175.1℃。
实施例41 多奈哌齐硫酸盐多晶型物(V-B)
在加热下，将多奈哌齐硫酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇中，加入适量2-丙醚使其略有混浊，再加热使之澄清，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为130.5℃。
实施例42 多奈哌齐硝酸盐(VI)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入硝酸(0.45毫升，溶解在35毫升无水乙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为213.7℃。
实施例43 多奈哌齐硝酸盐(VI)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入硝酸(0.45毫升，溶解在35毫升丙酮中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为212.8℃。
实施例44 多奈哌齐硝酸盐(VI)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入硝酸盐(0.45毫升，溶解在35毫升2-丙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为213.7℃。
实施例45 多奈哌齐硝酸盐多晶型物(VI-A)
在加热下，将多奈哌齐硝酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇-水中，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为215.8℃。
实施例46 多奈哌齐硝酸盐多晶型物(VI-A)
在加热下，将多奈哌齐硝酸盐(任何形式)溶解在适量的丙酮-水中，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为213.5℃。
实施例47 多奈哌齐硝酸盐多晶型物(VI-A)
在加热下，将多奈哌齐硝酸盐(任何形式)溶解在适量的2-丙醇-水中，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为216.3℃。
实施例48 多奈哌齐磷酸盐(VII)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入磷酸(0.58毫升，溶解在35毫升丙酮中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例49 多奈哌齐磷酸盐(VII)
在室温搅拌下向乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入磷酸(0.58毫升，溶解在35毫升2-丙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例50 多奈哌齐磷酸盐(VII)
在室温搅拌下向在丙酮(35毫升)中的磷酸(0.29毫升)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例51 多奈哌齐磷酸盐(VII)
在室温搅拌下向在2-丙醇(35毫升)中的磷酸(0.29毫升)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例52 多奈哌齐磷酸盐多晶型物(VII-A)
在加热下，将多奈哌齐磷酸盐溶解在适量的2-丙醇中，加入适量2-丙醚使其略有混浊，再加热使之澄清，缓慢冷却。过滤所析晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为156.5℃。
实施例53 多奈哌齐水杨酸盐(VIII)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入水杨酸(1.38克，溶解在35毫升无水乙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为176.5℃。
实施例54 多奈哌齐水杨酸盐(VIII)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入水杨酸(1.38克，溶解在35毫升丙酮中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为175.8℃。
实施例55 多奈哌齐水杨酸盐(VIII)
在室温搅拌下向乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入水杨酸(1.38克，溶解在35毫升2-丙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为174.5℃。
实施例56 多奈哌齐水杨酸盐多晶型物(VIII—A)
在加热下，将多奈哌齐水杨酸盐(任何形式)溶解在适量的丙酮-水中，缓慢冷却。过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为175.5℃。
实施例57 多奈哌齐水杨酸盐多晶型物(VIII—A)
在加热下，将多奈哌齐水杨酸盐(任何形式)溶解在适量的2-丙醇-水中，缓慢冷却。过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为174.8℃。
实施例58 多奈哌齐富马酸盐(IX)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入富马酸(1.16克，溶解在35毫升无水乙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为167.7℃。
实施例59 多奈哌齐富马酸盐(IX)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入富马酸(1.16克，溶解在35毫升丙酮中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为170.1℃。
实施例60 多奈哌齐富马酸盐(IX)
在室温搅拌下向乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入富马酸盐(1.16克，溶解在35毫升2-丙醇中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为168.5℃。
实施例61 多奈哌齐富马酸盐(IX)
在室温搅拌下向在无水乙醇(35毫升)中的富马酸(0.58克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为166.9℃。
实施例62 多奈哌齐富马酸盐(IX)
在室温搅拌下向在丙酮(35毫升)中的富马酸(0.58克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为167.4℃。
实施例63 多奈哌齐富马酸盐(IX)
在室温搅拌下向在2-丙醇(35毫升)中的富马酸(0.58克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为173.1℃。
实施例64 多奈哌齐富马酸盐多晶型物(IX—A)
在加热下，将多奈哌齐富马酸盐(任何形式)溶解在适量的无水乙醇中，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为170.4℃。
实施例65 多奈哌齐富马酸盐多晶型物(IX—A)
在加热下，将多奈哌齐富马酸盐(任何形式)溶解在适量的2-丙醇中，缓慢冷却，过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为170.0℃。
实施例66 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入马来酸(1.161克，溶解在35毫升无水乙醇中)，室温搅拌3小时后真空浓缩，得到标题化合物。
实施例67 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入马来酸(1.161克，溶解在35毫升丙酮中)，室温搅拌3小时后真空浓缩，得到标题化合物。
实施例68 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入马来酸(1.161克，溶解在35毫升2-丙醇中)，室温搅拌3小时后真空浓缩，得到标题化合物。
实施例69 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向在无水乙醇(35毫升)中的马来酸(0.58克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)，室温搅拌3小时后真空浓缩，得到标题化合物。
实施例70 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向在丙酮(35毫升)中的马来酸(0.58克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)，室温搅拌3小时后真空浓缩，得到标题化合物。
实施例71 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向在2-丙醇(35毫升)中的马来酸(0.58克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在70毫升乙酸乙酯中)，室温搅拌3小时后真空浓缩，得到标题化合物。
实施例72 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(20毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入马来酸(1.161克，溶解在10毫升无水乙醇中)，再加入10毫升2-丙醚。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为132.2℃。
实施例73 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(20毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入马来酸(1.161克，溶解在10毫升丙酮中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例74 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向乙酸乙酯(20毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入马来酸盐(1.161克，溶解在10毫升2-丙醇中)，再加入10毫升2-丙醚。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为126.8℃。
实施例75 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向在无水乙醇(5毫升)中的马来酸(0.58克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在20毫升乙酸乙酯中)，再加入10毫升2-丙醚。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为127.8℃。
实施例76 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向在丙酮(5毫升)中的马来酸(0.58克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在20毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为130.3℃。
实施例77 多奈哌齐马来酸盐(X)
在室温搅拌下向在2-丙醇(5毫升)中的马来酸(0.58克)中缓慢加入多奈哌齐(3.79克，溶解在20毫升乙酸乙酯中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为129.5℃。
实施例78 多奈哌齐马来酸盐多晶型物(X—A)
在加热下，将多奈哌齐马来酸盐(摩尔比为多奈哌齐：马来酸＝1：1)溶解在适量的无水乙醇中，缓慢冷却。过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为130.1℃。
实施例79 多奈哌齐马来酸盐多晶型物(X—A)
在加热下，将多奈哌齐马来酸盐(摩尔比为多奈哌齐：马来酸＝1：1)溶解在适量的丙酮中，缓慢冷却。过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为132.4℃。
实施例80 多奈哌齐马来酸盐多晶型物(X—A)
在加热下，将多奈哌齐马来酸盐(摩尔比为多奈哌齐：马来酸＝1：1)溶解在适量的2-丙醇中，缓慢冷却。过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得标题化合物。
实施例81 多奈哌齐马来酸盐多晶型物(X—A)
在加热下，将多奈哌齐马来酸盐(摩尔比为多奈哌齐：马来酸＝2：1)溶解在适量的无水乙醇中，缓慢冷却。过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得标题化合物，熔点为130.5℃。
实施例82 多奈哌齐马来酸盐多晶型物(X—B)
在加热下，将多奈哌齐马来酸盐(摩尔比为多奈哌齐：马来酸＝2：1)溶解在适量的丙酮中，缓慢冷却。过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为131.1℃。
实施例83 多奈哌齐马来酸盐多晶型物(X—B)
在加热下，将多奈哌齐马来酸盐(摩尔比为多奈哌齐：马来酸＝2：1)溶解在适量的2-丙醇中，缓慢冷却。过滤析出的晶体，55℃真空干燥，得到标题化合物。
实施例84 多奈哌齐苹果酸盐(XI)
1.901g多奈哌齐溶于15ml乙酸乙酯，缓慢滴入4ml苹果酸(0.679g)的无水乙醇溶液，搅拌。析出固体，抽滤得目标化合物。
实施例85 多奈哌齐苹果酸盐多晶型物(XI-A)
3.206g多奈哌齐苹果酸盐溶于10ml无水乙醇，加热溶清，冷却析出固体，得目标化合物。
实施例86 多奈哌齐苯磺酸盐(XII)
3.790g多奈哌齐溶于70ml乙酸乙酯，缓慢滴入35ml苯磺酸(1.852g)的无水乙醇溶液。析出固体，抽滤得目标化合物。
实施例87 多奈哌齐苯磺酸盐(XII)
3.790g多奈哌齐溶于70ml乙酸乙酯，缓慢滴入35ml苯磺酸(1.852g)的丙酮溶液。析出固体，抽滤得目标化合物。
实施例88 多奈哌齐苯磺酸盐(XII)
3.790g多奈哌齐溶于70ml乙酸乙酯，缓慢滴入35ml苯磺酸(1.852g)的异丙醇溶液。析出固体，抽滤得目标化合物。
实施例89 多奈哌齐苯磺酸盐(XII)
3.790g多奈哌齐溶于20ml乙醇，缓慢滴入35ml苯磺酸(1.852g)的丙酮溶液。析出固体，抽滤得目标化合物。
实施例90 多奈哌齐苯磺酸盐的多晶型物(XII-A)
3.790g多奈哌齐溶于70ml乙酸乙酯，缓慢滴入35ml苯磺酸(1.852g)的丙酮溶液。析出固体，抽滤得目标化合物。
实施例91 多奈哌齐丙二酸盐
在室温搅拌下向在乙酸乙酯(70毫升)中的多奈哌齐(3.79克)中缓慢加入丙二酸(1.18克，溶解在35毫升2-丙醇和5毫升水中)。固体析出后，过滤所析出的固体，55℃真空干燥，得到标题化合物，熔点为165.7℃。
实施例92 多奈哌齐乙酰水杨酸盐
将3.79g多奈哌齐溶于70ml乙酸乙酯，室温搅拌下缓慢加入乙酰水杨酸(1.80g)的丙酮(35ml)溶液。固体析出后，过滤所析出的固体，熔点为173—176℃。
实施例93 多奈哌齐苯甲酸盐
用实施例92所述制备方法制得，1H NMR(D2O)：δ 7.33-7.28(m，5H)，6.87(s，1H)，6.84(s，1H)，4.07(s，2H)，3.70(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35-3.28(m，2H)，3.05-2.98(m，1H)，2.83-2.75(m，2H)，2.63(d，2H，J＝16Hz)，2.53(s，2H)，2.49(s，2H)，1.88-1.82(m，1H)，1.72-1.67(m，1H)，1.53-1.48(m，2H)，1.25-1.13(m，3H)
实施例94 多奈哌齐天门冬氨基酸盐
用实施例92所述制备方法制得。1H NMR(D2O)：δ 7.30-7.28(m，5H)，6.68(s，1H)，6.66(s，1H)，4.08(s，2H)，3.66(dd，1H，J＝4Hz，J＝16Hz)，3.62(s，3H)，3.54(s，3H)，3.34-3.28(m，2H)，2.89-2.76(m，3H)，2.58(dd，1H，J＝4Hz，J＝16Hz)，2.47-2.33(m，3H)，1.82-1.79(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)，1.57-1.51(m，2H)，1.21-1.09(m，3H)
实施例95 多奈哌齐柠檬酸盐
用实施例92所述制备方法制得。1H NMR(D2O)：δ 7.33-7.28(m，5H)，6.87(s，1H)，6.84(s，1H)，4.07(s，2H)，3.70(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35-3.28(m，2H)，3.05-2.98(m，1H)，2.83-2.75(m，2H)，2.63(d，2H，J＝16Hz)，2.53(s，2H)，2.49(s，2H)，1.88-1.82(m，1H)，1.72-1.67(m，1H)，1.53-1.48(m，2H)，1.25-1.13(m，3H)
实施例96 多奈哌齐抗坏血酸盐
用实施例92所述制备方法制得。
实施例97 多奈哌齐甲酸盐
用实施例92所述制备方法制得。1H NMR(D2O)：δ 8.21(s，1H)，7.30-7.28(m，5H)，6.71(s，2H)，4.07(s，2H)，3.64(s，3H)，3.56(s，3H)，3.35-3.28(m，2H)，2.93-2.86(m，1H)，2.82-2.75(m，2H)，2.38(d，2H，J＝16Hz)，1.84-1.80(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)，1.55-1.45(m，2H)，1.24-1.08(m，3H)
实施例98 多奈哌齐没食子酸盐
用实施例92所述制备方法制得。1H NMR(D2O)：δ 7.28-7.24(m，5H)，6.74(s，2H)，6.72(s，1H)，6.69(s，1H)，4.03(s，2H)，3.63(s，3H)，3.56(s，3H)，3.31-3.23(m，2H)，2.89-2.83(m，1H)，2.77-2.70(m，2H)，2.35(d，2H，J＝16Hz)，2.53(s，2H)，2.49(s，2H)，1.88-1.77(m，1H)，1.67-1.63(m，1H)，1.49-1.45(m，2H)，1.24-1.05(m，3H)
实施例99 多奈哌齐盐酸盐
用实施例92所述制备方法制得。
实施例100 多奈哌齐乙酸盐
用实施例92所述制备方法制得。
实施例101 多奈哌齐乳酸盐
用实施例92所述制备方法制得。1H NMR(D2O)：δ 7.30-7.28(m，5H)，6.78(s，1H)，6.77(s，1H)，4.07(s，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.66(s，3H)，3.59(s，3H)，3.31-3.23(m，2H)，2.97-2.91(m，1H)，2.84-2.74(m，2H)，2.43(d，2H，J＝16Hz)，1.84-1.78(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)，1.58-1.46(m，2H)，1.23-1.13(m，3H)，1.09(d，3H，J＝3.0)
实施例102 多奈哌齐山梨酸盐
用实施例92所述制备方法制得。1H NMR(D2O)：δ 7.22(s，5H)，6.79(s，1H)，6.78(s，1H)，6.69-6.62(m，1H)，5.92-5.86(m，1H)，5.82-5.74(m，1H)，5.48(d，1H，J＝16Hz)，4.01(s，2H)，3.63(s，3H)，3.55(s，3H)，3.23-3.16(m，2H)，2.93(d，2H，J＝16Hz)，2.74-2.68(m，2H)，2.41(d，2H，J＝16Hz)，1.74(d，1H，J＝14Hz)，1.63(d，1H，J＝14Hz)，1.53-1.46(m，2H)，1.49(d，3H，J＝4Hz)，1.28-1.12(m，3H)
实施例103 多奈哌齐谷氨酸盐
用实施例92所述制备方法制得。1H NMR(D2O)：δ 7.28-7.23(m，5H)，6.67(s，2H)，4.03(s，2H)，3.59(s，3H)，3.52(s，3H)，3.48-3.45(m，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.88-2.68(m，3H)，2.34(d，2H，J＝16Hz)，2.09-2.06(m，2H)，1.85-1.73(m，3H)，1.66-1.62(m，1H)，1.50-1.39(m，2H)，1.10-1.03(m，3H)
实施例104：水杨酸多奈哌齐口崩片的制备
处方：
水杨酸多奈哌齐                  5％
乳糖                            15％
MCC                             25％
PVPP                            10％
甘露醇                          40％
微粉硅胶                        3％
硬脂酸镁                        1％
阿司巴甜                        1％
制备：称取各成分，将主药、填充剂、崩解剂、矫味剂分别研细过80目筛，混合均匀，再加入助流剂和润滑剂，混合均匀后，对粉末含量进行测定，确定片重后压片，即得。
纯水中崩解时间25s，无沙砾感，味甜，有清凉感。
实施例105：硝酸多奈哌齐口崩片的制备
处方：
硝酸多奈哌齐                  5％
MCC                            30％
CCMs—Na                       7％
甘露醇                         50％
微粉硅胶                       5％
滑石粉                         1％
甜菊甙                         2％
制备方法同实施例26。
纯水中崩解时间49s，无沙砾感，味甜，有清凉感。
实施例106：硝酸多奈哌齐口崩片的制备
处方：
硝酸多奈哌齐                    10％
糖粉                            10％
MCC                            28％
L—HPC                         7％
PVPP                           5％
甘露醇                         35％
微粉硅胶                       3％
硬脂酸镁                       1％
木糖醇                         1％
制备方法同实施例104。
纯水中崩解时间37s，无沙砾感，味甜，有清凉感。
实施例107：甲磺酸多奈哌齐口崩片的制备
处方：
甲磺酸多奈哌齐                5％
乳糖                          15％
MCC                           25％
CCNa                          6％
甘露醇                        46.5％
微粉硅胶                      2％
硬脂酸镁                      0.5％
制备方法同实施例104。
纯水中崩解时间21s。
实施例108：没食子酸多奈哌齐口崩片的制备
处方：
没食子酸多奈哌齐              5％
乳糖                          15％
MCC                           25％
CCNa                          6％
甘露醇                        31％
赤藓糖醇                      15％
微粉硅胶                      2％
硬脂酸镁                      0.5％
阿巴司甜                      0.5％
制备方法同实施例104。
用实施例104所述处方和口崩片制备方法(A法)制得多奈哌齐盐酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、乙酰水杨酸盐、苯甲酸盐、天门冬氨基酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐的口崩片进行口感测试。
用实施例106所述处方和口崩片制备方法(B法)制得多奈哌齐盐酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、乙酰水杨酸盐、苯甲酸盐、天门冬氨基酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐的口崩片。
实施例109：硝酸多奈哌齐口含片的制备
处方：硝酸多奈哌齐          5.3％
乳糖                        29％
甘露醇                      40％
赤藓糖醇                    23.15％
薄荷脑                      0.5％
柠檬黄                  0.05％
4％PVP—50％乙醇溶液    适量
聚乙二醇4000            1％
制备：将主药、填充剂、矫味剂分别研细过80目筛，混合均匀，逐次加入粘合剂制软材，软材通过25目筛制粒，粒子于60℃干燥1-2h，用30目筛整粒，再加入润滑剂和着色剂，混合均匀后，对粒子含量进行测定，确定片重后压片即得。
无沙砾感，味甜，有清凉感。
实施例110：硝酸多奈哌齐泡腾片的制备
处方：硝酸多奈哌齐      5.3％
枸橼酸                  15％
碳酸氢钠                9％
交联羧甲基纤维素钠      6％
乳糖                    15％
淀粉                    27.7％
微晶纤维素              20％
甜橙香精                0.5％
1％HPMC溶液             适量
硬脂酸镁                0.5％
制备：将主药、填充剂、崩解剂、矫味剂分别研细过80目筛，混合均匀，逐次加入粘合剂制软材，软材通过25目筛制粒，粒子于60℃干燥1-2h，用30目筛整粒，再加入润滑剂，混合均匀后，对粒子含量进行测定，确定片重后压片即得。
纯水中2min全部崩解，味甜，有清凉感。
实施例111：硝酸多奈哌齐颗粒剂的制备
处方：硝酸多奈哌齐      0.2％
淀粉                    34％
微晶纤维素              27％
乳糖                    38.7％
甜菊甙                  0.05％
日落黄                  0.05％
80％乙醇                适量
制备：将主药、填充剂、矫味剂分别研细过80目筛，混合均匀，将着色剂溶于粘合剂中，逐次加入粘合剂制软材，软材通过14目筛制粒，粒子于60℃干燥1-2h，用16目筛整粒，即得。
热水中5min内全部溶解，味甜，有清凉感。
实施例112：硝酸多奈哌齐口服液的制备
处方：硝酸多奈哌齐      0.1％
泊洛沙姆                0.5％
阿司巴甜                0.2％
尼泊金甲酯              0.05％
蒸馏水                  99.15％
制备：取泊洛沙姆溶于蒸馏水中，加入硝酸多奈哌齐，搅拌使完全溶解，加入尼泊金甲酯，搅拌均匀，过滤，加蒸馏水使成1000ml，灭菌即得。
实施例113：硝酸多奈哌齐咀嚼片的制备
处方：硝酸多奈哌齐      5.3％
乳糖                    40％
山梨醇                  22％
甘露醇                  30％
薄荷脑                  0.1％
甜橙香精                0.1％
胡萝卜素                0.5％
1％HPMC溶液             适量
硬脂酸镁                1％
制备：将主药、填充剂、矫味剂分别研细过80目筛，混合均匀，逐次加入粘合剂制软材，软材通过25目筛制粒，粒子于60℃干燥1-2h，用30目筛整粒，再加入润滑剂和着色剂，混合均匀后，对粒子含量进行测定，确定片重后压片即得。
有水果甜味，无沙砾感。
实施例114：硝酸多奈哌齐冻干速溶片的制备
处方：硝酸多奈哌齐      10.6％
甘露醇                  49.4％
葡萄糖                  30％
明胶                    2.5％
羟乙基纤维素            7.5％
水                      适量
制备：将主药、填充剂分别研细过80目筛，将主药混悬于羟乙基纤维素溶液中；将其他辅料溶解，制成溶液；将两溶液混合，放入模具中低温冻结，在冻干机中抽真空制物料完全干燥，压封即得。
口腔中5s内迅速溶解，味甜。
实施例114：硝酸多奈哌齐片剂的制备
处方：硝酸多奈哌齐       5％
乳糖                     16％
MCC                      25％
CCNa                     6％
甘露醇                   31％
赤藓糖醇                 15％
微粉硅胶                 1.5％
阿巴司甜                 0.5％
制备：称取各成分，将主药、填充剂、崩解剂、矫味剂分别研细过80目筛，混合均匀，再加入助流剂和润滑剂，混合均匀后，对粉末含量进行测定，确定片重后压片，即得。实施例115：多奈哌齐盐酸盐马来酸共结晶物φ-1的制备
将1g(2.5mmol)多奈哌齐盐酸盐加入250ml单口瓶中，加入20ml乙醇，在65℃水浴中搅拌，快要溶清时，加入1ml水，使之溶清后，加入5mmol马来酸，继续在65℃水浴中搅拌0.5小时后，移至室温搅拌20小时，未有固体析出，加入乙酸乙酯20ml，石油醚20ml后仍未见固体析出，将其旋去溶剂后，加入10ml乙醇，70℃加热使其溶解后，移至室温搅拌，有固体析出。抽滤，滤饼洗净为白色固体，真空干燥。熔点测定：167℃开始变灰，至196℃变为褐色，到203℃全部变黑，并开始产生气泡。三次测得值：212.6-212.7℃，213.3-212.2℃，211.1-211.7℃。进口管测得208.I℃。
实施例116：多奈哌齐盐酸盐富马酸共结晶物φ-2的制备
将1g(2.5mmol)多奈哌齐盐酸盐加入250ml单口瓶中，加入20ml乙醇，在60℃水浴中搅拌，至溶清，加入2.5mmol富马酸，继续在65℃水浴中搅拌0.5小时后，移至室温搅拌20小时，有固体析出。抽滤，滤饼洗净为白色固体，真空干燥。熔点测定：168℃开始变黄，185℃顶部变黑，逐渐分解。三次测得值：211.8-214.8℃，213.8-217.1℃，217.0-217.1℃。进口管测得204.3℃。
实施例117：多奈哌齐盐酸盐富马酸共结晶物φ-3的制备
将1g(2.5mmol)多奈哌齐盐酸盐加入250ml单口瓶中，加入20ml乙醇，在65℃水浴中搅拌，快要溶清时，加入1ml水，使之溶清后，加入5mmol富马酸，继续在65℃水浴中搅拌0.5小时后，移至室温搅拌20小时，未有固体析出，加入乙酸乙酯20ml，石油醚20ml后析出固体，继续搅拌过夜。次日，抽滤，滤饼洗净为白色固体。熔点测定：159℃开始变黄，且微有熔化，185℃顶部熔化，195℃开始有气化现象，样品有些许膨胀。三次测得值：211.3℃，211.9℃，208.6℃。进口管测得199.1℃。
实施例118：多奈哌齐盐酸盐柠檬酸共结晶物φ-4的制备
将1g(2.5mmol)多奈哌齐盐酸盐加入250ml单口瓶中，加入5ml乙醇，1ml水，使之在70℃水浴中搅拌溶清后，加入5mmol柠檬酸，继续在70℃水浴中搅拌0.5小时后，移至室温搅拌20小时，未有固体析出，加入乙醚，继续搅拌过夜。次日，抽滤，滤饼洗净为白色固体。熔点测定：135℃开始变黄，208℃开始变黑，210℃变黑且样品有少许熔化，212℃有气泡生成。三次测得值：219.4℃，216.3℃，216.1℃。平均值217.3℃。
实施例119：多奈哌齐盐酸盐水杨酸共结晶物φ-5的制备
将1g(2.5mmol)多奈哌齐盐酸盐加入250ml单口瓶中，加入5ml乙醇，1ml水，使之在70℃水浴中搅拌溶清后，加入5mmol水杨酸，继续在70℃水浴中搅拌0.5小时后，移至室温搅拌20小时，未有固体析出，加入乙醚，继续搅拌过夜。次日，抽滤，滤饼洗净为白色固体。熔点测定：167℃开始变灰，180℃为银灰色，且顶部为黄色，193℃银灰色部位气化为透明，顶部黄色物膨胀代替原银灰色部位。200℃顶部变黑且样品有气泡生成，202℃变为灰黑色，206℃变黑，此时样品分解了大部分。三次测得值：204.5℃，208.1℃，206.1℃。平均值206.2℃。
实施例120：多奈哌齐盐酸盐酒石酸共结晶物φ-6的制备
将1g(2.5mmol)多奈哌齐盐酸盐加入250ml单口瓶中，加入5ml乙醇，1ml水，使之在70℃水浴中搅拌溶清后，加入5mmol酒石酸，继续在70℃水浴中搅拌0.5小时后，移至室温搅拌20小时，未有固体析出，加入乙醚，继续搅拌过夜。次日，抽滤，滤饼洗净为白色固体。熔点测定：180℃变黄色，198℃为焦黄且略有膨胀，206℃顶部开始变黑，210℃开始膨胀，且样品变为焦黑，212℃开始有气泡生成。三次测得值：215.2℃，215.5℃，214.9℃。平均值215.2℃。
实施例121：多奈哌齐盐酸盐丁二酸共结晶物φ-7的制备
将1g(2.5mmol)多奈哌齐盐酸盐加入250ml单口瓶中，加入5ml乙醇，1ml水，使之在70℃水浴中搅拌溶清后，加入5mmol丁二酸，继续在70℃水浴中搅拌0.5小时后，移至室温搅拌20小时，未有固体析出，加入乙醚，继续搅拌过夜。次日，抽滤，滤饼洗净为白色固体。熔点测定：173℃开始变黄，215℃开始产生气泡，219℃顶部开始变黑，产生气泡分解为棕黑色液体。三次测得值：228.2℃，229.0℃，225.7℃。平均值227.6℃。
实施例122：多奈哌齐盐酸盐熔点测定：219℃顶部变黑，222℃全部变黑且有气泡生成。
附图说明：
图1-A-1到图1-A-4分别表示多奈哌齐甲磺酸盐(I)的一种多晶型物(I-A)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图2-A-1到图2-A-4分别表示多奈哌齐对甲苯磺酸盐(II)的一种多晶型物(II-A)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图3-A-1到图3-A-4分别表示多奈哌齐丁二酸盐(III)的一种多晶型物(III-A)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图4-A-1到图4-A-4分别表示多奈哌齐酒石酸盐(IV)的一种多晶型物(IV-A)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图5-A-1到图5-A-4分别表示多奈哌齐硫酸盐(V)的一种多晶型物(V-A)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图5-B-1到图5-B-4分别表示多奈哌齐硫酸盐(V)的一种多晶型物(V-B)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图6-A-1到图6-A-4分别表示多奈哌齐硝酸盐(VI)的一种多晶型物(VI-A)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图7-A-1到图7-A-4分别表示多奈哌齐磷酸盐(VII)的一种多晶型物(VII-A)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图8-A-1到图8-A-4分别表示多奈哌齐水杨酸盐(VIII)的一种多晶型物(VIII-A)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图9-A-1到图9-A-4分别表示多奈哌齐富马酸盐(IX)的一种多晶型物(IX-A)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图10-A-1到图10-A-4分别表示多奈哌齐马来酸盐(X)的一种多晶型物(X-A)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图10-B-1到图10-B-4分别表示多奈哌齐马来酸盐(X)的一种多晶型物(X-B)的X射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、热重与差热分析图谱和核磁共振图谱。
图11表示多奈哌齐苹果酸盐的一种多晶型物的X射线粉末衍射图谱。
图12表示多奈哌齐苯磺酸盐的一种多晶型物的X射线粉末衍射图谱。
图13多奈哌齐甲磺酸盐的多晶型物(I—A)的片剂的溶出实验结果
图14-1表示多奈哌齐盐酸盐马来酸共结晶物φ-1的X射线粉末衍射图谱
图14-2表示多奈哌齐盐酸盐马来酸共结晶物φ-1的核磁共振图谱
图15-1表示多奈哌齐盐酸盐富马酸共结晶物φ-2的X射线粉末衍射图谱
图15-2表示多奈哌齐盐酸盐富马酸共结晶物φ-2的核磁共振图谱
图16-1表示多奈哌齐盐酸盐富马酸共结晶物φ-3的X射线粉末衍射图谱
图16-2表示多奈哌齐盐酸盐富马酸共结晶物φ-3的核磁共振图谱
图17-1表示多奈哌齐盐酸盐柠檬酸共结晶物φ-4的X射线粉末衍射图谱
图17-2表示多奈哌齐盐酸盐柠檬酸共结晶物φ-4的核磁共振图谱
图18-1表示多奈哌齐盐酸盐水杨酸共结晶物φ-5的X射线粉末衍射图谱
图18-2表示多奈哌齐盐酸盐水杨酸共结晶物φ-5的核磁共振图谱
图19-1表示多奈哌齐盐酸盐酒石酸共结晶物φ-6的X射线粉末衍射图谱
图19-2表示多奈哌齐盐酸盐酒石酸共结晶物φ-6的核磁共振图谱
图20-1表示多奈哌齐盐酸盐丁二酸共结晶物φ-7的X射线粉末衍射图谱
图20-2表示多奈哌齐盐酸盐丁二酸共结晶物φ-7的核磁共振图谱

Claims (10)

1.式(I)所示化合物的多晶型物，其中XH表示硝酸
Figure DEST_PATH_FSB00000666809800011
式(I)所示化合物的多晶型物具有以下的物理特征：如图6-A-1所示的粉末X射线衍射图谱；如图6-A-2所示的红外吸收图谱；如图6-A-3所示的热重与差热分析图谱；如图6-A-4所示的核磁共振图谱。
2.制备权利要求1所述的式(I)所示化合物的多晶型物的方法，由以下步骤组成：
Figure DEST_PATH_FSB00000666809800012
a)式(XX)所示化合物(多奈哌齐)溶于适当的溶剂，配成溶液C；
b)相应的酸XH溶于适当的溶剂，配成溶液D；
c)将溶液C加入溶液D，或将溶液D加入溶液C，制得溶液E；
d)将由步骤c制得的溶液E浓缩或冷却得到相应的多奈哌齐盐的多晶型物，或在溶液E中加入其它溶剂，再冷却得到相应的多奈哌齐盐的多晶型物；其中XH表示硝酸。
3.制备权利要求1所述的式(I)所示化合物的多晶型物的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物溶于适当的溶剂配成溶液，浓缩或冷却所述溶液得到相应的式(I)所示化合物的多晶型物，或在所述的式(I)所示化合物的溶液中加入其它溶剂，再冷却得到相应的式(I)所示化合物的多晶型物。
4.权利要求1所述的式(I)所示化合物的多晶型物在制备用于治疗和/或改善因乙酰胆碱水平低下引起的疾病或生理功能低下的药物中的用途。
5.权利要求4所述的用途，其中所述的因乙酰胆碱水平低下引起的疾病或生理功能低下为老年痴呆症、儿童注意力障碍症、记忆力减退、震颤麻痹症、脑损伤、多发性硬化症、唐化综合症、谵妄症、情绪失常症、亨廷顿舞蹈症、睡眠失常症。
6.权利要求1所述的式(I)所示化合物的多晶型物在制备用于治疗和/或改善各种痛症的药物中的用途。
7.权利要求4-6中任一权利要求所述的用途，其中所述的式(I)所示化合物的多晶型物的单位使用剂量为0.5-50毫克。
8.含有权利要求1所述的式(I)所示化合物的多晶型物的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、口崩片、冻干速溶片或咀嚼片，其特征是所述的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、口崩片、冻干速溶片或咀嚼片由式(I)所示化合物的多晶型物与合适的药用辅料，经适于制备口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、口崩片、冻干速溶片或咀嚼片的方法制得。
9.含有权利要求1所述的式(I)所示化合物的多晶型物的普通片，其特征是所述普通片由式(I)所示化合物的多晶型物与合适的药用辅料，经适于制备普通片的方法制得。
10.含有权利要求1所述的式(I)所示化合物的多晶型物的片剂，其特征为以重量计由下列处方制备所述的片剂： 
式(I)所示化合物：1-20％            填充剂：        35-90％
崩解剂：         1-30％            矫味剂：        0.01-5％
润滑剂：         0.1-10％          助流剂：        0.01-5％
粘合剂：         0-5％。
10、含有权利要求1所述的式(I)所示化合物的多晶型物的口崩片，其特征为以重量计由下处方制备所述的制剂：
式(I)所示化合物：1-20％          填充剂：        35-90％
崩解剂：         1-30％          矫味剂：        0.0-5％
润滑剂：         0.1-10％        助流剂：        0.01-5％
着色剂：         0-1％           粘合剂：        0-5％。 
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