CN1759836A - 多奈哌齐及其衍生物的舌下含片 - Google Patents
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Abstract
一种含多奈哌齐(donepezil)或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，其中R1、R2、R3和R4分别表示H、F、C1－4烷氧基或C1－4烷基，R5表示苯基或取代的苯基，n为0－2的正整数，其特征是所述含式(I)所示化合物的舌下含片由式(I)所示化合物和舌下含片基质辅料混匀、压片而成，以及该舌下含片用以预防和治疗因乙酰胆碱水平低下而引起的疾病或不适，或用以改善因乙酰胆碱水平低下而引起的生理功能低下。
Description
技术领域
本发明涉及多奈哌齐(Donepezil)或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，以及该舌下含片用以预防和治疗因乙酰胆碱缺乏而引起的疾病或不适。
发明背景
多奈哌齐(Donepezil)是一种新型的胆碱酯酶抑制剂，它具有高效、高选择性(其对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的抑制作用高1000倍以上)，
式(I)多奈哌齐对中枢胆碱酯酶的抑制作用强于对外周及血液中胆碱酯酶的作用。此外，多奈哌齐的血浆蛋白的结合率高达95％，并大多于原型经肾排出，因而体内蓄结作用明显，且在连续给药一定周期后其血药浓度呈稳态平衡。
多奈哌齐可较好地透过血脑屏障，对阿尔茨海默型轻度至中度老年痴呆病有明显疗效。由于该药肝副作用小，病人耐受性好，一经推出便迅速占领了市场。2003年，该药在美、日、欧市场已超过十亿美元。
目前，多奈哌齐以片剂形式口服使用，由于该药对胃肠道胆碱酯酶有一定的抑制作用及对胃肠道粘膜有刺激，该片剂口服后可引起腹泻、腹部器官机能紊乱、厌食、胃和/或十二指肠溃疡、胃肠道出血等胃肠道副作用。CN1436531公开了一种多奈哌齐的滴丸剂型，据称该剂型可提高多奈哌齐的生物利用度，但未有报道能否减轻片剂所具有的胃肠道副作用。此外，该滴丸剂型中用到的基质-聚乙二醇的长期使用会引起胃肠道粘膜的损伤。
最近，多奈哌齐在儿童注意力障碍症的治疗应用已获得美国FDA批准，因而，开发对胃肠道刺激性低的多奈哌齐的新剂型很有必要。
多奈哌齐作用靶标位于脑中枢、用药量小、药物体内作用时间长，因而特别适合舌下含片给药途径给药；另一方面，多余哌齐的使用病患多为老人和幼儿，含片不需吞咽、给药方便、无胃肠道副作用，因而特别适合老人和幼儿服用。因此，多奈哌齐舌下含片比其相应的口服剂型更优。
本发明公开一种多奈哌齐或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，其特征为该舌下含片中的多奈哌齐或其衍生物在口腔分泌液的作用下被释放出来并经口腔粘膜被吸收直接进入体内，因而并不进入消化道，从而消除了由多奈哌齐口服而引起的对消化道的副作用。本发明所述的多奈哌齐或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片还具有剂量分割方便、给药方便，因而尤其适合吞咽困难的病人服用。此外，本发明所述的多奈哌齐或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片生物利用度高于相应的口服片剂。综上所述，本发明所述的多奈哌齐或其衍生物式(1)所示化合物的舌下含片具有比相应的口服片剂更多的优点，其推广极具社会价值和经济价值。
发明内容
相应地，本发明公开一种多奈哌齐或其衍生物式(1)所示化合物的舌下含片，其中R1、R2、R3和R4分别表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，R5表示苯基或取代的苯基，n为0-2的正整数，其特征为该舌下含片由一种或多种式(I)所示化合物和舌下含片基质辅料混匀、压片而成。
适用于制备本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中适合用作活性药物成分的化合物是R1、R2、R3和R4分别表示为H、F、Me、OMe或OEt的那些化合物；比较适合用作活性药物成分的化合物是其中R1、R4分别表示H或F，R2和R3表示OMe或OEt的那些化合物；最适合用作活性药物成分的化合物是其中R1、R4表示H和R2、R3表示OMe的那些化合物。
适用于制备本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中适合用作活性药物成分的化合物是R5表示苯基或取代苯基的那些化合物；比较适合用作活性药物成分的化合物是其中R5表示苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基的那些化合物；最适合用作活性药物成分的化合物是其中R5表示苯基或3-氟苯基的那些化合物。
适用于制备本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中适合用作活性药物成分的化合物是n＝0、1、2的那些化合物；比较适合用作活性药物成分的化合物是n＝0或1的那些化合物；最适合用作活性药物成分的化合物是n＝0的那些化合物。
适用于制备本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中较适合用作活性药物成分的化合物为R1和R4表示为H，R2和R3表示OMe，R5表示苯基或3-氟苯基和n＝0的那些化合物；最适合用作活性药物成分的化合物为R1和R4表示为H，R2和R3表示OMe，R5表示苯基和n＝0的那些化合物，即多奈哌齐。
适用于制备本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物可以以碱或其生理上可接受的有机酸或无机酸的盐的形式应用，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氨基酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐。
适用于制备本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物用作活性药物成分合适的剂量可从50微克/片到100毫克/片之间；比较合适的剂量可从100微克/片到50毫克/片之间；最合适的剂量可从500微克/片到20毫克/片之间。
适用于制备本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的含片基质可为制备含片的通用基质，其组份包括但不限于乳糖、糖粉、水溶性淀粉、木糖醇。
适用于制备本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入片剂辅料，包括但不限于润滑剂如硬脂酸镁、赋形剂、粘连剂、缚味剂如β-环糊精、抗氧化剂、致味剂如薄荷。
本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入其它的药物活性成份组成复方应用。
本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入中草药活性成份提取物组成复方应用。
本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入具有保健和/或滋补功能的化合物或混合物组成复方应用。
本发明所述含式(I)所示化合物的舌下含片可用于治疗和/或改善因乙酰胆碱水平低下引起的疾病或生理功能低下，包括但不限于老年痴呆症(AD)、儿童注意力障碍症(Attention deficit hyperactivity)、记忆力减退、震颤麻痹症(demeritia)、脑损伤(brain injury)、多发性硬化(multiple sclerosis)、唐化综合症(Down’s Syndrome)、谵妄症(delirium)、情绪失常症(mooddisorder)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease)、睡眠失常症(sleepdisorder)。
具体实施例
下面给出的具体实施例仅代表本发明的部分具体实施方案，因而，这些实施方案的列出不应限制本发明在发明内容和权力要求书中陈述的保护范围。
实施例一：
配方
乳糖 90克
糖粉 38克
17％淀粉浆 适量
10％多奈哌齐乙醇溶液 0.5克(多奈哌齐盐酸盐)
硬脂酸镁 1克
制成1000片(每片含多奈哌齐0.5毫克)
制法：首先将乳糖、糖粉用17％淀粉浆制备成空白颗粒，然后将10％多奈哌齐乙醇溶液(按120％投料)拌于空白颗粒的细粉中(30目以下)，过10目筛两次后，于40℃以下干燥50-60分钟，再与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片得成品。
实施例二：
配方
木糖醇 90克
糖粉 38克
17％淀粉浆 适量
10％多奈哌齐乙醇溶液 1.0克(多奈哌齐盐酸盐)
薄荷 2.5克
硬脂酸镁 1克
制成1000片(每片含多奈哌齐1.0毫克)
制法：首先将木糖醇、糖粉用17％淀粉浆制备成空白颗粒，然后将10％多奈哌齐乙醇溶液(按120％投料)、薄荷拌于空白颗粒的细粉中(30目以下)，过10目筛两次后，于40℃以下干燥50-60分钟，再与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片得成品。
实施例三：
配方
乳糖 90克
糖粉 38克
17％淀粉浆 适量
10％多奈哌齐乙醇溶液 2.5克(多奈哌齐盐酸盐)
薄荷 2.5克
硬脂酸镁 1克
制成1000片(每片含多奈哌齐2.5毫克)
制法：首先将乳糖、糖粉用17％淀粉浆制备成空白颗粒，然后将10％多奈哌齐乙醇溶液(按120％投料)拌于空白颗粒的细粉中(30目以下)，加入薄荷拌匀，过10目筛两次后，于40℃以下干燥50-60分钟，再与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片得成品。
实施例四：
配方
乳糖 90克
糖粉 18克
木糖醇 20克
17％淀粉浆 适量
10％多奈哌齐乙醇溶液 2.5克(多奈哌齐盐酸盐)
薄荷 2.5克
硬脂酸镁 1克
制成1000片(每片含多奈哌齐2.5毫克)
制法：首先将乳糖、糖粉和木糖醇用17％淀粉浆制备成空白颗粒，然后将10％多奈哌齐乙醇溶液(按120％投料)拌于空白颗粒的细粉中(30目以下)，过10目筛两次后，加入薄荷拌匀，于40℃以下干燥50-60分钟，再与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片得成品。
实施例五：
配方
乳糖 90克
糖粉 33克
β-环糊精 3克
17％淀粉浆 适量
10％多奈哌齐乙醇溶液 5.0克(多奈哌齐盐酸盐)
薄荷 2.5克
硬脂酸镁 1克
制成1000片(每片含多奈哌齐5.0毫克)
制法：首先将乳糖、糖粉和β-环糊精用17％淀粉浆制备成空白颗粒，然后将10％多奈哌齐乙醇溶液(按120％投料)拌于空白颗粒的细粉中(30目以下)，加入薄荷拌匀，过10目筛两次后，于40℃以下干燥50-60分钟，再与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片得成品。
实施例六：
配方
乳糖 90克
糖粉 18克
木糖醇 20克
17％淀粉浆 适量
10％多奈哌齐乙醇溶液 10克(多奈哌齐盐酸盐)
薄荷 2.5克
硬脂酸镁 1克
制成1000片(每片含多奈哌齐10毫克)
制法：首先将乳糖、糖粉和木糖醇用17％淀粉浆制备成空白颗粒，然后将10％多奈哌齐乙醇溶液(按120％投料)拌于空白颗粒的细粉中(30目以下)，加入薄荷拌匀，过10目筛两次后，于40℃以下干燥50-60分钟，再与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片得成品。
实施例七：
配方
木糖醇 90克
糖粉 33克
β-环糊精 5克
17％淀粉浆 适量
10％多奈哌齐乙醇溶液 1.0克(多奈哌齐盐酸盐)
薄荷 2.5克
硬脂酸镁 1克
制成1000片(每片含多奈哌齐1.0毫克)
制法：首先将木糖醇、β-环糊精、糖粉用17％淀粉浆制备成空白颗粒，然后将10％多奈哌齐乙醇溶液(按120％投料)、薄荷拌于空白颗粒的细粉中(30目以下)，过10目筛两次后，于40℃以下干燥50-60分钟，再与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片得成品。
实施例八：
配方
乳糖 90克
木糖醇 33克
β-环糊精 5克
17％淀粉浆 适量
10％多奈哌齐乙醇溶液 1.0克(多奈哌齐盐酸盐)
薄荷 2.5克
硬脂酸镁 1克
制成1000片(每片含多奈哌齐1.0毫克)
制法：首先将木糖醇、β-环糊精、乳糖用17％淀粉浆制备成空白颗粒，然后将10％多奈哌齐乙醇溶液(按120％投料)、薄荷拌于空白颗粒的细粉中(30目以下)，过10目筛两次后，于40℃以下干燥50-60分钟，再与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片得成品。
Claims (10)
1.一种含多奈哌齐(donepezil)或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，其中R1、R2、R3和R4分别表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，R5表示苯基或取代的苯基，n为0-2的正整数，其特征是所述含式(I)所示化合物的舌下含片由式(I)所示化合物和舌下含片基质辅料混匀、压片而成，以及该舌下含片用以预防和治疗因乙酰胆碱水平低下而引起的疾病或不适，或用以改善因乙酰胆碱水平低下而引起的生理功能低下。
式(I)
2.权力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是其中的式(I)所示化合物可为碱形式或生理上可接受的盐形式应用。
3.权力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是式(I)所示化合物中的R1和R4表示为H，R2和R3表示OMe，R5表示苯基和n＝0，即多奈哌齐盐酸盐。
4.权力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是含片基质可包括乳糖、糖粉、水溶性淀粉、木糖醇。
5.权力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是舌下含片的配方中可加入片剂辅料，包括润滑剂、赋形剂、粘连剂、缚味剂、抗氧化剂、致味剂。
6.权力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是舌下含片的配方中可加入其它的药物活性成份组成复方应用。
7.权力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是舌下含片的配方中可加入中草药活性成份提取物组成复方应用。
8.权力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是舌下含片的配方中可加入具有保健和/或滋补功能的化合物或混合物组成复方应用。
9.权力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是该舌下含片中式(I)所示化合物的剂量可从500微克/片到20毫克/片之间。
10.权力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是该舌下含片可用于治疗和/或改善因乙酰胆碱水平低下引起的疾病或生理功能低下，包括老年痴呆症(AD)、儿童注意力障碍症、记忆力减退、震颤麻痹症(demeritia)、脑损伤(brain injury)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、唐化综合症(Down’sSyndrome)、谵妄症(delirium)、情绪失常症(mood disorder)、亨廷顿舞蹈症(Hunt ington’s disease)、睡眠失常症(sleep disorder)。
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| CN 200410072316 CN1759836A (zh) | 2004-10-12 | 2004-10-12 | 多奈哌齐及其衍生物的舌下含片 |
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| CN (1) | CN1759836A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101397270B (zh) * | 2007-09-28 | 2012-03-28 | 天津和美生物技术有限公司 | 多奈哌齐盐的多晶型物及其制备和应用 |
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2004
- 2004-10-12 CN CN 200410072316 patent/CN1759836A/zh active Pending
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| CN101397270B (zh) * | 2007-09-28 | 2012-03-28 | 天津和美生物技术有限公司 | 多奈哌齐盐的多晶型物及其制备和应用 |
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