DK141752B - Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf. - Google Patents
Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141752B DK141752B DK311475AA DK311475A DK141752B DK 141752 B DK141752 B DK 141752B DK 311475A A DK311475A A DK 311475AA DK 311475 A DK311475 A DK 311475A DK 141752 B DK141752 B DK 141752B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- hydroxy
- group
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 20
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- BBTWNLMGIZFHPV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(=O)CC1 BBTWNLMGIZFHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- KGBMIAYNJRCVGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-aminoethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1CCN KGBMIAYNJRCVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- -1 acetoxy, propionyloxy Chemical group 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- OPRUEOKLZSOCLC-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCNCC1 OPRUEOKLZSOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RJNVSQLNEALZLC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1OC1 RJNVSQLNEALZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QPUALLSVGOJLKM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CBr QPUALLSVGOJLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKRRIFLRGGRFQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1C(Cl)=O PKRRIFLRGGRFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTMMJCXPHYKNSP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC1 NTMMJCXPHYKNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQMIZBSDGSJXGW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(N2C(C3=CC=CC=C3CC2)=O)CC1 BQMIZBSDGSJXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N isocoumarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC=CC2=C1 IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIXIYGSLDNVTHO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]propyl]piperidin-4-yl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C1=CC(CCOC)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(N2C(NCCC2)=O)CC1 CIXIYGSLDNVTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPXOZAGFWUHNBL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 OPXOZAGFWUHNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQPOJDHZRCCDAC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 QQPOJDHZRCCDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYSFVJCBRHGMA-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OCC1CO1 BKYSFVJCBRHGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJYXIOVXFBJEP-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 BIJYXIOVXFBJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFFPRFMOMGBGB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OCC1OC1 IYFFPRFMOMGBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSXMDYOPXKKT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 KFUSXMDYOPXKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZONULHLKBOHHY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-prop-2-enoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C=CCOC1=CC=CC=C1OCC1OC1 FZONULHLKBOHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPDZLJTWSBXLP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-2-methoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC1 CFPDZLJTWSBXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUWDLZUHCKODN-UHFFFAOYSA-N 2-[(pyridin-4-ylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CNC1=CC=NC=C1 YJUWDLZUHCKODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOXGJXRKLKRZRW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)CC1 YOXGJXRKLKRZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEOWFGJMGUIGHC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(CCOC)=CC=C1OCC1OC1 UEOWFGJMGUIGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOHDCCLFAMWFMG-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-3,4-dihydroisoquinolin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCNCC1 QOHDCCLFAMWFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXIICMTEXYFQH-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylisoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCNCC1 PRXIICMTEXYFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HFENNPBZQUWFAH-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound N1=CC=C(C=C1)N1C(C2=CC=CC=C2CC1)=O HFENNPBZQUWFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Substances Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000933 noradrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(11) FRERRLÆ66ELSESSKRIFT H1752 (W)
\p.aJ
DANMARK ,B” lntcl·’ c 07 “ 401/04 f(21) Antegning nr. 3114/75 (22) Inritovaret den 9· Jul· 1975 (23) Ubedag 9. Jul. T9T5 (44) Antegningen fremtogt og Q.
fremtøggelse&skriftet offerrtHggjort den 9 · JUTi · 1 9oU
DIREKTORATET FOR Λ% __ __,. .
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET i30) Prioritet begemt tre den '
31. jul. 1974, 10583/74, CH
16. dec. 1974, 533107, US
(71) CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel, CH.
(72) Opfinder: Kurt Eicheriberger, Neubergweg 36, 4106 Therwil, CH: Christian Egli, Egg, 4465Tiagden, CH; Hans Kuehnis, Lange Gasse 26, 4052 Basel, "CH: Oswald Schier, Amselstr. 15, Ή04 Oberwil, CH: Lincoln Harvey Werner, 94 Lamed Hoad, Summit, N.J., US.
(74) Fuldmagtig under eager» behandling;
Dansk Patent Kontor ApS. _ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte piperidiner med den i kravets indledning anførte almene formel I eller salte deraf Når n = 1, drejer det sig om forbindelser med formlen v2 E6 E5 E4 E5 f \ / s / 1 y-\ >3 C a
E -O-CH^-CH-CH^-N NCH-N
* * N_/ \ I--E"' (Ia)
II
o og når n = 0, drejer det sig om forbindelser med formlen 141752 2 R2 R^ R5
R1-0-GHoGH-CHo-N/ XGH-R/ N/V
2 2 N._X \ Il--R'" \Xy (II)
II
O
i hvilke formler R^, R2, R^, r\ R^, R^ og R"' har de i kravet angivne betydninger.
En eventuelt substitueret phenyl-, indenyl- eller naphthylgruppe R·*· er f.eks. en med en eller to substituenter substitueret phenyl-, indenyl- eller naphthylgruppe, såsom en eventuelt substitueret 2,3-dihydro-5- eller-6-indenylgruppe, endvidere f.eks. en eventuelt substitueret 516 5 7,8-tetrahydro-l- eller -2-naphthyl-gruppe. Foretrukket er en én gang eller to gange substitueret phenylgruppe eller naphthylgruppe og ganske særligt en én gang substitueret phenylgruppe.
Særlig foretrukne substituenter i gruppen R1 er dog halogenatomer (som i phenylgruppen fortrinsvis står i o- eller p-stilling) og hydroxylgrupper (som i phenylgruppen fortrinsvis står i p-stilling) og fremfor alt C-^-C^-alkoxy-C^-C^-alkylgrupper og C-^-C^-alkanoylaminogrupper (som i phenylgruppen fortrinsvis står i p-stilling), samt C^-C^-alkylgrupper, C^-C^-alkenylgrupper, C^-C^-alkoxygrupper, C-^-G^-alkenyloxy grupper (som i phenylgruppen fortrinsvis står i o-stilling).
2 R er som en G^-G^-alkanoyloxygruppe f.eks. en acetoxy-, propi-onyloxy- eller butyryloxygruppe eller fortrinsvis en pivaloyl-oxygruppe.
C-^-C^-alkylgrupper er f.eks. methyl-, ethyl-, n-propyl- eller isopropylgrupper eller ligekædede eller forgrenede butylgrupper, der kan være bundet i vilkårlig stilling.
C^-C^-alkenylgrupper er især allyl- eller methallylgrupper.
Som cycloalkylgruppe med 5 til 7 ringled kommer fremfor alt en 5 141752 cyclopentyl- og også en cyclohexylgruppe i betragtning.
Et halogenatom er eksempelvis et chlor- eller bromatom, men kan også betyde et fluor- eller godatom.
Hydroxy-C^-C^-alkylgrupper er fremfor alt sådanne, hvori C^-C^-alkyldelen har ovennævnte betydning, såsom 2-hydroxy-ethyl, 3-hydroxy-n-propyl og især hydroxymethyl.
Ved C^-C^-alkoxycarbonylamino-G-^-G^-alkylgrupper forstås f.eks. sådanne grupper, hvis alkyldele afledes af de nævnte C-^-C^-alkylgrupper. Sådanne grupper er f.eks. methoxycarbonylamino-methyl, ethoxycarbonylaminomethyl, 4-methoxycarbonylamino-n-butyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 3-ethoxycarbonylamino-n-propyl og især 2-methoxycarbonylaminoethyl og J-methoxycarbonyl-amino-n-propyl.
C1-GZ)_-Alkoxygrupper er især sådanne, grupper, der afledes af de nævnte C-^-C^-alkylgrupper. Eksempler på sådanne lavalkoxygrup-per er methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy og n-butoxy.
C^-G^-Alkenyloxygrupper er f.eks. allyloxy- eller methallyl-oxy grupper.
Som C^-C^-alkanoylgrupper skal fremfor alt nævnes pivaloyl-, propionyl- eller butyrylgrupper, men fremfor alt en acetylgruppe; alkanoylaminogrupper er f.eks. sådanne,i hvilke alkanoyl-delen har ovennævnte betydning.
De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber. Således viser de en blodtrykssænkende virkning, hvad der kan påvises ved dyreforsøg, f.eks. ved i.v. indgift i doser på ca. 0,01 til 1 mg/kg til narkotiserede katte som angivet i den følgende forsøgsrapport.
A. Undersøgte forbindelser: I 2-|l-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl|- 3,4-dihydro-l(2H)-i soquinolinon-hydrochlorid, 141752 4 II 2-{l-[ 3-(o-allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]~4-piperidyl|- 3.4- dihydro-1 ( 2H) -isoquinolinon, III 2-{l-[ 3-(o-cyanophenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-piperidyl-(4)j - 3.4- dihydro-l(2H)-isoquinolinon, IV l-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxoisoindolino)-piperidin-hydrochlorid, V l-[3-(o-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, VI 1—{l—[3-(o-me tho xyphenoxy)-2-hydro xy-1-propyl]-piperidyl-(4)}-imidazolidinon-(2), VII l-jl-[3-(p-acetamido-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-piperidyl- (4)}-imidazolidinon-(2), VIII 1—[3-(p-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(2-oxo-hexahydro-l-pyrimidinyl)-piperidin, IX 1-1[3-(m-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-piperidyl-(4)i -imidazolidinon.
Forbindelserne I-V er fremstillet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, medens forbindelserne VI-IX er beskrevet i dansk patentansøgning nr- 4650/73- B. Forsøgsmetodik
Den blodtryksænkende virkning bestemtes på udvoksede han- og hunkatte (vægt 2,2-4,0 kg), der var blevet anæstetiseret med 'VAllo-barbital" (Dial®) ved indgivelse af en intraperitoneal dosis. Halspulsåren udpræpareredes af forsøgsdyrene og forbandtes med et kviksølvmanometer, der målte blodtrykket. Blodtrykket før og efter intravenøs indgivelse af forsøgsstoffet registreredes på en skriver, der var forbundet med manometeret. Blodtryksændringen blev angivet i procenter og måtte vare i mindst 20 minutter.
C. Resultater
Undersøgelses- Dosis i mg/kg i.v. Blodtryksænkning i procent stoffer (må vare i mindst 20 minutter) I 0,01 -15 II 0,1 -18 III 0,01 -20 IV 0,03 - 7 V 0,01 - 6 141752 5
Tabel fortsat: VI 1 - 8 VII 3 - 7 VIII 10 - 2 IX 3 -11 D. Konklusion
Resultaterne ovenfor viser, at de efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser I-V allerede ved en dosis på 0,01-0,1 mg/kg i.v. bevirker en væsentlig blodtryksænkning, hvorimod de kendte forbindelser VI-IX først i en væsentligt højere dosis bevirker en væsentlig eller endog kun svag blodtryksænkning.
Endvidere bevirker de omhandlede forbindelser en tachycardihæmning, hvad der ligeledes kan vises ved dyreforsøg, f.eks. ved in vitro-forsøg ved koncentrationer på 0,3 til 3 γ/ml ved isolerede marsvine-hjerter ifølge Langendorff (ophør af tachycardi fremkaldt af isoproterenol (3 x 10-^ //ml) eller histamin (3 x 10”^ //ml)). Endvidere bevirker de omhandlede forbindelser en vasodilatation, hvad der kan påvises hos dyr, f.eks. narkotiserede hunde, ved måling af hæmodynamik ved en intraduodenal indgift i en dosis på ca.
10 mg/kg.
Yderligere har de omhandlede forbindelser en noradrenolytisk virkning, der kan påvises in vitro, f.eks. ved forsøg med isolerede perfunderede mesenterialarterier fra rotter ved koncentrationer på 0,001 til 0,01 //ml.
Endvidere viser de omhandlede forbindelser en antiarrythmisk og positivtinotrop effekt.
De omhandlede forbindelser kan følgelig finde anvendelse især som antihypertensive midler og som vasodilatative midler. Endvidere kan de omhandlede forbindelser tjene som udgangs- eller mellemprodukter til fremstilling af andre, især terapeutisk virksomme forbindelser.
Særlig skal nævnes forbindelserne med formlen la.
6 14ί752
Af forbindelserne med formlen la skal specielt nævnes 2-|l-[3-(o-allyloxyphenoxy)—2—hydroxypropyl]—4-piperidylj —3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon, 2-11-[3-(o-chlorphenoxy)-2-hydroxypropy1]-4-pip erid-yl I-3,4-dihydro-l(2H) -isoquinolinon, 2-| l-[3-( o-methoxyphenoxy)-2-pivaloyloxypropyl]-4-piperidylj-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon, 2-|1-[3-(o-tolyloxy)-2-hydroxypr opy1]-4-piperi dylj-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon, samt fremfor alt 2-|l-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidylj-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon, l-[3-(o-methoxyplienoxy)-2~hydroxypropyl]-4-(l-oxo-isoindolino)-piperidin og l-[3-(o-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo-iso-indolino)-piperidin og deres terapeutisk anvendelige syreadditionssalte, hvilke forbindelser, f.eks. hos narkotiserede katte fremkalder en tydelig blodtrykssænkende virkning ved intravenøs indgift af en dosis på 0,01 mg/kg.
fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Ifølge variant a) kan man f.eks. gå således frem, at man omsætter en forbindelse med formlen
X
R1 - 0 - CH2 - OH - CH2 - Z (Ila) med en forbindelse med formlen R1 R2 R3 4 --. H^——C-j .
'CH - ϊΚ (Illa) N-/ I--R"'
II
o 3 4 5 6 hvori n, R , R , R , R og R"1 har ovennævnte betydninger, og sammen danner en epoxygruppe.
2
er en reaktionsdygtigt foresteret hydroxylgruppe, eller X og Z
3 2 4
enten X er gruppen R , hvor R har de angivne betydninger, og Z
141752 7
En reaktionsdygtig, foresteret hydroxylgruppe er især en hydroxyl-gruppe, der er foresteret med en stærk, uorganisk eller organisk syre, fremfor alt et hydrogenhalogenid, såsom hydrogenchlorid, -bromid eller -iodid, endvidere svovlsyre eller en organisk sulfon-syre, f.eks. benzensulfonsyre, p-brombenzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Således står Z især for chlor, brom eller iod.
Denne omsætning gennemføres på sædvanlig måde. Ved anvendelse af en reaktionsdygtig ester som udgangsmateriale arbejdes fortrinsvis i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel og/eller med et overskud af forbindelsen med formlen Illa.
Endvidere kan man få de omhandlede forbindelser ved den i kravet angivne fremgangsmådevariant b).
Ifølge variant b) kan reduktionen gennemføres på sædvanlig måde, fortrinsvis ved katalytisk hydrering, såsom med hydrogen i nærværelse af en hydreringskatalysator, f.eks. tungmetaller, såsom palladium, platin eller Raney-nikkel, eller med nascerende hydrogen, såsom natrium og alkohol, såsom en lavalkanol, f.eks. ethanol.
Ved reduktionen må man passe på, at andre reducerbare grupper ikke angribes.
Endvidere kan man få de omhandlede forbindelser ved den i kravet angivne fremgangsmådevariant c)
Ifølge variant c) er en reaktionsdygtig foresteret hydroxylgruppe især en af de ovennævnte.
Cycliseringen (den intramolekylære kondensation) kan ske på sædvanlig måde, fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom et inaktivt, polært opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. ethanol eller isopropanol, eller dimethylformamid, og med fordel i nærværelse af et kondensationsmiddel, især et basisk kondensationsmiddel. Fortrinsvis arbejder man i nærværelse af et alkali- eller jordalkali-metalhydroxid, -carbonat eller -hydrogencarbonat, f.eks. natrium-hydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, natriumcarbonat, kalium-carbonat, calciumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller kalium-hydrogencarbonat, eller et alkalimetalacetat, såsom natriumacetat, Q U1752
O
eller et alkalimetalalkoholat, såsom natriummethylat, eller organiske tertiære nitrogenbaser, såsom trialkylaminer, f.eks. trimethylamin eller triethylamin, eller pyridin.
7. 5
De omhandlede forbindelser, i hvilke R og R sammen er en anden binding, når n = 1, kan også fås ved den i kravet angivne fremgangsmådevariant d).
Ifølge variant d) kan omsætningen ske på i og for sig kendt måde.
Med fordel arbejder man i nærværelse af en organisk base, såsom en tertiær amin, fremfor alt pyridin, hvorved denne base samtidig også kan tjene som opløsningsmiddel. Man kan imidlertid også arbejde i nærværelse af andre opløsningsmidler.
Endvidere kan man få de omhandlede forbindelser ved den i kravet angivne fremgangsmåde variant e).
Ifølge variant e) er en oxogruppeholdig funktionel omdannet carb-oxylgruppe f.eks. en foresteret carboxylgruppe, såsom især en med en lavere alkanol eller aralkanol, såsom methanol, phenol, p-nitro-phenol eller benzylalkohol foresteret carboxylgruppe eller en aktiveret foresteret carboxylgruppe, såsom en med cyanmethanol foresteret carboxylgruppe, eller en syrehalogenid-, såsom især syre-chloridgruppering, eller en syreazid-, syreamid- eller syreanhydrid-gruppering. Som syreanhydridgruppering kommer især i betragtning sådanne af blandede anhydrider, især af blandede anhydrider med kulsyremonoalkylestere, såsom kulsyremonoethyl- eller -isobutyl-estere.
Omsætningen kan ske på sædvanlig måde. Fortrinsvis arbejder man ved forhøjet temperatur. Omsætningen gennemføres med fordel i et opløsningsmiddel, såsom et inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. et carbon-hydrid, såsom benzen eller toluen, eller i højtkogende inaktivt opløsningsmiddel, såsom diphenyl ether.
De nævnte reaktioner kan gennemføres på sædvanlig måde i nær- eller fraværelse ad opløsnings- eller fortyndingsmidler, sure eller basiske kondensationsmidler og/eller katalysatorer ved sænket, almindelig 141752 9 eller forhøjet temperatur, eventuelt i en lukket beholder under forhøjet tryk og/eller under en atmosfære af en inaktiv gas.
Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsstofferne får man slutprodukterne på fri form eller i den ligeledes af opfindelsen omfattede form af deres syreadditionssalte. Således kan der f.eks. fås basiske, neutrale eller blandede salte, eventuelt også hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater deraf. Syreadditionssaltene af de omhandlede forbindelser kan på i og for sig kendt måde overføres til de frie forbindelser, f.eks. med basiske midler, såsom alkalier eller ionbyttere. På den anden side kan de opnåede frie baser danne salte med organiske eller uorganiske syrer. Til fremstilling af syreadditionssalte anvendes især sådanne syrer, der er egnet til dannelse af terapeutisk anvendelige salte. Som sådanne syrer skal f.eks. nævnes: Hydrogenhalogenider,' f.eks. hydrogenchlorid, svovlsyrer, f.eJcs. svovlsyre, phosphorsyrer, salpetersyre, perchlorsyre, aliphatiske, alicycliske, aromatiske eller heterocydiske carboxyl- eller sulfon-syrer, såsom myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, æble-, vin-, citron-, ascorbin-, malein-, hydroxymalein- eller pyrodruesyre, fumar-, benzoe-, p-aminobenzoe-, anthranil-, p-hydroxybenzoe-, salicyl- eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, methansulfon-, ethan-sulfon-, hydroxyethansulfon-, ethylensulfonsyre; halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naphthalensulfonsyre eller sulfanilsyre; methionin, tryptophan, lysin eller arginin.
Disse eller andre salte af de omhandlede forbindelser, såsom picraterrie, kan også tjene til rensning af de opnåede frie baser ved, at man overfører de frie baser til salte, skiller disse fra og af saltene atter frigør baserne. På grund af den snævre sammenhæng mellem de omhandlede forbindelser i fri form og i form af deres salte, skal der i det foregående og efterfølgende ved de frie forbindelser evéntuelt også forstås de tilsvarende salte.
De omhandlede forbindelser kan alt efter valget af udgangsstoffer og arbejdsmåder foreligge som optiske antipoder eller racemater, eller såfremt de indeholder mindst to asymmetriske carbonatomer, også som racematblandinger og/eller som rene geometriske isomere eller som blandinger deraf (isomerblandinger).
t4tm 10
Opnåede isomerblandinger kan på basis af de fysisk-kemiske forskelle mellem bestanddelene på kendt måde opdeles i de to rene geometriske isomere, f.eks. ved kromatografi på en egnet stationær fase, såsom med en kompleksdamende tungmetalforbindelse, f.eks. med en sølvforbindelse, forbehandlet kiselgel eller aluminiumoxid, eller ved dannelse af en tungmetaladditionsforbindelse, f.eks. sølvnitratkomplekset, adskillelse deraf i additionsforbindeiseme af de rene isomere, f.eks. ved fraktioneret krystallisation og påfølgende frigørelse af de rene isomere.
Opnåede rene isomere, f.eks. trans-isomere, kan omdannes til de modsat konfigurerede isomere, f.eks. til de cis-isomere, på sædvanlig måde, f.eks. fotokemisk, f.eks. ved bestråling med lys med egnet bølgelængde, med fordel i et egnet opløsningsmiddel, såsom et aliphatisk earbonhydrid, eller i nærværelse af en egnet katalysator.
Racematblandinger kan på basis af de fysisk-kemiske forskelle mellem bestanddelene på kendt måde opdeles i de to stereoisomere (diastereomere) rene racemater, f.eks. ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.
Opnåede racemater kan efter kendte metoder, f.eks. ved omkrystalli-sationfra et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning med en optisk aktiv syre, der danner salte med den racemiske forbindelse, og adskillelse af de på denne måde opnåede salte, f.eks. på basis af deres forskellige opløseligheder, spaltes i de diastereomere, af hvilke antipoderne kan frigøres ved indvirkning af egnede midler. Særlig anvendelige optisk aktive syrer er f.eks. D- og 1-formeme af vinsyre, di-o-toluenvin-syre, æblesyre, mandelsyre, camphersulfonsyre eller quinasyre. Med fordel isolerer man den mest virksomme L-antipode.
Hensigtsmæssigt anvender man til gennemførelse af reaktionerne ifølge opfindelsen sådanne udgangsstoffer, der fører til de tidligere særlig nævnte grupper af slutprodukter og især til de specielt beskrevne eller fremhævede slutprodukter.
Udgangsstofferne er kendte eller kan, såfremt de er hidtil ukendte, fås efter i og for sig kendte metoder.
141752 11
De som foretrukne udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen c R5 R4 , R6. I I /R5 ^ C — (cf.
•"CZz™ \ Tj~e'" cma) « o kan man f.eks. få ved, at man omsætter en forbindelse med formlen
R11 - r'* ^CH - KEL
\_^ 2 hvori R11 er en a-aralkylgruppe, såsom en benzylgruppe, med en forbindelse med formlen R6 β5 \ I 3 χ· - i^R5 Ή ^ £0-· 3456 hvori n, R , R , R , R og R"' har de angivne betydninger, og X' og har de ved formlen VI henholdsvis IX angivne betydninger, og i den opnåede forbindelse med formlen 6 R5 R4 3 R6. I I /R3 > — (C)n
R11 _ SCH - N VS
\_/ I--R"' \\ 0 erstatter a-aralkylgruppen R"^ med hydrogen, f.eks. ved katalytisk hydrering som beskrevet ovenfor.
De omhandlede forbindelser kan finde anvendelse som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater.
12 utm
De følgende eksempler "belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere
Eksempel 1.
En blanding af 30,2 g l-(o-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan og 3$,7 g 2-(4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon i 50 ml absolut ethanol koges i 6 timer under tilbagesvaling og inddages så i vakuum. Remanensen gøres sur med ethanolisk saltsyre; efter tilsætning af ether udfældes 2- jl-[3-(o-methoxyphenoxy) -2-hydroxy-propyl ] -4-pip eridylj -3,4-dihydro -1(2H) -isoquinolinon-hydro chlorid, der efter omkrystallisation af ethanol/ether smelter ved 174-176°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 2-(4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon fremstilles som følger:
Til en blanding af 53 g kaliumhydroxid og 30 g 4-amino-1-benzyl-piperidin i 600 ml acetone dryppes ved stuetemperatur en opløsning af 40 g 2-(2-chlorethyl)-benzoylchlorid i 100 ml acetone. Efter endt tilsætning opvarmes reaktionsblandingen i fire timer til tilbagesvaling og derpå inddampes til tørhed. Remanensen optages i vand og ekstraheres med methylenchlorid. Det organiske lag tørres over natriumsulfat og inddampes. Den olieagtige remanens optages i lidt ethanol og syrnes med ethanolisk saltsyre. Hydrochloridet af 2-(l-benzyl-4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon fås krystallinsk og smelter ved 276-27¾0C (sønderdeling).
13,6 g 2-(l-benzyl-4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon-hydrochlorid hydreres sammen med 1,5 g 10$rs palladiumkul ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Reaktionsblandingen filtreres fra katalysatoren, og remanensen udvaskes godt med vand. Filtratet inddampes til tørhed, remanensen opløses i mindst muligt ethanol, og hydrochloridet af 2-(4-piperidyl)-3j4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon udfældes med ether. Det smelter efter omkrystallisation af ethanol ved 31#-320°C (sønderdeling).
Basen frigøres med 10 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Tørring og afdampning af opløsningsmidlet giver basen som krystallinsk stof med smp. 220-222°C.
141752 13
Eksempel 2.
En opløsning af 9,9 g (0,06 mol) l-(o-tolyloxy)-2,3-epoxypropan, 15,9 g (0,06 mol) 2-(4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon-hydrochlorid og 24 ml triethylamin i 240 ml isopropanol elvarmes i 6 timer til tilbagesvaling og inddampes så i vakuum. Remanensen krystalliseres af ethanol/vand. Efter omkrystallisation af ethanol/ vand smelter 2-jl-[3-(o-tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidylj- 3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon ved 104-105°C.
Maleinsyresaltet af denne forbindelse smelter efter omkrystallisation af ethanol/ether ved 165-166°C (sønderdeling).
Eksempel 3.
En opløsning af 8,1 g 2-jl-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyll-piperidyl-(4)j-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon-hydrochlorid og 5 g pivaloylehlorid i 50 ml pyridin opvarmes i 1 l/2 time til 100°C og inddampes så i vakuum. Remanensen gøres sur med alkoholisk saltsyre og inddampes igen. Efter omkrystallisation af isopropanol får man 2-jl-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-pivaloyloxy-l-propyl]-piperidyl-(4)j-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon-hydrochlorid med smp. 232-234°C.
Eksempel 4.
En blanding af 5,5 g l-(o-chlorphenoxy)-2,3-epoxypropan og 7 g 2-(4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon i 100 ml isopropanol koges i 5 timer under tilbagesvaling og inddampes så i vakuum. Den olieagtige remanens opløses i absolut ethanol, og der tilsættes en ækvivalent mængde maleinsyre. Efter tilsætning af ether udfteldes 2-|l-[3-(o-chlorphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-piperidyl-(4)j-3,4-dihydro-l (2H)-isoquinolinon-maleat, der efter omkrystallisation af ethanol/ether smelter ved 139-140°C.
ψ
Eksempel 5.
En opløsning af 6,2 g l-[p-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy]-2,3-epoxy-propan og 7,0 g 2-(4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon i 141752 14 SO ml isopropanol opvarmes i 5 timer til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, hvorved 2-|l-[3- <^p-(2-methoxy-ethyl)-phenoxj^> -2-hydroxypropyl]-4-piperidylj-3 , 4-dihydro-1(2H) -isoquinolinon udfældes. Efter omkrystallisation af en ethanol/ether-blanding smelter produktet ved 116-117°G. Maleinsyresaltet krystalliserer af en blanding af ethanol/ether og smelter ved 13S-139°C.
Eksempel 6.
6,1 g l-(o-allyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan og 7,0 g 2-(4-piperidyl)- 3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolin opløses i 100 ml isopropanol. Opløsningen opvarmes i 5 timer til tilbagesvaling og inddampes så i vakuum. Den olieagtige remanens overføres med 3,1 g fumarsyre til det krystallinske 2-|l-[3-(o-allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidylj-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon-fumarat. Efter omkrystallisation af ethanol/ether smelter saltet ved 145-146°C under sønderdeling.
Eksempel 7.
En blanding af 3,6 g l-(o-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan og 4,32 g 4-(l-oxo-isoindolino)-piperidin i 35 ml isopropanol opvarmes i 4 timer under omrøring til tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur gør man sur med ethylacetat, der er mættet med saltsyregas, til opnåelse af en pH-værdi på 1 og afkøler derpå under anvendelse af et isbad. Efter frafiltrering vaskes remanensen med en isafkølet isopropanol/diethylether-blanding og omkrystalliseres af 100 ml isopropanol. Man får l-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]- 4-(l-°x°-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, der smelter ved 172-174°C.
Udgangsmaterialet fremstilles som følger:
En blanding af 150,0 g 2-formyl-benzoesyre og S5,2 g 4-aminopyridin i 2,δ liter toluen opvarmes under anvendelse af en vandfraskiller i 2,5 timer under stadig omrøring under tilbagesvaling. Omrøringen fortsættes i ca. 16 timer ved stuetemperatur. Efter frafiltrering vaskes remanensen med toluen, og man får 1-(4-pynidylamino)-3-oxo-phthalan, smp. 215-220°G.
141752 15
Til en opslæmning af 27# g af det ovenfor opnåede produkt i 4>7 liter absolut ethanol sættes 96,0 g natriumborhydrid i portioner i et tidsrum på 105 minutter under omrøring ved en temperatur på lB°C. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur i ca. 16 timer, og derpå filtreres blandingen. Filtratet inddampes til et volumen på 1,2 liter, afkøles,, og det dannede bundfald samles. Man får 2-(4-pyridylamino-methyl)-benzoesyre, der smelter over 250°C.
ISO,6 g 2-(4-pynidylaminomethyl)-benzoesyre sættes til 1,4 liter koncentreret svovlsyre i løbet af 40 minutter under omrøring. Derved må temperaturen stige til ca. 67°C. Reaktionsblandingen omrøres i en time ved en temperatur på ca. 95°C, afkøles til 25°C og hældes langsomt på 4,0 kg is. Reaktionsblandingen neutraliseres irød ca.
4,5 liter vandig ammoniakopløsning, det dannede bundfald filtreres fra og optages i en blanding af 2,3 liter isopropanol og 600 ml chloroform. Blandingen opvarmes i 30 minutter til tilbagesvaling, filtreres varm, filtratet afkøles, og det dannede bundfald samles.
Man får 4-(l-oxo-isoindolino)-pyridin.
30 g af det opnåede 4-(l-oxo-isoindolino)-pyridin hydreres i 400 ml iseddike i nærværelse af 30 g 10$*s palladium-på-trækul-katalysator ved en temperatur på 65°C og et tryk på 3 atm, indtil optagelse af den teoretiske mængde hydrogen. Efter afkøling til stuetemperatur filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen optages i 6 N natrium-hydroxidopløsning, reaktionsblandingen ekstraheres med chloroform, og ekstrakten vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres og inddampes derpå i vakuum. Man får 4-(l-oxO“is°indolino)-piperidin med et smp. på 144-146°C.
Eksempel 8.
På analog måde som beskrevet i eksempel 7 får man under anvendelse af ækvivalente mængder udgangsmateriale følgende forbindelser: a) 1-[3-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-iso-indolino)-piperidin-hydrochlorid, smp. 206-20#°C, b) l-[3-(o-allylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, smp. 205-207°C, c) l-[3-(2-allyl-3-acetylaminophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, smp. 177-l80°C, 141752 16 d) 1- [3- (2- cyclohexylphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (1-oxo-isoindolino) -piperidin-hydrochlorid, smp. 214-2l6°C, e) 1-C3-(p-carbamoylmethylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-οχο-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, smp. 266-270°G, f) 1-[3-(2-methoxy-3-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino )-piperidin-hydro chlorid, smp. l6l-l63°C, g) 1-C3-(o-allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, smp. 1&5-136°C, h) 1-D-(o-propargyloxyphenoxy) -2-hydroxypropyl]-4- (1-oxo-isoindolino)-pip eridin-hydro chlorid, smp. 173-175°C, i) 1- [3- (p-bromphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (1-oxo-isoindolino) -piperidin-hydrochlorid, smp. 253-257°C, j) l-[3-(o-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, smp. 203-205°C,og k) 1-C3-(5-indanyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, smp. 270-272°C.
Eksempel 9.
Til en opløsning af 3,96 g l-C3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl] - 4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin (fremstillet ud fra hydrochloridet ifølge eksempel 7 ved omsætning med 2 N natriumhydroxidopløsning, ekstraktion med en blanding af ethylacetat og inddamp-ning af ' ekstrakten i vakuum) og 2 ml pyridin i 50 ml methylen-chlorid sættes dråbevis 1,32 g pivaloylchlorid i 10 ml methylen-chlorid under omrøring og iskøling i løbet af 20 minutter. Omrøringen fortsættes i 4& timer ved stuetemperatur, i yderligere 46 timer under tilbagesvalingstemperatur og derpå atter i 4$ timer ved stuetemperatur. Eeaktionsblandingen vaskes med en 10%fs kold vandig natriumcarbonatopløsning og vand, tørres, filtreres og inddampes i vakuum. Den opnåede remanens opløses i 20 ml ethanol, opløsningen gøres sur med ethylacetat, der er mættet med saltsyregas, og det dannede bundfald samles. Det opnåede bundfald opløses i 50 ml varmt ethanol, til hvilket sættes 50 ml ethylacetat. Efter afkøling af opløsningen med is samles det udfældede bundfald. Man får l-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-pivaloyloxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid med et smp. på 206-212°C.
141752 17
Eksempel 10.
En blanding af 28 g l-(β-naphthoxy)-2,3-epoxypropan og 18,8 g 2-(4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon i 40 ml isopropanol opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling til kogning. Efter endt reaktion filtreres de udfældede krystaller fra og vaskes med ether.
Man får således 2-jl-[3-(β-naphthoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-piperidyl- (4)j-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon, der efter omkrystallisation af chlorofora^/ethanol smelter ved l8l-l83°C.
24 g af ovennævnte base opløses i 250 ml varm chloroform, og dér tilsættes 30 ml 2 N ethanolisk saltsyre. Derved udfældes hydro-chloridet af 2-jl-[3-(β-naphthoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-piperidyl- (4)j-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon, der smelter ved 269-271°C.
Eksempel 11.
En blanding af 26,9 g l-(2-methoxy-4-chlorphenoxy)-2,3-epoxypropan og 25,8 g 2-(4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon i 30 ml isopropanol koges i 4 timer under tilbagesvaling. Efter endt reaktion gnides med ether, hvorpå 2-jl-[3-(2-methoxy-4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-piperidyl-(4)j-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon udfældes, hvilket efter omkrystallisation af isopropanol smelter ved 108-110°C.
22,8 g af ovennævnte base opløses i 60 ml varmt isopropanol, og der tilsættes 10 ml 8,7 N ethanolisk saltsyre. Efter gnidning med ether udfældes hydrochloridet af 2-jl-[3-(2-methoxy-4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-piperidyl-(4)j-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon, der smelter ved 210-212°C.
Eksempel 12.
En blanding af 11,55 g l-(o-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan og 14,95 g 2-(4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon i 30 ml isopropanol koges i 6 timer under tilbagesvaling. Efter endt reaktion fortynder man reaktionsopløsningen med 150 ml isopropanol, opvarmer til kogning og filtrerer varmt. Ved afkøling og gnidning med ether udfældes 2-|l-C3-(°-cyanophenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-pip eridyl-(4)j-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon, der smelter ved 138-140°C.
141752 18 16,5 g af ovennævnte base opløses i 100 ml varmt ethanol, og der tilsættes 5 g maleinsyre. Ved afkøling af opløsningen udfældes maleatet af 2-jl-[3-(o-cyanophenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-piperidyl-(4)j-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon, der smelter ved 183-184°C.
Eksempel 13.
En blanding af 18 g l-(o-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan, 27 g 4-phthalimidopiperidin-hydrochlorid, 60 ml triethylamin og 300 ml isopropanol opvarmes i 4 timer til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og remanensen digereres med 2 N natrium-hydroxidopløsning. Den vandige suspension ekstraheres med methylen-chlorid, den organiske fase tørres med natriumsulfat og befries i vakuum for opløsningsmiddel. Til remanensen sættes 11,6 g maleinsyre. Maleinsyresaltet af 1-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-phthalimido-piperidin krystalliseres af ethanol/ether og smelter ved 201-202°C under sønderdeling.
Eksempel 14.
10,8 g o-kresol opløses i 250 ml dimethylformamid, og opløsningen dryppes under omrøring i en opløsning af 5,0 g natriumhydrid i 250 ml dimethylformamid. Derefter opvarmes i 30 minutter til 50°C. Der tilsættes derpå 28,6 g 2-[l-(2,3-epoxypropyl)-4-piperidyl]-3,4-dihydro-l (2H) -isoquinolinon i 300 ml dimethylformamid og opvarmes yderligere tre timer til 50°C. Der sønderdeles under afkøling med meget is og vand og udrystes med ether. Den etheriske opløsning udtrækkes to gange med 2 F natriumhydroxidopløsning og tørres, og derefter afdamp es etheren. Ved inddampningen får man 2—i 1—[3-(o-tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidylf-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon som et krystallinsk produkt, der smelter ved 104-105°C. Det deraf fremstillede maleinsyresalt smelter ved 165-166°C.
Eksempel 15.
a) 4,6 g 2-(4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon sættes til 1,85 g epichlorhydrin i 35 ml benzen, og der omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Derefter afdampes opløsningsmidlet ved 40°C under vakuum, og remanensen udtrækkes flere gange med benzen, hvorved den krystalliserer. Krystallisatet sammenrøres med acetonitril og fra- 141752 19 filtreres under sugning. Det vundne 2-[l-(2,3-epoxypropan)-4-piper-idyl]-3,4-dihydro-l(2H)-isoquonolinon-hydrochlorid smelter ved 173 til 174°C.
b) 1,08 g o-kresol opvarmes sammen med 2,9 g af det ovenfor opnåede 2-[1—(2,3-epoxypropan)-4-piperidyl]-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon og 2,8 g kaliumcarbonat i 20 ml acetonitril i 15 timer under tilbagesvaling. Derefter frafiltreres kaliumcarbonat et, og filtratet inddampes under vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol-vand. Efter omkrystallisation fra ethanol-vand smelter 2-{l-[3-(o-tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidylj —3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon ved 104-105°C.
Maleinsyresaltet af denne forbindelse smelter efter omkrystallisation fra ethanol-ether ved 165-166°C (sønderdeling).
Eksempel 16.
5,2 g l-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-brom-propan opvarmes sammen med 4,6 g 2-(4-piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon og 2,6 g E-ethylisopropylamin i 80 ml dimethylformamid i 12 timer til 80°C. Derefter afdestilleres dimethylformamidet og aminen under vakuum. Remanensen opløses i vand, og opløsningen gøres alkalisk med vandig natriumhydroxidopløsning og udtrækkes med chloroform. Den organiske fase tørres og inddampes, og ved hjælp af ethanolisk saltsyre fremstilles hydrochloridet. Pra ethanol-ether udkrystalliserer 2-{l-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidylj-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon-hydrochlorid med smp. 174-176°C.
Eksempel 17.
a) 10 g l-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon-2-yl)-pyridinium-bromid hydrogeneres med platinoxid ved stuetemperatur i 100 ml ethanol i nærværelse af koncentreret saltsyre. Den opnåede reaktionsblanding gøres alkalisk med 2 N vandig natriumhydroxidopløsning, udtrækkes med chloroform, tørres og inddampes. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inddampes, og remanensen opløses i vand. Ved hjælp af ethanolisk saltsyre fremstilles hydrochloridet. 2-{l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl | -3, 4-dihydro-l (2H) -i soquinolinon-hydrochlorid omkrystalliseres fra ethanol-ether og udviser et smeltepunkt på 174-176°C.
U17S2 20 b) Det ovennævnte kvatemære salt fremstilles ud fra l-(o-methoxy-phenoxy)-2~hydroxy-3-brom-propan og 2-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon i dimethyl formamid under tilsætning af IT-ethyldiiso-propylamin ved 80°C og vi der efor arbejdes i urenset tilstand som angivet under a).
Eksempel 18.
Til 4,1 g l-(3-o-methaxyphenoxy)-2-hydroxy-(propyl)-4-amino-piper-idin og 3 g kaliumhydroxid i 50 ml acetone dryppes en opløsning af 2,6 g 2-(2-chlorethyl)-benzoylchlorid i 50 ml acetone, og den opnåede reaktionsblanding opvarmes i 9 timer under tilbagesvaling. Man frafiltrerer det udfældede materiale og inddamper filtratet til tørhed. Til den herved opnåede olie sættes 2 IT saltsyre, og der udry-stes med methylenchlorid. De samlede udtræk tørres og inddampes. Remanensen omkrystalliserer man fra methylenchlorid-ethylacetat og får derved 2-{l-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}—3,4— dihydro-l(2H)-isoquinolinon-hydrochlorid med smp. 174-176°C,
Eksempel 19.
1.5 g isocumarin og 2,8 g l-[(3-o-methoxyphenoxy-2-hydroxy)-propyl]- 4-amino-piperidin opvarmes i 30 ml ethanol i 3 timer under tilbagesvaling. Til reaktionsblandingen sættes 0,5 g palladium/kul, og der hydrogeneres, indtil den teoretiske mængde hydrogen er optaget. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Til remanensen sættes ethanolisk saltsyre, og 2-{l-[3-(o-methoxyphenoxy-2-hydroxy)-propyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon-hydro-chloridet omkrystalliseres ved rivning med ether. Efter omkrystallisation fra ethanol-ether smelter produktet ved 173-175°C.
Eksempel 20.
a) 9,1 glT-|l-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-2-aminoethyl-benzoesyre ethyl ester opvarmes i 100 ml ethanol med 2.6 g K-ethyldiisopropylamin i 6 timer under tilbagesvaling. Derefter fjernes aminen og alkoholen under vakuum, og den tilbageblivende olie overføres med ethanolisk saltsyre til hydrochloridet.
Pra ethanol-ether omkrystallises 2-fl-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydr-oxypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro-l(2H)-isoquinolinon-hydrochlo-rid med smp. 174-176°C.
Claims (1)
141752 21 b) Den ovennævnte ester fås ved reduktiv aminering af l-[3-(o-meth-oxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidon med 2-aminoethyl-benzoesyre ethyl ester mider platin/kul-katalyse i methanol og videreanven-des i urenset tilstand under a). PATENTKRAV. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af piperidiner med den almene formel H? ,B5 R* E3 R2 -X A , I ._. / 'VX Rx-0-CH2-CH-CH2-ir X-N |--R"1 (i) s— 0 hvori R^" betyder en phenyl-, indenyl- eller naphthylgruppe, der eventuelt er substitueret en eller to gange med C^-C^-alkyl, C^-C^-alk-oxy, C1-C^-alkenyl, C^-C^-alkenyloxy, hydroxy-C^-C^-alkyl, hydroxy, halogen, cyano, C^-C^-alkanoylamino, 2-(C-^-C^-alkoxy)-ethyl, C^-C^-alkanoyl, carbamoyl, cycloalkyl med 5-7 ringled, carbamoyl-C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxycarbonylamino-C^-C^-alkyl, R^ er hydroxy eller C^-C^-alkanoyloxy, R"1 står for hydrogen, C-^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy, halogen, trifluormethyl, hydroxy, C^-C^-alkanoyl amino, nitro eller amino, n.betyder0 eller 1, og R^ er hydrogen, C^-C^-alkyl eller hydroxy og R"* C^-C^-alkyl eller hydrogen eller R^ og R^ sammen en yderligere binding og R^ og R^ hver hydrogen, eller R^ sammen med R^ er en oxo-gruppe, R^ C^-C^-alkyl eller hydrogen og R^ hydrogen, eller R sammen med R^ er en oxogruppe, R^ hydrogen, C^-C^-alkyl eller hydroxy og R^ hydrogen, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen R1-0-Y"*" (II) med en forbindelse med formlen n6 T?5 rj4 *n 3 y— J2-^y X-N Ti--R"’ (III) ^ Χ/ΧΓ II o 141752 22 hvor R1, n, R,M, R3, R4, R^ og R6 har de angivne betydninger, en af grupperne y! og Y2 er hydrogen, og den anden er en gruppe med formlen -ch2-ch-ch2-z X 2 2 hvori X er gruppen R , hvor R har den angivne betydning, og Z er en reaktionsdygtigt foresteret hydroxylgruppe, eller X og Z sammen danner en epoxygruppe, eller b) i en forbindelse med formlen R6 R5 r! .R3 ->o< . i i © / 'VN R -0-CH2-CH-CH2-r X-E |--R,M (V) ^-"\A® 0 hvori R^, R2, R3, R4, R^, R^, R,M og n har ovennævnte betydninger, og A® er en anion, reducerer pyridiniumringen til en piperidinring eller c) intramolekylært kondenserer en forbindelse med formlen R6 R5 R4^ e2 -(CQ.-H3 -I I ___ R1-0-CH2-CH-CH2-r^ |--E"1 (VI) o hvori r\ R2, R" 1, n, R3, R4, R^ og R^ har de angivne betydninger, og X’ er en reaktionsdygtigt foresteret hydroxylgruppe, eller d) for forbindelser med formlen I, hvori R3 og R^ sammen er en anden binding, når n = 1, omsætter en forbindelse med formlen R2 R1-Q-CR2-CH-CH2-r^ ^ -M2 (VII) med en forbindelse med formlen R4 R^ .C . vys, I I--R"· (VIII) 0 1 \A/ ft o
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1058374 | 1974-07-31 | ||
| CH1058374A CH605914A5 (da) | 1974-07-31 | 1974-07-31 | |
| US53310774 | 1974-12-16 | ||
| US05/533,107 US4000287A (en) | 1974-12-16 | 1974-12-16 | Isoindolinopiperidines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK311475A DK311475A (da) | 1976-02-01 |
| DK141752B true DK141752B (da) | 1980-06-09 |
| DK141752C DK141752C (da) | 1980-11-03 |
Family
ID=25706951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK311475AA DK141752B (da) | 1974-07-31 | 1975-07-09 | Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5139676A (da) |
| AT (1) | AT355022B (da) |
| AU (1) | AU498555B2 (da) |
| CA (1) | CA1071211A (da) |
| DE (1) | DE2533567A1 (da) |
| DK (1) | DK141752B (da) |
| FR (1) | FR2280377A1 (da) |
| GB (1) | GB1505573A (da) |
| HK (1) | HK23581A (da) |
| MY (1) | MY8200004A (da) |
| NL (1) | NL7508589A (da) |
| SE (1) | SE7507931L (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77856A1 (de) * | 1977-07-27 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen piperidin-derivaten |
| US4304912A (en) | 1978-07-20 | 1981-12-08 | Ciba-Geigy Corporation | Piperidine derivatives |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| US5567718A (en) * | 1994-08-11 | 1996-10-22 | Hoechst Marion Roussel Inc. | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH598251A5 (da) * | 1972-08-24 | 1978-04-28 | Ciba Geigy Ag |
-
1975
- 1975-07-09 DK DK311475AA patent/DK141752B/da unknown
- 1975-07-10 SE SE7507931A patent/SE7507931L/xx unknown
- 1975-07-17 NL NL7508589A patent/NL7508589A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-07-26 DE DE19752533567 patent/DE2533567A1/de not_active Withdrawn
- 1975-07-29 FR FR7523618A patent/FR2280377A1/fr active Granted
- 1975-07-29 CA CA232,449A patent/CA1071211A/en not_active Expired
- 1975-07-30 AU AU83521/75A patent/AU498555B2/en not_active Expired
- 1975-07-30 AT AT590475A patent/AT355022B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-31 JP JP50092657A patent/JPS5139676A/ja active Pending
- 1975-07-31 GB GB32051/75A patent/GB1505573A/en not_active Expired
-
1981
- 1981-05-28 HK HK235/81A patent/HK23581A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY4/82A patent/MY8200004A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK311475A (da) | 1976-02-01 |
| MY8200004A (en) | 1982-12-31 |
| ATA590475A (de) | 1979-07-15 |
| GB1505573A (en) | 1978-03-30 |
| DE2533567A1 (de) | 1976-02-19 |
| CA1071211A (en) | 1980-02-05 |
| AU498555B2 (en) | 1979-03-15 |
| FR2280377A1 (fr) | 1976-02-27 |
| FR2280377B1 (da) | 1979-10-19 |
| AT355022B (de) | 1980-02-11 |
| SE7507931L (sv) | 1976-02-02 |
| HK23581A (en) | 1981-06-05 |
| JPS5139676A (en) | 1976-04-02 |
| DK141752C (da) | 1980-11-03 |
| NL7508589A (nl) | 1976-02-03 |
| AU8352175A (en) | 1977-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3907810A (en) | 1-Imidazolylalkylene-piperidines | |
| US4423049A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines | |
| DK169760B1 (da) | 4H-1-Benzopyran-4-on-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse i lægemidler | |
| SU633473A3 (ru) | Способ получени производных пиперидина или их солей | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO118710B (da) | ||
| NO764299L (da) | ||
| US4361565A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines | |
| FI57749C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiska n-/1-(omega-fenylalkyl)-piperidyl-4/-n-(alfa-pyridyl)-karbonsyraamider och deras syraadditionssalter | |
| US5082847A (en) | Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility | |
| AU593844B2 (en) | N-substituted diphenylpiperidines | |
| NO126734B (da) | ||
| BG107199A (bg) | Производни на пиридин-1-оксид и методи за неговото превръщане във фармацевтично полезни съединения | |
| NO803453L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater | |
| EP0029707A1 (en) | Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| DK141752B (da) | Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf. | |
| NO171786B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater | |
| US2355659A (en) | Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same | |
| NO137965B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer | |
| NO144548B (no) | Elastisk mellomledd for akselkoblinger. | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| CA1080219A (en) | Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof | |
| JPS60132962A (ja) | Ｎ−置換イソキノリン誘導体 | |
| JPS6156234B2 (da) |