DK169760B1

DK169760B1 - 4H-1-Benzopyran-4-on-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse i lægemidler

Info

Publication number: DK169760B1
Application number: DK185287A
Authority: DK
Inventors: Samba Laxminarayan Kattige; Ramchandra Ganapati Naik; Aftab Dawoodbhai Lakdawalla; Alihussein Nomanbha Dohadwalla; Richard Helmut Rupp; Noel John De Souza
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-04-11
Filing date: 1987-04-10
Publication date: 1995-02-20
Also published as: DK185287D0; AU602891B2; DE3787661D1; ATE95519T1; IL82149A0; KR870010045A; HK1006021A1; CA1332238C; JPS62242680A; US4900727A; EP0241003A2; KR950009861B1; PT84654B; DK185287A; IE870941L; EP0241003B1; PT84654A; IE62244B1; IN164232B; DE3612337A1

Description

i DK 169760 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte 4H-1-benz opyran-4--on-derivater i cis-form, en fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse i lægemidler. Lægemidlerne er antiphlogistika, analgetika, immunosuppressiva og antialler-5 gika. De hidtil ukendte forbindelser, som er i cis-form, har den almene formel I

Ri c

.N

10 It· * J

HO

i«Æ)f T

15 ‘N---H

5 s hvori betyder hydrogen, usubstitueret eller med halogen, hydroxy eller carboxy substitueret C^g-alkyl, pyridyl eller 20 eventuelt en eller flere gange med halogen, C^^-alkoxy, nitro, carboxyl, amino eller trifluormethyl substitueret phenyl, R3 betyder hydroxy eller Ci_4-alkoxy, R5 betyder hydrogen, C1-6-alkyl eller C3_5-cycloalkyl-Ci_4-25 -alkyl, og m betyder et helt tal mellem 0 og 3, med undtagelse af alle former, inklusive salte, af forbindelsen cis-5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4'-(3'-hydroxy-1'-methyl) -piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, 30 samt farmakologisk acceptable syreadditionssalte heraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har to asymmetri-centre, det ene ved den nitrogenholdige rings tilknytningssted til benzopyranandelen (04') og det andet ved det med OH substituerede carbonatom (C-31), således at to optiske 35 isomerpar er mulige. Med den begrænsning, at alle forbindelserne ifølge opfindelsen er cis-forbindelser, vil det for- 2 DK 169760 B1 stås, at samtlige mulige stereoisomere og deres blandinger er omfattet af definitionen af forbindelserne ifølge opfindelsen. Derved omfattes især både de racemiske former og isolerede optiske isomere med den angivne aktivitet. De to 5 racemater kan adskilles ved fysiske metoder såsom fraktioneret krystallisation. De enkelte optiske isomere kan fås ud fra racematerne ved standardmetoder såsom saltdannelse med en optisk aktiv syre og efterfølgende krystallisation.

I europæisk offentliggørelsesskrift nr. 137.193 er 10 forbindelsen (+)-5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4'-(3'-hydroxy- -11-methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzppyran-4-on, dens isolering fra planten Dysoxylum binectariferum samt dens anvendelse som betændelseshæmmende og immunmodulerende middel allerede beskrevet. Denne forbindelse og de tilsvarende (-)- og (±)-15 forbindelser er undtaget fra den foreliggende opfindelse.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har den fordel i forhold til den ovennævnte kendte forbindelse, at de udviser en tydelig forøgelse af virkningen ved forøgelse af dosis. Derved opnås, at forbindelserne ifølge opfindelsen kan do-20 seres mere nøjagtigt og i højere doser udgør mere virksomme lægemidler. Det må forventes, at der med den kendte forbindelse ikke kan opnås en 100%'s virkning, medens dette er absolut muligt med forbindelserne ifølge opfindelsen.

Som alkylgrupper for R^ og R5 er ligekædede eller 25 forgrenede grupper med 1-6, fortrinsvis 1-5 carbonatomer, f.eks. methyl-, ethyl- propyl-, isopropyl-, tert.butyl-, pentyl- eller isopentylgrupper egnede.

som substituerede alkylgrupper for er halogenalkyl, såsom trifluormethyl, hydroxyalkyl, såsom hydroxyethyl, 30 eller carboxyalkyl, såsom carboxyethyl, egnede.

Som cycloalkylalkylgruppe R5 er f.eks. cyclopropyl-methyl egnet.

Egnede eksempler på salte af forbindelserne ifølge opfindelsen med uorganiske eller organiske syrer er hydro-35 chlorid, hydrobromid, sulfat, phosphat, acetat, oxalat, tartrat, citrat, maleinat eller fumarat.

Foretrukne forbindelser har formlen la ?5 3 DK 169760 B1 OH ° 10 hvori Ri og R5 har samme betydninger som angivet ovenfor og især betyder:

Ri hydrogen eller C1-3-alkyl og r5 C1-3-alkyl.

i5 Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4'-(1'-cyclopropylmethyl--3 '-hydroxy)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(+)-5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4'-(3'-hydroxy-l'-methyl)--piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, 20 cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4'-(3'-hydroxy-1'-methyl)--piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4'-(3'-hydroxy-l'-methyl)--piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-ethyl-8-[3'-hydroxy-1'-methyl)-piperi-2^ dinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, og cis-(^)-5,7-dihydroxy-2-n-propyl-8-[4'-(3'-hydroxy-1'-methyl)--piperidinyl]-4H-l-benz opyran-4-on, cis- (+)-5,7-dihydroxy-2~n-propyl-8-[4'-(3'-hydroxy-1'--methyl)piperidinyl-4H-1-benzopyran-4-on, 30 cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-n-propyl-8-[4'-(3'-hydroxy-1'--methyl)piperidinyl-]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(-)-2-n-butyl-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy-1'--methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-phenyl-8-[4'-(3'-hydroxy-1'-methyl)-3^ -piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, 4 DK 169760 B1 o cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-phenyl-8-[4'-(3'-hydroxy-1'--methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(-)-2-(2-chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4 * — (31-hydroxy-11--methyl)piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on, 5 cis-(-)-2-(2-chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4'-(31-hydroxy- -1'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(-)-2-(4-aminophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy--1'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(-)-2-(4-bromphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4 * — (3'-hydroxy-10 ”11-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(i)-2-(4-chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy--1'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(-)-2-(2,4-dichlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[41-(3'--hydroxy-1'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, 15 cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-(4-fluorphenyl)-8-[4'-(3'-hydroxy- -1'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-(2-fluorphenyl)-8-[41-(3'-hydroxy--1'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-(2-pyridyl)-8-[4,-(3,-hydroxy-l'-20 -methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, og cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-(4-pyridyl)-8-[4'-(3'-hydroxy-1"--methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on.

Hidtil ukendte 4H-l-benzopyran-4-on-derivater ifølge opfindelsen er anført i de følgende tabeller I 25 til V, idet der henvises til de følgende formler:

Formel Ib jj 35 wr*x OH o DK 169760 B1 5 0

Formel Ic --9 RS0V^-nV^0v^CH3 W" or8 °

Formel Id 15 .R5

JO

• W;

OH O

25

Formel le CH-I 3 30 j i

HO

W . X

^ΤΓΓ^11 35 ORg O

6 DK 169760 Βΐ

O

Formel If CH, I 3

1° \ T

I tabellerne I til V og de efterfølgende tabeller er forbindelserne cis/trans-blandinger, medmindre andet er anført.

15

Tabel I

*

Forbindelser med formlen Ib R- Smeltepunkt X Smeltepunkt 20 af basen af saltet H >3U0° CH3 - HCl.j^O 253-57° C2H5 - HCl.HgO >300° (CH2)2CH(CH3)2 - HC1.3^0 265-68° C6H11 “ HCl.lfc^O >220° 30 ^ ^ CH(CH3)2 >210 — _.

CH2“<3 - HCl.ifcO >210 CH3 - cis(+)HCl 242-43° 35

0 Tabel II

7 DK 169760 B1

Forbindelser med formlen Ic .....-U----- ------------- M' -—-.

5 'Jmelte- r4 r5 r8 r9 X punkt OH (trans) CH3 Η Η ΗΟΐφ^Ο >290° 10 SH(trans) CH3 CH3 CH3 - >250 OH(cis) CH3 CH3 CH3 - 236-39° 0H(cis) C2H5 CH3 CH3 ~ 240-42° OH(cis) CH3 H CH3 HC1 230-32° 15 __

20 Tabel III

Forbindelser med formlen Id

Smelte- 25 R1 R5 x punkt H CH3 - 298° (d.) C2K5 CH3 HC1.1^20 230-33p 30 CH3 HCI.HjO 190-92° 35 8 DK 169760 B1 S '

•H

a Λ ^ Λ ^ .p'u 7| +i +i + T +1 *+i +.i ii i' i i. +.i +) ftn — — — — — O t γ«· ττ m n r> ro 2 S £ 2 S m n t- N ^ ^ N N OJ CM *- «Ν P>J »- f>j

• I II I 1 I * I-* I II I

G æ ro r»· ro *- o to Ξ Ξ -S £ S Γΐ Ν m en r-- ro ττ ττ . ro ro «'»«ονίΛίηη

UJ CM *- N CM CM ΓΜ CM CM CM *“ T- T- *- N

ø .

H

a , <u

H

»> g

Η M O O O O O

O rJ NN NN

h m s o*®*® ø t n tv m κι m tn o ΰ ΐ - a - *· * „f» (ti ø· *- Ν'"«* O O ® £"* S X J «. «. ^ ^ ^ »

^ ouuuuæyyyyyjjN

ø· aaa.aacM®®®®aaa tn · «—i o .

ti

G

•H

Λ V) ro m «*> *** S eT auaaauo® S.a a a a a

ro co _P

β SB SB a _ a aSaaaau a u a a a a a • a ' r- pr r* σ> .

a a a a in « η η n « <n ro co m co a a U U ϋ U r^1 *- aaaaa«Piiiii®· a aauououou e c e cu DK 169760 Bl 9 bi

G

•H —^ π ii ii i·· 3 i> 3 Ξ1 Ξ1 i1 i1 i1 3 i1 —1 i· u »

Tb • * .

•P

Ql ° S ' ' / in © © v- n n vo m — ID O Øl O' CO 03 40 m ro — N Ό N N i- N * r W N W N »- I I I I 1 lee ‘ 1,11 1 o «ei^eeooominininng.'g o Β*ρ»·«*ιη©»ο\*·ββ**Μΐοω©θ® a\ S (SNCNi^-T-iNT-nrST-njrjfn^ «-

CO

m ..

H O o o Ρ» O O pjpj _ _ _ G O o O · 8S pi Ρ» O s s O O O 0* <D CM CM rM o S S Pi m 10 ζ., «Τ' KN H* h as a p*»ripis * ·- c* s a * ·*· g ni fn cm S »-i cm «- cm s cm πγμ cm S * w - τ .

> *w uouo^-zsoyyoooyo sass^cif'isasaaas 85 · H Tb * .

ω <d · λ g Π3 gi μ .

G)

Ci Γ“ί G)

Tb η p> η · n £jpf* s sSsoauassas a a a o ' · fa es° aaoaoaoaaaaa aa a V >»’

Μ X

o % S

X O M

S ^ ·0 0) Λ S* E O 5 CM PI * M O . * O . · 9 —I *-l o o tH h a i Jj rj i . , ιηοϋ o saoo zmaovfafa^Y., pj” « 4· «ί pi . piint<'N,» N.n,n *"* 10 DK 169760 B1 n & +i 5 5 5 11

-H

α •n

<U

U

Ό •

+J

Oa

O

t- « « r». in οι σι Μ ΡΊ «- ve

I I II

η ον tn «- ο ο to s* ιο go «η γ* ον to Β Ν Ν Ν (Ί τ- Ν

CQ

Ο Ο Ο η fM ν ο a χ a is Ο t n m t n X SS t*l ·*.·>. tv

N # *· r O

» « « » x « _ r-t · H rt fl ri rt IT α υ o u v u "5 s s s s s s co

•P

u . · o <w >

Tp

O) W

n ov K

« X X X L> X X

Eh n co a «· a a a o · χ χ it ο Η

JS

. 3 Β Μ *? 8 -i ο a tn υ Ο ^ | » I 1

Λ* s D (S η CM S

11 DK 169760 B1

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 8's kendetegnende del anførte. Fremgangsmåden er omfattet af de på teg-5 ningens fig. 1 skitserede trin. Om ønsket kan andre chromon-derivater ifølge opfindelsen fås ved behandling af forbindelser med formlen 1' i fig. 1 ved kendte metoder. Det i fig. 1 afbildede almene reaktionsskema illustreres og beskrives nærmere i detaljer ved den på fig. 2 afbildede reak-10 tionsfølge, der vedrører fremstillingen af en af de foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen.

Fremstillingen af forbindelsen med formlen VIII er kendt for fagmanden [S.M. McClavain og R.S. Berger, J. Am.

Chem. Soc., 77, 2848 (1955), og A. Ziering, L. Berger, S.D.

15 Heineman og J. Lee., J. Org. Chem., 12, 894 (1947)]. Der er to metoder beskrevet. Ved den første omrøres 1,3,5-trimeth-oxybenzen med n-butyllithium ved lave temperaturer, fortrinsvis mellem -60 og -90°C, i indifferente opløsningsmidler såsom carbonhydrider, f.eks. pentan eller hexan, eller ether-20 opløsningsmidler, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, til fremstilling af lithio-saltet, der ved omrøring med l-methyl-4-piperidon og efterfølgende syrning giver tetrahydro-pyridinderivatet. Ved den anden og særligt foretrukne metode omrøres 1,3,5-trimethoxybenzen under sure betingelser med 25 l-methyl-4-piperidon i opløsningsmidler såsom vand, eddikesyre, alkoholiske opløsningsmidler eller en passende blanding deraf, idet iseddikesyre især foretrækkes.

Idet der henvises til skemaet i fig. 2, hydroboreres tetrahydropyridinderivatet med formlen VIIIA under anvendelse 30 af diboran, der dannes direkte ved tilsætning af bortri-fluorid-etherat til en opslæmning af natriumborhydrid i diethylenglycoldimethylether under vandfrie betingelser og i en ved løbende gennemledning af nitrogen eller argon opretholdt inert atmosfære. Reaktionstemperaturen holdes 0 12 DK 169760 B1 mellem 20 og 90°C, idet dog et temperaturområde fra 50 til 60°C foretrækkes. Det dannede organoborankompleks behandles først med saltsyre og oxideres derpå ved tilsætning af alkali og hydrogenperoxid. Den således 5 opnåede forbindelse er en trans-alkohol med formlen IXA og omsættes ved oxidation og efterfølgende reduktion til cis-alkoholen med formlen XIA. Oxidationen af trans-alkoholen med formlen IXA sker en kombination af reagenser, nemlig syrechlorider, hvorved oxalylchlorid foretrækkes, 10 dimethylsulfoxid og triethylamin, hvilken reaktion er kendt som oxidation efter swern. Den ved oxidation af forbindelsen med formlen IXA dannede keton med formlen XA reduceres med hydridreagenser, fortrinsvis diboran, lithium-borhydrid eller natriumborhydrid. En hel række opløs-15 ningsmidler er forligelige med natriumborhydrid, men protonholdige opløsningsmidler som methanol, ethanol og isopropanol foretrækkes. Når der holdes en højere reaktionstemperatur, kan den cis-isomere fås stereoselektivt.

Den cis-isomere kan desuden fås ved fraktioneret 20 krystallisation af dens syreadditionssalte, der dannes med optisk aktive syrer, f.eks. (-)- og/eller (+)-dibenzo-ylvinsyre.

Den cis-isomere kan eventuelt også esterificeres med en optisk aktiv syre såsom (-)-methyloxyeddikesyre, 25 og de dannede diastereomere estere kan derefter adskilles ved konventionelle metoder såsom fraktioneret krystallisation eller chromatografi.

Cis-hydroxyforbindelsen med formlen XIA acetyleres med eddikesyreanhydrid og sure katalysatorer som aluminium-30 chlorid, bortrifluoridetherat og tin-(IV)-chlorid, idet bortrifluoretherat især foretrækkes som reagens. Ved anvendelse af et stort overskud af bortrifluoridetherat sker også samtidig en demethylering, og kun den ønskede methoxygruppe demethyleres regiospecifikt, hvorved 35 der fås en forbindelse med formlen XIIA, hvor R betyder gruppen -COCH^. Hydrolyse af denne forbindelse med et 0 13 DK 169760 B1 alkalimetalhydroxid ffJrer til forbindelser med formlen XIIA, hvori R betyder hydrogen. Forbindelsen med formlen XIIA omsættes derpå ved i og for sig kendte metoder, af hvilke to beskrives her, til chromonen. Ved den første metode 5 omrøres forbindelsen med formlen XIIA, hvori R betyder hydrogen, ved stuetemperatur og i indifferente opløsningsmidler såsom ether, tetrahydrofuran eller dioxan eller carbonhydridopløsningsmidler såsom hexan med ethylacetat og alkalimetal eller natriumhydrid, fortrinsvis metallisk 10 natrium. Når esteren er en lavtkogende væske, som i det foreliggende eksempel, kan den også anvendes som opløsningsmiddel. Reaktionen er normalt afsluttet efter 1 til 10 timer og giver diketonen me formlen XIIIA, hvori R betyder hydrogen, hvilken forbindelse ved omrøring med mineral-15 syrer såsom saltsyre eller svovlsyre cycliseres til chromonen med formlen IA. Ved den anden metode esterifi-ceres en forbindelse med formlen XIIA, hvori R betyder acetyl, med en passende syre, f.eks. benzoesyre, og den opnåede ester omrøres med en base, f.eks. et 20 alkalimetalhydroxid, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan eller pyridin, hvorved chromonen med formlen IA dannes. Denne demethoxyleres med pyridinhydrochlorid for at give hydroxylforbindelsen med den afbilede formel IB. Under anvendelse af 25 de tilsvarende estere i stedet for ethylacetat kan forskellige 2-substituerede chromoner fremstilles.

Dimethoxychromonen med formlen IA kan foruden med A1C13, BBr^ eller HBr/eddikesyre også demethoxyleres ved hjælp af andre sure reagenser. Demethoxyleringen 30 sker ved opvarmning af dimethoxychromonderivatet med pyridinhydrochlorid til 180°C i et tidsrum fra 2 til 10 timer. I mange tilfælde kan det være fordelagtigt at tilsættes højtkogende aminer til pyridinhydrochloridet.

Synteseskemaet i fig. 2 kan anvendes til fremstil-35 ling af forbindelser med formel I, hvori R,. betyder hydrogen, alkyl (forskellig fra methyl) eller cycloalkylalkyl.

14 DK 169760 B1 0

Forbindelser med formlen I, hvori har samme betydning som ovenfor, kan fremstilles ved en af de kendte metoder ud fra de tilsvarende N-methylforbindelser, dvs. R,. = CH^ (forbindelser med formlen IB). En typisk arbejdsmåde 5 fremgår af skemaet i fig. 3, hvor en forbindelse med formlen IB, i hvilken R5 betyder CHg, efter beskyttelse af hydroxygrupperne behandles med bromcyan og derefter hydrolyseres surt eller basisk til forbindelser, hvori R,- betyder hydrogen (forbindelse med formlen XVI). Denne 10 forbindelse giver ved behandling med passende elektrofile reagenser såsom halogenider, syrechlorider, tosylater eller enoner forbindelser, hvori R,. betyder alkyl eller cycloalkylalkyl, hvorved forbindelsen med den afbildede formel XVII udgør et specielt eksempel.

15 Ifølge figur 3 fremstilles S^-dihydroxy^-methyl-S-U'-il'--cyclopropylmethyl-3'-hydroxy)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran--4-on med formlen XVII ved peracetylering af 5,7-dihydroxy--2-methyl-8-[41-(3'-hydroxy-l1-methyl)-piperidinyl]-4H-1--benzopyran-4-on med fomlen IB med eddikesyreanhydrid 20 og natriumacetat ved 80 til 90°C. Det peracetylerede produkt med formlen XIV udrøres med bromcyan i chloroform og giver i nærværelse af kaliumcarbonat 5,7-diacetyl--2-methyl-8-[4'-(3'-acetoxy-1'-cyano)-piperidinyl]-4H-1--benzopyran-4-on med formlen XV, der ved 5 timers 25 opvarmning med 2N saltsyre til 110°C giver det hydrolyserede og N-demethylerede produkt 5,7-dihydroxy-2--methyl-8-[4 * — {3 *-hydroxy)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran--4-on med formlen XVI. Ved opvarmning med cyclopropyl-methylchlorid i isobutylalkohol fås deraf N-cyclopropyl-30 methylderivater med formlen XVII.

Et yderligere kendetegn ved opfindelsen er, at forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I er i besiddelse af farmakologiske egeskaber. De udviser især en betændelseshæmmende og immunmodulerende virkning 35 på laboratoriedyr. Disse egenskaber påvises ved resultaterne af de følgende farmakologiske forsøg, der blev udført til bedømmelse af forbindelserne ifølge opfindelsen og deres salte.

15 DK 169760 B1 0 •Systemisk betændelseshæmmende virkning på carraqeenin-inducert poteødem hos rotter

Hanlige Charles Foster-rotter (120-150 g) holdtes fastende i 18 timer med vand ad libitum.

5 Den i destilleret vand opløste forsøgsforbindelse indgaves oralt. Kontrolgruppen fik destilleret vand.

0,05 ml 0,5%'s carrageninsuspension injiceredes subcutant i sålområdet i den venstre bagpote. Poterumfanget bestemtes før carragenininjektionen og 3 og 6 timer der-10 efter under anvendelse af et differentialrumfangsmåle- apparat efter Maclab. Den procentiske poterumfangsreduktion beregnedes efter følgende ligning.

Middelødem - Middelødem - 15 rumfang i bæ- ~ rumfang i restofkontrol- forsøgs- -gruppen- x iqo = % poterumfangs-

Midde1ødemrumfang i bærestofkon- reduktion.

trollen ED^-Værdien beregnedes ud fra dosis/virknings-20 kurven. Pr. gruppe anvendtes 6 dyr.

Resultaterne med repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen og deres salte er anført i tabel IV, idet substituenterne refererer til formel la: 25 «β ^oiX *

OH O

35 16 DK 169760 B1 o «

Pt

$D

V, o in oo CO t>- $o ·* ·»·»*·» s o O VO m tn O ^ ^ ITv g.

® bT OI o

M CVJ c\J

w o Ln o W w J3 &Γ ^ uf ^ w d ····*·»

<, X Η Η Η Η H

O O O O O o

O W - W B W W

Η T3

> <D

S

H

Q) <D

Λ ω _ R m V tn in trt in i W W , ,

£ pd CM O O W W

•H g Λ ^ M 1

O

fe 0) m

rH

<D

H Λ Ml O PM

t- t- H in X « % tn W tn tn si T- {ri cm o o fl) « O o I I Λ

C C PM

co i --v '"Τ' *-*· •HI I +t +1 I +1

i I

17 DK 169760 B1 o • ft w> ,¾ \ C--^-0 C-- -d- vo C— ^ tn t*0 ·>»«*> ^ S t\lht'inhf-Lr'N'" o in

R

m

4J O O

(Tj CM CO _ _ ^

IQ o td W o O O O

+j o cm in in o cm cm cm cm M w ffi » ► W K K W w O BCM-'-CMWCMt^CMLn m Λ Λ ^ ^ fc *k W rHt-HHrHrHrHp|p^^j

H OOOOOO^OO

> tdStiWWfflW®®*1'

CM

rH

<D

A

td

Eh

Cd WiiJWCdWIx!·1!·1!!!!

O

ro

rH

Φ

tJ H

C >s

•r) SS

A <D

^ HHHÆHH h

O >s >a >i ft rj> P

fø ci«dc-.dfi g φ φ φ O Φ © © p, p, ft Æ p,p,>ift οείθ·Ηθθ·ΗθΗ h.hhr33[*h£? ^ g 4m i h ih »y* 55 K 2 III * I I I I £ W^'iW^CMtMW P-i CD] *-N, <-N /—s ^ r-N ^

•HI +1 +1 +1 +1 +1+1 I

0 18 DK 169760 B1

Omvendt passiv Arthus-reaktion (RPA) hos rotter

Charles Foster-rotter af begge køn på 150-180 g sorteredes i grupper på hver 6 dyr. 24 Timer før udløsningen af RPA blev rotterne klippet op midt på ryggen og 5 sat i faste natten over. Forsøgsforbindelserne indgaves oralt 1 time før induceringen af Arthus-reaktionen. RPA-reaktionen induceredes ved intradermal injektion af 0,1 ml passende fortyndet kanin-anti-BSA-serum. Straks efter de intradermale injektioner fik rotterne intravenøst 10 0,5 ml 0,4%'s okseserumalbumin. 4 Timer efter den intradermale eksposition dræbtes dyregrupperne ved halsbrud. Den samlede tykkelse af huden fjernedes fra ryggen af hvert dyr, og en skive med diameter 12 mm udstansedes ved antiseruminjektionsstedet med en metal-15 stanse. Hudstykkets våde vægt bestemtes så hurtigt som muligt. Det af RPA forårsagede ødem måltes som differensen (udtrykt i mg) mellem den våde vægt af det med antistof injicerede sted og det med normalt kaninserum injicerede sted.

2o Resultaterne udtrykkes som procentisk hæmning henholdsvis potensering af ødemet ved forbindelsen i forhold til det i de ubehandlede kontroltyr inducerede ødem.

Resultaterne med repræsentative forbindelser ifølge 25 opfindelsen og deres salte er anført i tabel VII.

30 35 19 DK 169760 B1

Tabel VII

Virkning på den omvendte passive Arthus-reaktion (RPA) hos rotter

Forbindelse med formlen la

Forbindelser Dosis % Hæmning cis R5 X mg/kg _p.o._ (-} CH3 CH2-<J HC1.H20 1,25 2.5 23,0 5.0 49,7 10,0 20.0 74,0 (+) CH3 CH3 HC1 1,25 40,45 (kendt fra EP 137.193) 2,5 48,78 5.0 57,15 10.0 50,37 20.0 43,24 (+) C2H5 CH3 HC1.i|h20 1,25 16,0 2.5 34,31 5.0 41,65 10.0 43,60 20,0 77,10 20 DK 169760 B1

Tabel VII (fortsat)

Forbindelser Dosis % Hæmning cis R1 Rj. X mg/kg _._;_p.o._ (±) -n-C H„ CH_ HCl.Ho0 1,25 26,0 5 7 y ά 2,50 32,0 5.0 44,0 10,0 55,0 20,0 65,0 (-) n-C Ηγ CH3 HC1. HgO 1,25 2.5 42,7 5.0 41,3 10.0 63,7 20.0 72,1 (±) Phenyl CH3 HC1.2H20 1,25 57,5 2.5 55,6 5.0 68,1 10,0 90,6 20.0 95,7 (±) o-Chlorphenyl CH5 HCl.HgO 1,0 37,0 2,0 60,0 4,0 80,0 (±) 2,4-Dichlor- CH^ HCl.2,5 HgO 1,25 0 phenyl 2,5 41,7 5,0 57,2 10.0 49,5 20.0 76,1 21 DK 169760 B1

Tabel VII (fortsat)

Forbindelser Dosis I Hæmning cis R1 R5 X mg/kg _Zih_ (±) p-Fluorphenyl CH, HCl.Ho0 1,25 24,4 3 2,5 57,4 5.0 61,5 10,0 90,0 20,0 86,2 (±) o-Flurophenyl CH^ Η01·2Η20 1,25 0 2.5 11,5 5.0 52,7 (±) 2-Pyridyl CH^ Η01·1,5Η20 1,25 0 2.5 12,0 5.0 45,0 10,0 90,0 20,0 90,0 (-) 2-Chlorphenyl CH^ HC1-1,5H20 1,25 34,0 2.5 48,8 5.0 70,0 10,0 98,8 20,0 (-) Phenyl CH5 HCl.^O 1,25 2.5 26,2 5.0 64,5 10,0 92,2 20,0 0 22 DK 169760 B1

Opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler. Eksempel 1 5 1-Methyl-4-(2,4,6-trimethoxypheny)-1,2,3/6-tetrahydropyridin 2,8 Mol N-methylpiperidon sættes under omrøring til en opløsning af 2,38 mol trimethoxybenzen i iseddikesyre, medens reaktionsblandingens temperatur holdes under 25°C. Efter afsluttet tilsætning bobles hydrogenchlorid gennem 10 reaktionsblandingen, og der opvarmes i 3 timer til 95 til 100°C og inddampes, og remanensen fortyndes med vand. Den vandige opløsning ekstraheres med ether, etheren skilles fra, og det vandige lag gøres basisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning. Det således dannede bundfald 15 filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Ved omkrystallisation fra petroleumsether (60-80°C) fås 550 g l-methyl-3--(2,4,6-trimethoxyphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin med smeltepunkt 118-122°C.

Analyse for ci5H21N03*°'5H20 20 Beregnet: C 66,17 H 8,08 N 5,14 %

Fundet: C 67,75 H 7,56 N 5,03 %

Eksempel 2 (*) -trans-3-hydroxy-4- (2,4,6-trimethoxyphenyl) -1-methyl-25 piperidin

En opløsning af 42 ml bortrifluoridetherat i 42 ml diethylenglycoldimethylether dryppes til en afkølet blanding af 20 g l-methyl-4-(2,4,6-trimethoxy-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 12 g natriumbor-30 hydrid i 140 ml diethylenglycoldimethylether. Der opvarmes 1 time til 50°C, og den afkølede reaktionsblanding behandles derpå med 20 ml vand og derefter med 116 ml koncentreret saltsyre. Der omrøres i 2 timer ved 50-60°C, afkøles og gøres basisk med natriumhydroxidopløsning. Derpå 35 tilsættes 20 ml 30%'s hydrogenperoxidopløsning, og der opvarmes under omrøring i 2 timer til 50 til 60°C# 0 23 DK 169760 B1

Opløsningen afkøles og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten inddampes i vakuum. Remanensen gøres sur med 2 N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat, og det organiske lag skilles fra. Det vandige lag gøres 5 derpå basisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med koncentreret saltvand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Herved fås en fast remanens, der omkrystalliseres fra varmt vand, hvilket giver 12 g trans-3-hydroxy-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-10 -1-methylpiperidin. Udbytte: 12 g, smeltepunkt 88-89°C.

Anslyse: Forbindelse som oxalat, beregnet for C15H23N04*°'5iC00H* 2*1,75H2° C 56,5 H 7,5 N 4,12 % 15 Fundet: C 56,37 H 8,14 N 4,84 %

Eksempel 3 (—)l-Methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidin-3-on Til en til -60°C afkølet opløsning af 20 ml 20 oxalylchlorid i 500 ml tørt methylenchlorid dryppes 35 ml dimethylsulfoxid under nitrogen, og der omrøres i 5 til 10 minutter. Derpå tilsættes en opløsning af (-)-trans-3-hydroxy-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-methyl-piperidin i 300 ml methylenchlorid, medens reaktions-25 blandingens temperatur holdes på -60°C. Efter tilsætningen omrøres i 15 minutter, og der tilsættes 155 ml triethylamin. Derpå tillades reaktionsblandingen at opvarme til en temperatur på -30°C, den fortyndes med vand og den gøres basisk med natriumcarbonat. Det organiske 30 lag skilles fra, og det vandige lag ekstrahres med ethylacetat. De organiske lag samles, vaskes med koncen- . treret saltvand, tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes til en fast remanens, der ved krystallisation fra isopropanol giver 47 g af det ønskede produkt med 35 o smeltepunkt 110-112 C.

0 24 DK 169760 B1

Analyse; Forbindelse som hydrochlorid, beregnet for C15H26N04C1 C 51/2 H 7,39 N 3,98 Cl 10,09 %

Fundet; C 51,77 H 7,16 N 3,75 Cl 11,45 % 5

Eksempel 4 (*)cis-3-hydroxy-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-methylpiperidin Under omrøring tilsættes 10 g natriumborhydrid til en ved tilbagesvaling kogende opløsning af l-methyl-4-10 -(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidin-3-on i absolut ethanol.

Der omrøres videre i endnu 1 time og opvarmes til tilbage-svalig. Ved afkøling fortyndes reaktionsblandingen med vand, inddampes til fjernelse af ethanolen og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakten vaskes med vand, 15 tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes til en fast remanens, der ved krystallisation fra acetone giver 29,2 g af det ønskede produkt med smeltepunkt 124-125°C.

Analyse; Forbindelse som hydrochlorid, beregnet forC15H24N04Cl 20 C 56,69 H 7,55 N 4,4 Cl 11,18 %

Fundet; C 56,78 H 7,72 N 3,93 Cl 11,91 %

Eksempel 5 (—)cis-3-hydroxy-4-(31-acetyl-41,6 *-dimethoxy-21-hydroxy)-25 -phenyl-1-methylpiperidin 107,6 ml bortrifluoridetherat dryppes til en opløsning af 35 g cis-3-hydroxy-4-(2,4,6-trimethoxy-phenyl)-1-methylpiperidin i 500 ml methylenchlorid under afkøling i isbad. Derpå tilsættes dråbevis 76,2 ml 30 eddikesyreanhydrid. Derefter omrøres reaktionsblandingen i 24 timer ved stuetemperatur, fortyndes med vand, gøres basisk med natriumcarbonat og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten inddampes, og remanensen (37 g) opløses i 200 ml methanol og omrøres i 2 timer med oc 500 ml 5%'s vandig kaliumhydroxid. Derpå inddampes i vakuum, og remanensen ekstraheres med chloroform. Den 0 25 DK 169760 B1 ved inddampning af chloroformekstrakten opnåede remanens renses ved chromatografi på kiselgel, hvilket giver 28 g cis-3-hydroxy-4-(31-acetyl-4',6,-dimethoxy-2'--hydroxy)-phenyl-l-methylpiperidin med smeltepunkt 5 215-218°C (som hydrochlorid).

Analyse: Forbindelse som hydrochlorid, beregnet for C16H24N05C1 C 55,57 H 6,94 N 4,05 Cl 10,27 %

Fundet: C 55,24 H 7,04 N 3,88 Cl 10,40 % 10

Eksempel 6

Almen fremgangsmåde til fremstilling af cis/trans-5,7--dimethoxy-2-(R^)-8-[4O'-hydroxy-l-methyl)-piperidi- nyl3-4H-l-benzopyran-4-oner_ 15 Opløsningen af 1 ækvivalent cis/trans-3-hydroxy-4- -(3'-acetyl-4,6-dimethoxy-2'-hydroxy)-phenyl-l-methylpiperidin omrøres ved stuetemperatur eller ved 70 til 80°C (se tabel VIII) med 3 ækvivalenter af en passende ester og ca. 10 ækvivalenter metallisk natrium eller ca.

20 5 ækvivalenter natriumhydrid i tør dioxan eller dime- thylformamid. Derpå tilsættes forsigtigt vand, og der ekstraheres med chloroform. Den organiske fase skilles fra, inddampes noget, mættes med gasformigt hydrogen-chlorid og omrøres til sidst i en time. Opløsningen 25 gøres derpå basisk ved tilsætning af natriumcarbonat og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakten tørres med vandfrit natriumsulfat, inddampes og renses ved hjælp af søjlechromatografi på kiselgel. Til sidst kan tyndt-lagschromatografi udføres (5% methanol i chloroform + 1 rum-30 fangs-procent NH^OH: Rf-værdi 0,5 til 0,7).

Med den angivne almene fremgangsmåde fremstilledes de i den følgende tabel VIII og i eksempel 6a anførte forbindelser.

35 26 DK 169760 B1 <—'

H HH H

O O O O

*£· SS S

O ffi O w t* ^ "t C- ·— O· f- -+ Ors.

U^WtOtj-CTiOp CM Ch C- CO -r- *-t-

C I I I 1 I Iiå i I i I _ I I I II

^ oo CO o vd Cd cm c\i in o O f- cr> CMincOin . m w cm rj- σι o o tc\ cm σι vo t“- — co o —

ftiCMCMCMCMr-WCM CM CM t- ,- CM *— CM CM

S

CQ

O

• o pH

• Η O td £· id co > a > i to o o o

St H-

H -H

Η Ε·η

Eh o w 5 cd cd

rtfcSSSSSSSEfeSsiiSSEESSS S

pq

-P

Q) H cd H 0) β 'd +> o

d Cj *H

β -H +3 ft o S φ o H *— Q O ti

S cd &> cd ft C

54 tt β Η H Cd

0 id ·Η h X

44 Si ti Λ Λ O ft φ +3 -p -π ε •d -η -a.ft= = ftR= = = pi= = = = = = = = = = =

Φ 54 H

S 44 ft 43 O cd

M O

H C) O OCdOROON

> Ό NONPNNC43 β » SNCOSfiCDcd Η·Ηλ O β © Η © Φ 42 β © Λ O' φ,β.βρβ,ΩΗ43.Η Λ Μ ft +3 t.,OtiOt«t<>sed43 td o cd 43430 ao-HooÆCo ^ 44 C 43 CdcdH ΟΗ·ΰββ43ΗΟ 1 O1 43 o ed *H O Λ P 43 I Η Η Φ Η t4 nO ed «π- ti tiN o ,Ωο·'+'ΝίΗθθβ ti 43 ftf>> OS I I I » I I I o o id 00 o 043 ho cm ni ni ni cm μ· μ· ή ro 54 ft o tip cdR i i i i i i i ft *h

4) ^ .ed ft 42 > Η Η HHHHHHHH

^ ^ Η Η Η H ^3 r3 k3 W ®l>3 >3 ί>» h S Λ Η 43 χ Λ Λ Λ 43 43 4343434343434343 ο ro 43 4343 4= φ φ φφφφφφφφ κρι = = ft ft = = ft ε = ε = εεεεεεεε 44 (d I'-- 4! Οι w β "~ν -Η χ-ν -ν Η ι—ν ^-ν 41 Η 41 I ι-ι 41 >3 41 41 Η ^ Ν—" 4t *— β s—^ •Η Φ Η 4J Η Η «β Η Η r*s <—ν —-ν tt ,-ν ' !>3H>3ft>»>3C4l4t g Η+Ι'-ν fi >ϊβΡββΦ'-'^-' φ -Ν-^—-Ν'-"--- +| —Ν —' Φ βΟΟΦΦ,β 54 41+1 41 —' 41 I Æ Φ,βΗ,β,βΡιΗΗ pL| Ν-/ W Ν—" Ν-" Η ---- '--- ft Æ ft-β ftftH *»3 >3 >3 Η U fttiOtitil^'d'd Η ft >i Η Ο ΘΟ·ΗΟΟΧ!·Η*Η >3 HO 43 >3 Η OHRdS43titi Λ >3 t-< ti ti Λ ti X I Η* Η Φ r>3 >3 43 i5ft ft Φ o pqO'+ftftSftft — Φ 43 I ΙΛ I II *-11111

Pifts s ft β = s s ft s cm s AftwcM + + ni + 0 27 DK 169760 B1

Eksempel 6a cis-5,7-dimethoxy-2-methyl-8-[41-(31-hydroxy-1'-methyl)- -piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on_

En opløsning af 10 g cis-3-hydroxy-4-(3'-5 -acetyl-4’,6 '-dimethoxy-2'-hydroxy)-phenyl-1-methyl- piperidin i 500 ml ethylacetat opvarmes til tilbagesvaling, og dertil sættes 7 g natrium i små stykker.

Der omrøres og opvarmes i 2 til 3 timer ved tilbagesvaling. Efter afkøling fortyndes blandingen med vand, 10 og det organiske lag skilles fra. Dette inddampes til det halve rumfang, behandles med 10 ml koncentreret saltsyre og omrøres i ca. 1 time. Derpå fortyndes med vand, og det vandige lag gøres basisk med natriumcarbonat og ekstraileres med chloroform. Chloroformekstrakten tørres med 15 vandfrit natriumsulfat, inddampes i vakuum og renses ved søjlechromatografi på kiselgel, hvorved 8 g af det ønskede produkt fås. Der omkrystalliseres fra chloroform/petroleums-ether, smeltepunkt 236-238°C (hydrochlorid).

Analyse; Forbindelse som dihydrochlorid, beregnet for C18H25N05C12 C 50,46 H 6,66 N 2,68 Cl 15,87 % 25 Eksempel 7

Almen demethyleringsfremgangsmåde til fremstilling af cis/trans-5,7-dihydroxy-2-(R^)-8-[41 -(3'-hydroxy-l'--methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochlorider 1,0 g Dimethoxychromon, 5 til 10 g pyridin-

wU

hydrochlorid og 0,5 ml quinolin blandes og opvarmes i 2 til 3 timer til 180 til 190°C. Reaktionsblandingen tillades at afkøle, der tilsættes 1 ml vand dertil, og blandingen gøres basisk ved tilsætning af fast natrium-35 bicarbonat. Det halvfaste produkt ekstraheres grundigt med 20% methanol i chloroform, og den organiske fase 0 28 DK 169760 B1 inddampes og renses ved søjlechromatografi (kiselgel, 15 rumfangs-% methanol i chloroform med tilsætning af 1 rumfangs-% NH^OH som element, R^-værdi: 0,4-0,7).

Ved behandling med hydrogenchlorid i ether fås hydro-5 chloridet.

Med den angivne almene fremgangsmåde fremstilles de i tabel IX og eksempel 7a anførte forbindelser: 10 15 20 25 30 35 29 DK 169760 B1

O

O O «— r· O O

tf> B> O O' ^ ^ _ ^ . k Λ Λ «L «. Λ "Τ' ·*. Τ' ^ ^ +| θ' f- *+Ι +1 (Ο Λ +1 Ο +1 Ο +1 +1 +1

ο w CM ΟΙ'-''-'·*’} Oi ^ ΙΟ ^ WWW

CM Q

*7? .

^ · + I +ι ι » Ο NflOIOr-ipO'OJ ο

Tf ^ΟΙΟΟΟί^ΌΟΟ' Ό U CM NWfWWWNW»·· *- °ft I ι ι ι ι ι ι i ι ι ι s CO Γ'-ΓΟτ-ΟΟΓ^ΟΟΠΟΟΟ ΟιΠιΩιΩ

n'fTfcocT'O'O'f^OO'O'-r-C'JO

ο Ο ο ο ο Ο CM cm S* - S* S*

^ X X o X o X X

^ χο»η«ηοίθθ«π cm «ω «π

£ tT> CM ^ X CM CM ·* X

H *»X O O CM X X »-.CM «— CM

0 ^ _< —i—i,_i.-4—1—1—1—1—*—<—·—l—l

1 ϊ ϊ ϊ I S ϊ ϊ ϊ ϊ ϊ ΪΪ! S

# * ft ffi

II

o\ ' - · ,_1 « . . >1 li § i—1 j—1 rH, ,-Cj J° >i >i H. >i Di W β C >i £ rW (D .0 β fl) o O Λ £3 ffl Λ ^ g -I *H -I (¾ ft Λ & j;

K >.>->. fe h f-4 O

cd -1-1-4 aftO.-»-tr*ooeo«H

h o o o >» · >· *2 - P-9 ,-i cc +>*>*> .c ft ft ft φ ajoCJcooTf 0) Φ Φ Φ +> I 1 ι f f J, J ] ‘

S Σ 2s % ti) C C C0.fcC1NMtCI

M

o pt< 30 DK 169760 B1 *· #-*% ^ O +1 +1 +1 +1 +1 M Q v-» w w w w · s

Lj tn t·^ o o O CO 'f 00

CM CM CM CM

111 I

o

O O lO h O' CO

NO CO N >

o* CM CM CM CM CM

S

tn

4J

iS O O

S CM CM o

t O X X CM

s cm o «η in x

£ X CM s. s W

C CM X «- *- • VI ' »»·»«-!

S X Η Η Η H O

H

Φ Λ flj

•H

i—l·· r-l·. >*

& & C

0 A) JC

-¾ " O. «Η »H

ft ft M >. >i ^1 f-t >· Ό Ό

O O <C *rt *H

3 3 +> (4 (4 »H H Ql >> ' >·

IU tU £ O. CL

r* iii i i

tC CM 'ί V CM

0 31 DK 169760 B1

Eksempel 7a cis-5,7-Dihydroxy-2-methy1-8-[4'-(31-hydroxy-11-methyl)--piperidinyl3-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochlorid 1/2 g cis-5,7-dimethoxy-2-methyl-8-[ 4^3^ 5 -hydroxy-1'-methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, 8,0 g pyridinhydrochlorid og 0,5 ml quinolin blandes og opvarmes i 2,5 timer til 180-190°C. Der afkøles, tilsættes 1 ml vand og gøres basisk ved tilsætning af fast natriumbicarbonat, og det halvfaste produkt ek-10 straheres grundigt med 20%'s methanol i chloroform.

Det organiske lag inddampes og renses ved søjlechromato-grafi på kiselgel med 15%'s methanol i chloroform indeholdende 1% NH^OH som løbemiddel. Det således fremstillede produkt behandles med hydrogenchlorid i ether, hvilket 15 giver hydrochloridet, udbytte 1,05 g, smeltepunkt 237-240°C. Analyse: Forbindelse som hydrochlorid, beregnet for C16H20NO5C1 C 54,6 H 6,07 N 4,24 Cl 10,77 %

Fundet: C 55,62 H 6,49 N 3,59 Cl 9,84 % 20

Eksempel 8 +

Spaltning af (—)-cis-3-hydroxy-l-methyl-4-(2,4,6-trime-thoxyphenyl)-piperidin 90 g af den racemiske cis-3-hydroxyforbindelse 25 opløses i 300 ml methanol, og der tilsættes 126,4 g (-)-dibenzoylvinsyre i 200 ml methanol og opvarmes til kogning. Derpå tilsættes langsomt ca. 500 ml diiso- propylether, og den klare opløsning tillades at afkøle.

Derved udkrystalliserer tartratsaltet langsomt. Dette 30 filtreres fra og omkrystalliseres fem gange fra methanol/- diisopropylether, [a]^ = + 48,3° (methanol) .

Tartratsaltet (43 g) suspenderes i 200 ml vand, og der tilsættes 100 ml 2 N saltsyre og omrøres.

Reaktionsblandingen ekstraheres fem gange med hver 35 100 ml ethylacetat. Vinsyren genvindes fra ethylacetat-ekstrakten. Det vandige lag gøres basisk med natriumcar- 0 32 DK 169760 B1 bonat og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakten tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes, hvilket giver 17,7 g af (+)-3-hydroxyforbindelsen med smeltepunkt 109-111°C, [a]p° = + 53,81° (methanol).

5 Filtraterne fra tartratkrystallisationen samles, og den frie base genvindes som beskrevet ovenfor. Den frie base (20 g) opløses i 110 ml methanol, der tilsættes 29 g (+)-dibenzoylvinsyre, og opløsningen opvarmes til kogning. Derpå tilsættes langsomt 110 ml diisopropylether.

10 Ved henstand ved stuetemperatur udkrystalliserer tartratet.

Det filtreres fra og omkrystalliseres tre gange fra en methanol/diisopropyletherblanding. Udbytte: 20,2 g, [a]^ = -49° (methanol) .

Den frie base isoleres som beskrevet ovenfor, 15 udbytte 8,2 g, smeltepunkt 109-111°C, [a]^ = -54,13° (methanol) .

Optisk rene isomere fremstilles ud fra optisk rene (-)- eller (-)-cis-3-hydroxy-4-(3-acetyl-4,6--dimethoxy-2-hydroxy)-phenyl-1-methyl-piperidin som 20 angivet i de følgende eksempler 9 og 10:

Eksempel 9 (-)-cis-3-Hydroxy-4-(31-acetyl-41,6*-dimethoxy-21-hydroxy--phenyl)-1-methylpiperidin 25 (-)-cis-3-Hydroxy-4-(2',41,6'-trimethoxyphenyl)-1- -methylpiperidin behandles på samme måde som i eksempel 5, hvilket giver (-)-cis-3-hydroxy-4-(3'-acetyl-4',6'-dimethoxy--2'-hydroxyphenyl)-1-methylpiperidin med smeltepunkt 184-186°C, [a]£° = -32,63° (methanol, c = 0,614).

30

Eksempel 10 (+)-cis-3-Hydroxy-4-(31-acetyl-4 *,61-dimethoxy-2*-hydroxyphenyl) -1-methylpiperidin (+)-cis-3-Hydroxy-4-(2 *,4 *,6 *-trimethoxyphenyl)-1-

o C

-methylpiperidin behandles på samme måde som i eksempel 5, hvilket giver (+)-cis-3-hydroxy-4-(3'-acetyl-4',6'-dime- 0 33 DK 169760 B1 thoxy-21-hydroxyphenyl)-1-methylpiperidin med smeltepunkt 184-185°C, [a]^° = + 34,47° (methanol, c = 0,586) .

5 Eksempel 11 (-)-cis-5,7-Dimethoxy-2-methyl-8-[41-(31-hydroxy-11 --methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on (-)-cis-3-Hydroxy-4-(3'-acetyl-41,6'-dimethoxy--2'-hydroxy-phenyl).-1-methylpiperidin behandles på samme 10 måde som i eksempel 6, hvilket giver (-)-cis-5,7--dimethoxy-2-methyl-8-[4 * — (3 *-hydroxy-1'-methyl)--piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on med smeltepunkt 228-230°C, [a]p° = -80,59° (methanol, c = 0,59).

15 Eksempel 12 (+)-cis-5,7-Dimethoxy-2-methyl-8-[4*-(3'-hydroxy-1'--methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on (+)-cis-3-Hydroxy-4-(3'-acetyl-4',6'-dimethoxy--2'-hydroxy-phenyl).-l-methylpiperidin behandles på 20 samme måde som i eksempel 6, hvilket giver (+)-cis- -5,6-dimethoxy-2-methyl-8-[4'-(3'-hydroxy-1'-methyl) --piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on med smeltepunkt 228-229°C, [a]p° = + 84,1° (methanol, c = 0,618).

25 Eksempel 13 (-)-cis-5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[41-(3'-hydroxy-1'- -methyl) -piperidinyl] ^H-l-benzopyran^-on-hydrochlorid (-)-cis-5,7-Dimethoxy-2-methyl-8-[4 * —(3 *-hydroxy- -1'-methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on behandles 30 på samme måde som i eksempel 7, hvilket giver (-)-cis- -5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4 * —(31-hydroxy-1'-methyl)- -piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochlorid med smeltepunkt 242-245°C, [a]^ = -25,37° (methanol, c = 0,653).

35 DK 169760 Bl 0 34

Eksempel 14 (+)-cis-5 , 7-Dihydroxy-2-methyl-8-[41-(3 *-hydroxy-11--methyl)-piperidinvl]-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochlorid (+)-cis-5,7-Dimethoxy-2-methy1-8-[41-(3'-hydroxy-5 -l1-methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-3-on behandles på samme måde som i eksempel 7, hvilket giver (+)-cis--5,7-dihydroxy-2-methy1-8-[4 * -(3'-hydroxy-1'-methyl)--piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochlorid med smeltepunkt 242-244°C, [a]^ = + 29,57° (methanol, 10 c = 0,58).

Eksempel 15 cis-5,7-Dihydroxy-2-ethyl-8-[41-(31-hydroxy-1*-methyl)--piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochlorid 15 cis-3-Hydroxy-4-(3'-acetyl-4',6’-dimethoxy- -2'-hydroxyphenyl)-1-methylpiperidin behandles som i eksempel 6 med ethylpropionat i stedet for ethylacetat, og produktet demethoxyleres som beskrevet i eksempel 7, hvilket giver cis-5,7-dihydroxy-2-ethyl-8-[4'-(3'- ΛΛ -hydroxy-1'-methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on- -hydrochlorid med smeltepunkt 230-233°C.

Analyse: Beregnet for C]^H2iN05*HC1*°'5H20 C 56,0 H 6,35 N 3,84 Cl 9,72 %

Fundet: C 53,1 H 6,51 N 3,83 Cl 9,45 % 25

Eksempel 16 cis-5,7-Dihydroxy-2-n-propyl-8-[41-(31-hydroxy-11-methyl)- -piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochlorid cis-3-Hydroxy-4-(3'-acetyl-4',6'-dimethoxy-30 -2'-hydroxyphenyl)-1-methylpiperidin behandles som i eksempel 6 med ethylbutyrat i stedet for ethylacetat, og produktet demethoxyleres som beskrevet i eksempel 7, hvilket giver cis-5,7-dihydroxy-2-n-propyl-8-[4'-(3*- -hydroxy-11-methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on- 35 o -hydrochlorid med smeltepunkt 190-192 C.

0 35 DK 169760 B1

Analyse: Beregnet for C H N0,.HC1.H,0 lo 23 o 2 C 55,74 H 6,76 N 3,61 Cl 9,14 %

Fundet: C 56,25 H 6,65 N 3,52 Cl 9,39 % 5 Eksempel 17 cis-(-)-5,7-Dihvdroxy-2-methyl-8-[41-(31-hydroxy)--piperidinyl3 -4H-l-benzopyran-4-on 5 g cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4(3'-hydroxy--1'-methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on opvarmes med 10 25 ml eddikesyreanhydrid og 4,5 g natriumacetat til 90°C i 12 timer. Eddikesyreanhydridet afdestilleres i højvakuum, og remanensen udrøres med ethylacetat. Den i ethylacetat opløselige del inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 27 ml tør chloroform, og der tilsættes 15 5 g vandfrit kaliumcarbonat og afkøles til 0°C. 6 g Brom cyan i 25 ml tør chloroform tildryppes. Efter tilsætning omrøres reaktionsblandingen i 4 til 5 timer ved 40 til 50°C og filtreres. Filtratet vaskes med en ringe mængde koncentreret saltvand, tørres med vandfrit 20 natriumsulfat og inddampes. Remanensen opvarmes i 7 til 8 timer på dampbad med 30 ml IN saltsyre. Reaktionsblandingen gøres basisk ved tilsætning af fast natriumcarbonat og inddampes. Remanensen bringes til at løbe på en HP-20-søjle, og produktet elueres med 20% methanol i vand. Produktet 25 krystalliseres fra methanol/diisopropylether, smeltepunkt 300°C, [a]p° = -11,38° (methanol, c = 0,9).

Analyse: Forbindelse som hydrochlorid, beregnet for C15H18N05C1 C 55,00 H 5,53 N 4,27 Cl 10,81 % 30 Fundet: C 54,33 H 5,59 N 3,93 Cl 11,21 % 35 0 36 DK 169760 B1

Eksempel 18 cis- (-) -5,7-DLh\droxy-2-»methyl-8-· [41- (l'-cyclopropylmethyl--31-hydroxy)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochlorid 1,0 g cis-(-)-5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4'-(3 5 -hydroxy)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on, 1,5 ml cyclopropylmethylketon, 15 ml isobutanol og 3 g kalium-carbonat blandes og opvarmes i 15 timer til 90°C. Reaktionsblandingen filtreres, og remanensen vaskes med chloroform. Filtratet inddampes og søjlechromatogra-10 feres på kiselgel. Forbindelsen elueres med 6%'s methanol i chloroform. Ved tilsætning af hydrogenchlo-rid i ether fremstilles hydrochloridet, udbytte 0,7 g, smeltepunkt 249-251°C, [a]^® = -35,4° (methanol, c = 0,571). Analyse: Beregnet for C^l^gNOgCl 15 C 57,07 H 6,51 N 3,75 Cl 8,87 %

Fundet: C 57,18 H 6,51 N 3,75 Cl 9,44 % 20 25 30 35

Claims

37 DK 169760 B1 1. 4H-l-Benzopyran-4-on-derivater i cis-form, kendetegnet ved den almene formel I 5 Rs t i |«^S

10 H0 J L’k&f'J <\AMs h
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 betyder hydroxy, og m betyder 2.
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at Ri betyder hydrogen eller Ci_3-alkyl, 38 DK 169760 B1 R3 betyder hydroxy, R5 betyder -alkyl, og m betyder 2.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at den er cis-(-)-2-(2-chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-—[4*—(3*-hydroxy-1'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran--4-on eller cis-(-)-2-(2-chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8--[41-(3'-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on samt farmakologisk acceptable syreadditionssalte heraf.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er cis-(-)-2-phenyl-5,7-dihydroxy-8-—[4'—(3'-hydroxy-1'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzo-pyran-4-on eller cis-(-)-2-phenyl-5,7-dihydroxy-8-—[4*—(3*-hydroxy-1'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzo- I5 pyran-4-on samt farmakologisk acceptable syreadditions-salte heraf.
6. cis-(-)2-(p-fluorphenyl)-5,7-dihydroxy-8- — [4·—(3 *-hydroxy-1'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran--4-on samt farmakologisk acceptable syreadditionssalte 20 heraf.
7. cis-(-)-2-(2-Pyridy1)—8— E4 * — (3 *-hydroxy--1'-methyl)-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on samt farmakologisk acceptable syreadditionssalte heraf.

5 O 15 hvori Ri betyder hydrogen, usubstitueret eller med halogen, hydroxy eller carboxy substitueret C^.g-alkyl, pyridyl eller eventuelt en eller flere gange med halogen, Ci-4-alkoxy, 20 nitro, carboxyl, amino eller trifluormethyl substitueret phenyl, R3 betyder hydroxy eller C1_4-alkoxy, R5 betyder hydrogen, C^g-alkyl eller C3_6-cycloalkyl-C1_4--alkyl, og 25. betyder et helt tal mellem 0 og 3, samt farmakologisk acceptable syreadditionssalte heraf med undtagelse af alle former, inklusive salte, af forbindelsen cis-5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4'-(3'-hydroxy-11-methyl) -piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen XII *5 30 1

80 XI1 35 iR3,a^^Sf^,CH3 0 39 DK 169760 B1 hvori R3, R5 og m har de i krav 1 nævnte betydninger, omsættes med et alkalimetal eller alkalimetalhydrid og alkyl-esteren af en syre med formlen R^COOAlkyl, hvori R^ har den i krav l nævnte betydning, til dannelse af en diketon 5 med formlen XIII >

10 H°' X^.08 R XI11 0 15 hvori Ri, R3, R5 og m har de ovennævnte betydninger, og den således opnåede forbindelse cycliseres ved omsætning med en mineralsyre til en forbindelse med formel I, hvori *1' R3, R5 og m har de ovenfor angivne betydninger, og om ønsket 20 a) en forbindelse med formel I, hvori R5 betyder methyl, efter beskyttelse af hydroxygrupperne omsættes med bromcyan, og den således opnåede forbindelse omsættes surt eller basisk til en forbindelse med formlen I, hvori R5 betyder hydrogen, eller 25 b) en forbindelse med formlen I, hvori R5 betyder hydrogen omsættes med passende elektrofile reagenser såsom halogenid-er, syrechlorider, tosylater eller enoner til forbindelser med formlen I, hvori R5 betyder Cj-g-alkyl.
9. Lægemiddel, kendetegnet ved et indhold 30 af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
10. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel med betændelseshæmmende og/-eller immunmodulerende virkning.