HU211165A9 - Cyclic amine compounds with activity against acetylcholinesterase - Google Patents

Cyclic amine compounds with activity against acetylcholinesterase Download PDF

Info

Publication number
HU211165A9
HU211165A9 HU95P/P00123P HU9500123P HU211165A9 HU 211165 A9 HU211165 A9 HU 211165A9 HU 9500123 P HU9500123 P HU 9500123P HU 211165 A9 HU211165 A9 HU 211165A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nmr
cdcl
hcl
benzyl
piperidine
Prior art date
Application number
HU95P/P00123P
Other languages
English (en)
Inventor
Hachiro Sugimoto
Yoshiharu Yamanishi
Hiroo Ogura
Norio Karibe
Atsushi Sasaki
Kiyomi Yamatsu
Youichi Iimura
Takashi Kosasa
Yutaka Tsuchiya
Kunizou Higurashi
Shin Araki
Atsuhiko Kubota
Michiko Kosasa
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15597749&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211165(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HU211165A9 publication Critical patent/HU211165A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S152/00—Resilient tires and wheels
    • Y10S152/90—Tread pattern having no blocks and having circumferential ribs defined by zig-zag circumferential grooves

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

A találmány gyűrűs aminszármazékokra, gyógyszerkészítményekre, és az öregkori elmebaj kezelésére szolgáló eljárásra vonatkozik,
Az idős emberek számának gyors növekedése a népességben szükségessé teszik az aggkori elmebetegségek - például Alzeimer-kór - gyógykezelésének kifejlesztését.
Az aggkori elmebetegségek gyógyszeres kezelésére számos hatóanyagot kipróbáltak. Eddig azonban nem találtak olyan hatóanyagot, amely ezen betegségek kezelésére alkalmas lett volna.
A fenti betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek kifejlesztését különféle szempontok szerint kísérelték meg. Mivel az Alzheimer-kór a kolinerg hipofunkció csökkenésével jár együtt, a gyógyszerek kifejlesztésének kérdését főleg acetil-kolin-prekurzorok és acetil-kolinészteráz inhibitorok szemszögéből javasolták megközelíteni. és ténylegesen elő is állítottak ilyen vegyületeket. Az acetil-kolin-észteráz inhibitorokra példaként a fizostigmint és a tetrahidro-amino-akridint említjük. Azonban ezeknek a hatóanyagoknak különféle hátrányai vannak. így például a nem kielégítő hatás és a nem kívánatos mellékhatások megjelenése. Jelenleg egyetlen megfelelő gyógyszer sincs a fenti betegségek kezelésére.
A fenti helyzet ismeretében éveken keresztül számos különféle vegyületet vizsgáltunk meg abból a célból. hogy olyan hatóanyagot találjunk, amely tartós aktivitással rendelkezik, és nagy biztonsággal alkalmazható
Vizsgálataink eredményeként azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű piperidinszármazékok megfelelnek a fenti követelményeknek.
Közelebbről, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnye, hogy erős és erősen szelektív acetil-kolin-észteráz elleni aktivitással rendelkeznek, növelik az acetil-kolin mennyiségét az agyban, kiváló hatást fejtenek ki modell-kísérletekben a memóriazavarokra. tarlós aktivitással rendelkeznek és nagy biztonsággal alkalmazhatók a fizostigminhez viszonyítva, amely szokásosan alkalmazott gyógyszer a fenti betegségek kezelésére. Az (1) általános képletű vegyületek fenti tulajdonságaik következtében igen értékesek.
A találmány szerinti vegyületeket acetil-kolin-észteráz gátló hatásuk alapján választottuk ki, így ezek a vegyületek olyan különféle betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók, amelyek egy in vivő neurotranszmitter, az acetil-kolin hiányának tulajdoníthatók.
A fenti betegségek közé tartoznak például a különféle elmebajok, közöttük az Alzheimer-féle aggkori elmegyengeség, továbbá a Huntington-féle chorea, a Pick-féle betegség és az ataxia.
A találmány tehát gyógyhatású új piperidinszármazékokra vonatkozik, amelyek különféle központi idegrendszeri betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók, a találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek előállítására, valamint a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
A találmány a (XXV) általános képletű gyűrűs aminszármazékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik. A általános képletben
J jelentése
a) szubsztituált vagy szubsztituálatlan csoport, amelyet az alábbi csoportok közül választhatunk: (1) fenilcsoport, (2) piridilcsoport, (3) pirazilcsoport, (4) kinolilcsoport, (5) ciklohexilcsoport, (6) kinoxalilcsoport és (7) furilcsoport;
b) fenilcsoportján adott esetben szubsztituált egyvagy kétértékű csoport, amelyet a következő csoportok közül választhatunk: (1) indanilcsoport, (2) indanonilcsoport, (3) indenilcsoport, (4) indenonilcsoport, (5) indándionilcsoport, (6) tetrabonilcsoport, (7) benzoszuberonilcsoport, (8) indanolilcsoport és (9) C6H5-COCHICHjH képletű csoport;
c) gyűrűs amid vegyületből származó egyértékű csoport;
d) rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
e) egy R2I-CH=CH- általános képletű csoport, ahol
R21 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport;
B jelentése -(CHR22)-, -CO-<CHR22)r-, -NR4(CHR22),-. ahol R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, acilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, benzilcsoport vagy szubsztituált benzilcsoport;
-CO-NR5-(CHR22)r-, ahol R5 jelentése hidrogénatom. rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport;
-CH=CH-(CHR22)r-, -OCOO-(CHR22) -OOCNH-íCHR22)-, -NH-CO-(CHR22)r-, -CH2-CONH-íCHR22),-, -(CH2)2-NH-(CHR22)r- vagy -CH(OH)-(CHR22)- általános képletű csoport, amelyekben r jelentése 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám. R22 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azaz egy alkiléncsoporton vagy nincs metiloldallánc, vagy egy vagy több metil-oldallánc található;
=(CH-CH=CH)b- ahol b értéke 1 és 3 közötti egész szám;
=CH-(CHjc-, ahol c értéke 0 vagy 1 és 9 közötti egész szám;
=(CH-CH)d=, ahol d értéke 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám:
-CO-CH=CH-CH2-; -CO-CH2-CH(OH)-CH2-; -CH(CH,)-; -CO-NH-CH2; -CH=CH-CO-NH(CH2)2-; -NH-; -O-; -S-. dialkil-amino-alkil-karbonil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport:
T jelentése nitrogénatom vagy szénatom;
Q jelentése nitrogénatom. szénatom vagy >N->0; és q értéke I és 3 közötti egész szám;
K jelentése hidrogénatom, fenilcsoport. szubsztituált
HU 211 165 A9 fenilcsoport, a fenilcsoporton adott esetben szubsztituált aril-alkil-csoport, cinnamilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, piridil-metil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport, adamantán-metil-csoport, furilmetil-csoport, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy acilcsoport; és
----egyszeres kötést vagy kettős kötést jelent.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (XXV) általános képletében
J jelentése a fenti (a) vagy (b) pontban megadott csoport.
A (b) pontban megadott csoportok közül előnyösek a (2), (3) és (5) egyértékű csoportok és a (2) kétértékű csoportok.
B jelentése előnyösen -ÍCHR22),-, =(CHCH=CH)b- =CH-(CH2)c- vagy =(CH-CH)d= általános képletű csoport. A B jelentésére megadott fenti előnyős csoportok a J jelentésére megadott (b) csoportokkal, különösen a b(2) csoporttal kapcsolódhatnak.
A (XXV) általános képletben előnyösen Q jelentése előnyösen nitrogénatom,
T jelentése szénatom, és q értéke 1 vagy 3; vagy Q jelentése szénatom,
T jelentése nitrogénatom, és q értéke 2.
Legelőnyösebb, ha Q jelentése nitrogénatom, T jelentése szénatom, és q értéke 2.
K jelentése előnyösen fenil-alkil-csoport, vagy a fenilcsoporton egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenil-alkil-csoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek közé tartoznak az alábbiak:
l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)-metil]-piperidin,
1- benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-iliden)-metilidén]-piperidin,
-benzil-4-[(5-metoxi-1 -indanon-il)-metil]-piperidin,
-benzil-4-((5.6-dietoxi-1 -indanon-2-il)-metil]-piperidin,
-be nzil-4- {[5.6-(metilén-dioxi)-1 -indanon-2-il]-metil) -piperidin, l-(m-nitro-benzil )-4-((5,6-dimetoxi- l-indanon-2-il)metil]-piperidin, l-(ciklohexil-metil)-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)metil]-pi peridin, l-(m-fluor-benzil)-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)metilj-piperidin, l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)-propil]-piperidin, l-benzil-4-[(5-izopropoxi-6-metoxi-l-indanon-2-il)metil]-piperidin, és l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-oxo-indanon-2-il)-propenil]-piperidin, amelynek képlete
A találmány további gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek a (XXV) általános képletű gyűrűs aminszármazék, vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt, valamint eljárásra a fenti, az acetil-kolin-észteráz aktivitás következtében fellépő betegségek megelőzésére és kezelésére, amelynek értelmében a humán betegnek egy (XXV) általános képletű gyűrűs aminszármazékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk.
A találmány szerinti előnyös vegyületek (XXV) általános képletében J egy (b) pontban megadott csoportot jelent. A (b) pontba tíz csoport tartozik, amelyek képletét alább ismertetjük. A képletekben S jelentése hidrogénatom vagy egy szubsztituens, például 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport. A fenti szubsztituensek közül legelőnyösebb a metoxicsoport, t jelentése 1 és 4 közötti egész szám. A fenilcsoporton legelőnyösebben 1-3 metoxiesoport található. (S), metilén-dioxi- vagy elilén-dioxi-csoportot is jelenthet a fenilcsoport két szomszédos szénatomjához kapcsolva.
•θ'
indanil tetralonil
r dk
indanonll benzoauberonil
indanoniliden indanolil
indenil 0 r\ 55 (224. példa szerinti vegyület).
indenonil índándionil
HU 211 165 A9
B előnyös jelentése -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r-, =«2Η-εΗ=<:Ην, =CH-(CH2)c- vagy =(CH-CH)d= általános képletű csoport. A -(CHR22)r- általános képletű csoport, ahol R22 jelentése hidrogénatom és r 1 és 3 közötti egész szám, és ezután a =CH-(CH2)c- általános képletű csoport a legelőnyösebb.
A fent definiált gyűrűs aminszármazékok közül legelőnyösebb, ha J egy (b) pontban felsorolt egyértékű vagy kétértékű csoportot jelent. A (b) pontban felsorolt csoportok közül legelőnyösebb az indanonil-, indándionil-, és indenilcsoport, amelyek a fenilgyűrön adott esetben szubsztituálva lehetnek.
A B jelentésében előnyös a -(CHR22)r- és =CH(CH2)c- általános képletű csoport.
A T és Q szubsztituenst magában foglaló csoport
5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű lehet. Előnyös, ha Q jelentése nitrogénatom, T jelentése szénatom vagy nitrogénatom és n értéke 2; ha Q jelentése nitrogénatom, T jelentése szénatom és n értéke 1 vagy 3; és ha Q jelentése szénatom, T jelentése nitrogénatom és n értéke 2.
K jelentésre előnyösen fenil-, az aralkil- vagy a cinnamilcsoport, amelyek a fenilgyűrűn adott esetben szubsztituálva lehetnek.
A találmányt közelebbről a fent definiált gyűrűs aminok szűkebb körét képező piperidinszármazékokon ismertetjük. Az ismertetés a találmány szerinti gyűrűs aminszármazékok teljes körére érvényes.
A fenti piperidinszármazékok (I) általános képletében
R1 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan (1) fenilcsoport. (2) piridilcsoport, (3) pirazilcsoport. (4) kinolilcsoport, (5) indanilcsoport, (6) ciklohexilcsoport. (7) kinoxalilcsoport, vagy (8) furilcsoport; egy indanonból származtatható egyértékű vagy kétértékű csoport, amely fenilcsoportján szubsztituálatlan vagy szubsztituált;
egy gyűrűs amidszármazékból származó egyértékű csoport;
rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R3-CH=C- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport;
X jelentése -(CH2)„-, -(CO}-(CH2)„-, -N(R4)(CH2)n- (ahol R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport. acilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy benzilcsoport). -C(O)-N(R5)-(CHi)n-(ahol R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport).
-CH=CH-<CH;)„. -O-CO-O-(CH2)n-, -OC(=O)-NH-(CH2)11-, -CH=CH-CH=CO-, -NHC(=OHCH,)„-. -(CH, )2-C(=O)-NH-(CH,)n-, -<CH2)„-C(=O)-NH-(CH2)n-, -CH(OH)-(CH2)„-, -C(=Ö)-CH=CH-CH2-. -C(=O)-CH2-CH(OH)CH2-, -CH(CH3)-C(=O)-NH-CH2-, -CH=CHC(=O)-NH-(CH2)2- képletű csoport, dialkil-amino-alkil-karbonil-csoport vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, az X jelentésére definiált fenti képletekben n-ek értéke egymástól függetlenül 0 és 6 közötti egész szám,
R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkilcsoport, cinnamilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, piridil-metil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport, adamantán-metil-csoport vagy furoil-metil-csoport, és
---egyes vagy kettős kötést jelent.
Az R1, R2, R4 és R5 jelentésére fent megadott rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos csoportot - például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- (amil-), izopentil-, neopentil-, tercpentil-, 1-metil-buül-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-. hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-,
3-metil-pentil-. 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-,
2.2- dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-,
3.3- dimetil-butil-, 1 -etil-butil-, 2-etil-buúl-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil- és l-etil-2-metil-propil-csoportot értünk. A fenti csoportok közül előnyösek a metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport. Legelőnyösebb a metilcsoport.
Az R1 jelentésére megadott szubsztituált vagy szubsztituálatlan (1) fenilcsoport, (2) piridilcsoport, (3) pirazilcsoport, (4) kinolilcsoport. (5) indanilcsoport, (6) ciklohexilcsoport, (7) kinoxalilcsoport, vagy (8) furilcsoport szubsztituense például rövid szénláncú Ιό szénatomos alkilcsoport - így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- és terc-butil-csoport; a fenti rövid szénláncú alkilcsoportnak megfelelő rövid szénláncú alkoxicsoport — például metoxi- és etoxicsoport; nitrocsoport; halogénatom - így klór-, brómvagy fluoratom; karboxilcsoport; a fenti rövid szénláncú alkoxicsoportnak megfelelő rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport - így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karboni-, n-propoxi-karbonil- vagy nbutoxi-karbonil-csoport; aminocsoport; rövid szénláncú monoalkil-amino-csoport; rövid szénláncú dialkilamino-csoport; karbamoil-csoport; alifás telített 1-6 szénatomos monokarbonsavakból származó acil-amino-csoport - így például aceül-amino-, propionil-amino-, butiril-amino-, izobutiril-amino-, valeril-aminovagy pivaloil-amino-csoport; cikloalkil-oxi-karbonilcsoport - például ciklohexil-oxi-karbonil-csoport; rövid szénláncú alkil-amino-karbonil-csoport - például metil-amino-karbonil- vagy etil-ami no-karbonil-csoport; a fent megadott rövid szénláncú alkilcsoportnak megfelelő rövid szénláncú alkil-karbonil-oxi-csoport például metil-karbonil-oxi-, etil-karbonil-oxi- vagy npropil-karbonil-oxi-csoport; halogénezett rövid szénláncú alkilcsoportok - beleértve a trifluor-metil-csoportot; hidroxilcsoport; formilcsoport; és (rövid szénláncú)alkoxi-(rövid szénláncú)alkil-csoport - például etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy metoxi-etil-csoport lehet. A szubsztituensek fenti definíciójában a rövid
HU 211 165 A9 szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport kifejezés magában foglalja a fenti csoportokból származó összes csoportot. A szubsztituensek száma 1-3 és jelentésük azonos vagy eltérő lehet.
Abban az esetben, ha a szubsztituens egy fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport alatt értjük az általános képletű csoportot is, ahol
G jelentése -C(=O>-, -O-C(=O)-, -O-, -CH2-NHC(=O)-, -CH2-O-, -CH2-SO2- -CH(OH)- vagy
-CH2-S(->O)- képletű csoport, és E jelentése szénatom vagy nitrogénatom.
A fenilcsoport szubsztituense előnyösen például rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilcsoport. rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, formilcsoport, hidroxilcsoport vagy (rövid szénláncú)alkoxi-(rövid szénláncújalkil-csoport, halogénatom és benzoil- vagy benzil-szulfonil-csoport lehet. A fenilcsoporton a szubsztituensek száma 2 vagy több lehel, amelyek jelentése azonos vagy eltérő.
A piridilcsoport szubsztituense előnyösen például rövid szénláncú alkilcsoport vagy aminocsoport vagy halogénatom lehet.
Apirazilcsoport szubsztituense előnyösen például rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, karboxil-, acil-amino-, karbamoil- vagy cikloalkil-oxi-karbonil-csoport lehet,
Az R1 jelentésében a piridilcsoport előnyösen 2-piridil-, 3-piridil-, vagy 4-piridil-csoport; a pirazilcsoport előnyösen 2-pirazinilcsoport; a kinolilcsoport előnyösen 2-kinolil- vagy 3-kinolil-csoport; a kinoxalinilcsoport előnyösen 2-kmoxalinil- vagy 3-kinoxalinil-csoport; és a furilcsoport előnyösen 2-furil-csoport.
A szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilgyürűt tartalmazó indanonból származó egyértékű vagy kétértékű csoport előnyösen egy (II) vagy (III) általános képletű csoport
O 0») 'Ο—] lehet, a fenti képletekben m értéke 1 és 4 közötti egész szám, és az
A-k jelentése egymástól függetlenül egy, az R1 jelentésére fenti az (1)-(8) pontokban megadott csoportokkal kapcsolatban definiált szubsztituens vagy hidrogénatom, előnyösen hidrogénatom (azaz szubsztituálatlan), vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport és legelőnyösebben az indanoncsoport szubsztituálatlan vagy 1-3 metoxicsoporttal vagy szubsztituálva.
A gyűrűs amidvegyületből származtatható egyértékű csoport például kinazolonból, tetrahidroizokinolinból, tetrahidrobenzodiazepinonból vagy hexahidrobenzazocinonból származó csoport lehet. Azonban a fenti egyértékű csoport bármely gyűrűs amidcsoportot tartalmazó csoport lehet, és nincs a fenti specifikus példákra korlátozva. A gyűrűs amidvegyület monociklusos vagy kondenzált heterociklusos gyűrűből származhat. A kondenzált heterociklusos gyűrű előnyösen egy fenilgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoport lehet. Ebben az esetben a fenilgyűrű egy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal lehet szubsztituálva. A fen-
egyértékű csoport előnyös példái az
Op (a) o Oá H (b)
ca ίβύ OÓ-
kC/ oP oa
H
Ce) <f>
ca. a.
Cs) Ch)
HU 211 165 A9
(ι) (3)
ω képletű csoportok. A fenti képletekben
Y jelentése az (i) és (1) általános képletű csoportban hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
V jelentése a (k) általános képletű csoportban hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxicsoport,
W1 és W2 jelentése az (m) és ín) általános képletű csoportban hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport. és
W’jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
A (j) és (1) általános képletű csoportokban a jobboldali gyűrű egy 7-tagú gyűrű, míg a (k) általános képletű csoport jobboldali gyűrűje egy 8-tagú gyűrű.
Az R1 jelentésére megadott fenti csoportok közül legelőnyösebbek az indanonból származó egyértékű csoportok, amelyek szubsztituálatlanok vagy a fenilcsoporton szubsztituálva vannak; és a gyűrűs amidvegyületekből származó egyértékű csoportok.
Az X jelentésére fent megadott csoportok közül legelőnyösebbek a -(CH2)n- általános képletű csoport, az amidcsoportot tartalmazó csoportok és a fenti képletekkel definiált csoportok, ahol n értéke 2. Ezért legelőnyösebb, ha az R'---X- képletű csoport bármelyik részében vagy egy karbonil- vagy amidcsoport.
Az R2 jelentésére definiált szubsztituált vagy szubsztiuálatlan fenilcsoportban vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkilcsoportban a szubsztituensek az R1 jelentésére az (1)-(8) pontokban megadott csoportokkal kapcsolatban definiált szubsztituensek lehetnek.
Aralkilcsoport alatt szubsztituálatlan benzilcsoportot vagy fenetilcsoportot. stb, értünk.
A piridil-meúl-csoport közelebbről például 2-piridilmetil-, 3-piridil-metil- vagy 4-piridil-metil-csoportot jelent
R2 jelentése előnyösen például benzilcsoport vagy fenetilcsoport lehet.
A---szimbólum egyes vagy kettős kötést jelent.
Ez a kötés csak akkor kettős kötés, ha R1 egy indanonból származó, (III) általános képletű kétértékű csoportot jelent, amely szubsztituálatlan, vagy a fenilgyürűben szubsztituálva lehet, míg az összes többi esetben egyes kötést jelent.
Gyógyászatilag elfogadható sók alatt többek között szervetlen savakkal képzett sókat, így hidroklorid, szulfát, hidrobromid, foszfát sókat; és szerves savakkal képzett sókat, például formiát, acetát, trifluor-acetát, metánszulfonát, benzolszulfonát vagy toluolszulfonát sókat értünk. Ezenkívül bizonyos szubsztituens-típusok esetén a találmány szerinti vegyületek alkálifémsókat - így nátrium- vagy káliumsókat -, alkáliföldfémsókat - például kalcium- vagy magnéziumsókat -, szerves aminsókat - például trimetil-aminnal, trietilaminnal, piridinnel, pikolinnal, diciklohexil-aminnal, vagy Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diaminnal - is képezhetnek.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek a szubsztituens fajtájától függően aszimmetrikus szénatomot is tartal25 mazhatnak, ezért sztereoizomerek formájában létezhetnek. A sztereoizomerek szintén a találmány tárgykörét képezik.
Abban az esetben például, ha az R1 jelentésére megadott csoportban egy indanon-váz található, a találmány szerinti vegyületnek egy aszimmetriás szénatom30 ja van, és ezért szlereoizomerjei, optikai izomerjei, diasztereomerjei, stb. létezhetnek. Ezek az izomereknek mind a találmány tárgykörébe tartoznak.
A találmány szerinti vegyületeket különféle eljárásokkal állíthatjuk elő. A fenti eljárások közül néhányat alább részletesen ismertetünk.
A. eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése egy -C(=O)-N(R5)-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n és R5 jelentése a fent megadott, az alábbi eljárással állíthatjuk elő:
o , I
R-C-Hol (IV)
HN- (CH2)n
ΟΙ (V)
R -C-N-tCHj),
-O (VI)
HU 211 165 A9
Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű savhalogenidet egy (V) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatunk egy sótalanítószer - például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid vagy trietil-amin - jelenlétében, szerves oldószerben - például kloroformban, benzolban, toluolban, dioxánban, tetrahidrofúránban vagy dimetil-fonnamidban (DMF) -, miközben a reakcióelegyet hűtjük, vagy szobahőmérsékleten tartjuk, vagy melegítjük.
B. eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R1 jelentése egy indanonból származó egy-/vagy kétértékű csoport, amely a fenilcsoporton szubsztituálatlan vagy szubsztituálva van, és
X jelentése egy -íCH2)n- általános képletű csoport, ahol értéke 1 és 6 közötti egész szám, az alábbi eljárással is előállíthatjuk.
Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (X) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű szubsztituált 1 -indanon-2-il-foszfonátot egy (VIII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk (azaz Wittigreakciót hajtunk végre), és a kapott (IX) általános képletű vegyületeket - amely szintén az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezi - ezután katalitikusán redukáljuk.
A Wittig-reakcióban katalizátorként például nátrium-metilátot (MeONa), nátrium-etilátot (EtONa), kálium-terc-butilátot (terc-BuOK) vagy nátrium-hidridet (NaH) használhatunk. A fenti reakcióban oldószerként például tetrahidrofuránt (THF), dimetil-formamidot (DMF), étert, nitro-metánt és dimetil-szulfoxidot (DMSO) használhatunk. A reakcióhőmérsékletet szobahőmérséklet és 100 C között változtatva kedvező eredményeket kapunk.
A szénhordozós palládiumkatalizátor vagy egyéb katalizátor jelenlétében lejátszódó katalitikus redukció szintén kedvező eredményeket ad.
Az alábbi reakcióvázlat szerinti eljárás közelebbről olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek képletében R1 jelentése o
(A)m általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkil-alkoxi-csoport vagy halogénatom, a fentiekben A jelentésére megadott szubsztituensek közül, X jelentése -(CHj),,- általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám, és R2 jelentése
általános képletű csoport, ahol R8 és R9 egy, az R6 és R7 jelentésére fent megadott csoportot jelent:
HU 211 165 A9
(X)· (IX)· (VIII) általános képletű aldehidvegyületet, majd a reakciót a szokásos módon lejátszatjuk. A dehidratációs reakció eredményeként (IX) általános képletű vegyületeket kapunk. Ezt a vegyületet katalitikusán redukál5 hatjuk a B. eljárásban, a (X) általános képletű vegyület előállításával kapcsolatban már ismertetett módon.
A találmány szerinti C. eljárás egy speciális példája az alábbi, amelyet a B. eljárással kapcsolatban ismertetett módon hajthatunk végre:
C. eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R1 jelentése egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített indanonból származó egyértékű vagy kétértékű csoport, és
X jelentése egy -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 1-6, az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
(A)m+
OHC - (CH2)n
(vin)
A’
IDA (lítium - diiropropil-omid) (A)m .
D. eljárás
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében
R1 jelentése egy, a kinazolon, tetrahidroizokinolinon, tetrahidrobenzodiazepinon és hexahidrobenzazocinon közül választott gyűrűs amidvegyületből származó egyértékű csoport, a találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
o
Közelebbről például úgy járunk el, hogy diizopro- 55 pil-amint és n-butil-lítium/hexánt adunk az oldószerhez, például tetrahidrofuránhoz, Ezután egy (XI) általános képletű szubsztituált 1-indanont és hexametilfőszforsav-amidot adunk az elegyhez. előnyösen közelítőleg -80 C hőmérsékleten. Ezután hozzáadjuk a 60 +
Hol - N-R2 (XIII)
HU 211 165 A9
NoH stb.
(CH2)pxz i
CHj (XIV)
<CH2>n
-Qn-f
A fenti reakcióvázlat képleteiben R10 és R11 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom, n értéke lés 6 közötti egész szám, p értéke 1 és 3 közötti egész szám, és
Z jelentése -CH2- vagy egy -N(R12)- általános képletű csoport, ahol
R'jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
Közelebbről, egy szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidro5H-l-benzazepin-2-ont egy (XIII) általános képletű szubsztituált N-benzil-4-(2-halogén-etil)-piperidinnel reagáltatunk oldószerben - például dimetil-formamidban -, például nátrium-hidrid jelenlétében, a reakció termékeként egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, amely szintén a találmány szerinti vegyületek körébe tartozik.
0
V-.chA-CN-’’ 1XV'
Közelebbről, a (XV) képletű 2-(hidroxi-metil)-nikotinsav-laktont egy (XVI) általános képletű szubsztituált N-benzil-(2-amino-etil)-piperidinnel reagáltatjuk a szokásos módon. A reakció termékeként (XVII) általános képletű vegyületet kapunk, amely a találmány szerinti vegyületek körébe tartozik. A reakcióhőmérséklet előnyösen körülbelül 200 ’C.
F. eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ame20 lyek képletében R1 jelentése egy *» o 25 általános képletű csoport, és
X jelentése egy -(CH2)n- általános képletű csoport, az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
E. eljárás
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése 35
R12 o
NH (XV·)
képletű csoport, és
X jelentése -(CH2)„- általános képletű csoport, az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
Hal - (CHj) .o(XH)
(XV)
R12 0
-C-’
H2N - (CH2)n-O-2
Közelebbről, a (XVIII) általános képletű szubsztituált 2,3-dihidroxi-pirrolo[3,4-b]benzolt a (XIII) általános képletű N-benzil-(2-halogén-etil)-piperidinnel rea60 gáltatjuk, például nátrium-hidrid jelenlétében, oldó55
HU 211 165 A9 szerben, például dimetil-formamidban, a reakcióelegy melegítése közben, a reakció termékeként (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, amely szintén a találmány szerinti vegyületek körébe tartozik.
C. eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése
Ri jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport. és
X jelentése egy -(C=OHCH2)3- vagy egy -C(=O)CH2-CH(OH)-CH2- képletű csoport, az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
R ^yC0CH3 ίχ*«ϊ +
CH>
képletű csoport, és
X jelentése -CONH-(CH2)n- általános képletű csoport, az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
0HC-(CH2)n
Z\ ch3 ch3
Közelebbről, a (XX) képletű 2,3-pirazil-karbonsavanhidridet például izopropil-alkoholhoz adjuk, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az alkoholt ledesztilláljuk, és a maradékot egy (XVI) általános képletű szubsztituált N-benzil-(ü>-amino-alkil)-piperidinnel reagáltatjuk oldószerben - például tetrahidrofuránban -, a reakció termékeként (XXI) általános képletű vegyületet kapunk, amely szintén a találmány szerinti vegyületek körébe tartozik.
H. eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
OH ^CCCt^CK^ \-R2 (XXWl
Közelebbről, diizopropil-amint és n-butil-lftium/hexánt adunk egy oldószerhez, például tetrahidrofuránhoz. Az így kapott elegy jelenlétében egy (ΧΧΠ) általános képletű acetofenont egy szubsztituált N-benzil-(m-formil-alki!)-piperidinnel kondenzálunk, a reakció termékeként (XXIII) általános képletű vegyületet kapunk. Az így kapott vegyületet például p-toluolszulfonsav jelenlétében, oldószerben - például toluolban dehidratáljuk. majd ismert módon, katalitikusán redukáljuk, a reakció termékeként (XXIV) általános képletű vegyületet kapunk, amely szintén a találmány szerinti vegyületek egyike.
I. eljárás
1. módszer
Azokat a (XXV) általános képletű gyűrűs aminvegyületeket, amelyek képletében J jelentése (1) indanil, (2) indanonil, (5) indándionil, (6) tetralonil, (7) benzoszuberonil vagy propiofenilcsoport, és B jelentése -ÍCHR22),-. =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c- vagy =(CH-CH)d= általános képletű csoport, az alábbi eljárással állíthatjuk elő. B' jelentése egy, a B jelentésére fent definiált csoport, azzal az eltéréssel, hogy a B' jelentésére megadott csoport egy szénatommal rövidebb, mint a B jelentésére megadott.
HU 211 165 A9
2. módszer
Az 1. módszerben definiált vegyületeket az alábbi módon is előállíthatjuk:
J-H /-\
OHC-B'-I a-K
I biti*
J-CH-B'-T a-K K KHj!,/ | rtdufccié
OHC-B’-T Q-X '(CHj),'
Mii·
J-CH-B’-T O-K ''CHjl/
J-CH,- B'-T C-K K (CH2),/
A fenti eljárás értelmében a foszfátvegyületet egy aldehídvegyülettel reagáltatjuk a Wittig-reakció feltételei között, és a terméket katalitikusait redukáljuk. A Wittig-reakcióban használható katalizátor például nátrium-metilát. nátrium-etilát, kálium-terc-butilát vagy nátrium-hidrid lehet. A reakciót oldószerben - például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, éterben, nitro-metánban vagy dimetil-szulfoxidban - játszatjuk le szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten. A katalitikus redukcióban katalizátorként előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátort, Raney-nikkelt vagy szénhordozós rődiumkatalizátort használunk.
A fenti eljárást abban az esetben, ha J jelentése indanonilcsoport. például az alábbi módon hajtjuk végre:
rriukclS
J-CH,-B'-T Ö-K
A J-H általános képletű vegyületet - például indanont - az aldehídvegyülettel az ismert aldol-kondenzáció reakciókörülményei között reagáltatva kapjuk a kívánt vegyületet. A reakciót oldószerben - például tetrahidrofuránban - játszatjuk le oly módon, hogy először n-butil-lítium/hexánból és diizopropil-aminból lítium-diizopropil-amidot állítunk elő, és hozzáadjuk a J-H általános képletű vegyületet, előnyösen -80 C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadjuk az aldehidvegyületet, és a reakciót a szokásos módon lejátszatjuk, azaz a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítve lejátszatjuk a dehidratációs reakciót, és megkapjuk a kívánt vegyület énon-vázát. Másik módszer szerint a két reaktánst egy oldószerben - például tetrahidrofuránban - oldjuk, bázist - például nátrium-metilátot adunk az oldathoz körülbelül 0 ’C-on, és a reakciót szobahőmérsékleten lejátszatjuk. A kapott énon-vázat ezután redukálva kapjuk a kívánt (XXV) általános képletű vegyületeket.
A fenti eljárást abban az esetben, ha J jelentése indanonilcsoport, B jelentése -(CH2)r- általános képletű csoport, és T jelentése szénatom, Q jelentése nitrogénatom, és q értéke 2, az alábbiak szerint hajthatjuk végre:
OHC-B’-T <
hcHj/
OHC-(CH2Vi-^3N-K
HU 211 165 A9
OHC-tC^VlO-X <s)t40f\«-(CHA-t O -x
I redukció <=>,-0_r,c í’°'CN K
1. eljárás
Az indanolilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárással állíthatjuk elő. Ez az eljárás alkalmas azoknak a vegyületeknek az előállítására, ahol az indanolcsoport fenilcsoportján egy vagy több szubsztituens található.
A dehidratálási reakciót a szokásos módon végezzük, például sósavval.
L. eljárás
Az indenoilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárással állíthatjuk elő. Ez az eljárás alkalmas olyan vegyületek előállítására, ahol az indenonilcsoport fenilgyűrűjén egy vagy több szubsztituens található.
DBU <O±T
Q-K
Β— T
CHj),'
Q-K redukció NoBHk-Μ
OH
B — T q-k ÍS),-^jL_r \(CH2íq'
A redukciót nátrium-bór-hidriddel végezzük, 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, oldószerben. például metanolban.
K. eljárás
Az indenilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárással állíthatjuk elő. Ez az eljárás alkalmazható olyan vegyületek előállítására, ahol az indenilcsoport fenilgyűrűjén egy vagy több szubsztituens található.
OH ''(CHj)/
0-K dehid rátétet ts>t-f0ÚT
B-T Q-K
Az eljárás kiindulási anyagként használt indanonszármazékot visszafolyató hűtő alatt oldószerben - például szén-tetrakloridban - N-bróm-szukcinimid (NBS) és benzoil-peroxid jelenlétében forralva bromidszármazékot kapunk, majd a bromidot visszafolyató hűtő alatt oldószerben - például tetrahidrofuránban - 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU-val) forralva végrehajtjuk a béta-eliminációs reakciót, és megkapjuk az indenonszármazékot. A bromidot más halogénezett származékkal is helyettesíthetjük.
A fenti I.. J., K. és L. eljárásokban használt indanonszármazék a kereskedelmi forgalomban kapható, és az alábbi eljárásokkal előállítható.
ts,*“CX
CHO ts,r0L
CH*04-CDOH <sx <s>( redufcá
'.-ΟΙ .<1 I .-Οώ •dukáld· Hj— ν·1
CH2CH2C00H SOClg vagy «cyebek ch2ch2coci
AlCl3
Frl«dal - CrofK reakció
HU 211 165 A9
A fenti eljárásokban használt aldehidszármazékot az alábbi eljárással állíthatjuk elő:
OHC- CH2-^JUCH2-^2^ vogy nc-ch rcdukótő* dlizebutil-olumlnium- hidriddet
OHC-CH’CH-CHj
OHC-CH Λ
A fenti kiindulási anyagot aldehiddé alakítjuk, és az aldehidet használjuk Wittig-reakcióban a szénatomok számának növelése céljából. A Wittig-reakciót ismételten is elvégezhetjük, vagy más típusú Wittigreakcióval kombinálhatjuk. A fenti reakciók a szakemberek számára jól ismertek. Ha a szénláncot egy szénatommal kívánjuk növelni, a Wittig-reagens például metoxi-metilén-trifenil-foszforán lehel, ha a szénláncot kél szénatommal kívánjuk növelni, a reagens formil-metilén-trifenil-foszforán lehel. A metoxi-metilén-trifenil-foszforánt metoxi-metilén-trifenilfoszfónium-klorid és n-butil-lítium reagáltatásával állítjuk elő. éterben vagy tetrahidrofuránban. Ezután a kapott elegyhez egy ketonszármazékot vagy egy aldehidszármazékot adva előállítjuk a metoxi-vinilszármazékot, és a kapott elegyet savval kezelve megfelelő aldehidet kapunk. A fenti reakciókat például az alábbi módon hajthatjuk végre:
’Oci^O ch3o-ch o -CH2 o«: X3-ch2-O
Ha formil-metilén-trifenil-foszforánt használunk, a kiindulási keton- vagy aldehidszármazék éterrel, tetrahidrofuránnal vagy benzollal készült oldatát elegyítjük a fenti Witlig-reagenssel, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva kapjuk a kívánt vegyületet.
A kapott telítetlen aldehidszármazékot a megfelelő telített származékká alakíthatjuk katalitikus redukcióval. katalizátorként szénhordozós palládiumkatalizátort. Raney-nikkelt vagy szénhordozós ródiumkatalizátort alkalmazva. A fenti reakciókat például az alábbiak szerint játszatjuk le:
OHC-CHj-CHj-CHj
A fenti (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik különféle öregkori elmebetegségek - különösen Alzheimer-típusú öregkori elmebaj - kezelésére használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatását az alábbi kísérleti adatokkal szemléltetjük.
1. kísérlet
In vitro acetil-kolin-észteráz gátló hatás
Acetil-kolin-észteráz forrásként egéragy homogenizátumot használunk, amelynek észteráz aktivitását Ellman és munkatársai módszere szerint határozzuk meg [Ellman, G. L„ Courtney, K. D., Andrew, V. és Featherstone, R. M.: Biochem., Pharmacol., 7, 88-95 (1961)].
Az egéragy homogenizátumhoz szubsztrátként acetil-tiokolint, a vizsgálandó mintát és DTNB-t adunk, majd az elegyet inkubáljuk. Az acetil-kolin-észteráz aktivitását úgy határozzuk meg, hogy mérjük a tiokolin és a DTNB reakciójának termékeként keletkező sárga anyag mennyiségét a 412 nm-en mérhető abszorpció meghatározásával.
A vizsgált anyag acetil-kolin-észteráz gátló aktivitását az 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációval fejezzük ki (IC50).
Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.
í. táblázat
Vegyület száma Acetil-koiin-észteráz-gátló hatás (IC50, pmol/l)
1. 0,23
4. 0,0053
5. 0,010
6. 0,017
HU 211 165 A9
Vegyület száma Acetil-kolin-észteráz-gátló hatás (IC;o, pmol/l)
8. 0,013
9. 0,051
10. 0,009
ll. 0,063
12. 0,040
13. 0.026
14. 0.038
15. 0,094
17. 0.052
18. 0,068
19. 0,064
20. 0.54
21. 50
23. 0,072
24. 1.1
26. ! 24
27, ! 0,41
29. 0.15
31 0,025
33. 0,030
45. 0.36
48. 0,019
52. ' 0.80
54. 1.0
56. 0.017
62. 0.0075
65. 0,0016
67. 0.10
70. 0.28
72. 0.020
89. 0,018
90. 0,035
95. 0,085
101. 0,11
120. 0,19
124. 2,8
176. 0,004
2. kísérlet
In vivő acetil-kolin-észteráz-gátló hatás A vizsgálandó mintát orálisan adjuk patkányoknak.
A beadagolás után 1 órával az agyféltekéket eltávolítjuk és homogenizáljuk, majd meghatározzuk az acetilkolin-észteráz aktivitást. Kontrollként fiziológiás sóoldattal kezelt patkányokat használunk. Az in vivő acetilkolin-észteráz gátló hatást a kontrolihoz viszonyított %-os gátlásban adjuk meg.
Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.
2. táblázat
Vegyület száma Dózis Acetil-kolin-észte-
(mg/kg) ráz-gátló hatás (%)
Sóoldat 0
1 5*
4. 3 17**
10 36**
30 47**
10 5
15. 30 14**
100 18**
kísérlet
Passzív elkerülés megtanulásának szkopolaminnal kiváltott romlására kifejtett hatás A vizsgálatot Z. Bokolanecky és Jarvik [Int. J. Neuropharmacol, 6, 217-222 (1967)] módszere szerint végezzük.
Kísérleti állatként hím Wistar patkányokat használunk, és a vizsgálatot egy átjáróval összekötött világos és sötét dobozban végezzük. A vizsgálandó anyagot orálisan adjuk 1 órával a begyakorlás megkezdése előtt, és a patkányokat intraperitoneálisan 0,5 mg/kg szkopolaminnal kezeljük 30 perccel a begyakorlás megkezdése előtt. A begyakorlást kísérletben az állatokat a világos dobozba helyezzük, és ha az állat átlép a sötét dobozba, egy csapóajtó azonnal záródik, és az állat egy elektromos sokkot kap a padlón keresztül. Az emlék fennmaradásának vizsgálatára 6 óra múlva az állatot ismét a világos dobozba helyezzük, és a vizsgált anyag hatásának kiértékelésére meghatározzuk azt az időt. amely eltelik addig, amíg az állat a sötét dobozba belép.
A fiziológiás sóoldattal kezelt csoport és a szkopolaminnal kezelt csoport belépési ideje közötti különbséget 100%-nak vesszük, és a vizsgált vegyület hatását a vegyület állal kiváltott antagonista hatás %-ában adjuk meg (%-os reverzió).
Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.
3. táblázat
— Vegyület száma Dózis (mg/kg) %-os reverzió
4. 0,125 55
0,25 36
13. 0.25 39
0,5 27
15. 1,0 51
2,0 30
19. 0,5 37
1,0 39
69. 0,5 22
1,0 38
A dózisonként vizsgált állatok száma 10-17. NE: nem hatásos
HU 211 165 A9
A fent ismertetett farmakológiai kísérletek bizonyítják. hogy a találmány szerinti vegyületek erős acetil-kolin-észteráz gátló hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése indanonból származó (Π) vagy (ΙΠ) általános képletű szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilgyűrűt tartalmazó csoport, és legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése (Π) általános képletű csoport. Közelebbről, azon vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése fenilgyűrűjén szubsztituálatlan vagy szubsztituált indanonból származó csoport jellemzői, hogy jelentősen különböznek a szokásos acetil-kolin-észterázt gátló vegyületektől szerkezetükben, előnyösek a gyógyászati készítmények előállítása tekintetében, mivel erős acetilkolin-észleráz gátló hatással rendelkeznek, a főhatás és a mellékhatások között nagy távolság van, aktivitásuk tartós, vízoldékonyságuk nagy, stabilitásuk kiváló, előnyösen formálhatók gyógyszerkészítményekké, biológiai hozzáférhetőségük nagy, és bejutásuk az agyba kiváló.
Fenti tulajdonságaik következtében a találmány szerinti új vegyületek különféle elmebetegségek és a cerebrovaszkuláris betegségek következményeinek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagát képezik. A találmány tehát hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek néhány képviselőjét (a 4., 13., 15., 19. és 69. vegyületet, amelyeket a 3. táblázatban is ismertettünk) toxicitásuk szempontjából is megvizsgáltuk patkányokon. A vizsgálatok eredményeként megállapíthatjuk, hogy az összes vegyület 100 mg/kg vagy annál nagyobb toxicitással rendelkezik, azaz nem mutat erős toxicitást.
A találmány szerinti vegyületek különféle típusú aggkori elmebetegségek - különösen az Alzheimer-típusú aggkori elmebetegség az agyszélhűdést kísérő cerebrovaszkuláris betegségek - például agyvérzés vagy agyinfarktus, agyérelmeszesedés, fejsérülés, stb; és az agyvelőgyulladást és központi bénulást kísérő figyelésképtelenség, beszédzavarok, akaratgyengeség, érzelmi változások, heveny memóriazavarok, hallucináciős paranoid szindróma, viselkedési változások, stb. kezelésére, megelőzésére, enyhítésére és javítására használhatók.
A találmány szerinti vegyületek ezenkívül erős és erősen szelektív acetil-kolin-észteráz hatással rendelkeznek, amely hatásuk következtében ezeket a vegyületeket az ilyen típusú hatáson alapuló gyógyászati készítmények előállítására is használhatjuk.
Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek az Alzheimer-típusú aggkori elmegyengeségtől eltérő betegségek - például Huntington-féle chorea, Pick-féle betegség és késleltetett mozgásrendezettségi zavar vagy retardált mozgászavar kezelésére is használhatók.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használjuk a fenti betegségek kezelésére, azokat orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Általában a fenti vegyületeket parenterálisan alkalmazzuk, injekciók - például intravénás, szubkután és intramuszkuláris injekciók kúpok vagy nyelv alatti tabletták formájában. A dózis erősen függ a kezelendő szimptómáktól, a kezelendő alany korától, nemétől, testtömegétől, és érzékenységétől, az alkalmazás módjától, az alkalmazás idejétől és az alkalmazások közötti időtartamtól, és a gyógyászati készítmények tulajdonságaitól, elkészítési módjától és fajtájától, valamint az adott hatóanyagtól, stb., így a dózisok tekintetében nincs különösebb korlátozás. A találmány szerinti vegyületeket rendszerint 0,1300 mg, előnyösen 1-100 mg/nap dózisban adjuk felnőtteknek, rendszerint 1-4 adagban.
A gyógyászati készítményeket - amelyek például injekciók, kúpok, nyelv alatti tabletták, tabletták és kapszulák lehetnek - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt eljárásokkal állítjuk elő.
Az injekció készítésére a hatóanyagot kívánt esetben pH-módosító anyaggal, pufferrel, szuszpendálószerrel, szolubilizálószerrel, stabilizátorral, tonizálószerrel, konzerválószerrel összekeverjük, majd intravénás. szubkután vagy intramuszkuláris injekciós készítménnyé alakítjuk a szokásos módon. Szükség esetén liofilizálhatjuk is ezeket a készítményeket, szintén a szokásos módon.
Szuszpendálószerként például metil-cellulózt, poliszorbát 80-at, hidroxi-etil-cellulózt, akácmézgát, porított tragantgyantát, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurátot használhatunk.
Szolubilizálószerként például poli(oxi-etilén)-t, hidrogénezett ricinusolajat, poliszorbát 80-at, nikotinamidot, poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurátot, makrogolt, és ricinusolaj-zsírsav etil-észterét használhatjuk.
Stabilizálószerként például nátrium-szulfitot, nátrium-metaszulfitot és étert; konzerválószerként például metil-p-hidroxi-benzoátot, etil-p-hidroxi-benzoátot, szorbinsavat, fenolt, krezolt és klór-krezolt használhatunk.
A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal ismertetjük.
Az alábbi példákban az összes NMR-érték a vegyületek szabad formában mért értékeit jelentik.
/. példa }-Benzil-4-(2'-[(l-indanon)-2-il]-etil}-piperidinhidmgén-klorid
0,37 g l-benzil-4-{2-[(l-indanon)-2-il]-etiI)-piperidint 10 ml metanolban oldunk, majd hozzáadunk 0,1 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 24 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk.
HU 211 165 A9
A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 200:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. Az eluátumot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldathoz 10%-os etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott kristályokat metanol és ΓΡΕ elegyéből átkristályosítva 0,33 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 224-225 C.
Elemanalízis eredmények a C23H27NOHCI összegképlet alapján:
számított: C 74,68%, H 7,63%, N3,79%;
talált: C 74,66%, H 7,65%, N 3,77%.
2. példa
I-Benzil-4-j2-[(l-indanon)-2-ilidéní-etilidén)-piperidin-hidrogén-klorid
0,32 g 60%-os nátrium-hidridet hexánnal mosunk, és 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az oldathoz 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 2.12 g dietil-1 -indanon-2-il-foszfonál 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd ismét 0 “C-ra hűtjük. és hozzáadjuk 3,43 g 1-benzil-4-piperidinacetaldehid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül, majd 50 ’C-on szintén 2 órán keresztül keveijük, és ezután 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez metanolt és 20%-os kénsavat adunk 0 C-on. 10 perccel a beadagolás után a reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 500:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. Az eluátumot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldathoz 10%-os etilacetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd vákuumban koncentráljuk.
0,78 g (27%) cím szerinti vegyületet kapunk. 1,37 g dietil-l-indanon-2-il-foszfonátot szintén visszanyerünk.
A kapott vegyület összegképlete: C23H25NOHCI Ή-NMR-spektrum (CDCl,) δ: 1,10-2.1*3 (7H, m);
2,26 (2H, t); 2,88 (2H. széles d); 3,48 (2H. s),
6,72-7,07 (2H. m); 7,30 (5H. s), 7,10-8,00 (5H, m).
3. példa l-Benzil-4-piperidinkarbaIdehid g metoxi-metilén-trifenil-foszfónium-kloridot
200 ml vízmentes éterben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz cseppenként 1,6 mól/1 koncentrációjú, hexános nbutil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd 0 ’C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk 14,35 g l-benzil-4-piperidon 30 ml vízmentes éterrel készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szörletet vákuumban koncentráljuk. A kapott koncentrátumot éterben oldjuk, és 1 n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. Az extraktum pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk. A kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. Amaradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 5,50 g olajat kapunk, a hozam 33%.
A kapott olajat 40 ml metanolban felvesszük, és ml 1 n hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül melegítjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk, és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktumot ezután vákuumban koncentráljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. 2,77 g kívánt vegyületet kapunk, a hozam 54%. Az analízis eredmények szerint a vegyület összegképlete: C13H„NO.
'H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,40-2,40 (7H, m); 2,78 (2H, széles t); 3,45 (2H, s), 7,20 (5H, s); 9,51 (ÍH, d).
A vegyületet (1) R. A. Kuroyan, A. I. Markosyan, G. M. Snkhchyan és S. A. Vartangan [Arm. Kim. Zh., 36(9), 614-617 (1983)] és (2) B. Hermans és P. Van Daele [Ind. Chim. Belege, 32, 64-65(1967)] eljárása szerint is előállíthatjuk.
l-BenziT4-l(5,6-dimetoxi-]-indanon-2-ilidén)-metilidénj-piperidin-hidrogén-klorid
CHjO
Ezt a reakciót argonatmoszférában játszatjuk le. 2,05 ml diizopropil-amint adunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz, majd az elegyhez 9,12 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatot adunk
HU 211 165 A9 ’C-on. Az elegyet 0 ’C-on, 10 percen keresztül keverjük, majd -78 ’C-ra hütjük, és hozzáadjuk 2,55 g 5,6-dimetoxi-l-indanon 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd hozzáadunk 2,31 ml hexametil-foszforsav-amidot. A reakcióelegyet -78 ’C-on 5 15 percen keresztül keverjük, és hozzáadjuk 2,70 g l-benzil-4-piperidinkarbaldehid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, majd 2 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 1%-os 10 vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban kon- 15 centráljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 500:1-100:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. Az eluátumot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldathoz 10%-os etil- 20 acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott kristályokat metanol és IPE elegyéből kristályosítva 3,40 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai tulajdonságai az alábbiak. 25
Olvadáspont: 237-238 ’C (bomlás közben);
Elemanalízis eredmények a C24H7NO3HCI összegképlet alapján:
számított: C 69,64%, H6,82%, N 3,38%;
talált: C 69,51%, H6.78%, N 3,30%. 30
4. példa l -Benzil-4- [t5,6-dinietoxi-1 -indanon-2-il piperidin-hidrogén-klorid
Olvadáspont: 211-212 ’C (bomlás közben); Elemanalízis eredmények a C24H29NO3HCI öszszegképlet alapján:
számított: C 69,30%, H 7,27%, N 3,37%;
talált: C 69,33%, H7,15%, N 3,22%.
5. példa
2-[4'-(r-Benzil-piperidil)-etil]-2,3-dihidro-l-oxi· pirmlo[3,4-b]piridin-di(hidrogén-klorid)
12,6 g 2-(hidroxi-metil)-nikotinsav-laktont és 40 g
4-[(2-amino-etil)-benzil]-piperazint leforrasztott csőben 200 ’C-on, 7 órán keresztül keverünk. Ezután a reakcióelegyet szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és a tisztított terméket hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk a szokásos módon. 6,37 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 143,5-145 ’C;
Elemanalízis eredmények a CjjHts^O^HCI öszszcgképlct alapján:
számított: C 61,77%, Η 6,66%, N 10,29%;
talált: C 61,49%, H 6,68%, N 9,98%.
6. példa
2-{4'-( l'-Benzil-piperidil)-etil]-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-oxipirrolo[3.4-bjbenzol-hidrogén-klorid
0,4 g l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-ilidén)-metilidén]-piperidint 16 ml tetrahidrofuránban oldunk. majd hozzáadunk 0,04 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 6 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 50:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. Az eluátumot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldathoz 10%os etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott kristályokat metanol/IPE elegyből átkristályosítjuk. 0,36 g (82%) cím szerinti vegyületei kapunk, amelynek tulajdonságai az alábbiak.
0,5 g 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-oxipirrolo[3,4bjbenzuolt katalitikus mennyiségű kálium-jodiddal együtt dimetil-formamidban oldunk. A kapott oldathoz hűtés és keverés közben hozzáadunk 0,21 g 60%-os nátrium-hidridet. Ezután hozzáadunk 1 g 2,3-dihidro5,6-dimetoxi-oxipirrolo[3,4-b]benzolt, és az elegyet 80 ’C-on, 4 órán keresztül keverjük. A keverés befejezésével az elegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, ilymódon olajos anyagként kapjuk a kívánt vegyületet. A hidrogén-klorid-sót a szokásos módon állítjuk elő. 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, krémszínű kristályok formájában.
Összegképlet: C24H30N2Oj-2HCI;
HU 211 165 A9
Ή-NMR-spektrum (CDCI,) δ: 1,12-3,4 (9H, m); 2,72-3,00 (2H, m); 3,48 (2H, s); 3,62 (2H, t); 3,95 (6H, s): 4.26 (2H, s); 6,90 (IH, s); 7,28 (6H, s).
7. példa 5
4-[N-(o-Amino-benziI)-etil]-l-benzil-piperidin aCHjNHCHjCH g 2-nitro-benzaldehidet 21,4 g l-benzil-4-(aminoetil)-piperidint és 100 ml metanolt nitrogénáramban, szó- 15 bahőmérsékleten 3 órán keresztül keverünk. A kapott reakcióelegyet jéggel lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 16 g nátrium-bór-hidrid 30 ml metanollal készült oldatát.
A reakciót szobahőmérsékleten 1 órán keresztül hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegyet vízbe öntjük, metil-klorid- 20 dal extraháljuk, majd háromszor 150 ml 10%-os sósavoldattal extraháljuk, és metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázis pH-ját nátrium-karbonáttal 10-re állítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk, és az oldószert váku- 25 umban ledesztilláljuk. 28,8 g l-benzil-4-[N-(o-nitro-benzilí-etilj-piperidinl kapunk.
A kapott vegyületei 100 ml metanolban oldjuk, és 3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor (vizes) jelenlétében, 4 kg/cm2 (3,92x1ο5 Pa) nyomáson 30 hidrogénezzük. 25,6 g cím szerinti vegyületei kapunk.
Összegképlet: C2|H29N?;
Ή-NMR-spektrum (CDClj δ: 1,0-2.1 (9H, m); 2,64 (2H. t); 2,90 (2H, m); 3,47 (2H. s); 6.65 (2H, m);
7.02 (2H.m); 7,30 (5H,s). 35
8. példa
3-/2-1 l-Benzil-4-piperidil )-eliiI-2-< J H,3H)-kinazotinon
CHjCH Ό N-CH
25,6 g 4-[N-(o-amino-benzil )-etil]-l-benzil-piperidint, 15 g Ι,Γ-karbonil-diimidazolt és 10 ml metanolt 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet vízbe öntjük, metilén- 50 kloriddal extraháljuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal végezzük. A terméket etil-acetátból kétszer ál- 55 kristályosítjuk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C19H27N1O;
'H-NMR-spektrum'íCDCÍj δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,73,0 (2H, m): 3,2-3,6 (4H, m); 4,4 (2H. s); 6,5-7,4 (8H, m); 7,75( lH,s). 60
9. példa l-/4'-( r-BenziTpiperidil)-etil]-l ,2,3,4-tetrahidm4-metil-5H-1 4-benzodiazepÍn-2-on-di(hidrogénklorid) ocr
0,35 g nátrium-hidridet 0,5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót jeges hűtés közben keverjük, és cseppenként hozzáadjuk 0,52 g 1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-5H-l,4-benzodiazepin-2-on 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 0,81 g N-benzil-4-(2klór-metil)-piperidin-hidrogén-klorid 3 ml dimetil-formamiddal készült oldalát, és az elegyet 60-70 °C-on 7 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A tisztított termék hidrogén-klorid sóját a szokásos módon állítjuk elő. 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, amorf anyag formájában. a hozam 13,5%.
Összegképlet: C74H„N,O 2HC1; Ή-NMR-spektrum (CDCI,) δ: 1,25-2,02 (9H, m),
2,52 (3H. s): 2,79-2,95 (2H, széles d); 3,10 (2H, s);
3,48 (2H, s): 3,54 (2H, s); 3,91 (2H, széles t);
7,14-7,45 (9H. m).
10. példa
-[4'-(l'-Benzil-piperidil)-etil]-l,2,3,4-tetrahidm5H-l-benzazepin-2-on-hidmgén-klorid
m-cx
.Ma
0,27 g nátrium-hidridet 0,5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót jeges hűtés közben keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 0,60 g 1,2,3,4lelrahidro-5H-l-benzazepin-2-on 4 ml dimetil-foimamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 60 °C-on, 15 percen keresztül melegítjük, majd jéggel lehűtjük. Hozzáadunk 1,02 g N-benzil-4-(2-klór-metil)-piperidin-hidrogén-kloridot és az elegyet 60 ”C-on 3,5 órán
HU 211 165 A9 keresztül keverjük. A reakcióelegyet állni hagyjuk, és a lehűlt elegyet jeges vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilika- 5 gélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tisztított terméket szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 94,8%.
Összegképlet: C^H^NjO-HCl; 10 'H-NMR-spektrum (CDCl3) δ: 1,20-1,92 (11H, m);
2,20-2,24 (4H, széles s); 2,60-2,88 (4H, m); 3,44 (2H.s); 7,12-7,24 (9H,m).
11. példa 15
N-[4-( T-Benzil-piperidil)-etil!-5,6,11,12-tetrahidro-dibenzolbflazocin-6-on-hidrogén-klorid
HCJ
0,25 g nátrium-hidridet dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót jeges hűtés közben keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 0,58 g 10,11-dihidro-5-metil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet 4050 C-on, 20 percen keresztül keverjük, majd jéggel lehűtjük. Hozzáadunk 0,71 g 4-(amino-etil)-l-benzilpiperidint, és az elegyet 45-55 ’C-on 6 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tisztított terméket szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga amorf anyag formájában, a hozam 65,4%.
Összegképlet: CjjHijNjO^HCI; Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,20-1,91 (UH, m);
2,60-3,00 (2H. széles s); 3,22 (3H, s); 3.41 (2H, s);
6,87-7.08 (3H, m); 7,08 (9H, m); 7,64 (IH, dd).
13. példa lzopropil-3-f /4'-( T-benzd-piperidil)-propionil]atninoJ-pirazin-2-karboxilái-hidtvgén-klorid ml dimetil-formamidhoz 2,24 g 5,6,11,12-tetrahidro-benzo[b,f]azocin-6-ont és 60%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 60 ’C-on 1 órán keresztül keverjük, hozzáadunk 0,7 g l-benzil-4-(klór-etil)-piperidint. és a reakciót további 3,5 órán keresztül hagyjuk lejátszódni.
A reakcióelegyet 20 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C29H32N2O-HCI;
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 3,7—
4,1 (4H, m); 4,15-4,5 (2H, m); 4,46 (2H, s); 6,87,4 (13H, m).
12. példa
10-14’-(r-Benzil-piperidil)-etil]-]0,ll-dihidro-5metil-5H-dibenzo[ b,e][I,4 jdiazepin -11 -on-hidrogén-klorid
V”
440
N—CM
cr
CONHCHjCHj-^ VcH^^q
COOCH Z \
CH) CH)
200 ml izopropil-alkoholhoz 18 g 2,3-pirazinkarbonsavanhidridet adunk, és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Ezután az alkoholt ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot tetrahidrofuránban oldjuk, és hozzáadunk 30,6 g 4-[(2-amino-etil)-benzil]40 piperidint és 21 g 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakcióelegyet hűtés közben keverjük, és hozzáadunk 29,7 g diciklohexil-karbodiimidet, majd a reakciót szobahőmérsékleten, egy éjszakán keresztül hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegyet leszűrjük, és a tetrahidrofuránt a szűrletből le45 desztilláljuk, majd metilén-kloridot adunk a maradékhoz. Az elegyet telített vizes kálium-karbonát-oldattaJ, majd sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott kristályos anyagot éter/hexán elegyéből átkristályosítjuk. 8,81 g kívánt vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyagként. A hidrogén-klorid-sót a szokásos módon állítjuk elő.
Elemanalízis eredmények a C23H3oN403HC11/2H2O összegképlet alapján:
számított: C 60,58%, H 7,07%, N 12,29%;
talált: C 60,54%, H 7,00%, N 12,29%.
14. példa
N-/4'-[r-(p-Hidroxi-benzil)-piperidilj-etil)-2-kino60 xalinkarbonsav-amid-hidrogén-klorid
HU 211 165 A9 α>
CNHCHjCK, V/ r\J\.
HNCKjCH)Z N—CHj—ζ J g 2-kinoxalinkarbonsav-kloridot tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten 2,52 g l-(p-metoxi-benzil)-4-piperidil-etánaminnal reagáltatunk 2 g trietilamin jelenlétében. A reakcióelegyet ezután a szokásos módon feldolgozzuk, és a terméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 2,5 g N-{4'-[l'-(p-metoxi-benzil)-43-piperidil]-etil)-2-kinoxalinkarbonsavamidot kapunk.
A kapott vegyületet I g metilén-kloridban oldjuk, és bór-tribromiddal reagáltatva demetilezzük. A terméket oszlop-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 0,3 g terméket kapunk. A hidrogén-klorid-sót szokásos módon állítjuk elő. 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, krémszínű kristályok formájában.
Összegképlet: C2,H26N4O2 HCI; Ή-NMR-spektrum’(CDCL)’δ: 1,08-1.92 (9H, mj;
2.84-3.18 (2H. m); 3,24-3,64 (2H. m); 3.52 (2H. s); 6,60 (2H, d); 7,05 (2H. d); 7,17 (2H, s): 7,648.14 (4H, m); 9.53 (IH. ml.
15. példa
N-14'-Í r-Ben:il-piperidil)-elil]-2-kinoxaIiiikarbonsar-amid „ CNHCHjCHr-Z N-CHj-f / a;
g 2-kinoxaloil-kloridot adunk szobahőmérsékleten 4,6 g l-benzil-4-(amino-etil)-piperidin, 50 ml piridin és 4-(dimetil-amino)-piridin kevert elegyéhez, majd a reakciót 3 órán keresztül hagyjuk lejátszódni. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. A terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C2,H-i6N4O2 HCI; Ή-NMR-spektrum’(CDCl,)’δ: 1,16-2,20 (9H, m);
2.76-3.04 (2H. m); 3.49 (2H, s): 3,48-3,68 (2H. t); 7.13-7,40 (5H, m): 7,70-8.26 (4H, m); 9,64 (IH. s).
16. példa
-Benzil-4-lN'-fenil-amiiw-etil)-piperidin g 4-(N-benzoil-piperidil)-acetát, 8 ml tionil-klorid és 20 ml benzol elegyét 2 órán keresztül viszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk. A kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 1,86 g anilin, 10 g trietil-amin és 30 ml tetrahidrofurán elegyéhez, miközben az elegyet jéggel hűtjük és keverjük, majd a reakciót szobahőmérsékleten körülbelül 11 órán keresztül hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatogra20 falva tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 0,9 g 4-(N-benzoil-piperidil)-acetanilidet kapunk.
0,9 g 4-(N-benzoil-piperidil)-acetanilidet 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,38 g lítium-alumínium-hidridet 30 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyhez vizel adunk. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, telített sóoldatlal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 0,7 g l-benzil-4(N'-fenil-amino-etil)-piperidint kapunk.
Összegképlet: C->0H26N2;
'H-NMR-spektrum’(CDCl,) δ: 1,0-2,2 (9H, m); 2,85 (2H, m); 3.10 (2H. t); 3,44 (2H, s); 3,7 (IH, széles s); 6.4-6.8 (3H, m); 7,0-7,4 (7H, m).
77. példa
N-[4'-<l -Benzil-piperidil)-etil]-acetanilid
CHjCNCHjCHj—CHj—
0,4 g acetil-kloridot adunk cseppenként 0,7 g 1benzil-4-(N'-fenil-amino-etil)-piperidin, 2,0 g trietilamin és 20 ml tetrahidrofurán jéggel hűtött és kevert elegyéhez.
A reakciót szobahőmérsékleten 3 órán keresztül hagyjuk végbemenni, majd 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes mag60 nézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuum20
HU 211 165 A9 bán ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: CyH^^O; 5 'H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,0-2,1 (12H, m); 2,63,0 (2H, m); 3,39 (2H, s); (2H, t); 6,9-7,5 (10H, m).
Ή-NMR-spektrum (CDCI3) δ: 1,13-2,01 (9H, m); 2,81 (2H, széles d); 3,44 (2H, s); 3,88 (2H, széles t); 6,84-7,26 (12H, m); 8,31 (2H, d).
20. példa
4-(l-Benzil-piperidil)-pmpánanilid-hidrogén-klarid
18. példa
N-( 3',5'-Dimetoxi-fenil)-N-[4'-( J'-benzil-piperidil)- 10 etÍlf-4-fluor-cinnámamid-hidrogén-klorid
Ό- CH—CHCNCHjCH 15
XX.
CHjO OCH)
1,0 g l-benzil-4-[N'-(3',5'-dimetoxi-fenil)-aminoetilj-piperidin, 2,0 g trietil-amin és 20 ml tetrahidrofurán elegy éhez jeges hűtés és keverés közben 0,51 g p-fluor-cinnamoil-kloridot adunk. A reakciót szobahőmérsékleten 2 órán keresztül hagyjuk lejátszódni. Ez- 25 után a reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan 30 tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. A hidrogén-klorid-sót a szokásos módon állítjuk elő. így 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C3|H35N2O3FHC1;
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,1-2.1 (9H, m); 2.7- 35
3,0 (2H, széles d); 3,51 (2H, s); 3,83 (8H, m):
6,1-6,4 (4H, m); 6,9-7,8 (10H, m).
19. példa
N-[4'-( r-Benzil-piperidil)-etilj-N-fenii-nikotin- 40 amid-di( hidrogén-klorid)
0,5 g anilint és 1 g trietil-amint tetrahidrofuránban oldunk. A kapott oldathoz keverés közben 1 g 4-(l-benzilpiperidilj-propionil-kloridot adunk, majd a reakciót szobahőmérsékleten, 5 órán keresztül hagyjuk lejátszódni. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz metilén-kloridot adunk. A kapott oldatot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert újra ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A tiszta terméket olajos anyag formájában kapjuk, és a szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Olvadáspont: 197,5-198 C;
Elemanalízis eredmények a C2|H26N2C HC1 öszszegképlet alapján:
számított: C 70,28%, H 7,58%, N7,81%;
talált: C 70,50%, H 7,58%, N 7,83%.
21. példa
N-[3'-( r-Benzil-pirrolidinil)-metil]-benzamid-hidrogén-klorid
Ά7 ν'
H V-CNCHjCHj—<
0,70 g N-[4'-(l'-benzil-piperidil)-etil]-analint és 50 katalitikus mennyiségű 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint 30 ml piridinben oldunk. A kapott oldatot jeges hűtés közben keverjük. Hozzáadunk 0,85 g izonikotinoilkloridot, majd 3,5 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilika- 55 gél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A tisztított terméket szokásos módon di(hidrogén-klorid)-sóvá alakítjuk. 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, amorf anyag formájában, a hozam 73,0%.
Összegképlet: C26H29N,O-2HC1; 60
0,74 g benzil-kloridot 1 g 3-(2'-amino-metil)-benzil-pirrolidinnel reagáltatunk 1,5 g trietil-amin jelenlétében, tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, a reakcióelegy keverése közben. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva és oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva 0,32 g kívánt vegyületet kapunk. A hidrogénklorid-sót a szokásos módon állítjuk elő.
Összegképlet: Ci9H22N2N2O-HCl; Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,48-3,08 (7H, m);
3,44 (2H, d); 3,62 (2H, d); 7,04-7,88 (10H, m).
22. példa
4-[4'-(N-Benzil)-piperidil]-3-kidroxi-p-metoxi-butinofenon ? r
OCHjCHCHyyy
HU 211 165 Μ ml diizopropil-amint adunk 7 ml tetrahidrofuránhoz, nitrogénáramban. Hozzáadunk 7,6 ml
1,6 mól/l koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatot 0 ”C-on. Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd -78 'C-ra hűtjük. Hozzáadjuk 1,65 g pmetoxi-acetofenon 10 ml tetrahidrofuránnal készüli oldatát, és a reakcióelegyet 20 percen keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 2,4 g l-benzil-4-piperidinkarbaldehidet 10 ml tetrahidrofuránban, és az elegyet 10 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 1%-os vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Összegképlet: C2,H29NO,;
Ή-NMR-spektrum (CDCl,) δ: 1,0-2,2 (9H, m); 2,63.4 (5H, m); 3,43 (2H, s); 3,81 (3H. s); 4,1 (IH);
6.83 (2H. d); 7,17 (5H, s); 7,82 (2H. d).
23. példa
4-l4'-(N-Benzil)-piperidil j-p-metoxi-butirofenonhidrogén-klorid ? J~\ cchich^chH m-chi-í ).Ha
Cl
CM)O
0,54 g 4-|4'-(N-benzil )-piperídil J-3-hidroxi-pmetoxi-butirofenon, 0,1 g p-toluolszulfonsav és 30 ml toluol elegyét 5 órán keresztül Dean-Starkkondenzálorral ellátott visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 0,45 g l-benzil-4-[4-(p-metoxi-fenil)-4oxo-butil]-piperidint kapunk.
A kapott vegyületet 20 ml metanolban oldjuk, és 40 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort (vízmentes) adunk hozzá, majd a hidrogénezést szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 1,5 órán keresztül elvégezzük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A terméket a szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A hidrogén-klorid-sót metanol és IPE elegyéből átkristályosítva 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C22H29NO2HC1; 'H-NMR-spektrum”(CDCl,) δ: 1,4-2,3 (11H, m); 2.42.7 (2H. m): 2,95 (2H. l); 3,55 (2H. s); 3.87 (3H, s):
6.93 (2H, d): 7,1-7,5 (5H, m); 7.94 (2H, d).
24. példa
N-[4'-(]'-benzil-piperidil)-etil]-3-furánkarbonsavamid-hidrogén-klorid .cmemtxi-/ ' n-chi—/ \ cr
1,6 g 4-(2-amino-etil)-l-benzil-piperidint és 2,67 g kálium-karbonátot adunk 40 ml kloroform és 40 ml víz elegyéhez. Az elegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatogfáriás eljárással tisztítjuk. A tennék hidrogén-klorid-sóját a szokásos módon állítjuk elő. 1,60 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, amorf anyag formájában, a hozam 61,1%.
Összegképlet: C|9H24N2O2HC1;
Ή-NMR-spektrum (CDCl,) δ: 1,47-2,10 (9H, m);
2,81 (2H, széles d); 3,25-3,47 (4H, m); 5,80 (IH, széles s); 6,51 (IH, dd-je); 7,15-7,19 (6H, m); 7,82 (IH, dd-je).
25. példa
N-[4'-(Benzil-piperidil)-etil]-benzamid
1,47 g N-(l-adamantil-metil)-4-(2-arnino-etil)-piperidint és 0,73 g kálium-karbonátot adunk 15 ml kloroform és 15 ml víz elegyéhez. Az elegyet jeges hűtés közben intenzíven keverjük. Az elegyhez 0,90 g benzoil-kloridot adunk; majd szobahőmérsékleten, egy éjszakán keresztül keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A tisztított terméket benzol/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. 1,47 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, lemezes kristályok formájában, a hozam 72,6%.
Összegképlet: C-,5H,6N2O;
Ή-NMR-spektrum (CDCl,) δ: 1,29-2,28 (27H, m);
2,72 (2H, széles s); 3,43 (2H, q); 6,01 (IH, széles s); 7,31-7,43 (3H, m); 7,67 (IH, dd-je).
26. példa
N-Metil-N-l4'-( r-benzil-piperidil)-etil]-benzamidhidrogén-klorid
HU 211 165 A9
27. példa
N-{4'-r.(Ciklohexil-metil)-piperidil]-etil)-N-metilbenzamid-hidrogén-klorid
0,18 g nátrium-hidridet 2 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenziót jeges hűtés közben ke- 10 verjük. Az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 1,45 g N[4'-( 1 '-benzil-piperidil)-etil]-benzamid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd ismét jéggel hűtjük.
0,36 ml metil-jodidot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet jég és víz elegyében öntjük, kloroformmal extraháljuk, miközben kisózást végzünk, telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Ily módon 0,60 g sárga, olajos anyagot kapunk, a hozam 47,0%.
A metilezetlenül maradt, 0,22 g kiindulási anyagot visszanyerjük (visszanyerés 15,2%). A kapott olajos anyag hidrogén-klorid-sóját a szokásos módon állítjuk elő.
0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga, amorf anyag formájában, a hozam 37,6%.
Összegképlet: C26H38N2O HCI; 'H-NMR-spektrum*(CDCl3) δ: 0,92-3,60 (63H, m);
7,29 (5H, s).
0,6 g N-metil-N-(4'-piperidil-etil)-benzamid, 1,2 g ciklohexil-bromid, 2,0 g nátrium-hidrogén-karbonát és 30 ml metil-etil-keton elegyét 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C22H34N2OHC1;
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,8-1,1 (20H, m); 1,11,6 (4H, m); 1,8-2,6 (5H, m); 7,4 (5H, s).
28-177. példa
Az 1-27. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 4-8. táblázatban felsorolt vegyületeket is.
4. táblázat
Példa száma Szerkezeti képlet Fiakai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
28. o. p. (’C): 247-248 (bomlás) elemanalízis: CjiH^NOyHCl számított: C = 68,73%, H = 7,02%, N = 3,48% talált: C = 68,70%, H = 6.99%, N = 3,35
29. o. p. (’C): elemanalízis: C22H25NO3 HCI számítolt: C = 74,24%, H = 7,36%, N = 3,94% talált: C = 74,25%, H = 7,56%, N = 3,80%
30. o o. p. (’C): 203-204 (bomlás) elemanalízis: C23H27NO2 HC1 számított: C = 71,58%, H = 7,31%, N = 3,63% talált: C = 71,58%, H = 7,25%, N = 3,65%
31. aijo o 'H-NMR (CDC1,) δ: 1,10-3,40 (14H, m); 3,48 (2H, s); 3,81 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,25 (IH, bs); 6,42 (IH, bs); 7,25 (5H, s); összegképlet: C24H29NO3 HCI
32. CMjO O CKjO 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,05-3,40 (14H, m); 3,45 (2H, s); 3,80 (3H, s); 3,85 ’(3H, s); 6,75 (2H, ABq); 7,22 (5H, s) összegképlet: C24H29NO3 HCI
33. o. p. ( ”C): 201-202 (bomlás) elemanalízis: C23H3iNO3 HC1 számított: C = 69,’83%, H = 7,50%, N = 3,26% talált: C = 69,13%, H = 7,42%, N = 3,31 1/5H2: N= 69,25%. H = 7,53%. N = 3,23%
HU 211 165 A9
1 ; Példa szá! ma | Szerkezeti képlet Fizi kai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
34. χώ=Ο~0 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-3,40 (11H, m); 3,50 (2H, s); 3,85 (3H, s); 3,93 (3H. s); 4,25 (1H, bs); 6,81 (1H, s); 7,07 (1H, s); 7,22 (5H, s) összegképlet: C2,H27NO4
35. a. p. ( ’C): 225-226 elemanalízis: C23H25NO3 HCI számított: C = 69,08%, H = 6,55%, N = 3,5O% talált: C = 68,78%, H = 6,43%, N = 3,50%
36. o. p. CC): 169-170 elemanalízis: C22H2,NO HC1 számított: C = 74,67%, H = 6,84%, N = 3,96% talált: C = 74,42%, H = 6,61%, N=3,76%
37, o. p. CC): 120-122 elemanalízis: C23H25NO2 HCI számított: C = 71,96%, H = 6,83%, N = 3,65% talált: C = 71,84%, H = 6,85%, N = 3,46%
38. α.Λ o «JÓ—uC-’O 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,40-2,40 (7H, m); 2,90 (2H, bd); 3,48 (2H, s); 3,51 ’(2H, bd); 3,82 (3H, s); 3,86 (3H, s); 6,30 (1H. bd); 6,43 (1H, bd); 6,50 (1H, bt); 7,23 (5H, s) összegképlet: C24H27NO3 HCI
39. ςώ-€”-θ aiio 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,40-2,50 (7H, m); 2,86 (2H, bd); 3,50 (4H, s); 3,90 (3H, s); 3,94 (3H, s); 6,59 (1H. dt); 6,78 (2H,ABq); 7,22 (5H. s) összegképlet: C24H27NO,HC1
40. 'H-NMR (CDCl,) δ: 1.14-2,04 (14H. m); 3,49 (2H, s); 3,81 (6H. s); 4,77 (3H, d); 6,56 (1H, d); 6,82 (1H, d); 7,23 (5H,s) összegképlet: ¢34143^036414404
O ' Ή-NMR (CDCl,) δ: 1.10-2,32 (9H, m); 2,90 (2H, bd); 3,52 4, j—\ C—k (4H. s); 3.89 (3H. s); 3,93 (3H, s); 6.71 (1H, tt); 6,84 (1H, ! T I Part m-cm,-/ Yie i S). 7,20 (lH.s); 7,24 (5H, s) \—! \—Z i összegképlet: C„H29NO, HC1
! 42. ^-c—CMiCHiCH!—\-chi—^wa o.p. ( Ό; 149-150 elemanalízis: 149-150 (bomlás) elemanalízis: C,,H,7NO HCI számított: C = 73,83%, H = 7,88%, N = 3,91% talált: C = 71.29%, H = 8,00%, N = 3,80% 7/ΙΟΗ,Ο: C = 71,31%, H = 8,00%, N = 3,78%
43. y_o«emcwiCH»-^ \Ηα ‘H-NMR (CDCl,) δ: 1.80-2,03 (13H, m); 2,80 (3H, bd); 3,43 (2H. s); 4.60 (1H. t), 7,28 (5H, s); 7,30 (5H, s) összegképlet; C22H29NOHC1
44. COlQCTIOIi—\<-Ctl|— 'H-NMR (CDCl,) δ: 1.10-2,13 (7H, m); 2,26 (2H, t); 2,88 (2H, bd); 3.48 (2H, s); 6,72-7,07 (2H, m); 7,30 (5H, s); 7,10-8,00 (5H,m) összegképlet: C22H2,NO HC1
45. eCMlCHlOll—^W—etil— o. p. ( ’C): 176-178 elemanalízis: C2IH26N2O-2HC1 számított: C = 63,80%, H = 7,14%, N = 7,09% talált: C = 63,13%, H = 7,43%, N = 6,88% 3/10H2O: C = 62,94%, H = 7,19%, N = 6,99%
46. N >-CCHlCHCH,-í N-Clli-f 5 'H-NMR (CDCl,) δ; 1,05-2,15 Í9H, m); 2,85 (2H, bd); 3,02 (2H, d); 3,25 ( 1 H. bs); 3.47 (2H, s); 4,10-4,45 (1H, m); 7,21 (5H. s); 7,62 (2H, dd); 8,70 (2H,dd) összegképlet: C2iH26N2O2
HU 211 165 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
47. 'H-NMR (CDC13) δ: 1,10-2,10 (7H, m); 2,25 (2H, bd); 2,85 (2H, bd); 3,45 (2H, bs); 6,59-7,10(2H, m); 7,20 (5H, s); 7,56 (2H, d); 8,67 (2H, dd) összegképlet: C2)H24N2O'2HC1
48. '“Ά T J~\ N 5-HHCOIiCHi—< M-Clli—f Υ»ια 0. p. ( ’C): 240-240,7 elemanalízis: CjoHjjNjO 2HCI számított: C = 66,75%, H = 7,28%, N-11,68% talált: C = 66,26%, H = 7,42%, N= 11,37% 3/20H2O: C = 66,25%, H = 7,31%, N= 11,59%
49, 'H-NMR (CDC13) δ: 1,80-2,24 (9H, m); 2,96 (2H, d); 3,64 (1H, m); 4,60 (1H, m); 7,20-7,58 (6H, m); 8,34 (2H, d) összegképlet: C]9H2|N3O2HC1
50. 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,12-2,20 (7H, m); 2,34 (2H, d); 2,743,01 (2H, m); 3,50 (2H, s); 7,29 (2H, s); 7,71 (2H, d); 8,20 (2H, d)
5. táblázat
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
51. 0. p. (’C): 135-140 (bomlás) elemanalízis: C22H25N3O 2HC1 számítolt: C = 62,86%. H = 6,47%, N= 10.00% talált. C = 59,22%, H = 6,63%, N=9,14% 3/2H2O: C = 59,06%. H = 6,76%, N = 9,39%
52. N H 0. p. (’C): 80-82 (bomlás) elemanalízis: C22H27N,O 2HC1 számított: C = 62,56%, H = 6,92%, N = 9,95% talált: C = 60,14%, H = 7,313%, N = 9,21% 1 H2O: C = 60,00%, H=7,09%, N = 9,54%
53. 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,7-3,1 (2H, m); 3.50 (2H, s); 4,03 (2H, t); 6,50 (IH, m); 6,9-7,9 (9H, m); 8,47 (lH.d) összegképlet: ^3ΗΜΝ2Ο HCl
54. 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,7-3,1 (4H, m); 3,43,7 (6H, m); 7,0-7,6 (8H, m); 8,06 (1H, m) összegképlet: C23H2gN2O HCl
55. t 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-2,20 (11H, m); 2,27 (3H, m); 2,93 (2H, bd); 3,48-3,70 (4H, m); 7,27 (5H, s); 7,28-8,12 (4H, m) összegképlet: C24H29N3O2HC1
56. OCir^C™*0*· 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-2,20 (9H, m); 2,93 (2H, bd); 3,403,65 (6H, m);4,43 (2H, s); 7,00-7,50 (4H, m); 7,31 (5H, s) összegképlet: C23H2gN2O HCl
57. 'H-NMR (CDCl,) 6: 1,10-2,20 (9H, m); 2,22-2,97 (8H, m); 3,45 (2H, s); 3,55 (2H, s); 6,9-7,2 (4H, m); 7,20 (5H, s); össyegképlet: C24H30N2O HCl
58. \-CHj—^Jta 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-2,16 (13H, m); 2,16-2,50 (2H, m); 2,87 (2H, bd); 3,03-3,43 (4H, m); 3,48 (2H, s); 7,27 (5H, s) összegképlet: C]9H2()N2O HCl
HU 211 165 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
59. CM, 1 Η-NMR (CDCl,) δ: 1,10-2,10 (9H, m); 1,46 <3H, d); 2,87 (2H, bd); 3.35-3,72 (3H, m); 3,46 (2H, s); 4,40 (2H, dd); 7,00-7,38 (4H.m); 7,28 (5H, s) összegképlet: C24HMN2O HCI
60. rrC“^-O” aj ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,20-2,84 (2H, m); 3,44 (2H, s); 7,147,25 (9H, m) összegképlet: C25H32N2O HCI
61. p<XWr-^~^W-CT)-^^l»O OO- ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,44-1,80 (15H, m); 2,96 (2H, bs); 2,56 (2H,s); 7,08-7,40 (9H, ni) összegképlet: C23H28N2O HCI
62. r-C—O- --OQ' ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,24-2,50 (5H, m); 2,18 (2H, bs); 2,542,88 (4H. m); 3.44 (2H, s); 3,76 (3H, s); 6,64-6,76 (2H, m); 6.99 (lH.d): 7,20 (5H, s) összegképlet: C2jH,2N2O2 HCI
63. r-C—O- 'W ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,25-2.20 (15H. m); 2,58 (2H, bt); 2,86 (2H. bs): 3,48 (2H. s); 3,75 (3H, s); 6,56-6,68 (2H, m); 7,00(!H,d); 7.2) (5H, s) összegképlet: HCI
„ _ r-C—O- “ ; oo- 'Η-NMR (CDCl,) δ: 1.38-2.02 (12H, m); 2.96 (2H, d); 5,60 (2H. s); 4,94 (4H, m); 7,08-7,36 <9H, m) összegképlet: CijHjgN^O-HCl
’H-NMR (CDCl,) δ: 1,32-2,36 <15H,m); 2,84-3.02 (2H, _ 1 k-/ ; m);3,59(2H. s): 4,09 (3H. s); 6,72-6,88 (2H, m); 7,20- 6 Q T i 7.44 (711. nt) oL?—t összegképlet: C2jH,2N2O2 HCI
ϊ ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-2,10 (11H, m); 2,60-3,00 (4H, 66 7 /—\ f\ í m); 3,45 <2H,' s); 3,45-3,80 (lH.m); 3,86 (6H, s); 6,22 3» : (1H. bs); 6.57 (1H.S); 7.20 (5H.s); 7,46 (lH.s) '—1 összegképlet: C2jH,2N2O, HCI
o : ’H-NMR (CDCl,) δ. 1,08-2,10<11 H,tn): 2,50-2,95 (4H, 67 m); 3,01 (3H. s); 3,45 (2H, s): 3,45-3,60 (1H, m); 3,85 Jl· JL (6H, s); 6.52 ( 1H, s); 7,10 (1H, s); 7,20 <5H, s) 01 \ / / összegképlet: C26H,4N2O, HCI
68 Ζχό^£™.-θ~ ’H-NMR (CDCl,) δ: 1.02-2,12 (9H, m); 2,50-3,05 (4H, m); 3,43 (2H, s); 3,43-3,85 (1H, m): 3,88 (6H, s); 6,58 (1H, s); 6.50-6,82 (1H, nt); 7,20 (5H. s); 7,46 (1H, s) összegképlet: C24HWN2O, HCI
69 πΌΖΟ-Ό’ OQ‘ <*|ΡΊ ’H-NMR (CDCl,) δ; 1.17 (3H.0; 1,10-2,15 (9H. m); 2,68 (2H, q): 2,89 (2H, bd); 3,14 (2H, s); 3,51 (2H, s); 3,55 (2H, s); 3,87 (2H, bt); 7,07-7,35 (9H, m) összegképlet C2jH3,N,O 2HCI
6. táblázat
Példa szama Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
70. Ό ° O<> ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,01-2,40 (9H, nt); 2,70-3,30 (4H, m); 3,46 (3H, s); 3,54 (2H. s); 3,90-4,20 (2H, m); 6,90-8,20 (9H,m) összegképlet: C24H29N,O, HCI :
’H-NMR (CDC1,)8: 1,12-2,12 (9H, m): 2.76-3,00 <2H. m); 3,50 (2H. s); 3,66 (2H. t); 4.36 (2H, s); 7,08-7,92 (9H, mi
HU 211 165 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalfzis, NMR, stb.)
72. - » . .OWOtlOli—/ 'κ-αι,-/ \ Γ Y V/.HO H ^CDOCíHi 'H-NMR (CDCIJ 8: 1,08-2,16 (9H, m); 1,42 (3H, t); 2,763,00 (2H, m); 3,32-3,62 (2H, m); 3,5 (2H, m); 4,53 (q, 2H); 7,12-7,4 (5H, m); 7,48-7,72 (IH, m); 8,58 (IH, d); 8,73 (IH,dl
73. ά:ζθ·~Ό-' 'H-NMR (CDC13) 8:0,95 (3H, t); 1,04-2,10 (13H, m); 3,684,00 (2H, m); 4,28-4,60 (2H, m); 4,48 (2H, s); 5,46 (3H, t); 7,74 (5H, s); 7,48-7,72 (IH, m); 8,57 (IH, d); 8,71 (IH.d)
74. 'H-NMR (CDCIJ 8: 1,00-2,06 (9H, m); 2,70-2,92 (2H, m); 3,00-3,13 (2H, m); 3,34-3,60 (4H, m); 7,26 (5H, s); 8,52 (IH,d); 8,62 (IH,d); 8,91 (IH.d)
75. w '^cooo 'H-NMR (CDCIJ 8:0,92-2,06 (9H, m); 1,40 (3H, t); 2,642,91 (2H, m); 3,12 (3H, s); 3,36-3,72 (4H, m); 4,46 <2H, q); 7,28 (5H, s); 8,73 (2H, d)
76. . COMKMiCHr-/ «-»!-( ) C I™ Ή-NMR (CDC13) 8: 1,10-2,16 (9H, m); 2,72-3,02 (2H, m); 3,10-3,62 (2H, m); 3,51 (2H, s); 4,04 (3H, s); 7,2-7,48 (5H, m); 7,48-7,80 (IH, m); 8,60 (IH, d); 8,69 (IH, d)
77. N ^HMCQCMj 'H-NMR (CDCIJ 8: 1,04-2,28 (9H. m); 2,36 (3H, s); 3,44 (2H. s); 3,5Ck3,76 (2H, m); 7,12-7,25 (5H, m); 9,03 (2H.s)
: 78. - ^CCMHOtiCMi—f ' H-CMt-Z \ C X 'H-NMR (CDCl,) 8: 0,96-2,16 (9H, m); 2,56-3,00 (2H, m); 3,00-3,40 (2H, t); 3,44 (2H, s); 7,20 (5H, s); 8,02 (2H, s)
79. - «-cm,-/ \ 'H-NMR (CDCIJ 8: 1,04-2,24 (9H, m); 2,76-3,00 (2H, m); 3,34-3,66 (2H, m); 3,50 (2H, s); 5,04-5,28 (IH, m); 7,10-7,36 (5H, m); 7,48-7,72 (IH, m); 8,54 (IH, d); 8,54 (IH.d)
80. ^ZV^.COHIICHXWr-^ \-CT,-^-~^ 'H-NMR (CDCIJ 8: 1,08-2,16 (9H, m); 2,76-3,06 (2H, m); 3,24-3,68 (2H, m); 3,54 (2H, s); 7,18-7,47 (6H, m); 8,00-8,18 (1H, m); 8,28-8,54 (1H, m).
81. o„ 'H-NMR (CDCl,) 8: 0,98-2,16 (9H, m); 2,60-3, (2H. m); 3,14 (3H, s); 3,32-3,72 (4H, m); 7,47,32 (5H, m); 7,047,32 (5H. m); 7,60-7,82 (IH, m); 7,84-8,15 (2H, m); 9,05 IH, s)
82. Qjr4r~O™-O>„ 'H-NMR (CDCl,) 8: 1,00-2,05 (9H, m); 2.56-3,00 (2H, m); 3,08; 3,12 (lóul 3H, each s); 3,30-3,7 (4H, m); 7,18-7,21 (totál 5H, each sj; 7,33-8,22 (6H, m)
83. Οζγ*~<3--Ό„ 'H-NMR (CDCIJ 8: 1,11-2,09 (9H, m); 2,87 (2H,bd); 3,203,62 (4H, m); 7,22 (5H, s); 7,41-7,64 (3H, m); 8,00 (IH, dd); 8,20 (2H, s) összegképlet: C24H27N3O-2HC1 talált: C = 3O-2HC1
84. o.p. ( Ό: 197,5-198,5 elemanalfzis: C24Hj7N3O 2HC1 számított: C = 64,57%, H = 6,55%, N = 9,41% talált: C = 64,26%, H = 6,58%, N = 9,35%
85. ___N-CHt-Z OCM) O „r MCI 0. p.( ’C); 174-176,5 elemanalízis: CjjHig^Oj HCl számított: C = 65,37%, H = 6,63%, N= 12,71% talált: C = 64.96%, H = 6,63%, N= 12,60 l/20H7O: C = 64,97%, H = 6,66%, N = 12,63%
HU 211 165 A9
7. táblázat
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis. NMR, stb.)
86. ** n '^'ewnoi 1 H-NMR (CDCl,) δ: 0,96-2,24 <9H, m); 1,25 (3H, 1); 2,603,08 (2H, m); 3,44 (2H, s); 3,12-3,15 (4H, m); 7,20 (5H, s); 8,44 (2H, s)
87. ’H-NMR (CDCl,) 6: 1,00-2,08 (9H, m); 2,70 (2H, bd); 3,04 (3H. bd); 3,40 (2H. bd); 7,17 (5H, s); 7,40-7,61 (2H, m); 7,66-7,82 (2H, m); 7,99-8,11 (2H, m); 7,83 (1H, d) összegképlet: C^H^NjO^HCI
88. xHyOO. ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,1-2,1 (9H, m); 2,7-3,0 (2H. m); 3,50 (2H, s); 3,90 (2H, t); 6,9-7,6 (12H, m); 8,03 (2H, d) összegképlet: C^HjjNaOyHCl
89. ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,1-2,1 (9H, m); 2,7-3,0 <2H, m); 3,48 (2H, s); 3,8-4,0 (2H, m); 6,6-7,4 (14H, m) összegképlet: C^H^NjOFHCl
90. ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,7-3,0 (2H, m); 3,48 (2H, s); 3,89 (2H, m); 6,8-7,4 (15H, m) összegképlet: C27H,oN20 HCI
91. oajO^MCMgaij-/ w—©fi—f > ö ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,16 (3H, t); 1,1-2,2 (9H, m); 2,7-3,0 (2H, m): 3,1-3,4 (4H, m); 3,52 (2H, s); 6,5-7,4 (10H, m) összegképlet: C22H,ON2
92. ’H-NMR (CDC1,)Ö: 1,10-2,06 (9H, m); 2,82 (2H, bd); 3.43 (2H, s); 3,58 (3H, s); 3,88 (2H, bt); 6,50 (2H, d); 6,69 (2H, d); 6,98 (5H, bs); 7,19 (5H, s) összegképlet: C28H,2N2O2
93. ¢. ’H-NMR (CDCl,) δ: ’H-NMR (CDCl,) δ; 1,78 (3H, s), 1,02.1 (9H, m); 2,6-3,0 (2H, m); 3,43 (2H, s); 3,75 (2H, m); 3.73 (3H. s); 6.64 (4H, dd); 7,26 (5H, s) összegképlet: C2,H,oN202 HCI
94. CHjOtCHeCM,-/ U-c,,—/ \ ÓL? ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,1-2,1 (9H,m); 1,84 (3H, s); 2,7-3,0 (2H. m); 3.44' (2H, s); 3,5-3,8 (2H. m); 3.80 (3H, s); 6.56.9 (3H.m): 7,22 (6H.s) összegképlet: C2jH,0N2O2
95. ςγΗΗ3·-“Ό„ ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,16-2,16 (9H, m); 2,68-2,98 (2H, m); 3,49 (2H. s); 3,84-4.09 (2H, t); 6,91-7,40 (10H, m); 8,22-8.44 (2H. m); 8,62 (1H. s)
96. Θφ ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,98-2,26 (20H. m); 2,85 (2H, bd); 3,48 (2H, s); 3,62 (2H, bt); 6.96-7,40 (9H, m) összegképlet: Ο,,Η^Ν,Ο HCI
97. 1 H-NMR (CDCl,) δ: 0,90-2,10 (9H, m); 2,65-2,98 (2H, m); 2,83 (3H, s); 3,47 (2H, s); 3,52-3,91 (2H, m); 7,26 (5H, S): 7,26-7,43 (5H, m) összegképlet: C2]H29N2O2O HCI
98. * _/A CMfMjCNCHiCHi-/ H-CHr-f 7 ö ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,02 (3H,t); 1,10-2,00 (9H, m); 1,98 (2H, q); 2,80 (2H, bd); 3,43 (2H, s); 3,55-3,80 (2H, m); 6,97-7,40 (5H, m); 7,20 (5H, s) összegképlet; C2,H,9N2O HCJ
99. 2>4^-C~-CL ’H-NMR (CDC1,)S: 1.0-2,1 (9H, m); 2,18 (6H, s); 2,6-3,0 (4H, m); 3.38 (2H, s); 3,4-3,8 (2H, m); 6,9-7,5 (10H, m) összegképlet; C24H„N,O 2HC1
100, ϊ J~\ CHjCM|0O*CHje*r-( N“CH|—f 7 ó ’H-NMR (CDCl,)ö: 1.17(3H,t): 1,1-2,1 (9H, m); 2,6-2.9 (2H, m); 3,40 (2H, s): 3,4-3,8 (2H, m); 4,08 (2H, t); 7,19 (lOH.s) összegképlet: Ci,H,nN2O2 HCI
HU 211 165 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
101. «XeMieH»— ö 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,24-1,81 (9H, m); 2,0 (3H, s); 2,822,96 (2H, d); 3,54 (2H, s); 3,80 (2H, m); 7,18 (2H, d); 7,36 (5H, s); 8,70 (2H, d) összegképlet: C2iH27N3O
102. CL. ‘H-NMR (CDCI,) δ: 1,83 (3H,s); 1,0-2,2 (9H, m); 2,6-3,0 (2H, m); 3,43 (2H, s); 3,66 (3H, 0; 6,8-7,4 (9H, m) összegképlet. C^Hj^OCl-HCl
103. 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,16-2,06 (9H, m); 2,83 (2H, bd); 3,47 (2H, s); 3,78 (2H, bt); 5,42 (1H, dd); 5,90 (1H, dd); 6,20 (1H, dd); 6,99-7,40 (10H, m) összegképlet; C^H^N/JHCl
104. •Ír-C“O. 'H-NMR (CDCI3) 8: 1,14-2,03 (12H, m); 2,83 (2H,bd); 3,44 (2H. s); 3,64 (2H, bt): 7,00 (2H, s); 7,08 (2H, s); 7,22 (5H, s) összegképlet: C22H27FN2OHC1
105. OWCMiOlí-Z^ N-Oíi-Z S de' - 'H-NMR (CDCI3) δ; 1,15-1,95 (12H, m); 2,84 (2H, bd); 3,65 (2H, s); 3,67 (2H, bt); 6,75-7,07 (3H, m); 7,23 (6H, s) összegképlet: C22H27N2OHC1
106. Cl„, 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,6-3.0 (2H, m); 3,43 (2H, s); 3,85 (2H, m); 6,4-6,7 (3H, m); 6,9-7,3 (8H, m); 8,34 (2H, d) összegképlet: C27H3]N3O2 2HCI
107. 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,6-3,0 (2H, m); 3,41 (2H, s); 3,84 (2H, m): 6,6-7,2 (5H, M); 7,22 (5H, s); 8,37 (2H,d) összegképlet: C^H^NnOFlHCI
108. 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,6-3,0 (2H, m); 3,43 (2H, s); 3,57 (6H, s); 3,83 <2H, m); 6,0-6,2 (3H, m); 7,07,4 (7H,m); 8,35 (2H,d)
109. s?~O- 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,77(3H, s); 1,0-2,1 (9H, m); 2,32 (3H, s); 2,6-2,9 (2H, m); 3,40 <2H, s); 3,63 (2H, m); 6.77,3 (9H, m) összegképlet: C2jH33N3O3 HCI
110. irC~O- ow-^V-^ooi, 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,85 (3H, s); 1,1-2,2 (9H, m); 2,6-3,0 (2H, m); 3,42 (2H, s); 3,60 (2H, m); 3,75 (6H, s); 6,20 (2H, d); 6,35 (1H, m); 7,18 (5H, s) összegképlet: C24H32N2O3 HC1
111. Ή-NMR (CDCI,) δ: 1,1-2,1 (9H,m); 2,6-3,0 (2H, m); 3,50 (2H, s); 3,83 (2H, m); 6,58 (4H, dd); 7,04 (2H, d); 7,19 (5H, s); 8,28 (2H, d) összegképlet: C^H^N^j ^HCl
112. Cl 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,07-2,35 (9H, m); 2,99 (2H, bd); 3,62 (2H, s); 3,81 (2H, bt); 6,31-6,56 (3H, m); 6,84-7,11 (3H, m); 7,25 (5H,s); 8,31 (2H,bs) összegképlet: C26H29N3O2-2HC1
113. 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,1-2,1 (9H, m); 2,6-3,0(2H, m); 3,44 (2H, s); 3,68 (3H, m); 3,85 (2H, m); 6,78 (4H, d); 7,02 (2H, d); 7,23 (5H, s); 8,37 (2H, d) összegképlet: C27H3]N3O2 2HCI
114. 'H-NMR (CDCI,) δ: 7,20 (11H. m); 8,05 (lH,m); 1,2-1,83 (9H, m); 2,65-2,81 (2H, d); 3,4 (2H, s); 3,90 (2H, m); 6,20-6,52 (2H, m) összegképlet: C^H^N^HCl
HU 211 165 A9
8. táblázat
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók {olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb >
115. 'H-NMR (CDClj δ: 0,80-2,12 (12H, m); 2,52-3,64 (8H, m); 7,06-7,52 (lOH.m)
116. 'H-NMR (CDClj δ: 1,08-2,10 (9H, m); 2,80-2,92 (2H, d); 3,00 (3H, s); 3,34-3,50 (4H, m); 3,90 (2H, s); 6,60 (2H, d); 7,21-7,28 (7H, m) összegképlet: C22H29N3O 2HC1
117. CTG 'H-NMR (CDClj δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,31 (3H, s); 2,5-3,1 (5H, m); 3,1-3.6 (4H, m); 7,0-7,4 (9H, m) összegképlet: CyH^^OHCl
118. NO] 'H-NMR (CDClj δ: 1,0-2,2 (9H, m); 2,7-3,0 (2H, m); 3,29 (2H, m); 3,50 (2H. s); 3,81 (2H, s); 5,8 (IH, s); 7,25 (5H, s); 7,3-7,7 (3H, m); 8,03 (lH,d) összegképlet C22H27N3O3 HCI
119. 'H-NMR (CDClj δ: (in free form) 1,10-2,06 (17H, m); 2,10-2,32 (3H, m); 2,96 (3H, s); 3,20-3,52 (4H, m); 5,08-4,16 (2H, d); 7,36-7,76 (5H, m) összegképlet: C22H34N2O„HC1
: 120. 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,20-2,08 (9H, m); 2,80-2,92 (2H, d); 3,12 (3H, s); '3.46-3,64 (4H, m); 6,42 (IH, dd); 7,00 (IH, dd); 7,26-7.45 (6H. m) összegképlet: C20H26N2O2 HCl
121. H—CTIjCI»!—OlrCII-CII— 'H-NMR (CDClj δ: 1,02-2,06 (9H, m); 2,71-3,57 (9H, m); 6.16-6,54 (2H. m): 7,10-7,55 (10H, m) összegképlet: C24H30N2O2HCI
122. ^y-OCWHCH,-^ ^W~CH‘“^~^HCI 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,1-2.1 (7H, m); 2,8-3,05 (2H,m); 3.05-3,15 (2H, m); 3.49 (2H, s); 5,1 (IH); 7,0-7,5 (10H, m) összegképlet: C20H24N2O2 HCl
123. C-N—CHlCHi—{^ CHiCHi— 'H-NMR (CDClj δ: 1,00-3,08 (20H, m); 7,22 (5H, bs); 7,37 (5H,s) ’ összegképlet: C2,H,0N2O HCl
124. ^-Lhchioi»-^ °jyia 'H-NMR (CDClj δ: 1,30-2,24 (9H, m); 2,86 (2H, bd); 3,323,60 (4H, m); 6,08-6,28 (2H, m); 7,20-8,02 (6H, m) összegképlet: C|9H24N2O2HC1
125. Ο-ο^-^-α.,-θΜΟ 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,8-3,1 (2H, m); 3,50 (4H, s): 7,30 (10H, s) összegképlet: C20H2,NO, HCl
126. “1 ? r\ ^S^CMHCHjCHi-Í N-CKj-Z SJKl ^Αοα„ ‘H-NMR (CDClj δ: 1,20-2,16 (9H, m); 2,64-3,0 (2H, bd); 3,46 (2H, s); 3,36-3,60 (2H, m); 3,80 (6H, s); 5,60 (IH, bs); 6,50-6.60 (2H, d); 7,16-7,40 (6H, m) össyegképlet: C2,H30N2O, HCl
127. JX^CwiiCHtC»^^ \-CTt,—^~~^,wa 'H-NMR (CDClj δ: (szabad formában) 1,12-2,16 (9H, m); 2.76-3,0 (2H, bd); 3.48 (2H, s); 3,32-3,60 (2H, m); 3,92 (3H, s); 6,32-7,40 (8H. m); 8,26 (1H, bs); 14,0 (1H, s) összegképlet: C22H28N2O, HCl
128. J~\ Q - 'H-NMR (CDClj δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,7-3,0 (2H, m); 3,13,4 (2H, m); 3.46 (2H, s); 4,90 (JH); 6,9-7,4 (10H. m) összegképlet: C2IH26N2O2 HCl
HU 211 165 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
129. 'H-NMR (CDC13) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,7-3,0 (4H, m); 3,13,6 (2H, m); 3,55 (2H, s); 5,5 (IH); 7,30 (10H, s) összegképlet: C22H28N2O HCI
130. 'H-NMR (CDC13) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,7-3,0 (2H, m); 3,23,4 (2H, m); 3,40 (2H, s); 5,9 (IH); 6,39 (IH, d); 7,1-7,8 (11H, m) összegképlet: C2,H28N2OHCI
131. ^*S^OHMCMxau-/ W-CH,-/ \.HO CL·, 'H-NMR (CDC13) δ: (szabad formában) 1,1-2,2 (9H, m); 2,6-3,0 (2H, bd); 3,44 (2H, s); 3,36-3,6 (2H, m); 3,90 (3H,s); 6,9-8,30(lOH.m) összegképlet: CjiHjqNjC^ HCI
132. 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,1-2,2 (9Η, m); 2,3-2,7 (4H, m); 2,73,0 (2H, m); 3,0-3,5 (4H, m); 6,1 (IH); 7,0-7,7 (10H, m) összegképlet: C^H^NjO HCI
133. í CHyCHiCNHCH>a<]-< H—CM|—f YmO 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H,t); 1,2-2,1 (9H, m); 2,17 (2H, q); 2,7-3,0 (2H, m); 3,1-3,4 (2H, m); 3,45 (2H, s); 5,3 (IH); 7,21 (5H, s) összegképlet: CpH^NjO HCl
134. 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,1-2,0 (12H, m): 2,6-3,0 (2H, m); 3,03,3 (2H, m); 3.41 (2H, s); 3,3-3,4 (IH, m); 7,23 (10H, s) összegképlet: ^,Η,0Ν2Ο HCI
I í i 135. 'H-NMR (CDCI,) δ: 0,90-2,10 (9H, m); 2,78 (2H, bd); 3,003,70 (2H, m); 3,43 (2H, s); 4,40-4,85 (2H, m); 7,27 (10H,s);7,38 (5H, s) összegképlet: CjgHjjNjO HCI
= 136. í í -Τ' J~\ Or Vz A_z 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,7-3,0 (2H, m); 3,48 (2H, s); 4,36 <2H. t); 7,0-7,7 (8H, m); 7,8-8,2 (2H, m) összegképlet: C2iH2jNO2
i 137. χή^ρ-<>~ 'H-NMR (CDCI,) δ: 0,86-1.90 (9H, m); 2,56-3,05 (4H, m); 3,38 (2H, d);4,56 (IH, s);4.68 (lH.s); 7,00-7,56(12H, m); 8,10 (2H, m) összegképlet: ^Η,|Ν,Ο3 HCI
138 8 J~\ CH«CHCN1IC1ljCH}-~/ N—CHr—f ΥΠΟ 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,7-3,0 (2H, m); 3,13,4 (2H. m); 3,47 (2H, s); 5,58 (IH, dd); 5,9-6,1 (2H, m); 7.29 (5H. s) összegképlet: C]7H24N2O HCI
139. Or^'^C’^O 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,00-4.08 (16H, m); 7,38 (10H, s) összegképlet: C22H26N2O2
140. 'H-NMR (CDC13) δ: 0,90-2,10 (9H, m); 2,55-3,50 (7H, m); 3,52 (2H, s); 7,38 (5H, s); 7,80 (4H, ABq) összegképlet: C22H27N,O3 HCI
141. ς/ΰ—-C~O Ó 'H-NMR (CDCI,) δ: 0.96-2,08 (3H, m); 2,60-3,10 (6H, m); 3,48 (2H, d); 7.16-7,92 (14H. m)
142. ^^ia*iBwxr-l' K-an-r S«o atO 'H-NMR (CDCI,) δ: 0,80-2,04 (9H, m); 2,48-2,88 (2H, m); 3,12-3,52 (4H. m); 7,03-7.72 (14H, m)
HU 211 165 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont,elemanalízis, NMR, stb.)
143. 'H-NMR (CDCl,) δ; 1,01-2,01 (19H, m); 2,33 (3H, s); 2,633,04 (5H, bd); 3,42 (2H, bd); 7,15 <4H, bs); 7,35 (5H, s) összegképlet: C2,H3qN2O HCl
144. CIÍJ 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,00-1,96 (11H, m); 2,30 (3H, s); 3,38 (2H. bd); 7,02 (4H, bd); 7,28 (5H, s) összegképlet: CjjH jq^O
145. ”O HjN 'H-NMR (CDCb) δ: 0,90-2,18 (9H, m); 2,52-3,70 (7H, m); 3,72 (2H, s); 7,10-7,88 (4H, m); 7,38 (5H, s) Összegképlet: C22H27N3O3
146. NO, 0. p. (’C): 216-217 (bomlás) elemanalízis: C22H27N,O3 HCl számított: C = 63,23%, H = 6,75%, N= 10,05% talált: C = 62,95%, H = 6,69%, N = 9,88%,
147. ' f _^X*s^.CMai,Cllj —í N—Cll}—c—eiHIICI [7 a’i \-/ \τ>Ιι 'H-NMR (CDCl,) δ: 0.82 (9H. s); 1,02-2,28 (9H, m); 2,603,60 (9H, m): 7,28 (5H, s) összegképlet: C20H,2N2O HCl
14S. ? /^ /σι’ ^^X^CNHCHlClll—( K-CH,—C—Cll}Ha o “ 'H-NMR (CDCl,) δ: 0,85 (9H, s); 1,12-2,28 (9H, m); 2,76 (2H. bd); 3,42 (2H, q); 7,38 (3H, m); 7,67 (2H, dd) összegképlet: C|9H,0N2O HCl
149. (^^\^,CNCII^ir,—\-Cll!—r.lia 'H-NMR (CDCl,) δ; 1,0-2,2 (9H, m); 1,6-2,1 (5H, m); 2,22,6 (4H, m): 6,8-7.7 (9H, m) összegképlet: C22H27N2O HCl
150. 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,00-2,05 (9H, m); 2,08; 2,12 (totál 3H. each s); 2,82 (2H, bd); 3,03-3,43 (2H, m); 3,44 (2H, s); 4,47; 4,56 (totál 3H, each s); 7,35 (10H, s) összegképlet: C2,H,0N2O HCl
15]. O /-—» ’H-NMR (CDCl,) δ: 1.00-2,08 (9H. m); 2,78 (2H, bd); 2,88 (3H. s); 3,10^3.45 (2H, m); 3,43 (2H, s); 3,57 (2H, s); 7,22(10. s) összegképlet: 623^0^0 HCl
152. ctiiCNCniCHi—\-ciii—^mo 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,00-2,00 (9H, m); 2,03 (3H, s); 2,80 (2H, bd); 2,88; 2,91 (totál 3H, each s); 3,05-3,40 (2H, m); 3,43 (3H, s); 7,20 (5H, s) összegképlet: C17H26N2O HCl
153. ^s^cii-aiCNcii^b-/ M-cib-/ \.mo ,..Xj - 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,1-2.2 (9H, m); 2,6-3,2 (5H, m); 3,23,6 (4H, m); 6,8-7.1 (1H, m); 7,3 (5H, s); 7,5-7,8 (3H, m); 8,24 (2H.d) összegképlet: C^H^^O, HCl
154. 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,00-2,08 (10H, m); 2,72-3,08 (5H, m); 3,33 (2K bd); 6,16 (IH, bs); 7,07 (7H, bs) összegképlet: CjqHj^^Oj HCI
? /1 155 \J a 'H-NMR (CDCl,) δ. 0,15 (2H, m); 0,56 (2H, m); 0,90-2,23 (1 OH. m): 3.00 (5H, m); 3,34 (4H. m); 7.40 (5H. s) összegképlet: C^HigNiO HCl
HU 211 165 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
156. ? y-N ‘Η-NMR (CDC13) δ: 1,00-2,02 (9H, m); 2,64-3,00(5H, m); 3.41 (4H, m); 7,15 (1H, m); 7,27 (5H, s); 7,50 (ÍH, d); 8.41 (2H,m) összegképlet: C2| H27N,O2HC1
157. u / ^.nig 'Η-NMR (CDC13) 6: 1,04-1,04(11H, m); 2,64-3,00 (5H, m); 3,58 (2H, s); 7,01 (ÍH, tn); 7,27 (5H, s); 7,58 (2H, m); 8,44 (lH,d) összegképlet: C2|H27N3O-2HC1
158. .CMíCMncii»a<>-( π-αι,-Ζ \.„a XT Vz AJ ‘Η-NMR (CDCl·,) δ: 1,00-2,00 (4H, m); 2,83 (2H, bd); 3,24 (2H, bd); 3,45 (2H, s); 3,59 (2H, s); 5,85 (ÍH, bs); 7,27 (5H.s); 7,77 (4H, ABq) összegképlet: ^Η27Ν3Ο3Ήα
159. 00-ίρ;«·.-ζ3“-“-Ο” ’H-NMR (CDCl·,) 6: 1,0-2,1 (9H, m); 2,6-3,2 (5H, m); 3,23,7 (4H, m); 7,25 (5H, s); 7,3-8,1 (7H, m) összegképlet: C^Hy^O HCl
160. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,00-2,10 (9H, m); 2,25 <3H, s); 2,81 (2H, bd); 2,97 (3H, bs); 3,10-3,45 (2H, m); 3,43 (2H, s); 7,23 (4H, ABq); 7,27 (5H, s) összegképlet: C24H,nN2O3HCl
161. .CNCHiCHi—( M—CH,—< N HIO CH, \_t 'X—i/ ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,06-1,92 (9H, m); 2,70-2,99 (5H, m); 3,44 (2H, s); 7.22 (2H, d); 7,38 (5H, s); 8,50 (2H, d) összegképlet: C2|H27N3O 2HC1
162. I i ! J~\ c-Hcu,aij-/ N-ciit-r )jio \—/ \—/ ’H-NMR (CDCl,) 8: 0,90-1,05 (9H, m); 2,70 <3H, s); 3,00 <2H, d); 3,22 (2H. s); 3.37 (ÍH, s); 3.46 (ÍH, s); 7,187,60 (9H,m); 7,8 (3H, m) összegképlet: C26H,0N2O HCl
163. ^Χ-s-, CKHCK ¢11)-^ ^H-CII|-^~Ü~^ ’H-NMR (CDCl,) 6: 0,7-2,2 (20H, m); 2,8-3,2 (4H); 3,55 (2H, m); 6,95 (1H, s); 8,02 (2H, d); 8,34 (2H, d) összegképlet: C2|H3)N,O2
164. BiOOCCM—CUCNCHrOlj—< N—Oh—f YhO CHj \_Z \eb/ ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-2,1 (12H, m); 2,7-3,1 (5H, m); 3,23,6 (4H, m); 4,22 (2H, q); 6,7 (ÍH, m); 7,2-7,4 (6H, m) összegképlet: C2| H^NjOyHCI
165. ’H-NMR (CDC13) δ: 0,56-3,36 (23H, m); 3,40-3,68 (2H, m); 4,28 (2H, s); 7,18 (5H, s); 8,34 (2H, d); 8,58 (2H, d)
166. 1 Η-NMR (CDC13) δ: 1,16-2,12 (9H, m); 2,89 (2H, bd); 3,47 (2H, s); 4,35 (2H, bt); 7,08 -7,74 (1 ÍH, m); 8,08 (ÍH, bd); 8,23 (lH,dd)
167, ' Η-NMR (CDClj δ: 1,08-1,94 (9H, m); 2,68 -3,02 (7H, m); 3,40 (2H, d); 7,27 (5H, s); 7,41 (2H, d); 7,78 (2H, d); 10,0 (IH.s) összegképlet: C^H^N^ HCl
168 ryV-O—O-” ch/ ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-1,98 (15H, m); 2,77-2,98 (6H, m); 3,12-3,46 (4H, m); 7,26 (9H, m) összegképlet: C^H^N/OHCl
169. gcn,-/ Vita Xp> ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,00-2,00(9H, m); 2,60-3,00 (7H, m); 3,45 (2H, m); 6,95 (2H, d), 7,26 (5H, s); 7,90 (2H, d) összegképlet: C23H27N2OF3 HCl
HU 211 165 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
170 'H-NMR (CDClj) δ: 1,00-2,10 (3H, m); 2,87 (2H, bd); 2,99 (3H, s); 3,10-3,50 (2H, m); 3,48 (3H, s); 6,35-7,35 (5H, m); 7,83 Í5H, s) összegképlet: C22H28N2O2 HCI
171. 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,10-1,88 (12H, m); 2,80 (2H, d); 2,98 (3H, s); 3,23-3,44 (4H, m); 4,02 (2H, m); 6,84 (2H, d); 7,26 (7H, m) összegképlet: C24H32N2O2 HCI
172. V _/ V * _/ _/ k / Cj^WlCW| \ /W~CW|~\_/'IÍC1 ‘H-NMR (CDCI,) δ: 1,00-2,08 (9H, m); 2,83 (2H, bd); 2,98 (3H, s); 3,12-3,50 (2H, m); 3,47 (2H, s); 5,08 (2H, s); 7,15 (4H, ABq); 7,38 (5H, s); 7,96 (2H, ABq)
173. N CNCIIlCHj—( N—f \.KCI k V_/ \-/ ‘H-NMR (CDCI,) δ: 1,04-1,98 (7H, m): 2,20-3,80 <7H, m); 6,60-7,34 (7H.m): 8,67 (2H,d)
174. ‘H-NMR (CDCI,) δ: 0,90-2,20 (11H, m), 2,60-3,30 (2H, m); 2,85, 3,03 (totál 3H, each bs); 3,48; 3.55 (totál 2H, each bs); 3.88 (3H, s); 7,19: 7,21 (totál 5H, each s); 7,67 (4H,ABq) összegképlet: C24H,N2O2 HCI
175. abciijocn,—cncHjOIi—eiij— 'H-NMR (CDCI,) δ: 0,90-2,06 (9H, s); 2,70-3,02 (10H. m); 3,20-3,62 (4H. m); 4,50 (2H. s): 7,21-7,30 (9H, d) összegképlet: C2jH34N2O2 HCI
176 Ο,Ό 'H-NMR (CDCI,) δ: 9,90-2,10 (9H, m); 2,81 (2H, bd); 3,45 (2H, s); 4,11 (2H, t); 6,98-7,82 (8H, m); 7.21 (5H, s) összegképlet: C27H28N2O2HC1
177. 'H-NMR (CDCI,) δ; 1,29 (3H,s); 1,40 (3H. s); 1,40-2,20 (9H, m); 2,83 (2H. bd); 3,00 (3H, s); 3,20-3,50 (2H, m); 3.48 (2H. s); 4,56 (IH, quirtet); 7,08 (4H, ABq); 7,28 (5H. s) összegképlet: C2,H,4N2O2 HCI
178. példa l-Benzoil-4-l(5,6-diineroxi-!-indanon-2-il)-metil]piperidin
0,85 g 5,6-dimetoxi-l-indanont és 1,38 g 1-benzoil-4-piperidinkarbaldehidet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0 C-on hozzáadunk 1.02 g 28%-os nátrium-metilátot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, telített konyhasó-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 1,23 g 1 -benzoil-4-[(5,6-dimeto60 xi-l-indanon-2-ilidenil)-metil]-piperidint kapunk, a hozam 71%.
A kapott vegyület 1,23 g-ját 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd hozzáadunk 0,3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. A hídrogénezést szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson, 1 napon keresztül végezzük, majd a katalizátort leszűrjük, és a szürletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítjuk. 1,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 89%.
Olvadáspont: 151-152 ’C.
Elemanalízis eredmények a C24H28NO4 összegképlet alapján:
számított: C = 73,26%, N = 6,92%, N = 3,56%; talált: C = 73.30%, H = 6,85%, N = 3,32%.
179. példa
4-l(5.6-Dimetoxi-Iindanon-2-tl)-metil]-piperidinhidrogén-klorid
HU 211 165 A9 α«ί0ί5·~Ο““
9,00 g l-benzoil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2il)-metil]-piperidint 90 ml dioxánban oldunk, majd hozzáadunk 90 ml 6 n hidrogén-klorid-oldatot. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 10 órán keresztül forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 50%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal 12-re állítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A kapott terméket metanol/etanol elegyből átkristályosítjuk. 6,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 85%.
Olvadáspont: 249-250 °C (bomlás közben);
Elemanalízis eredmények a C|7H23NO3 HCI öszszegképlel alapján;
számított: C = 62.67%, H = 7,42%, N = 4,30%; talált: C = 62,75%, H = 7,31%, N = 4,52%.
180. példa l-(3-Fluor-benzil)-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2il)-metill-piperidm-hidrogén-klorid
CH»0
JK)
0,25 g 4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)-metil]-piperidint 6 ml tetrahidrofufánban oldunk, majd hozzáadunk 0,29 ml trietil-amint és 0,13 ml 3-fluor-benzilbromidot. A kapott elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, és telített konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és a szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A kapott terméket metilén-klorid/IPE elegyéből átkristályosítjuk. 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 72%.
Olvadáspont: 230-232 ’C (bomlás közben);
Elemanalízis eredmények a C24H28NO3HC1 öszszegképlet alapján:
számított: C = 66,43%, H =6,74%, N = 3,23%; tóiáit: C = 66,18%. H = 6,79%, N=3,ll%.
ara
1,00 g 5,6-dimetoxi-l-indanont, 0,31 g paraformaldehidet és 0,90 ml l-benzil-piperazint 30 ml etanol és 2 ml víz elegyében szuszpendálunk. A kapott szuszpenzió pH-ját tömény sósavoldattal 3-ra állítjuk, majd az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, állás közben szobahőmérsékletre hűtjük, és szüljük. A kapott fehér, szilárd anyagot metilén-kloridban szuszpendáljuk, 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd szokásos módon hidrogén-kloridsóvá alakítjuk. A terméket metanolból átkristályosítjuk. 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 23%.
Olvadáspont: 227-228 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C23H29N2O3 2HC1 összegképlet alapján:
számított: C = 60.79%, H = 6,88%, N = 6,16%;
talált: C = 60,31%, H = 6,95%, N = 6,06%.
182. példa
4[(5,6-Dimetoxi-l-indanon-2-il)-tnetil]-l-(etoxikarbonil)-piperidin
0,50 g l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)metil]-piperidint 8 ml benzolban oldunk, majd hozzáadunk 0,15 ml etil-klór-formiátot. A kapott elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, etilacetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot etilacetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 94%.
Olvadáspont: 132-133 ’C.
Elemanalízis eredmények a C20H27NO5-2HCl öszszegképlet alapján:
számított: C = 66,46%, H = 7,53%, N = 3,88%;
talált: C = 66,79%, H = 7,53%, N = 4,00%.
183. példa
4-K 5,6-Dimetoxi-/-indenon-2-il)-metil ]-!-( etoxikarbonilf-piperidin
181. példa l-Benzil-4-l(5,6-dinietoxi-l-indanon-2-il)-metil]· piperidin-dil hidrogén-klorid)
HU 211 165 A9
2,00 g 4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)-metil]-l(etoxi-karbonil)-piperidint 30 ml szén-tetrakloridban oldunk, majd hozzáadunk 0,98 g N-bróm-szukcinimidet és 0,02 g benzoil-peroxidot. A kapott elegyet viszszafolyató hűtő alatt 5 órán keresztül forraljuk, majd 5 szén-tetrakloriddal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk.
A kapott maradékot 20 ml tetrahidrofuránban old- 10 juk, majd hozzáadunk 1,66 ml 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént. A kapott elegyet 30 percen keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 1,12 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, a hozam 56%.
Összegképlet: Ö20H25NO5.
'H-NMR-spektrum (CDClj) δ: 1,23 (3H, t); 1,41-2,90 (11Η. m); 3,84 (3H, s);’ 3,88 (3Η, s); 4,10 (2H, g);
6,60 UH. s>; 6,97 < 1Η, s); 7.03 (1H, s).
184. példa
-Benzil-4-[f 1,3-indándion-2-iiiden)-metilidén]-piperidin
0,24 g l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanol-2-il)-metil]-piperidint 5 ml metilén-kloridban oldjuk, majd 10%os etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet vákuumban koncentráljuk. A maradékot metilén-klorid/IPE elegyből átkristályosítjuk. 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 95%.
Olvadáspont: 216-217 C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C24H29NO2-HC1 ösz15 szegképlet alapján:
számított: C = 72,07%, H = 7,56%, N = 3,50%;
talált: C = 71,82%, H = 7,63%, N = 3,33%.
186. példa l-BenziI-4-l3-(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-iliden)propilidénj-piperidin-hidrogén-klorid 25 o
® __ 30
0.17 ml diizopropil-amint adunk 3 ml vízmentes tét- 35 rahidrofuránhoz. A kapott elegyhez 0 ’C-on 0,75 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú, hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A kapott elegyet 0 ’C-on 10 percen keresztül keveijük, majd -78 ’C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 0,18 g 1,3indándion 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 0,21 ml 40 hexametil-foszfor-amiddal készült oldatát. A kapott elegyel -78 “C-on 15 percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 0,35 g l-benzil-4-piperidinkarbaldehid 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, és ezen 45 a hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot metilén-klorid/IPE elegyből átkrislályosítjuk. 0,12 cím sze- 50 rinti vegyületet kapunk, a hozam 29%.
Olvadáspont: 173-174 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a Cij^NOi összegképlet alapján:
számított: C = 79,73%, H = 6,39%. N = 4,23%; 55 talált: C = 79,43%, H = 6.20%. N = 4,3I%.
185. példa l-Benzi!-4-[(5.6-dimetoxi-indén-2-il)-metii]-piperidin-hidrogén-klorid 60
0,31 ml diizopropil-amint adunk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz. A kapott elegyhez 0 ’C-on 1,39 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú, hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A kapott elegyet 0 ’C-on 10 percen keresztül keverjük, majd -78 ’C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 0,39 g 5,6dimetoxi-l-indanon 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 0,35 ml hexametil-foszfor-amiddal készült oldatát. A kapott elegyet -78 ’C-on 15 percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 0,50 g 3-(l-benzil-4-piperidiI)-propionaldehid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, és szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, a hozam 61%.
Összegképlet: C26Hj]NOyHCl.
‘H-NMR-spektrum (CDCljj δ: 1,10-3,00 (13H, m);
3,45 (2H, s); 3,50 (2H, s); 3,90 (3H, s); 3,95 (3H, s);
6,58-7,20 (3H, tn); 7,27 (5H, s).
187. példa
-Benzil-4-13-(5,6-dimeioxi-1 - tndanon-2-il)-propdj-piperidin-hidrogén-klorid
CHiO,
CHjO1
HU 211 165 A9
0,40 g l-benzil-4-[3-(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-ilidén)-propilidén]-piperidint 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd hozzáadunk 0,1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. A hidrogénezést szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 órán 5 keresztül végezzük, majd a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk.
0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájá- 10 bán, a hozam 84%.
Összegképlet: C^HjjNOyHCl. Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,00-3,30 (18H,
m); 3,38, 3,43 (összes 2H, mind s); 3,85 (3H, s); 3,90 (3H, s); 6,77, 6,83 (összes IH, mind s); 7,05, 7,10 (összes IH, mind s); 7,18, 7,20 (összes 5H, mind s).
188-249. példa
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 9. táblázatban összefoglalt vegyületeket is.
9. táblázat
Példa szá- ma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
188. 'H-NMR <CDC13) δ: 1,00-3,40 (14H, m): 3,47 (2H, S); 3,78 (3H, S); 6,90-7,50 (3H, m); 7,23 (5H, S) összegképlet: C23H27NO2 HCI
189. ej «σ 'H-NMR (CDCI,) 8: 1,05-2,12 (9H, m) 2,50-3,40 (5H, m); 3,48 (2H, S); 3,88 (3H, S); 6,98 (IH, q); 7,15-7,32 (2H, m); 7,23 (5H, S) összegképlet: C23H27NO2HC1
190. CHjO XO o. p. ( C): 199-200 (bomlás) elemanalízis: C24H29NO3 HCI számított: C = 69,30%, H = 7,27%, N = 3,37% talált: C = 69,24%, H = 7,40%, N = 3,38%
191. CHjO O .HO o. p. CC): 198-199 elemanalízis: C24H29NO3 HCI számított. C = 69,30%, H = 7.27%. N = 3,37% talált: C = 69.15%, H = 7,42%, N=3,47%
192. CH«O O o.p. CC): 200-201 elemanalízis: C23H3]NO4 HCI számított: C = 67/33%, H = 7,23%, N = 3,14% talált: C = 67,10%, H = 7,16%, N = 3,00%
193. 'H-NMR (CDClj δ: 1,05-2,15 (9H, m); 2,55-3,43 (5H, m); 3.48 (2H, S); 7,23 (5H. S); 7,23-7,43 (3H, m) összegképlet: C22H24NOF HCI
194. .MCI o.p. ( Ό: 175-177 elemanalízis: C23H27NO HCI számított: C = 74,68%, H = 7,63%, N = 3,79%% talált: C = 72,77%, H = 7,64%, N = 3,62% l/2H2O: C = 72,90%, H = 7,71%, N = 3,70%
195. CMj -*0 ο. p. CC): 211-213 (bomlás) elemanalízis: C23H27NO HCI számított: C = 74,68%, H = 7,63%, N = 3,79% talált: C = 72,68%, H = 7,49%, N = 3,7O% l/2H2O: C = 72,90%, H=7,71%, N = 3,7O%
196. o. p. CC): 153-154 elemanalízis: C23H27NO3 számított: C = 75,59%’, H = 7,45%, N = 3,83% talált: C = 75,77%, H = 7,28%, N = 3,64%
197. o. p. CC): 170-171 (bomlás) elemanalízis: C23H27NO3 számított: C = 75,59%’, H = 7,45%, N = 3.83% talált: C = 75,61%, H = 7,47%, N = 3,55%
198. o. p. CC): 175-176 elemanalízis: C2jH33NO3 HCI számított: C= 70.33%'. H = 7,72%, N = 3,15% talált: C = 70,20%, H = 7,46%, N = 3,35%
HU 211 165 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
199. Jto o. p. (’C): 236-237 (bomlás) elemanalízis: C2,H2jNO,HCl számított: C = 69,08%] H=6,55%, N = 3,50% talált: C = 69,97%, H = 6,82%, N = 3,29%
200. «α ο. p. (’C): 195-196 elemanalízis: C2,H27NOHC1 számított: C = 74,68%, H=7,63%, N = 3,79% talált: C = 74,72%, H = 7,77%, N = 3,78%
201. 'H-NMR (CDCl,) 8 1,10-2,10 (13H, m); 2,60-3,08 (5H, m); 3,41 <2H,' S); 7,00-7,85 (4H, m); 7,19 (5H, S) összegképlet: C24H29NOHC1
202. (CX^'-Qr''-© -WO -1 'H-NMR (CDCl·,) δ: 1,17 (3H,d); 1,12-2,10 (9H, m); 2,602,93 (2H, m); 3,41 (2H, S); 3,51 (1H, q); 7,20 (5H, S); 7,30-7,92 (5H, m) összegképlet: C22H27NO HCI
203. CM, HO o.p. ( ’C): 126-127 elemanalízis: C26H1qNO, HCI számított: C = 70.33%; H=7,72%, N = 3,15% talált: C = 70,41%, H = 7,48%, N = 2,85%
204. MCI 1 H-NMR (CDCl,) δ: 1,00-3,40 (20H, m); 3,50 (2H, S); 3,90 (3H. S); 3.97 (3H, S): 6,88 (1H, S); 7,18 (1H, S); 7,31 (5H.S) összegképlet: C27H,5NO,HCI
205. HC, 'H-NMR (CDCJ,) 6: 1,05-3,36 (22H, m); 3,45 (2Η, S); 3,85 (3H, S); 3,90 (3H, S): 6,78 (1H, S); 7,08 (1H, S); 7,21 (5H, S) összegképlet: C2BH ,7NO, HCI
206. HCI 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-2,50 (7H, m); 2,70-3,02 (2H, m); 3.48 (2H, S): 3,56 (2H, S): 3,79 (3H, S); 6,6 (1H, dt); 7,02-7,50 (3H, m); 7,21 (5H, m) összegképlet: C2,H2;NO2 HCI
207. CHjO MC 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,50-3,57 (11H, m); 3,48; 3,50 (totál 2H. each S); 3,83: 3,85 (totál 3H, each S); 6,57-7,39 (4H, m); 7,22 (5H, m) összegképlet: C2,H2JNO2 HCI
208. CMjO *«C Ή-NMR (CDCl,) δ: 1,58-255 (7H, m); 2,79-3,02 (2H, m); 3,50 (2H, S): 3,63 (2H, d); 3.90 (6H, S); 6,63 (1H, dt); 6.93 (lH,d); 7,22 (5H, S); 7.57 (1H, d) összegképlet: C24H27NO, HCI
209. CHjO O *'éö_cX3~'© 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,50-2,55 (7H, m); 2,78-3,03 (2H, m); 3,48 (2H. S). 3,56 (2H, d); 3,85 (3H, S); 4,00 (3H, S); 6,62 (1H. dt); 7,07 (1H, d); 7,21 (1H, d); 7,22 (5H, S) összegképlet: C24H27NO, HCI
210. CHjO Ζώο-©··® 1 H-NMR (CDCl,) 0:1,50-2,50 (7H, m); 2,78-3,03 (2H, m>; 3,48 (2H, S); 3,53 (2H, d); 3,82 (3H, S); 3,90 (3H, S); 4,03 (3H, S); 6,58 (1H, dt); 6,61 (1H, S); 7,25 (5H, S) összegképlet; C25H29NO4 HCI
211. '©Ο--©'-® HC 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,52-2.55 (7H, m); 2,78-3,02 (2H, m); 3,50 (2H. S); 3,59 (2H, S); 6,72 (1H, dt); 7,05-7,55 (3H, m): 7,22 (5H.S) összegképlet: C22H22NOF HC1
212. 'H-NMR (CDCl,) δ: 1.50-2,55 (7H, m); 2.38 (3H, S); 2.783.02 (2H. ml: 3,45 (2H, S); 3,57 (2H, S); 6,66 (1H, dt); 7.38-7.60 <3H,m>; 7,21 (5H, S) összegképlet CtHt^NOHCI
HU 211 165 A9
Péida száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont elemanalízis. NMR, stb.)
213. CM| *β 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,48-2,60 (7H, m); 2,32 (3H, S); 2,773,02 (2H, m); 3,49 (4H, S); 6,69 (IH, dt); 7,10-7,67 (3H, m); 7,22 (5H, S) összegképlet: C23H25NOHCI
214. sad-'-c-o o.p.CC): 174-175 elemanalízis: C23H25NO, számított: C = 69,08%, H=6,55%, N = 3,5O% talált: C = 69,12%, H = 6,41%, N = 3,43%
215. o.p.CC): 175-176 elemanalízis: Γ,θΗ,,ΝΟ, számított: C = 79,44%, H=6,89%, N = 3,09% talált: C = 79,04%, H = 6,87%, N = 2,77%
216. j*o o. p. (’C): 180-181 elemanalízis: C28Hj|NO, HCl számított: C = 70,65%, H = 7,30%, N = 3,17% talált: C = 70.34%, H = 7,05%, N = 3,07%
217. C®ö-“Cr'-© -MCI o. p. ( ’C): 228-230 (bomlás) elemanalízis: C2,H23NO3 HCl számított: C = 69,43%, H=6,08%, N = 3,52% talált: C = 67,89%, H = 5,97%, N = 3,45% 1/2H2O: C = 67,89%, H = 6,19%, N = 3,44%
218. — -HO 'H-NMR (CDCl,) δ: 2,48-3,02 (13H, m); 3,48 (2H, S); 6,73 (IH, dt); 7,10-8,10 (4H, m); 7,22 (5H, S) összegképlet: C23H2JNO HCl
219. ©O ~ o. p. (’C): 211-213 (bomlás) elemanalízis: C24H27NO HCl számított: C = 75,47%, H=7,39%, N = 3,67% talált: C = 75,22%, H = 7,41%, N = 3,57%
220. .HO 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,20-2,60 (7H, m); 1,96 (3H, d); 2,702,97 (2H. m); 3,46 (3H, S); 6,67 (IH, dd); 7,21 (5H, S); 7,21-7,61 (5H,m) összegképlet: C22H25NO HCl
221. ™yo^SO-CM“C·''^ CH) o. p. ( ’C): 170-171 elemanalízis: C26H,tNO3 számított: C = 77,01%, H = 7,70%, N = 3,45% talált: C = 77,10%, H = 7,67%, N = 3,43%
222. XCI 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-2,40 (13H, m); 2,70-3,00 (2H, m); 3,45 (2H, S); 3,48 (2H, S); 3,86 (2H, S); 3,91 (3H, S); 6,68 (1H, tt); 6,80 (1H, S); 7,20 (6H, S) összegképlet: C27H33NO, HC1
223. MCI 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-2,40 (15H, m); 2,68-3,00 (2H, m); 3,46 (2H,' S); 3,50 (2H, S); 3,88 (3H, S); 3,93 (3H, S); 6,68 (IH, tt); 6,83 (IH, S); 7,19 (IH, S); 7,21 (5H, S) összegképlet: CaH33NO3 HCl
224. MCI o. p. CC): 130-135 elemanalízis: C26H29NO,HCI számított: C = 70,98% j H=6,87%, N = 3,18% talált: C = 70,81%, H = 6,72%, N = 3,10%
225. ΖΧΚΗΟ·^® .HO 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-3,50 (16, m); 3,87 (3H, S); 3,93 (3H, S): 6,80 (1H, S); 7,00-7,25 (6H, m) összegképlet: C24H29NO3 HCl
HU 211 165 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis. NMR, stb.)
226. o. p. ( ’C): 186-188 (bomlás) elemanalízis: 1,65-2,10 (7H, m); 2,65-2,75 (2H, m); 3,25-3,83 (5H, m): 3,92 (3H, S); 3,98 (3H, S); 4,60 (2H, S); 6,88 (1H, S); 7,19 (1H, S); 7,26-7,60 (5H, m) összegképlet: C24H29NO4
227. O CM, 0. p. ( Ό: 220-221 elemanalízis: C2jH,|NO HCI számítón: C = 69,83%, H = 7,50%, N = 3,26% talált: C = 70,03%, H = 7,51%, N = 3,26%
228. O CM, Zx3Ó-''-O-“’-Ó 0. p. (’C): 212-213 elemanalízis: C2jH31NOyHCI számított. C = 69,83%,' H = 7,50%, N = 3,26% talált: C = 69,62%, H = 7,38%, N = 3,15%
229. -MCI 0. p. ( ’C): 229-230 (bomlás) elemanalízis: C25H3|NO3 HCI számítolt: C = 69,83%] H = 7,50%, N = 3,26% talált: C = 69,91%, H = 7,48%, N = 3,28%
230. 0 MO, no 'H-NMR (CDCI,) 5: 1,00-3,50 (14H, m); 3,73 (2H,S);3,86 (3H. S); 3,93 (3H, S); 6,82 (IH, S); 7,12 (IH, S); 7,227,80 (4H. m) összegképlet: C24H28N2O5HCI
231. Z*xüO“'X3“'c,~Ö> 0. p. ( ’C): 210-211 elemanalízis C24H28N2O5 HCI számított: C = 62,54%,' H = 6,34%, N = ó,08% talált: C = 62,48%, H = 6,34%, N = 5.96%
232. 6 MCI 0. p. ( ’C): 234-236 (bomlás) elemanalízis C-^H^NjO^ HCI számított: C = 62,54%,' H = 6,34%, N = 6,08% talált: C = 62,56%, H=6,25%, N = 5,83%
233. 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,10-3,43 (14H, m): 3,52 (2H, S); 3,84 (3H, S): 3,91 (3H, S); 6,35-7,08 (7H, m) összegképlet: C24H29NO4HCI
234. 0, p, CC): 146-148 elemanalízis: ^4Η29ΝΟ4 HCI számított: C = 66*51%, H=7,29%, N = 3,53% talált: C = 66,73%, H = 7,00%, N = 3,24%
235. MO 0. p. ( ’C): 193-194 elemanalízis: C24H3|NO4 HCI számított: C = 67,33%, H=7,23%, N = 3,14% talált: C = 67,43%, H = 7,22%, N = 3,13%
236. no 0. p. ( ’C): 226-228 (bomlás) elemanalízis: C25H,|NO4 HCI számított: C = 67,33%, H=7,23%, N = 3,14% talált: C = 67,21%, H = 7,29%, N = 2,97%
237. DsX-C-»<^ MO 'H-NMR (CDCI3) δ: 0,78-3,40 (14H, m); 3,46 (2H. S); 3,85 (3H, S); 3,91 (3H, S); 5,01 (2H, S); 6,78 (IH, S); 6,807,43 (9H,m);7,09(lH,S) összegképlet: C3iH35NO4 HCI
238. JHCl 0. p. (’C): 224-226 (bomlás) elemanalízis: C23H28N2O3HC1 számított: C = 60,93%,’ H=6,67%, N = 6,18% talált: C = 58,72%, H = 6,98%. N = 5,56% talált: C = 58,60%. H = 6,84%, N = 6,94%
HU 211 165 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR, stb.)
239. HCl 0. p. ( Ό: 253-256 (bomlás) elemanalízis: C25H3]NO3 HCl számítón: C = 69,83%, H=7,50%, N = 3,26% talált: C = 69,60%, H = 7,49%, N = 3,27%
240. J(CI o. p. (’C): 225-226 (bomlás) elemanalízis: C24H3jNO3-HC1 számított: C = 68,31%, H = 8,60%, N = 3,32% talált: C = 68,17%, H = 8,49%, N = 3,51%
241. MO o. p. (’C): 226-227 (bomlás) elemanalízis: C^HnNOj-HCl számított: C = 72,17%; H=6,92%, N = 3,01% talált: C = 71,71%, H = 7,07%, N = 2,85%
242. MCI o. p. (’C): 243-245 (bomlás) elemanalízis: C2gH31NO3HCl számított: C = 72,17%, H=6,92%, N = 3,01% talált: C = 71,75%, H = 6,92%, N = 3,01%
243. o. p. CC): 191-192 elemanalízis: C26H33NO5 HCl számított: C = 65,60%, H = 7,20%, N = 2,94% talált: C = 65,34%, H = 7,27%, N = 2,79%
244. MO OCH| o. p.CC): 219-221 elemanalízis: CjyHqsNO^ HCl számított: C = 64,09%, H=7,17%, N = 2,77% talált: C = 63,27%, H = 7,19%, N = 2,51% 1/2H2O:C = 62,96%, H = 7,24%, N = 2,72%
245. 'H-NMR (CDCl,) 6: 1,10-3,12 (14H, m); 3,84 (3H, S); 6,70 (IH, S); 6,84 (IH, S) összegképlet: Cj6H2|NO3 HCI
246. _ o.p. ( ’C): 182-183 elemanalízis: C30H3,NjO6 számított: C = 64.39%, H = 5,94%, N = 12,51% talált: C= 64,42%, H = 5,78%, N = 12,51%
247. o, p. ( ’C): 240-241 (bomlás) elemanalízis: C26H„NO2S2HC1 számított: C = 63,46%, H = 6,96%, N = 2,85% tóiáit: C = 63,18%, H = 6,78%, N = 2,80%
248. o. p. ( ’C): 180-185 (bomlás) elemanalízis: C2,H2gN2O, HCl számított: C = 60,73%,' H = 6,45%, N = 6,25% talált: C = 60,92%, H = 6,67%, N = 6,18%
249. 1 Jte o. p. (”C): 230-232 (bomlás) elemanalízis; C^H^NO^HCI számított: C = 69,35%, H = 6,65%, N = 2,31% talált: C = 69,21%, H = 6,59%, N = 2,33%
A 178-249. példa szerint előállított vegyületeket a fent ismertetett teszttel vizsgáltuk inhibitor aktivitásuk szempontjából. Az eredményeket a 10. táblázatban ismertetjük.
/0. táblázat
Acetilkolin-észteráz-gálló hatás (in vitro)
Vegy ület száma AChE inhibitor aktivitás lC5u (μιποί/Ι)
178. >10
179. 5,4
Vegyület száma AChE inhibitor aktivitás IC50 (μιηοΐ/ΐ)
180. 0,001
181. 0,094
182. 0,8
183. 5,3
184. >5
185. 0,00082
186. 0,0015
HU 211 165 A9
Vegyület száma AChE inhibitor aktivitás IC50 (μτηοΐ/l)
233 0,046
234. 0,0018
235. 0,22
236. 3,6
237. 2,6
238. 0,072
239. 0,18
240. 0,0089
241. 0,22
242. 2,9
243. 4
244. 4,9
245. 5
246. 4,4
247 -
248 1,4
249. 0,62
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1Gyűrűs aminszármazékok, amelyek
    N-K általános képletében r jelentése 0 és 10 közötti egész szám,
    40 R—jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és ha r értéke 2-10, az R22 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek,
    K jelentése hidrogénatom, fenil-alkil-csoport, vagy fenilcsoportján szubsztituált fenil-alkil-csoport,
    45 S jelentése hidrogénatom vagy egy szubsztituens a fenilgyűrűn, és
    T értéke 1 és 4 közötti egész szám, feltéve hogy (S), a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoport is le50 hét, és
    Q értéke 1 és 3 közötti egész szám; és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazékok, amelyek képletében q értéke 2.
    55
  3. 3. Az 1, igénypont szerinti gyűrűs aminszármazékok, amelyek képletében K jelentése benzil-, m-nitrobenzil- vagy m-fluor-benzil-csoport.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazékok, amelyek képletében K jelentése benzilcsoport.
    60
  5. 5. Az 1 igénypont szerinti gyűrűs aminszármazé42
    HU 211 165 A9 kok, amelyek képletében S jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazékok, amelyek képletében S jelentése metoxicsoport és t értéke 1 és 3 közötti egész szám.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazékok, amelyek képletében r értéke 1 és 3 közötti egész szám.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazék, amely az l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)-metil]piperidin, vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sója.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazék, amely
    1 -benziI-4-[(5-metoxi-1 -indanon-2-il)-metil]-piperidin,
    1 -benzil-4-[(5,6-dietoxi-1 -indanon-2-il)-metil]-piperidin,
    1 -benzil-4- {[5,6-(metilén-dioxi)-1 -indanon-2-il]-metil} -piperidin, l-(m-nitro-benzil)-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon-2-il)metil]-piperidin, l-(m-fluor-benzil)-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)metil]-piperidin, l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)-propil]-piperidin vagy l-benzil-4-[(5-izopropoxi-6-metoxi-l-indanon-2-il)metil]-piperidin, és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  10. 10. Gyógyászati készítmények acetil-kolin-észteráz aktivitás okozta betegségek kezelésére, amelyek egy 1. igénypont gyűrűs aminszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
  11. 11. Eljárás acetil-kolin-észteráz aktivitás okozta betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy beteg embernek egy 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiséget adagoljuk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegség az öregkori elmebaj.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegség az Alzheimer-típusú öregkori elmebaj.
HU95P/P00123P 1987-06-22 1995-05-04 Cyclic amine compounds with activity against acetylcholinesterase HU211165A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15505887 1987-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211165A9 true HU211165A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=15597749

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883160A HU214592B (hu) 1987-06-22 1988-06-21 Eljárás gyűrűs aminszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00122P HU211144A9 (en) 1987-06-22 1995-05-04 Cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use
HU95P/P00123P HU211165A9 (en) 1987-06-22 1995-05-04 Cyclic amine compounds with activity against acetylcholinesterase

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883160A HU214592B (hu) 1987-06-22 1988-06-21 Eljárás gyűrűs aminszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00122P HU211144A9 (en) 1987-06-22 1995-05-04 Cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4895841A (hu)
EP (5) EP0742207B1 (hu)
JP (3) JP2578475B2 (hu)
KR (1) KR910003618B1 (hu)
CN (3) CN1024547C (hu)
AT (4) ATE205828T1 (hu)
AU (1) AU627151B2 (hu)
CA (2) CA1338808C (hu)
CY (3) CY1940A (hu)
DD (1) DD283377A5 (hu)
DE (5) DE3856251T2 (hu)
DK (3) DK172337B1 (hu)
ES (4) ES2160747T3 (hu)
FI (3) FI95572C (hu)
GR (2) GR3019142T3 (hu)
HK (1) HK216396A (hu)
HU (3) HU214592B (hu)
LU (1) LU90221I2 (hu)
NO (2) NO177590C (hu)
NZ (1) NZ224970A (hu)
PH (1) PH26315A (hu)
PT (1) PT87783B (hu)
RU (1) RU2009128C1 (hu)
SG (1) SG50439A1 (hu)
ZA (1) ZA884338B (hu)

Families Citing this family (321)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
JP2777159B2 (ja) 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5250528A (en) * 1989-08-02 1993-10-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminopiperazine derivatives
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
WO1991006297A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-16 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
IL96150A0 (en) * 1989-10-30 1991-07-18 Syntex Inc Benzylpyrrolidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
US5428043A (en) * 1990-02-08 1995-06-27 Pfizer Inc. Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
US5272157A (en) * 1990-03-07 1993-12-21 Synthelabo Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
FR2659323B1 (fr) * 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5173209A (en) * 1990-05-10 1992-12-22 Cyprus Foote Mineral Company Stable lithium cycloalkylimides
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
WO1991018602A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
DE69123090D1 (de) * 1990-07-06 1996-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW199153B (hu) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
US5240934A (en) * 1990-10-19 1993-08-31 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
US5190951A (en) * 1990-10-19 1993-03-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
TW197435B (hu) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4104870A1 (de) * 1991-02-17 1992-08-27 Bayer Ag Verwendung von 3,(4)-substituierten pyrrolidinen als katalysatoren fuer das polyisocyanatpolyadditionsverfahren, verfahren zu ihrer herstellung sowie verfahren zur herstellung von polyurethan(harnstoff)en
US5162341A (en) * 1991-02-22 1992-11-10 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists for treatment of amphetamine abuse
BR9205811A (pt) * 1991-03-28 1994-06-28 Pfizer Derivados heterociclicos de aminas ciclicas
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
FR2676225B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
FR2676226B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
US5556857A (en) * 1991-05-08 1996-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Disturbance-of-consciousness improving agent
CA2067475C (en) * 1991-05-08 2000-10-10 Yasuo Oshiro Carbostyril derivatives and their use
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5106856A (en) * 1991-06-07 1992-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds
EP0535496A1 (en) 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
TW263504B (hu) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
SE9103752D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Astra Ab New compounds
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
EP0567090B1 (en) * 1992-04-24 2000-07-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors
DE69329067T2 (de) * 1992-10-05 2001-05-10 Ube Industries Pyridmidin-derivate
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
TW248556B (hu) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
DE69430861T2 (de) * 1993-04-07 2003-01-23 Otsuka Pharma Co Ltd N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
US5459151A (en) * 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
WO1995000131A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Cambridge Neuroscience, Incorporated Sigma receptor ligands and the use thereof
DK0637586T3 (da) * 1993-08-05 1999-12-06 Hoechst Marion Roussel Inc 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl og tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamatderivater, deres fremstilling og anvendelse
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
CA2176500C (en) * 1993-11-30 1999-09-28 George J. Quallich Process for preparing a chiral tetralone
DE4439822A1 (de) * 1994-11-08 1996-08-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen
US5658909A (en) 1994-11-17 1997-08-19 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones to treat Alzheimer's Disease
US6214994B1 (en) 1997-04-21 2001-04-10 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones
US5859295A (en) * 1994-12-05 1999-01-12 University Of Kentucky Research Foundation Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents
AU4483896A (en) * 1995-01-18 1996-08-07 Bayer Aktiengesellschaft N-substituted 1-acylaminoalkyl piperidines for treatment of cerebral disorders and depressions
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5703239A (en) * 1995-06-02 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Indanylpiperidines as melatonergic agents
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
IL136421A0 (en) * 1995-12-15 2001-06-14 Pfizer Intermediates for preparing 1-benzyl -4-((5,6- dimethoxy -1-indanon)-2-yl) methylpiperidine
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US5629325A (en) * 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO1997046526A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
NZ333197A (en) * 1996-06-07 2001-03-30 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
FR2750991A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-16 Pf Medicament Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
EP0934932A4 (en) * 1996-08-22 2002-06-26 Meiji Seika Kaisha CHINOLINE DERIVATIVES AND PSYCHOTROPES MEDIUM
FR2752732B1 (fr) 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
US6133253A (en) * 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
US5962535A (en) * 1997-01-17 1999-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition for alzheimer's disease
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
ATE241358T1 (de) * 1997-03-03 2003-06-15 Eisai Co Ltd Verwendung von cholinesterasehemmer zur behandlung von konzentrationsstörungen
AU7799998A (en) * 1997-06-11 1998-12-30 Alcon Laboratories, Inc. Method to reverse mydriasis
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
US5945421A (en) * 1997-08-11 1999-08-31 Warner-Lambert Company Dopamine D4 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
CA2304505A1 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
PT1048653E (pt) * 1997-12-05 2004-07-30 Eisai Co Ltd Policristais de donepezil e processo para a sua producao
WO1999036405A1 (en) 1998-01-16 1999-07-22 Eisai Co., Ltd. Process for production of donepezil derivative
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6262081B1 (en) 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
IL125809A (en) * 1998-08-17 2005-08-31 Finetech Lab Ltd Process and intermediates for production of donepezil and related compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
KR100639543B1 (ko) * 1998-09-30 2006-10-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
JP3593037B2 (ja) * 1998-11-20 2004-11-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジン誘導体ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
DE69938193D1 (de) 1998-11-20 2008-04-03 Hoffmann La Roche Piperidin ccr-3 rezeptor-hemmer
WO2000033788A2 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 American Biogenetic Sciences Inc. Substituted nitrogen heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
US6277866B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-21 Eisai Co., Ltd. 1-benzyl-4[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine
US6677330B1 (en) 1999-03-03 2004-01-13 Eisai Co., Ltd. Fluorides of 4-substituted piperidine derivatives
US6833370B1 (en) 1999-05-21 2004-12-21 Abbott Laboratories Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE60034577T2 (de) 1999-09-01 2007-12-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. In 4-stellung substituierte piperidinderivate
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
EP1764101A1 (en) * 2000-03-03 2007-03-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of a cholinesterase inhibitor for the treatment of dementia and cognitive impairments
EP1311272B1 (en) 2000-03-03 2006-11-22 Eisai Co., Ltd. Novel methods using cholinesterase inhibitors
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
US20060183776A9 (en) * 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
EP1285656A4 (en) * 2000-04-13 2006-07-12 Eisai Co Ltd ACETYLCHOLINESTERASE HEMMER CONTAINING 1-BENZYLPYRIDINIUM SALT
EP1300395B1 (en) 2000-06-21 2009-09-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
AU2001267899A1 (en) * 2000-07-03 2002-01-14 Eisai Co. Ltd. Pharmaceutical compositions for controlling intraocular pressure
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
EP1340499A4 (en) * 2000-12-07 2006-05-03 Astellas Pharma Inc MEANS FOR REINFORCING THE NOOTROPIC EFFECT
WO2002080928A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
WO2002096415A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
EP1423127A1 (en) * 2001-08-30 2004-06-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
WO2003024450A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
US20050191359A1 (en) * 2001-09-28 2005-09-01 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles and method for their production
US20050226934A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Inclusion complexes of active compounds in acrylate (co)polymers and methods for their production
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US20050249786A1 (en) * 2001-09-28 2005-11-10 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds
AU2002340232A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-28 Eisai Co., Ltd. Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors
GB0126378D0 (en) * 2001-11-02 2002-01-02 Oxford Biomedica Ltd Antigen
US20050107432A1 (en) * 2002-01-22 2005-05-19 Yoichi Iimura Sigma receptor binder containing indanone derivative
US20050142088A1 (en) * 2002-02-07 2005-06-30 Mitsuru Mizuno Hair growth stimulants, percutaneous preparations and method of stimulating hair growth
WO2003077869A2 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Samaritan Pharmaceuticals, Inc Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions
EP1491531B1 (en) * 2002-03-29 2007-12-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US7652039B2 (en) 2002-05-17 2010-01-26 Sequella, Inc. Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
SI2389937T1 (sl) 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije
IL150509A (en) * 2002-07-01 2007-07-04 Joseph Kaspi Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride
JP4498133B2 (ja) * 2002-07-02 2010-07-07 シェーリング コーポレイション 新規神経ペプチドｙｙ５レセプターアンタゴニスト
US7148354B2 (en) * 2002-07-24 2006-12-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of donepezil
IL150982A (en) 2002-07-30 2007-02-11 Ori Lerman Process for making Donafzil
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200418446A (en) * 2002-10-24 2004-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
JP2004189706A (ja) * 2002-12-13 2004-07-08 Eisai Co Ltd 高度アルツハイマー型痴呆治療剤
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US20080057491A1 (en) * 2003-02-07 2008-03-06 Mckee Patrick A Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and methods of use
US20050288330A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Avinash Naidu Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride)
US6953856B2 (en) * 2003-02-12 2005-10-11 Usv, Limited Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI)
US7186842B2 (en) * 2003-02-12 2007-03-06 Usv, Ltd. Polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-y1] methyl piperidine hydrochloride (Donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof
US7439365B2 (en) * 2003-11-17 2008-10-21 Usv, Ltd. Pharmaceutical salt of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine (Donepezil)
US6649765B1 (en) 2003-02-12 2003-11-18 Usv Limited, Bsd Marg. Process for the preparation of 1-benzyl-4(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCL)
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
JP2006519225A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 社団法人芝蘭会 依存症治療用医薬組成物
CN100422148C (zh) * 2003-02-27 2008-10-01 天津药物研究院 工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法
US20060009433A1 (en) * 2003-03-14 2006-01-12 Zhi-Xing Yao Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions
US20070129549A1 (en) * 2003-03-21 2007-06-07 Yatendra Kumar Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation
AU2003230195A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-25 Hetero Drugs Limited A novel process for amorphous form of donepezil hydrochloride
US20040229914A1 (en) * 2003-04-02 2004-11-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline form-VI of donepezil hydrochloride and process for the preparation thereof
AU2003245029A1 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of donepezil hydrochloride
AU2003247158A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-21 Hetero Drugs Limited Preparation of intermediates for acetyl cholinesterase inhibitors
CA2532207A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1651234B1 (en) * 2003-07-25 2007-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of mglur2 antagonist and ache inhibitor for treatment of acute and/or chronic neurological disorders
CN1280273C (zh) * 2003-11-05 2006-10-18 天津和美生物技术有限公司 合成多奈哌齐及其衍生物的方法
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
US20050232990A1 (en) * 2003-12-31 2005-10-20 Garth Boehm Donepezil formulations
CN1300112C (zh) * 2004-01-06 2007-02-14 浙江大学 N－苄基－4－哌啶基甲醛的合成方法
US20050222123A1 (en) 2004-01-27 2005-10-06 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
MY142362A (en) * 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
WO2005087226A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 Eisai Co., Ltd. Cadasil treatment with cholinesterase inhibitors
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
US7795438B2 (en) * 2004-04-28 2010-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd Processes for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine and hydrochloride
AU2005241023A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
CA2566204A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 The Johns Hopkins University Method for improving cognitive function by co-administration of a gabab receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor
US20080045500A1 (en) 2004-07-01 2008-02-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nerve Regeneration Stimulator
WO2006015338A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline form of donepezil hydrochloride
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
HUP0401850A3 (en) * 2004-09-15 2008-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Donepezil salts for producing pharmaceutical composition
WO2006036936A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Bridge Pharma, Inc. The s-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents
WO2006035433A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Chemagis Ltd. Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride
GB2419093A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Ernir Snorrason Acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of skin
EP1807087A2 (en) * 2004-10-12 2007-07-18 Ernir Snorrason Inhibitors of acetylcholinesterase for treating skin diseases
WO2006050359A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
US20060122226A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Itai Adin Crystalline forms of Donepezil base
CA2591894C (en) * 2004-12-30 2013-08-20 Jubilant Organosys Limited Process for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon­2-yl)methyl] piperidine or its salt thereof via novel intermediate
EP1881756B1 (en) 2005-02-11 2016-08-10 Stephen Wills Treating microvasculature diseases with acetyl cholinesterase inhibitors
WO2006097341A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Process for making crystalline donepezil hydrochloride monohydrate
ME01224B (me) * 2005-04-04 2013-06-20 Eisai R&D Man Co Ltd Jedinjenja dihidropiridina za liječenje neurodegenerativnih bolesti i demencije
DE602006016934D1 (de) 2005-04-06 2010-10-28 Adamas Pharmaceuticals Inc Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von zns-erkrankungen
US20080188510A1 (en) * 2005-05-23 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel methods using zonisamide
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
WO2007010910A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. 1-benzyl-4-[(5, 6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]-methyl piperidine p-toluenesulfonate or crystal thereof
US20070042034A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-22 Myriad Genetics, Incorporated High drug load formulations and dosage forms
KR20080027885A (ko) * 2005-07-25 2008-03-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 １-벤질-４-[(５,６-디메톡시-１-인다논)-２-일리덴]메틸피페리딘의 제조 방법
EP1906925A1 (en) * 2005-07-28 2008-04-09 Teikoku Pharma USA, Inc. Gelled donepezil compositions and methods for making and using the same
CN100436416C (zh) * 2005-07-29 2008-11-26 西南合成制药股份有限公司 盐酸多奈哌齐合成工艺
GB0515803D0 (en) 2005-07-30 2005-09-07 Pliva Hrvatska D O O Intermediate compounds
EP1939178B1 (en) * 2005-10-14 2010-11-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine or hydrochloride thereof
JPWO2007043440A1 (ja) * 2005-10-14 2009-04-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
JP2008280248A (ja) * 2005-11-02 2008-11-20 Eisai R & D Management Co Ltd アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ
AR057910A1 (es) 2005-11-18 2007-12-26 Synthon Bv Proceso para preparar donepezilo
HU227474B1 (en) * 2005-12-20 2011-07-28 Richter Gedeon Nyrt Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
ES2354737T3 (es) * 2006-01-04 2011-03-17 Cipla Limited Procedimiento y producto intermedio para la preparación de donepezylo.
US7994328B2 (en) 2006-02-16 2011-08-09 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of donepezil hydrochloride
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
US20100113793A1 (en) * 2006-03-20 2010-05-06 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the Preparation of Highly Pure Donepezil
EP2015750A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US8933201B2 (en) 2006-06-07 2015-01-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and fibroblast activation protein and methods of use
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
MX2009000476A (es) 2006-07-14 2009-01-28 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado contra beta amiloide.
WO2008010235A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Torrent Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of donepezil
CA2655809C (en) 2006-07-21 2013-10-01 Bridge Pharma, Inc. Dermal anesthetic compounds
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
BRPI0718437A2 (pt) 2006-10-27 2013-11-19 Medivation Neurology Inc Métodos e terapias de combinação para tratar a doença de alzheimer usando, entre outros, dimebon e dolepezil
CN101626688A (zh) * 2006-12-11 2010-01-13 雷维瓦药品公司 茚满酮基胆碱酯酶抑制剂的组合物、合成和使用方法
JP2010520154A (ja) * 2007-03-05 2010-06-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 神経変性疾患のためのａｍｐａレセプターアンタゴニストおよびｎｍｄａレセプターアンタゴニスト
KR20080092515A (ko) * 2007-04-12 2008-10-16 동화약품공업주식회사 도네페질 중간체의 제조방법
ES2476605T3 (es) 2007-04-24 2014-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
EP2148673A1 (en) * 2007-04-26 2010-02-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compounds for dementia
EP2481735A1 (en) * 2007-05-09 2012-08-01 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
JP5153870B2 (ja) 2007-05-22 2013-02-27 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体およびドネペジルを含むアルツハイマー病治療剤
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
CL2008001741A1 (es) * 2007-06-12 2008-11-21 Genentech Inc Anticuerpo quimerico o humanizado o fragmento de los mismos que se unen especificamente a por lo menos un epitope en la proteina beta-amiloide; molecula de acido nucleico que lo codifica; composicion que lo comprende; y su uso para tratar enfermedades asociados con la formacion de placas amiloides.
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
CA2690110A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for neuropathic pain
DE102007037932A1 (de) 2007-08-11 2009-02-12 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette
US8304435B2 (en) * 2007-09-12 2012-11-06 Deuteria Pharmaceuticals Inc. Deuterium-enriched donepezil
EP2204364B1 (en) 2007-09-28 2013-03-20 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Polymorphs of donepezil salts, preparation methods and uses thereof
TWI432195B (zh) 2007-10-03 2014-04-01 Kowa Co 神經細胞死亡抑制劑
CA2701790A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-16 Ac Immune S.A. Use of humanized anti-beta-amyloid antibody in ocular diseases
WO2009048539A2 (en) * 2007-10-05 2009-04-16 Genentech, Inc. Monoclonal antibody
JP5566004B2 (ja) 2007-11-14 2014-08-06 株式会社Ｄｎｐファインケミカル宇都宮 アルコキシインダノン誘導体の製造方法
KR20110011606A (ko) 2008-03-25 2011-02-08 시플라 리미티드 도네페질 염산염의 제조방법
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
US20090291127A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
NZ589590A (en) * 2008-06-13 2012-05-25 Shionogi & Co Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
WO2010019560A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of donepezil
US20100080842A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-01 Jianye Wen Transdermal extended-delivery donepezil compositions and methods for using the same
WO2010047372A1 (ja) * 2008-10-22 2010-04-29 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２－アミノピリミジン－４－オンおよび２－アミノピリジン誘導体
US20100105916A1 (en) * 2008-10-29 2010-04-29 Sterling Biotech Limited Processes for Preparing Donepezil
JP2012508238A (ja) * 2008-11-07 2012-04-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 生物活性を有するアミド
US20100143505A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Indanone inhibitors of acetylcholinesterase
US8247405B2 (en) 2008-12-10 2012-08-21 Conopco, Inc. Skin lightening compositions with acetylcholinesterase inhibitors
WO2010071216A1 (en) 2008-12-17 2010-06-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polymorphic crystal of donepezil and process for producing the same
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2674150A1 (de) 2009-01-28 2013-12-18 Labtec GmbH Pharmazeutische Zubereitung mit verbesserter Stabilität des Wirkstoffs
JP4666093B2 (ja) * 2009-03-13 2011-04-06 ユニマテック株式会社 ポリフルオロアルキルホスホン酸エステルの製造法
EP2452945B1 (en) * 2009-07-10 2014-07-30 Unimatec Co., Ltd. Polyfluoroalkylphosphonic acid esters and processes for production of same
CN102596382B (zh) * 2009-11-04 2014-09-17 优迈特株式会社 聚氟烷基膦酸盐乳化剂和以该乳化剂作为有效成分的脱模剂
WO2011061591A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Jubilant Life Sciences Limited Improved process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl)methyl piperidine hydrochloride form-iii
HUE033352T2 (hu) 2009-11-18 2017-11-28 Suven Life Sciences Ltd Biciklusos vegyületek mint alfa4-béta2 nikotinos acetilkolin receptor ligandumok
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
CA2785957C (en) 2009-12-29 2015-06-16 Suven Life Sciences Limited .alpha.4.beta.2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US20110251239A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Eisai Inc. Combination therapy for the treatment of dementia
GR1007368B (el) 2010-05-27 2011-08-02 Alapis Α.Β.Ε.Ε., Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα για τη θεραπεια των συμπτωματων της ανοιας
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
FR2962335B1 (fr) 2010-07-12 2013-01-18 Cll Pharma Utilisation du nonapeptide pat dans le traitement et la prevention des maladies neurodegeneratives
KR101713365B1 (ko) 2010-07-30 2017-03-08 에이씨 이뮨 에스.에이. 안전하고 기능적인 인간화 항 베타-아밀로이드 항체
TR201007110A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sinerjik etki gösteren kombinasyonlar
TR201007109A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek birim dozaj formları.
WO2012038966A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Tyche Industries Ltd. Process for the preparation of donepezil intermediate
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
AU2011321427A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
NO3034079T3 (hu) 2010-11-15 2018-06-09
JP5951625B2 (ja) 2010-11-24 2016-07-13 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨークＴｈｅ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｉｔｙ Ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ 加齢性黄斑変性症およびシュタルガルト病の処置のための非レチノイドｒｂｐ４アンタゴニスト
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
US9890540B2 (en) 2011-05-16 2018-02-13 Weitzer Holding Gmbh Floor or wall covering system with laying units which can be combined in a modular manner
EP2565186A1 (en) 2011-09-02 2013-03-06 Hybrigenics S.A. Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7
RU2014145682A (ru) 2012-04-14 2016-06-10 Интра-Селлулар Терапиз, Инк Органические соединения
CN103524515B (zh) 2012-07-03 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
CN103787954B (zh) 2012-10-26 2016-01-20 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
JPWO2014076965A1 (ja) * 2012-11-16 2017-01-05 学校法人北里研究所 抗原虫活性を示す１−インダン誘導体
EP2759536A1 (en) 2013-01-25 2014-07-30 INSA (Institut National des Sciences Appliquees) de Rouen Oxidisable pyridine derivatives, their preparation and use as anti-Alzheimer agents
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US20160067306A1 (en) 2013-04-19 2016-03-10 National University Corporation Hokkaido University Treatment agent for cognitive impairment induced by amyloid beta-protein, therapeutic agent for alzheimer's disease, and treatment method and pathological analysis method related to these
US10357486B2 (en) 2013-08-16 2019-07-23 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
US9359315B2 (en) 2013-09-10 2016-06-07 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 2,3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
NZ722077A (en) 2013-12-20 2021-12-24 Agenebio Inc Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
FR3018689B1 (fr) * 2014-03-20 2017-04-28 Centre Hospitalier Univ De Clermont Ferrand Inhibiteurs de l'acetylcholinesterase d'action centrale pour la prevention et/ou le traitement des neuropathies chimio-induites et leurs symptomes, compositions, utilisations, methodes et trousse correspondantes.
CN105753768B (zh) * 2014-12-15 2020-11-27 北京恒瑞新霖科技有限公司 一种含单个氮杂环化合物的生产方法
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
TWI770525B (zh) 2014-12-30 2022-07-11 美商瓦洛健康公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
EP3253765A1 (en) 2015-02-05 2017-12-13 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2016126926A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
AU2016279052A1 (en) 2015-06-19 2018-02-15 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN108135860A (zh) 2015-06-22 2018-06-08 考里安国际公司 包含难溶性治疗剂的透皮粘合剂组合物
CN105367483B (zh) * 2015-11-20 2017-12-26 山东淄博新达制药有限公司 盐酸多奈哌齐的制备方法
KR20190015492A (ko) 2016-06-08 2019-02-13 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화학적 화합물
JP7174632B2 (ja) 2016-06-23 2022-11-17 コリウム， インコーポレイテッド 親水性ドメインおよび疎水性ドメインならびに処置剤との接着剤マトリックス
KR101829631B1 (ko) * 2016-07-20 2018-02-19 주식회사 엔솔바이오사이언스 신규 펩타이드 및 그 용도
MX2019001104A (es) 2016-07-27 2019-10-02 Corium Int Inc Sistemas de suministro transdermico de memantina.
US20180028461A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
EP3490541A2 (en) * 2016-07-27 2019-06-05 Corium International, Inc. Transdermal formulation and delivery method of low solubility or unstable unionized neutral drugs byin situ
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US10369187B2 (en) 2017-02-09 2019-08-06 Vanderbilt University Peptide regulators of JNK family kinases
AU2018383672A1 (en) 2017-12-13 2020-07-02 Corium, LLC. Method for depot creation during transdermal drug delivery
WO2019126531A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
DK3843702T3 (da) 2019-05-31 2023-10-09 Tecnimede Soc Tecnico Medicinal Sa Fastdosiskombination af memantin og donepezil til øjeblikkelig frigivelse
JP7452810B2 (ja) * 2019-06-17 2024-03-19 東和薬品株式会社 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法
KR20220059300A (ko) * 2020-11-02 2022-05-10 주식회사 종근당 인덴 유도체 프로드럭의 산부가염 및 이의 제조방법
KR102451185B1 (ko) 2021-08-05 2022-10-07 환인제약 주식회사 도네페질 함유 지속방출형 미립구
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3171838A (en) * 1961-10-10 1965-03-02 Res Lab Dr C Janssen N V Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds
US3454565A (en) * 1966-10-05 1969-07-08 American Cyanamid Co Novel indanones
US3452030A (en) * 1966-12-12 1969-06-24 Aldrich Chem Co Inc The 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine
US3476759A (en) * 1967-05-02 1969-11-04 Mcneilab Inc 2- and 3-(4-piperidyl) indanes and indanols
DE2021262A1 (de) * 1970-04-30 1971-11-11 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Piperazinderivate
DE2148959C3 (de) * 1971-09-30 1978-05-18 Ordena Trudovogo Krasnogo Znameni Institut Organitscheskogo Sintesa Akademii Nauk Latvijskoj Ssr, Riga (Sowjetunion) Verfahren zur Herstellung N-substituierter 4-Anilinopiperidine
GB1323508A (en) * 1971-10-06 1973-07-18 Inst Organicheskogo Sinteza Ak Method for preparation of n-substituted 4-aniline piperidines
GB1416872A (en) 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
DE2513136C3 (de) * 1974-03-21 1981-04-30 Anphar S.A., Madrid N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DK141752B (da) * 1974-07-31 1980-06-09 Ciba Geigy Ag Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf.
JPS5152176A (hu) * 1974-10-12 1976-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical
US4130646A (en) * 1975-07-25 1978-12-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-((4-(phenyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-naphthalenols and derivatives and analogs thereof
GB1583753A (en) * 1976-07-14 1981-02-04 Science Union & Cie Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1586468A (en) * 1976-10-29 1981-03-18 Anphar Sa Piperidine derivatives
GB1575310A (en) * 1976-11-16 1980-09-17 Anphar Sa Piperidine derivatives
BE864269A (fr) 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
ZA786426B (en) 1977-11-25 1979-10-31 Scras New indulo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
DE3066434D1 (en) * 1979-11-21 1984-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Kk Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
FR2484415A1 (fr) * 1980-06-13 1981-12-18 Pharmindustrie Nouveaux derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
JPS58180481A (ja) * 1982-04-15 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS5976082A (ja) * 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS59112984A (ja) * 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4734275A (en) 1983-08-19 1988-03-29 Research Corporation Anti-curare agents
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
DE3541811A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
GB8601160D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
PH23078A (en) * 1986-01-30 1989-04-10 Ciba Geigy Ag Substituted pyrrolidinones
JPH0721821B2 (ja) * 1986-07-07 1995-03-08 ソニー株式会社 動き物体の集計装置
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AU627151B2 (en) 1992-08-20
DE3855028T2 (de) 1996-09-05
DE3856487D1 (de) 2001-10-04
SG50439A1 (en) 1998-07-20
FI882716A0 (fi) 1988-06-08
FI952850A (fi) 1995-06-09
DK175717B1 (da) 2005-01-31
DE3856491D1 (de) 2001-10-25
CA1340192C (en) 1998-12-15
LU90221I2 (fr) 1998-05-06
AU1821688A (en) 1988-12-22
EP0579263B1 (en) 1998-09-16
NZ224970A (en) 1991-09-25
FI952850A0 (fi) 1995-06-09
ES2160747T3 (es) 2001-11-16
ATE204862T1 (de) 2001-09-15
ATE205828T1 (de) 2001-10-15
CN1073939A (zh) 1993-07-07
EP0742207A1 (en) 1996-11-13
RU2009128C1 (ru) 1994-03-15
ATE171161T1 (de) 1998-10-15
FI103969B1 (fi) 1999-10-29
US4895841A (en) 1990-01-23
KR890000465A (ko) 1989-03-14
FI103969B (fi) 1999-10-29
ATE134618T1 (de) 1996-03-15
NO882696L (no) 1988-12-23
FI962753A0 (fi) 1996-07-04
US5100901A (en) 1992-03-31
GR3036553T3 (en) 2001-12-31
HUT50768A (en) 1990-03-28
JPS6479151A (en) 1989-03-24
NO177590C (no) 1995-10-18
DK172337B1 (da) 1998-03-30
DK337988D0 (da) 1988-06-21
CN1071417A (zh) 1993-04-28
NO882696D0 (no) 1988-06-17
HU211144A9 (en) 1995-10-30
FI102534B (fi) 1998-12-31
JP2578475B2 (ja) 1997-02-05
DK175246B1 (da) 2004-07-19
PH26315A (en) 1992-04-29
CY1940A (en) 1997-05-16
DD283377A5 (de) 1990-10-10
DE3856251D1 (de) 1998-10-22
CN1034015C (zh) 1997-02-12
JP3078244B2 (ja) 2000-08-21
HU214592B (hu) 1998-04-28
FI102534B1 (fi) 1998-12-31
NO177590B (no) 1995-07-10
PT87783A (pt) 1988-07-01
DE3856487T2 (de) 2002-05-08
EP1116716A1 (en) 2001-07-18
EP0296560A3 (en) 1990-05-02
PT87783B (pt) 1992-10-30
HK216396A (en) 1996-12-27
EP0579263A1 (en) 1994-01-19
CY2349B1 (en) 2004-06-04
ES2121039T3 (es) 1998-11-16
DK337988A (da) 1988-12-23
DE3855028D1 (de) 1996-04-04
FI882716A (fi) 1988-12-23
DK108396A (da) 1996-10-03
JPH07252216A (ja) 1995-10-03
EP0296560B1 (en) 1996-02-28
JP2733203B2 (ja) 1998-03-30
ES2164720T3 (es) 2002-03-01
FI95572C (fi) 1996-02-26
NO1998015I1 (no) 1998-05-12
CN1024547C (zh) 1994-05-18
CA1338808C (en) 1996-12-24
KR910003618B1 (ko) 1991-06-07
CN1030752A (zh) 1989-02-01
FI962753A (fi) 1996-07-04
EP0673927A1 (en) 1995-09-27
DE3856491T2 (de) 2002-05-23
ZA884338B (en) 1989-03-29
GR3019142T3 (en) 1996-05-31
DK108296A (da) 1996-10-03
EP0296560A2 (en) 1988-12-28
CY2350B1 (en) 2004-06-04
JPH1067739A (ja) 1998-03-10
DE19775093I1 (de) 2003-09-04
DE3856251T2 (de) 1999-03-18
CN1038839C (zh) 1998-06-24
EP0673927B1 (en) 2001-09-19
EP0742207B1 (en) 2001-08-29
ES2083359T3 (es) 1996-04-16
FI95572B (fi) 1995-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211165A9 (en) Cyclic amine compounds with activity against acetylcholinesterase
JP2932693B2 (ja) ピリミジン化合物
EP0930298B1 (en) Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
US5100902A (en) 1,2-benzisoxazole compounds
DE602005001930T2 (de) Derivate vom aryloxyalkylcarbamat-typ, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in therapeutika
US7098210B2 (en) 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
JP2665818B2 (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
HU211895A9 (en) Cyclic amide derivatives
JP2708737B2 (ja) ピリジン誘導体の製造方法
AU2002321669A1 (en) Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
EP1847535A1 (en) 1-(piperidin-4-yl)-1h-indole derivative
JPH0832682B2 (ja) 置換されたテトラヒドロ―３―ピリジンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US5356914A (en) 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
US5314901A (en) 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime compounds
US6355695B1 (en) Substituted heterocycles
FI94863B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi
IE64206B1 (en) Disubstituted piperidines and pyrrolidines as anticholinergic agents
EP0505379B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
JPH0342276B2 (hu)