FI103969B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidyyli- ja pyrrolidiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidyyli- ja pyrrolidiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI103969B
FI103969B FI962753A FI962753A FI103969B FI 103969 B FI103969 B FI 103969B FI 962753 A FI962753 A FI 962753A FI 962753 A FI962753 A FI 962753A FI 103969 B FI103969 B FI 103969B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
phenyl
tai
group
substituted
Prior art date
Application number
FI962753A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI103969B1 (fi
FI962753A0 (fi
FI962753A (fi
Inventor
Yutaka Tsuchiya
Hachiro Sugimoto
Norio Karibe
Kunizou Higurashi
Kiyomi Yamatsu
Youichi Iimura
Atsushi Sasaki
Yoshiharu Yamanishi
Hiroo Ogura
Shin Araki
Takashi Kosasa
Atsuhiko Kubota
Michiko Kosasa
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15597749&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI103969(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI962753A0 publication Critical patent/FI962753A0/fi
Publication of FI962753A publication Critical patent/FI962753A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI103969B1 publication Critical patent/FI103969B1/fi
Publication of FI103969B publication Critical patent/FI103969B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S152/00—Resilient tires and wheels
    • Y10S152/90—Tread pattern having no blocks and having circumferential ribs defined by zig-zag circumferential grooves

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

103969
MENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTTÖKELPOISEN PIPERIDYYLI- TAI PYRROLIDIINIJOHDANNAISEN TAI SEN FARMASEUTTISEN SUOLAN VALMISTAMISEKSI
Keksintö koskee menetelmää lääkeaineena käyttökelpoisen pipe-ridyyli- tai pyrrolidiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi.
Tekniikan taso
Ikääntyneistä ihmisistä koostuvan väestön määrän nopeasti lisääntyessä halutaan innokkaasti saada aikaan hoitomenetelmä seniilidementialle, kuten Alzheimerin seniilidementialle.
On tehty erilaisia yrityksiä seniilidementian hoitamiseksi lääkkeillä. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole ollut lääkettä, joka olisi erityisen käyttökelpoinen näiden sairauksien hoidossa .
Eri näkökohdista lähtien on tehty tutkimuksia terapeuttisten aineiden kehittämiseksi näihin sairauksiin. Erityisesti, koska Alzheimerin seniilidementia liittyy alentumiseen kolin-energisessä toiminnassa, on ehdotettu terapeuttisen aineen kehittämistä siltä kannalta, että kyseessä olisi asetyyliko- « i : liinin edeltäjä ja asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittori, ja : tätä onkin itse asiassa yritetty. Edustavia esimerkkejä anti-
I I
• koliiniesteraasi-inhibiittorista ovat fysostigmiini ja tetra-hydroaminoakridiini. Näillä lääkkeillä on kuitenkin joitakin • ·*; haittoja, kuten riittämätön teho ja ei-toivottujen sivuvaiku-·« ♦ tusten esiintyminen. Nykyään ei ole mitään ongelmia ratkaise-vaa terapeuttista ainetta.
• «t 9 « · ί ·#· 1 ... Yllä esitetyn tilanteen huomioonottaen ovat tämän keksinnön • · · t · · *. tekijät suorittaneet laajoja ja intensiivisiä tutkimuksia eri yhdisteistä monien vuosien ajan tarkoituksenaan kehittää lääke, jolla on pysyvä aktiivisuus ja korkea turvallisuus.
i f « f * 1 • C » • · «f * • 4 • · 2 103969
Tuloksena nämä keksijät ovat havainneet, että seuraavan yleisen kaavan (I) mukainen piperidiinijohdannainen voi saavuttaa halutun tarkoituksen.
Spesifisesti esitettynä, tämän keksinnön mukaisella, seuraavan yleisen kaavan (I) esittämällä yhdisteellä on suurena etuna se, että sillä on voimakas ja erittäin selektiivinen antiasetyylikoliiniesteraasiaktiivisuus, joka nostaa aivoissa olevan asetyylikoliinin määrää, jolloin sillä on erinomainen vaikutus muistihäiriöihin liittyvään sairausmalliin, ja pysyvä aktiivisuus ja suuri turvallisuus verrattuna fysostigmii-niin, joka on tavanomainen suosittu lääke alalla, mikä tekee tämän keksinnön yhdisteen erittäin arvokkaaksi.
Tämän keksinnön yhdiste keksittiin asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorivaikutuksen perusteella ja on siksi vaikuttava hoidettaessa ja ennaltaehkäistäessä erilaisia sairauksia, joiden ajatellaan johtuvan asetyylikoliinin riittämättömyydestä hermoston välittäjäaineena in vivo.
Esimerkkejä näistä sairauksista ovat erilaiset dementiat, mukaanluettuna Alzheimerin seniilidementia ja edelleen Hun-tingtonin tanssitauti, Pickin tauti ja ataksia.
Sen vuoksi tämän keksinnön tarkoituksina on tarjota käyttöön f-i ; uusi piperidiini johdannainen, joka on tehokas lääkkeenä, eri-• · tyisesti keskushermostojärjestelmän sairauksien hoitoon ja a · · ennaltaehkäisyyn, tarjota käyttöön menetelmä tämän johdannai-** * sen valmistamiseksi, sekä tarjota käyttöön lääke, joka sisältää sitä vaikuttavana aineosana.
• · · * » * i < t • · · • · · a a a • a a · « · t - « a f a · t > · « · r ( • Il a · • ta a aa a a a a a a a a a a a a 3 103969
Keksinnön yhteenveto
Keksintö tarjoaa käyttöön menetelmän valmistaa lääkeaineena käyttökelpoista piperidyyli- tai pyrrolidiinijohdannaista, jolla on seuraava kaava (XXV), ja sen farmakologisesti sopivan suolan: / v
J—B—( N-K
\ / (XXV) (CH2)q jossa J on ryhmä, joka on valittu seuraavista: alempi alkyyli, sykloheksyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu jollakin seuraavista: alempi alkoksi, nitro, halogeeni, amino, hydroksi, bentsyylisulfonyy-li, fromyyli, alempi alkyyli, trifluorimetyyli, pyridyyli alempi alkoksi, alempi alkoksikarbonyyli tai alempi alkoksial-kyyli, pyridyyli, halogeenilla substituoitu pyridyyli,
I I
: pyratsyyli, : : pyratsyyli, joka on substituoitu jollakin seuraavista: alempi alkoksikarbonyyli, C;-c asyyliamino, C3-e sykloalkyylioksikarbo-nyyli, amido tai N-alempi alkyyliamido, • · . .·. kinolyyli, • · · kinoksalinyyli, tai • · · furyyli, • · · • · i B on ryhmä, joka on valittu seuraavista: : - (CH-) r-, -NR1- (CHj) r-, missä R·1 on vety, alempi alkyyli, fenyyli tai alkyylisulfonyyli, «44 , -CO-NR5- (CH.·) r-, missä R5 on vety, alempi alkyyli, fenyyli, • 4 4 fenyyli, joka on substituoitu jollakin seuraavista: alempi alkoksi, halogeeni, alempi alkyyli tai hydroksi, 4 103969 bentsyyli tai pyridyyli, -NH-CO- (CH2) r-, -CO-(CH2)r, -CHi-CO-NH-(CHJ e-, -CO-CHj-CH (OH) -CH_-, -C(OH)-(CH_) , tai -CO-CH=CH-CH_missä r on nolla tai kokonaisluku 1 - 10; q on kokonaisluku 1 tai 2; ja K on ryhmä, joka on valittu seuraavista: fenyylialkyyli, jonka alkyylissä on 0-3 hiiliatomia, ja joka voi olla substituoitu jollakin seuraavista: hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkyyli tai nitro, sinnamyyli, pyridyylimetyyli, sykloalkyylimetyyli, adamantaanimetyyli, tai furfuryyli, siten, että, kun q=l, K on bentsyyli, B on -CO-NR -(CH_) r- ja J , , on fenyyli.
: : Menetelmälle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaa- : " timuksen tunnusmerkkiosassa.
• 1 1 • · · * ·
Keksintöä selitetään yksityiskohtaisesti piperidiiniyhdistei-den osalta.
• t · • · · • · · • < · · i « · » · · - 103969 5
Piperidiiniyhdiste määritellään kaavalla (I): ----X-O-R» ( I ) jossa R1 on seuraava substituoitu tai substituoimaton ryhmä: 1) fenyyliryhmä, 2) pyridyyliryhmä, 3) pyratsyyliryhmä, 4) kinolyyliryhmä, 5) indanyyliryhmä, 6) sykloheksyyliryhmä, 7) kinoksalyyliryhmä, tai 8) furyyliryhmä; yhdenarvoinen tai kahdenarvoinen ryhmä, joka on saatu indanonista, jossa on substituoimaton tai substituoitu fenyylirengas; yhdenarvoinen ryhmä, joka on johdettu syklisestä amidiryhmästä; alempi al-kyyliryhmä tai ryhmä, jota esittää kaava R3-CH=C- (jossa R3 on vetyatomi tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä), X on ryhmä, jota esittää kaava -(CH2)n-, ryhmä, jota esittää ? f kaava -C-(CH2)„-, ryhmä, jota esittää kaava -N-(CH2)n- (jossa R4 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, asyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyliryhmä, tai substituoitu tai substituoimaton fenyyli- tai bentsyyliryhmä), ryhmä, jota esittää kaava
O
/1 -C-N-(CH-) - i5 R (jossa R5 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä), ryhmä, jota esittää kaava -CH=CH-(CH2)n-,
!·':! . S
: : j ryhmä, jota esittää kaava -0-C-0-(CH2)n, ryhmä, jota esittää • t» o kaava 0-C-NH-(CH2)n-, ryhmä, jota esittää kaava -CH=CH-CH=CO-, ryhmä, jota esittää kaava ' :T: ? . | *. -NH-C-(CH2)„-, ryhmä, jota esittää kaava -CH2-C-NH-(CH2)n, « · . Ϊ :_ ryhmä, jota esittää kaava -(CH2)2-C-NH-(CH2)n-, ryhmä, jota * « · 6 103969 Γ esittää kaava -CH-(CH2)n-, ryhmä, jota esittää kaava
? ? ?H
-C-CH=CH-CH2-, ryhmä, jota esittää kaava -C-CH2 -CH-CH2-, CH3 ryhmä, jota esittää kaava -CH-j|-NH-CH2-, ryhmä, jota esittää kaava -CH=CH-1-NH-(CH2)2-, dialkyyliaminoalkyylikarbonyyliryh-mä, tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä, sillä edellytyksellä, että n-kirjaimet edellä olevassa X:n määritelmässä ovat itsenäisesti kokonaisluku 0-6, R2 on substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä, substi-tuoitu tai substituoimaton aryylialkyyliryhmä, sinnamyyliryh-mä, alempi alkyyliryhmä, pyridyylimetyyliryhmä, sykloalkyyli-alkyyliryhmä, adamantaanimetyyliryhmä, tai furoyylimetyyliryh- mä, ja symboli ----- edelläolevassa yleisessä kaavassa tarkoittaa yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta.
lii I I I
!!' Termi "alempi alkyyliryhmä" käytettynä edelläolevassa ryhmien \ . R1, R2, R4 ja R5 määritelmässä tämän keksinnön yhdisteen suh- • · · 1 " teen on tarkoitettu merkitsevän suoraketjuista tai haarautu-• « · *”·* nutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä ' niistä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyy-li-, isobutyyli-, sek.butyyli-, tert.butyyli-, pentyyli- • f · : (amyyli), isopentyyli-, neopentyyli-, tert.pentyyli-, 1-metyy- libutyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1,2-dimetyylipropyyli-, heksyy-/ . li-, isoheksyyli-, 1-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 3- i · * » metyylipentyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dime tyy libutyyli- i · , 2,2-dime tyy libutyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyy- • < :/·· libutyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 1-etyylibutyyli-, 2-etyyli- i · • · • · • I · 7 103969 butyyli-, 1,1,2-trimetyylipropyyli-, 1,2,2-trimetyylipropyyli-, 1-etyyli-l-metyylipropyyli- ja l-etyyli-2-metyylipropyyli-ryhmät. Näiden joukossa metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopro-pyyliryhmät jne. ovat edullisia. Metyyliryhmä on edullisin.
Esimerkkejä substituentista, joka sopii seuraavaan ilmaukseen: "seuraava substituoitu tai substituoimaton ryhmä: 1) fenyyli-ryhmä, 2) pyridyyliryhmä, 3) pyratsyyliryhmä, 4) kinolyyliryh-mä, 5) indanyyliryhmä, 6) sykloheksyyliryhmä, 7) kinoksalyy-liryhmä tai 8) furyyliryhmä” R1:n määritelmässä, ovat alemmat alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli- ja tert.butyyliryhmät; alemmat alkoksiryhmät, jotka vastaavat edellä kuvattuja alempia alkyyliryhmiä, kuten metoksi- ja et-oksiryhmät; nitroryhmä; halogeeniatomit, kuten kloori, bromi ja fluori; karboksyyliryhmä, alemmat alkoksikarbonyyliryhmät, jotka vastaavat edellä kuvattuja alempia alkoksiryhmiä, kuten metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, isopropoksikarbonyyli-, n-propoksikarbonyyli- ja n-butyyli-oksikarbonyyliryhmät; ami-noryhmä, alempi monoalkyyliaminoryhmä, alempi dialkyyliamino-ryhmä, karbamoyyliryhmä; asyyliaminoryhmät, jotka on johdettu alifaattisista tyydyttyneistä monokarboksyylihapoista, joissa i « ; on 1-6 hiiliatomia, kuten asetyyliamino-, propionyyliamino-, j butyryyliamino-, isobutyryyliamino-, valeryyliamino- ja piva- : loyyliaminoryhmät; sykloalkyylioksikarbonyyliryhmät, kuten :1·.· sykloheksyylioksikarbonyyliryhmä; alemmat alkyyliaminokarbon- m m : yyliryhmät, kuten metyyliaminokarbonyyli- ja etyyliaminokar- • · · bonyyliryhmät; alemmat alkyylikarbonyylioksiryhmät, jotka vastaavat edellä määriteltyjä alempia alkyyliryhmiä, kuten metyy- ... likarbonyylioksi-, etyylikarbonyylioksi- ja n-propyylikar- • · · bonyylioksiryhmät; halogenoidut alemmat alkyyliryhmät mukaan- • · · ' luettuna trifluorimetyyliryhmä; hydroksyyliryhmä; formyyliryh-mä; ja alempi alkoksr - alempi alkyyliryhmät, kuten etoksimet- « » f « · • · * i · • · · • « < • « t I · 8 103969 yyli-f metoksimetyyli- ja metoksietyyliryhmät. "Alemmat alkyy-liryhmät" ja "alemmat alkoksiryhmät" edellä olevassa substitu-entin määritelmässä käsittävät kaikki edellä mainituista ryhmistä saadut ryhmät. Substituentteja voi olla yhdestä kolmeen, jotka voivat olla samoja tai erilaisia.
Edelleen, kun substituentti on fenyyliryhmä, seuraava ryhmä kuuluu substituoidun fenyyliryhmän piiriin: Λ jossa G on ryhmä, jota esittää kaava -1-, ryhmä, jota esittää kaava -0-1-, ryhmä, jota esittää kaava -O-, ryhmä, jota esittää kaava -CH 2-NH-l-, ryhmä, jota esittää kaava -CH2-0-, ryhmä, jota esittää kaava -CH2-S02-, ryhmä, jota esittää kaava -CH-, ja ryhmä, jota esittää kaava 0 OH -CH 2-S- ja E on hiili- tai typpiatomi.
Edullisia esimerkkejä substituenteista fenyyliryhmälle niiden joukossa ovat alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, nitro-, halo- genoidut alempi alkyyli-, alempi alkoksikarbonyyli-, formyy- li-, hydroksyyli- ja alempi alkoksi-alempi a 1 kyy li ryhmät, : halogeeniatomit ja bentsoyyli- ja bentsyylisulfonyyliryhmät.
• · ·
Substituentteja voi olla kaksi tai useampia ja ne voivat olla samoja tai erilaisia.
• « « * · · • « ·
Edullisia esimerkkejä substituentista pyridyyliryhmälle ovat * » · , alempi alkyyli- ja aminoryhmät ja halogeeniatomit.
« · • « « • t · τ • · • i « • f » • * • · t
• I
• · * « » · 9 103969
Edullisia esimerkkejä substituentista pyratsyyliryhmälle ovat alempi alkoksikarbonyyli-, karboksyyli-, asyyliamino-, karba-moyyli- ja sykloalkyylioksikarbonyyliryhmät.
R^n tapauksessa pyridyyliryhmä on edullisesti 2-pyridyyli-, 3-pyridyyli- tai 4-pyridyyliryhmä; pyratsyyliryhmä on edullisesti 2-pyratsyyliryhmä; kinolyyliryhmä on edullisesti 2-ki-nolyyli- tai 3-kinolyyliryhmä; kinoksalinyyliryhmä on edullisesti 2-kinoksalinyyli- tai 3-kinoksalinyyliryhmä; ja furyy-liryhmä on edullisesti 2-furyyliryhmä.
Esimerkkejä syklisestä amidiyhdisteestä johtuvasta yhdenar-voisesta ryhmästä ovat kinatsoloni, tetrahydroisokinolinoni, tetrahydrobentsodiatsepinoni ja heksahydrobentsatsokinoni. Yhdenarvoinen ryhmä voi kuitenkin olla mikä tahansa, jossa on rakennekaavassaan syklinen amidiryhmä, eikä se ole rajoittunut vain yllä kuvattuihin spesifisiin esimerkkeihin. Syklinen amidiryhmä voi olla johtunut monosyklisestä tai kondensoidus-ta heterosyklisestä renkaasta. Kondensoitu heterosyklinen rengas on edullisesti sellainen, joka on muodostunut konden-saatiolla fenyylirenkaan kanssa. Tässä tapauksessa fenyyli-rengas voi olla substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia, edullisesti metyyliryhmällä, tai alemmalla alkoksiryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia, edullisesti metoksiryhmällä.
• · • · · • · · • · • i t i I » · • · · * · · • < · • · 9 9 9 9 9 9% 9 9 9 9 999 9 9 9 *99 9 9 9 9 9 * « « < • f · • · % % 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 % 9 9 9 9 9 9 4 f · 10 103969
Edullisia esimerkkejä yhdenarvoisesta ryhmästä ovat seuraavat ryhmät: οφ- οφ-
, , H
(a) (h) αό- οό- !, (c) (d) • * • · · • · t • · · · · • ·« • · · • · • · · ;ί: Οφ- OCt N v N 0
0·! H
(e) (f) • · · • · « • · » • I » 103969 11 OCt G; 0 ο (g) (h) °?" ,oCf (i) <j) il ,OÖ cO"
(1)Y
* · • ♦ t « * · • · « • · t • · c t : I ΙχΛ :x6r • « « M (n)
• I
12 103969
Edelläolevissa kaavoissa Y:t kaavoissa (i) ja (1) ovat kumpikin vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, V kaavassa (k) on vetyatomi tai alempi alkoksiryhmä, W1 ja W2 kaavoissa (m) ja (n) ovat kumpikin vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai alempi alkoksiryhmä, ja W3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä.
Oikeanpuoleinen rengas kussakin kaavoista (j) ja (1) on seitsemänjäseninen rengas, kun taas oikeanpuoleinen rengas kaavassa (k) on kahdeksanjäseninen rengas.
Edullisimpia esimerkkejä edellä määritellystä ryhmästä R1 ovat yhdenarvoinen ryhmä, joka johtuu indanonista, jossa substitu-oimaton tai substituoitu fenyyliryhmä, ja yhdenarvoinen ryhmä, joka johtuu syklisestä amidiyhdisteestä.
Edullisimpia esimerkkejä edellä määritellystä X:stä on ryhmä, jota esittää kaava -(CH2)n-, ryhmä, jossa on amidiryhmä, ja ryhmät, joita esittävät edelläolevat kaavat, joissa n on 2.
Sen vuoksi on edullisinta, että missä tahansa osassa ryhmää, jota esittää kaava Rf------X-, on karbonyyli- tai amidiryhmä.
Substituentit, jotka kuuluvat ilmauksiin "substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä" ja "substituoitu tai substitu- oimaton aryylialkyyliryhmä" edelläolevassa R2:n määritelmässä, ovat samoja kuin ne, jotka on kuvattu edelläolevissa kohdissa : 1) - 8) edelläolevassa R*:n määritelmässä.
• · · • « • # · • · a
Termin "aryylialkyyliryhmä" on tarkoitettu merkitsevän subs- • · « ' tituoimatonta bentsyyli- tai fenetyyliryhmää, jne.
• t ♦ · · • · · • · · • · · • t · • I ( • i i ’
• f I
• I « · « • « · « · ·
• M
• · «
K
2
H
13 103969
Spesifisiä esimerkkejä pyridyylimetyyliryhmästä ovat 2-pyri-dyylimetyyli-, 3-pyridyylimetyyli ja 4-pyridyylimetyyliryh-mät.
Edullisia esimerkkejä r2:sta ovat bentsyyli- ja fenetyyliryh- mät. Symboli ------ tarkoittaa joko yksinkertaista tai kak- soissidosta. Tämä sidos on kaksoissidos vain silloin, kun R1 on edelläkuvattu kahdenarvoinen ryhmä (lii), joka johtuu indanonista, jossa on substituoitu tai substituoimaton fenyy-lirengas, kun taas muissa tapauksissa se on yksinkertainen sidos.
Tässä keksinnössä termi "farmakologisesti sopiva suola" sisältää epäorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, sulfaatti, hydrobromidi ja fosfaatti, ja orgaanisten happojen suolat, kuten formiaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti ja tolueenisulfo-naatti. Lisäksi, kun valitaan tietynlainen substituentti, tämän keksinnön yhdiste voi muodostaa esim. alkalimetalli-suoloja, kuten natrium- tai kaliumsuolan, maa-alkalimetalli-suoloja, kuten kalsium- tai magnesiumsuolan, orgaanisia amii-nisuoloja, kuten suolan trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin, disykloheksyyliamiinin tai Ν,Ν'-di-bentsyylietyleenidiamiinin kanssa.
• « • » · • ·« * ,* Lisäksi tämän keksinnön yhdisteillä voi olla asymmetrinen • · v ;··* hiiliatomi riippuen substituentin lajista ja niillä voi sen · i "·* vuoksi olla stereoisomeere jä . Ne kuuluvat luonnollisesti tämän keksinnön piiriin.
«*♦ • ♦ » * » f I#·* : Nyt kuvataan keksinnön eräs spesifinen esimerkki. Kun R1·: ssä ; on indanonirunko, tämän keksinnön yhdisteessä on asymmetrinen hiiliatomi ja sillä voi sen vuoksi olla stereoisomeere jä, • i optisia isomeerejä, diastereomeere jä, jne. Kaikki nämä iso- • · meerit kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Tämän keksinnön yhdiste voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä. Nyt kuvataan edullisia esimerkkejä tämän keksinnön yhdisteen valmistamiseksi.
14 · 103969
Menetelmä A
Kun x yleisessä kaavassa (i) on ryhmä, jota esittää kaava 0 R5 -C-N-(CH2)n-/ jossa n ja r5 ovat kuten edellä on määritelty, voidaan tämän keksinnön yhdiste valmistaa seuraavalla menetelmällä: fi '”*)
Ri —C — Hai % R5 HH-(CH>1 > ~lV) 0 R>-c-MCHä.-Q-R’ <VI) I w R5 lii ! ! Spesifisesti, yhdiste (VI), joka on yksi tämän keksinnön koh- ' deyhdisteistä, voidaan helposti valmistaa antamalla yleiskaa- . van (IV) mukaisen asyylihalogenidin reagoida piperidiinijoh- • t 1 *· *· dannaisen kanssa, jota esittää yleinen kaava (V) , deminerali- • » 1 soivan aineen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin,
IM
',· natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, natriumhydridin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformi, bentseeni, tolueeni, dioksaani, tetrahydro- furaani tai dimetyyliformamidi (DMF) , samalla jäähdyttäen . reaktioseosta tai huoneenlämmössä tai samalla kuumentaen « * * • · · reaktioseosta.
* * *
: ·.: Menetelmä B
1 « 1
Kun Ri yleise ssä kaavassa (I) on yhdenarvoinen tai kahden-arvoinen ryhmä, joka johtuu indanonista, jossa on substituoi-maton tai substituoitu fenyyliryhmä, ja X on ryhmä, 1S 103969 jota esittää kaava -(CH2)n~, jossa n on kokonaisluku 1-6, tämän keksinnön yhdiste voidaan valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: g g ^y^-P-(QC2H5) a (W) (A) n Ο ι 0HC-(CH2) n “\3'R2
Ne H
v 0 -' 'NCH2) „ —S' (K) (A).
pelkistys
V
0 (X) * * *· / (A).
« · · • : Spesifisesti, yhdiste (x) , joka on yksi tämän keksinnön koh- deyhdisteistä, voidaan valmistaa antamalla substituoidun . l-indanon-2-yylifosfonaatin, jota esittää yleiskaava (VII), • · * reagoida aldehydiyhdisteen kanssa, jota esittää kaava (Vili) • » '···’ (s.o. Wittig-reaktio) , jolloin saadaan yhdiste (IX), joka on : *.j yksi kohdeyhdisteistä, ja sitten pelkistämällä katalyyttises- : ti mainittu yhdiste (IX).
* ·
Esimerkkejä käytetyistä katalyyteistä Wittig-reaktiossa ovat natrlummetylaatti (MeONa), natriumetylaatti (EtONa), 1β 103969 tert.BuOK, ja NaH. Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat tetrahydrofuraani (THF), dimetyyliformamidi (DMF), eetteri, nitrometaani ja dimetyylisulfoksidi (DMSO). Edullisia tuloksia saadaan käyttämällä reaktiolämpötilaa, joka ulottuu huoneenlämmöstä noin 100°C:een.
Katalyyttinen pelkistys katalyytin läsnäollessa, joka koostuu palladium-hiilestä jne., antaa edullisia tuloksia.
Seuraava kaavio esittää spesifisesti prosessin tämän keksinnön yhdisteen valmistamiseksi, jossa yhdisteessä R1 on ryhmä, jota esittää kaava "ρώ" , jossa R6 ja R7 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alkyylialkoksiryhmä tai halogeeniatomi niiden ryhmien joukossa, jotka A määrittelee, X on ryhmä, jota esittää kaava ~(CH2)n~' jossa n on kokonaisluku 1-6, R7 on ryhmä, jota esittää kaava -m, är; ',=^ R , jossa r8 ja r9 merkitsevät kumpikin samaa . , kuin R6 ja R7: * · · • ·· • «
Q 0 Rs I! H
>Cy^|-p-(QC2H5)2 (w)’ ::iV R7
• · · I
« I I - • 1 • —. _rje qhc-(ch2) ,. -/ n-ch3 s (vsr
! '—' — R
• · • · · • · • · « • · « * «I · 17 103969 o 'ρώ" ·υ.·θ'··δί <“ R7 ‘prV11’* ^)-cHj -QC (xr R7
Menetelmä 'C
Kun R1 yleisessä kaavassa (i) on yhdenarvoinen tai kahdenar-voinen ryhmä, joka johtuu indanonista, jossa on substituoima-ton tai substituoitu fenyyliryhmä, ja X on ryhmä, jota esittää kaava ~(CH2)n“' j°ssa n on kokonaisluku 1-6, voidaan tämän keksinnön yhdiste valmistaa myös seuraavalla menetelmällä : 0 !! nn (xi) .·. : / (A) a • · » • · · T »· • · • · 9 « « g _ OHC-(CHj) „ —ng) • · · ^ ' l t · • · » , · • · · • « · • · ·
L D A
• * < (( ,··· (litium d i - i so p r o py y I i a m i i n i )
• * V
• « · « • · < i · « 9 · « · • · I · I t « 1β 103969 1 o o
II
^X2j^(CH2)n-^QN-R2 (IX) (A) m CH3 Ψ 0 ^YY(CHi)n^Q.'i-i;i (x) (A).
Spesifisesti esitettynä, esimerkiksi di-isopropyyliamiini ja n-butyylilitium/heksaani lisätään liuottimeen, kuten tetra-hydrofuraaniin. Yleiskaavan (XI) esittämä substituoitu l-in-danoni ja heksametyylifosforiamidi lisätään siihen lämpötilassa, joka on edullisesti noin -80°C. Sitten yleiskaavan (Vili) mukainen aldehydiyhdiste lisätään siihen, jonka jälkeen reaktio suoritetaan tavallisella menetelmällä. Reaktio-seokselle suoritetaan dehydraatio, jolloin saadaan yhdiste (ix). Tämä yhdiste voidaan katalyyttisesti pelkistää samalla ' ! tavalla kuin Menetelmässä B yhdisteen (X) valmistamiseksi.
;*.#i Nyt kuvataan spesifinen esimerkki Menetelmästä C samalla . .·. tavalla kuin Menetelmässä B kuvattiin.
f "ρώ ··· n 7
;;: K
• _u • « • » « 4 « • · · • < * 4 « OHC-(CH,).-([jl-CH, (VH)' « , • « «
= L D A
4 v 3 0 19 103969 R5.l! jD—*^NcM.-Qi-ch, (K)· R7 — v R^jLT(CHlK^-CH3ÄR8i (x)' R7
Menetelmä D
Kun r! on yhdenarvoinen ryhmä, joka johtuu syklisestä amidi-yhdisteestä, joka on valittu kinatsolonin, tetrahydroisokino-linonin, tetrahydrobentsodiatsepinonin ja heksahydrobents-atsosinonin joukosta, voidaan tämän keksinnön yhdiste valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: R'v^(c«^z I i (xo) \ / ! r u „ -c'" R1 1 H 0 • *·· + * · * • · ·
• 4 I
«44 ... / \ v : OE) • « 4 • · 4 • 4 · :T: NaH jne.
4 4
♦ * V
«4 f '. 15 R10 ·:::· v^/(ch2)p^ v·! Γ i (xn /-x CH, /^XN-< R11 0 (CH 2) n “(3:-R2 20 103969 jossa rIO ja rH ovat molemmat vetyatomi, alempi alkyyliryh-mä, alempi alkoksiryhmä tai halogeeniatomi, n on kokonaisluku 1-6, p on kokonaisluku 1-3 ja z on ryhmä, jota esittää kaava -CH2- tai ryhmä, jota esittää kaava Rl2 f ,, ...
-N- # jossa Rl'O on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä.
Spesifisesti, substituoidun 1,2,3,4-tetrahydro-5H-l-bents-atsepin-2-onin annetaan kondensoitua substituoidun N-bentsyy-li-4-(2-halogeenietyyli)piperidiinin kanssa, jota esittää yleiskaava (xm), liuottimessa, esim. dimetyyliformarnidi, esim. natriumhydridin läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste (XIV), joka on yksi kohdeyhdisteistä.
Menetelmä E 0 ηΛ
Kun r1 on ryhmä, jota esittää kaava ^ | ja X on ryhmä, jota esittää kaava -(CH2)n-' voidaan tämän keksinnön yhdiste valmistaa myös seuraavan menetelmän mukaan: 0
k1 CO
• · · • · • · · L-,
fl · · I
» * • f · r f · * • · · • * · * / \
HjN-(CHa) «-γ^,Ν-R2 (Xfl) • · · * * · · « • f ·« • · 9
• · V
• V
:M o
f 9 JJ
:}.\ QQ-<ch,>.-Qh,> (sd • · 21 103969
Spesifisesti, 2-hydroksimetyylinikotiinihappolaktonin (XV) annetaan reagoida substituoidun N-bentsyyli(2-aminoetyyli)-piperidiinin kanssa, jota esittää yleiskaava (XVI), tavallisella menetelmällä yhdisteen valmistamiseksi, jota esittää yleiskaava (XVII), joka on yksi kohdeyhdisteistä. Reaktioläm-pötila on edullisesti noin 200°C.
Menetelmä F
Kun r! yleiskaavassa (I) on ryhmä, jota esittää kaava R13 ' ja x on ryhmä, jota esittää kaava -(CH2)n~» voidaan tämän keksinnön yhdiste valmistaa myös seuraavan menetelmän mukaan:
G
R'\ Il ΐΧ> <s3) R,3/
Hal-(CHa) n—^ « • · • · · • · · • · • · « • · · • · ·
... V
• · 4 0 J ]3^)-<CN’>^>-s’ (s0 • · I · • * * I « • * · .· , Spesifisesti, substituoidun 2,3-dihydroksipyrrolo(3,4-b)bent- « « * ’ '· seenin, jota esittää yleiskaava (XVIII), annetaan reagoida ’··.* substituoidun N-bentsyyli ( 2-halogeenietyyli)piperidiinin kanssa, jota esittää yleiskaava (XIII), esim. natriumhydridin 22 103969 läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidi, samalla kun kuumennetaan reaktioseosta, jolloin saadaan yhdiste (XIV), joka on yksi kohdeyhdisteistä.
Menetelmä G
Kun r! yleiskaavassa (i) on ryhmä, jota esittää kaava L L /CH’ ^N^COOCHv XCH, ...
ja x on ryhmä, jota esittää kaava -CONH—(CH2)n-» voidaan tämän keksinnön yhdiste valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: 0 C*kj (n)
II
G
H2N-(CH,) (Ml)
• I
• M
• ψ • « • · · I» • · • · · ^ ^Nv"C0NH-(CH2)„-/~”Vr2 Γ if (XXI)
^N^CQQCH
/ \ CHc CH 3 • « ·
• I I
: * *.: Spesifisesti, 2,3-pyratsyylikarboksyylianhydridi (XX) lisä- < tään esim. isopropyylialkoholiin, jonka jälkeen palautusjääh- « « · , dytetään. Alkoholi tislataan pois, ja jäännöksen annetaan < * · '·[· reagoida substituoidun N-bentsyyli(Co -aminoalkyyli)piperidii- • · nin kanssa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani, jolloin saadaan yhdiste (XXI), joka on yksi kohdeyhdisteistä.
ia 23 103969
Menetelmä H
Kun r1 yleiskaavassa (I) on substituoimaton tai substituoitu fenyyliryhmä ja X on ryhmä, jota esittää kaava O
O -S-(CH2)3- ii tai ryhmä, jota esittää kaava -C-CH2-CH-CH2- o\i voidaan tämän keksinnön yhdiste valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: R''Q-C0CH3 (XX E) 0HC-(CH2) n-^N-R2 (M)
'V
R ?H
'^0)-COCHjCHCH2-(^;\’-R2 (HI) I t
» t V
• · • · · 8''f VcOCHiCHiCH,-!^->3’ (XXB) • · O '_/ \_’ vt· • * · m · »
Spesifisesti, di-isopropyyliamiini ja n-butyylilitium/heksaa- • · · *·* * ni lisätään liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin. Tämän • · · • · « *.* * seoksen läsnäollessa annetaan yleiskaavan (xxil) mukaisen ;\j asetofenonin kondensoitua substituoidun N-bentsyyli--for- myylialkyyli)piperidiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste t* # (XXIII). Tästä yhdisteestä poistetaan vesi esim. p-tolueeni- "· ' sulfonihapon läsnäollessa 1 iuottimessa, kuten tolueenissa, '···’ jonka jälkeen pelkistetään katalyyttisestä tavallisen mene telmän mukaan, jolloin saadaan yhdiste (xxiv), joka on yksi kohdeyhdisteistä.
24 103969
Menetelmä I
menettelytapa 1
Syklinen amiiniyhdiste, jolla on kaava (χχν), jossa j on (l) indanyyli, (2) indanonyyli, (5) indaanidionyyli, (6) tetralo-nyyli, (7) bentsosuberonyyli tai propyofenyyli ja B on -(CHR22)r-» =(CH-CH=CH)b~/ =CH-(CH2)c- tai =(CH-CH)d=« voidaan valmistaa seuraavan menettelytavan mukaan. B' on ryhmä, jossa yhden hiiliatomin sisältävä päätösryhmä ei sisälly B:hen.
J-P0-0(C2II5) 2 +-
OUC-B'— y -K
emä s *,/ /— k / \
J = C!l-B,—T Q-K
pelkistys I / \
J-Cil-,-Β 1 —T Q-K
j k k • · · .·. : Tässä menettelytavassa fosfaatin annetaan reagoida aldehydi- • · . ,·. yhdisteen kanssa Wittig-reaktiossa ja tuote pelkistetään • · i ,·;·# katalyyttisesti. Katalyytti, jota on tarkoitus käyttää • · ·
Wittig-reaktiossa, on natriummetylaatti, natriumetylaatti, kalium-t-butyraatti tai natriumhydridi. Reaktio voidaan suo- • * « rittaa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani, dimetyyliform- ; ·*· ·* * amidi, eetteri, nitrometaani ja dimetyylisulfoksidi lämpöti- * « lassa huoneenlämmöstä 100°C:een. Katalyyttisessä pelkistyk-sessä on edullista käyttää katalyyttiä, kuten palladium-
•M
, hiili-katalyytti, Raneyn nikkeli ja rodium-hiili-katalyytti.
• · i • · *
• I
• « ·"* Edellä esitetyssä menettelytavassa eräs esimerkki, jossa j on indanonyyli, tapahtuu seuraavasti: 25 103969 ' π
™*-Q-r*T
\ ο cs)t-Oc^ri,o'l0C2,,s,z 01IC-D’ —τ// \> -Κ
Scn2r^ Π f »..-οότ-Ό- : *· ^ 27q • · • · * • · · « · • · · I · · Ι·( • » · • Il \ o
:·:! ... f^\f>-cuz-s· -τ/ \j— K
·: : --1 1 • Il Λ « Il
I I
I · " · menettelytapa 2 • · · * · ·’ Menettelytavassa 1 kuvattu yhdiste voidaan saada myös seuraavalla tavalla.
26 103969
J-II
+
(HUM,.—/ \-K
Ncm^ emäs
.1=01-111 —·/ \)- K
pelkistys Ψ
J - ('l12 - U1 -ί/ \)-K
Ναι2^
Yhdisteen J-H, kuten indanonin, annetaan reagoida aldehydin kanssa tavallisella aldolikondensaatiolla, jolloin saadaan I i : haluttu yhdiste. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, i ; kuten tetrahydrofuraani, valmistamalla ensin litiumdi-isopro-
I I
j pyyliamidi di-isopropyyliamiinista ja litiumin n-butyylihek- saaniliuoksesta, lisäämällä siihen yhdiste J-H lämpötilassa, ; ·*; joka edullisesti on noin ~80°C, lisäämällä siihen sitten t · aldehydi, antamalla reaktion tapahtua tavanomaisella tavalla, lämmittämällä tuoteseos huoneenlämpöön vedenpoiston aikaansaamiseksi ja saamalla näin halutun yhdisteen enonirunko.
• · · • · ·
Toista tapaa käyttäen kaksi reagoivaa ainetta liuotetaan • · · \ * liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, lisätään emäs, kuten !f'.| natriummetylaatti, liuokseen noin 0°C:ssa ja reaktion anne- taan tapahtua huoneenlämmössä.
· · • · < I · I , *..* Tällä tavalla saatu enonirunko voidaan pelkistää halutun • « tuotteen saamiseksi.
27 103969
Eräs esimerkki, jossa J on indanonyyli, B on -(CH2)r~ T on hiili/ Q on typpi ja q on 2, tapahtuu seuraavasti.
0 wt-0—1 +
0"C-(C"2>n-lO- K
·, /
Q
pelkistys 0 <»ι,θώκ,,'’·0- t • ( «
: «' Menetelmä J
, I “
f I I
• * f « i I c « I
• '·· Yhdiste, jossa on indanoli, valmistetaan menettelemällä seu- • ·
It*.: raavasti. Tämä menettelytapa sopii yhdisteeseen, jossa on m- : danoli, jossa on substituentti tai substituentteja fenyyli- • · · • ‘j*. ryhmässä. n ·* * u _
fΛΛ,-B-T Q-K
^h-U-Γ Vl!1y • * · 2 o * /1 ; pelkistys NaBH^rlla • « • t · : : Ψ • · · .·! ; Oli
:·"! B-T</ -K
28 103969
Pelkistys suoritetaan natriumboorihydridillä lämpötilassa 0°C:sta huoneenlämpöön liuottimessa, kuten metanoli.
Menetelmä K
Yhdiste, jossa on indenyyli, valmistetaan menettelemällä seuraavasti. Tämä menettelytapa sopii yhdisteeseen, jossa on indenyyli, jossa on substituentti tai substituentteja fenyy-lissä.
OH
(s)t~(TirS-13—τ\ —κ vedenpoisto 2 q
Vedenpoisto suoritetaan tavanomaisesti, esimerkiksi vety-kloridihapolla.
• ‘ M * ·
·/·· Menetelmä L
! ·*· • · « «·· • · · ; Yhdiste, jossa on indenonyyli, valmistetaan menettelemällä seuraavasti. Tämä menettelytapa sopii yhdisteeseen, jossa on ·*:*. indenonyyli, jossa on substituentti tai substituentte ja fe- nyylissä.
SCH--K
• . : 2 σ ♦ * · J • «
\ .·* NBS
4 29 103969
DBU
V
Q-
Ylläolevaa lähtöyhdistettä, jossa on indanoni, kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan liuottimessa, kuten hiilitetra-kloridi, N-bromisukkiini-imidin (NBS) ja bentsoyyliperoksidin läsnäollessa, jolloin saadaan sen bromidi ja bromidia kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan liuottimessa, kuten tet-rahydrofuraani , 1,8-diatsabisyklo (5.4.0)undek-7-eenin (DBU) kanssa beeta-eliminaation suorittamiseksi ja indenoniyhdis-: teen saamiseksi. Bromidi voidaan korvata toisella halogenoi- dulla yhdisteellä.
• · • * • · · · Indanoniyhdiste, jota käytetään edellä esitetyissä menetel- • · · missä I, J, K ja l, on saatavissa kaupallisesti ja valmiste- J ♦ » "* taan seuraavien menettelytapojen avulla.
lS,‘-Q-c„o • · · • · · • · · 9 * * · • · f • v CII = CII-C00I! 9 · 9 9 9 9 9 9 • · • * » • 9 *··’ pelkistys Hailia
• V
30 103969 (s)t~C)
CH2CII2COOII
SOC£2 tai muut y —CII2CI!2COC£ A£C£3
Friedel-Kraft-reaktiolla v (5)ί~θώ
Edellä käytetty aldehydiyhdiste valmistetaan seuraavasti menettelemällä n_/ \ °Λ /N - K tai / \
W NC-C1.V /V_ K
• ·1 - • · • · · • · · • · « • · » • · f .···. pelkistys di-isobutyy1i- ".' ' alumiini h ydridillä ... v • « · « · · · · t · · I I 4 0"C-cn2-y_yN- k I · II· • · • · · » · « » t
Edellä esitetty lähtöyhdiste muutetaan aldehydikseen ja aldehydia käytetään Wittig-reaktioon nostamaan siinä olevaa hiili lukua . Witt ig-reaktio suoritetaan toistuvasti tai a 31 103969 yhdistetään toisenlaisen Wittig-reaktion kanssa. Tämä on alan ammattimiehelle ilmeistä. Wittig-aine on metoksimetyleenitri-fenyylifosforaani, kun lisätään yksi hiiliatomi, ja formyyli-metyleenitrifenyylifosforaani, kun lisätään kaksi hiiliatomia. Metoksimetyleenitrifenyylifosforaani saadaan reaktiolla metoksimetyleenitrifenyylifosfoniumkloridin ja n-butyyli-litiumin välillä eetterissä tai tetrahydrofuraanissa. sitten ketoniyhdiste tai aldehydiyhdiste lisätään tuoteseokseen sen metoksivinyyliyhdisteen saamiseksi ja saatu seos käsitellään hapolla, jolloin saadaan vastaava aldehydi. Eräs esimerkki sujuu seuraavasti: •O· Ό
cn30-cn=O-CIU
°"cOi"ciii^O
» · • · · • · · « 1 • • « c
I · I
• 1 i « · · • · « • · o • Kun käytetään formyylimetyleenitrifenyylifosforaania, lähtö-aineketonin tai -aldehydin liuos eetterissä, tetrahydrofuraa- • · · '1 ' nissa tai bentseenissä sekoitetaan tämän wittig-aineen kanssa • Il ja seosta kuumennetaan palautus jäähdytyksessä halutun yhdis- : teen saamiseksi.
• i · ·
• I I
m· t Saatu tyydyttyinätön aldehydiyhdiste voidaan muuttaa vastaa- "· ’! vaksi tyydyttyneeksi yhdisteeksi katalyyttisesti pelkistämäl- ’...· lä käyttäen palladium-hiili-katalyyttiä, Raneyn nikkeliä tai 32 103969 rodium-hiili-katalyyttiä. Eräs esimerkki tapahtuu seuraavasti :
OHC-CH2-^JI-CHa -O
ohc-ch=ch-ch2-^ji-ch3 u
OHC-CH2-CH2-CH2-^Jl-CHa "O
Näin valmistetut yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat, joita esittää yleiskaava (i), ovat käyttökelpoisia erilaisten seniilidementioiden hoidossa, erityisesti hoidettaessa Alzheimerin tyyppistä seniilidementiaa.
: ' ; Keksintöä kuvataan nyt sen terapeuttisen käyttökelpoisuuden • '· suhteen farmakologisten koetietojen valossa.
i · • · • ·« .·. ; Kokeellinen esimerkki 1 • ·» * “ -'
Asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoritoiminta in vitro • · · • · · • « · • · « • · · * Hiiren aivoista saatua homogenaattia käytettiin asetyyliko-liiniesteraasin lähteenä ja sen esteraasiaktiivisuus määri- • · · • · · *·* * tettiin Ellman et ai.: n menetelmän mukaan.
• · · • · » | Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andres, V., and Featherstone, • · R.M., (1961) Biochem. Pharmacol., Ί_, 88-95.
• « · • · • ·
*· Asetyylitiokoliini kasvualustana tutkittava näyte ja DTNB
• * · • · "...· lisättiin hiiren aivoista saatuun homogenaattiin, jonka jälkeen inkuboitiin. Tiokoliinin ja DTNB:n välisessä 33 103969 reaktiossa muodostuneen keltaisen aineen määrä määritettiin absorbanssilla 412 nm;ssä asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuu-tena.
Näytteen asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoriaktiivisuus ilmaistiin inhibiittorikonsentraationa 50 % (IC50).
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
• · « · · • · • · · • · · • · o
t f I
• · e 34 1 0 3 9 69
Taulukko 1 AChE-τ AChE-
Yhdiste inhibiittori- Yhdiste inhibiittori- aktiivisuus aktiivisuus IC5Q (UM) IC5Q (μΜ) 1 0.23 31 0.025 4 0.0053 33 0.030
5 _ 0. 10 45 0. 3S
6 0. 017 48 0.019 8 0.013 52 0.80 9 0.051 i 54 1.0 10 0.003 55 0.017 Π 0.063 62 0.0075 12 0.040 . 65 0.0015 13 0.026 67 0.10 14 0.038 70 0.28 15 0.094 72 '0.020 Π 0.052 89 0.018 ; 18 0.68 90 0.035 19 0.064 95 0.085 V·! 20 0.54 101 0,11 :····: 21 50 120 0. 19 • ·« ; 23 0.072 124 2.8 24 1.1 176 0.004 • · · 26 24 • · · > . 27 0.41 29 0.15 • · 1... ____ ^^________—_________ • · _ 1 • ♦»
« I
• 1 · • · « 35 103969
Kokeellinen esimerkki 2
Asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoritoiminta ex vivo
Tutkittava näyte annettiin oraalisesti rotille. Tunnin kuluttua antamisesta aivojen aivopuoliskot leikattiin pois ja homogenoitiin, jonka jälkeen määritettiin asetyylikoliini-esteraasiaktiivisuus. Verrokkeina käytettiin ryhmää rottia, jotka oli käsitelty fysiologisella suolaliuoksella. Näytteiden AChE-inhibiitio ex vivo ilmaistiin inhibointiprosenttina vertailuarvosta. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Kokeellinen esimerkki 3
Vaikutus skopolamiinilla aiheutettuun oppimisen huonontumisen passiiviseen välttämiseen
Katso Z. Bokolanecky & Jarvik: int. j. Neuropharmacol, 6, 217-222 (1967).
Koe-eläiminä käytettiin urospuolisia Wistar-rottia ja laitteistona käytettiin läpikuljettavaa valoisa-pimeä-laatikkoa. Tutkittava näyte annettiin oraalisesti tuntia ennen opetusta ja rotat hoidettiin 0,5 mg/kg:lla (i.p.) skopolamiinia 30 min ennen opetusta. Opetuskokeessa eläimet pantiin valoisaan huoneeseen ja heti sen jälkeen kun eläimet olivat astuneet ;·, pimeään huoneeseen, giljotiiniovi suljettiin, jonka jälkeen • · · *. . lattiasta annettiin sähköshokki. Kuuden tunnin kuluttua eläin • ♦ · • «· pantiin jälleen valoisaan huoneeseen toistokoetta varten ja • « 1 2 3 '1· aika, joka eläimeltä kului ennen sen astumista pimeään huo- φ · e '·’ ’ neeseen, mitattiin näytteen vaikutuksen arvioimiseksi.
· · 2 V : Reaktioajan ero fysiologista suolaliuosta saaneen ryhmän ja 3 ! skopolamiinia saaneen ryhmän välillä otettiin 100 %:ksi ja ; näytteen vaikutus ilmaistiin näytteen prosenttisena antago- nistivaikutuksena (vasta-%) .
• 1 • « · « · ·.1·· Tulokset on esitetty taulukossa 3.
• · • · 36 103969
Taulukko 2 AChE-
Yhdiste Annos inhibiittori- nro (mg/kg) aktiivisuus (%) suolaliuos 0 1 5 * 3 17 ** 10 36 * 30 47 *- 10 5 15 30 14 ” 100 13
Taulukko 3
Yhdiste Annos Vasta- % nro (mg/kg) 0. 125 55
L
_0J15_36_ 0. 2o 39 . 13 • · · - _ _ *. ·? 0. 3 27 » ___ • I · 1.0 51 • « c , - • * · I -* • 1 u 2.0 30 :J: 0.5 37
..· 1 Q
• · · lu '·: ' 1,0,_39 Y.:: 0.5 22 69 1.0 38
Eläinten lukumäärä annosta kohti oli 10-17.
NE: ei-vaikuttava 37 103969
Edellä kuvatut farmakologiset kokeet ilmaisivat, että tämän keksinnön yhdisteellä oli voimakas asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorivaikutus.
Tämän keksinnön yhdisteiden (i) joukossa yhdiste, jossa R1 on ryhmä (II) tai (lii), joka johtuu indanonista, jossa on subs-tituoimaton tai substituoitu fenyylirengas, on edullinen, ja yhdiste, jossa Rl on ryhmä, jota esittää yleiskaava (II), on edullisin. Spesifisesti on erityisesti yhdisteellä, jossa r! on ryhmä, joka johtuu indanonista, jossa on substituoimaton tai substituoitu fenyylirengas, ominaisuuksia, kuten rakenteessa huomattava ero verrattuna tavanomaiseen asetyyliko-liiniesteraasi-inhibiittoriin, etuja voimakkaan asetyyliko-liiniesteraasi-inhibiittorivaikutuksen omaavien farmaseuttisten valmisteiden tuottamisen suhteen, voimakkaaseen päävaikutukseen verrattuna vähäiset sivuvaikutukset, pysyvä aktiivisuus, hyvä veteen liukenevuus, erinomainen stabiilisuus, etu formuloitaessa valmisteiksi, korkea elimistösaatavuus ja erinomainen tunkeutuvuus aivoihin.
Sen vuoksi on tämän keksinnön tarkoituksena tarjota käyttöön uusi yhdiste, joka on tehokas erilaisiin dementioihin ja aivo-verisuonisairauksien seuraustiloihin, tarjota käyttöön menetelmä yhdisteen valmistamiseksi ja tarjota käyttöön uusi lääke, joka sisältää tätä yhdistettä vaikuttavana ainesosana.
• · I I I • · *
Edustavia tämän keksinnön yhdisteitä (yhdisteet nro 4, 13, • · i 15, 19 ja 69 edellä olevassa taulukossa 3) annettiin myrkyl- • · a l i i * lisyystesteihin rotille. Tulokseksi saatiin, että kaikkien yhdisteiden myrkyllisyys oli 100 mg/kg tai enemmän, s.o. ne · ♦ *·’ ‘ eivät olleet vakavasti myrkyllisiä.
»4« • · ·
I t I
Tämän keksinnön yhdiste on tehokas hoidettaessa, ennaltaeh- • · käistäessä, väliaikaisesti lievennettäessä, parannettaessa, • · * t· f jne. erilaisia seniilidementioita, erityisesti Alzheimerin '· '·’ tyyppistä seniilidementiaa; aivo-verisuonisairauksia, jotka liittyvät aivohalvaukseen, esim. aivoverenvuoto tai aivoinfarktit, aivoarterioskleroosi, pään vammat, jne.; 38 103969 ja keskittymiskyvyttömyyteen, puhehäiriöihin, tahdonheikkou-teen, emotionaalisiin muutoksiin, lähimuistihäiriöihin, hal-lusinaatio-paranoia-syndroomaan, käytösmuutoksiin, jne. liittyvää aivotulehdusta, aivohalvausta, jne.
Lisäksi tämän keksinnön yhdisteellä on voimakas ja erittäin selektiivinen antikoliiniesteraasivaikutus, joka tekee tämän keksinnön yhdisteen käyttökelpoiseksi myös tähän toimintaan perustuvana lääkkeenä.
Spesifisesti tämän keksinnön yhdiste on tehokas esimerkiksi Huntingtonin tanssitautiin, pickin sairauteen ja viivästyneeseen ataksiaan tai myöhäisliikehäiriöihin muutenkin kuin Alzheimerin tyyppisessä seniilidementiassa.
Kun tämän keksinnön yhdistettä käytetään lääkkeenä näihin sairauksiin, sitä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraali-sesti. yleensä sitä annetaan parenteraalisesti injektioiden muodossa, kuten suonensisäisinä, ihonalaisina ja lihaksensisäisinä injektioina, peräpuikkoina tai kielenalustablettei-na. Annos vaihtelee huomattavasti riippuen oireista; potilaan iästä, sukupuolesta ja herkkyydestä; antotavasta; antamis-ajasta ja -väleistä ja ominaisuuksista, vapautumisesta ja farmaseuttisen valmisteen lajista; vaikuttavien aineiden lajista, jne., niin että annoksen suhteen ei ole mitään eri- • ·· t· . tyistä rajoitusta. Tavallisesti yhdistettä voidaan antaa • · · annos noin 0,1-300 mg, edullisesti 1-100 mg päivää kohti
• 4C
**’ aikuiselle, tavallisesti 1-4 erässä.
• · · • t e
Annostusmuodossa olevat farmaseuttiset valmisteet, esim.
• · f V Σ injektiot, peräpuikot, kielenalustabletit, tabletit ja kapse- • · · V ί lit valmistetaan menetelmän mukaan, joka on yleisesti alalla ; hyväksytty.
· « • 4 «ta • · • · '1' Valmistettaessa injektioita vaikuttava ainesosa sekoitetaan • · ·,*·: tarpeen vaatiessa pH-muuntajän, puskurin, suspendoivan ai- • i a V.,: neen, liuottavan aineen, stabiloijan, tonisoivan aineen, säilöntäaineen, jne. kanssa, jonka jälkeen se valmistetaan 39 103969 suonensisäisen, ihonalaisen tai lihaksensisäisen injektion muotoon tavanomaisen tavan mukaan. Tässä tapauksessa voidaan tarpeen vaatiessa lyofilisoida nämä valmisteet tavallisen menetelmän mukaan.
Esimerkkejä suspendoivista aineista ovat metyyliselluloosa, polysorbate 80, hydroksietyyliselluloosa, akaasia, jauhettu tragakantti, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja polyoksiety-leenisorbitaanimonolauraatti.
Esimerkkejä liuottavista aineista ovat polyoksietyleenihyd-rattu risiiniöljy, polysorbate 80, nikotiiniamidi, polyoksi-etyleenisorbitaanimonolauraatti, Macrogol ja risiiniöljyras-vahapon et'yyl iesteri.
Esimerkkejä stabiloijasta ovat natriumsulfiitti, natriummeta-sulfiitti ja eetteri, ja esimerkkejä säilöntäaineesta ovat metyyli-p-hydroksibentsoaatti, etyyli-p-hydroksibentsoaatti, sorbiinihappo, fenoli, kresoli ja kloorikresoli.
Esimerkit , V, Tätä keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viittaamalla ; seuraaviin esimerkkeihin. On tarpeetonta sanoa, että tämän keksinnön tekninen alue ei rajoitu vain näihin esimerkkei- « ·
• M
*. . hin.
• 1 · • · · • « • · f *·ί·1 Seuräavissa esimerkeissä kaikki NMR-arvot ovat vapaassa muo- · « ·.· ' dossa olevista yhdisteistä mitattuja.
• · · • · · • 1 · • » · • ♦ · • · v ( « < « i i i • · ·
I
« « · « · · • · 1 40 103969
Esimerkki 5 2-[Λ ' — (1,-Bentsyylipiperidiini)etyyliy-2,3-dihydro-l-oksi-pyrrolo^3,4-b7pyridiinidihydrokloridi 0 // "^”^3 *2Hci
• · * ^ N
« · · « · · • * · ... 12,6 g 2-hydroksimetyylinikotiinihappolaktonia ja 40 g 4-(2-aminoetyyli)bentsyylipiperatsiinia sekoitettiin sul- • · · jetussa putkessa 200°C:Ssa 7 h. Sen jälkeen reaktioseos puh-• « , distettnn käyttäen silikageelipylvästä ja puhdistetun tuot-teen hydrokloridi valmistettiin tavallisella menetelmällä, • · · . jolloin saatiin 6,37 g kohdeyhdisteen dihydrokloridia.
• II • ·
• · I
• Ψ • ·
Sp. (°C): 143,5-145oC
41 103969
Alkuaineanalyysi: C21H25N3O·2HC1
C H N
laskettu (%): 61,77 6,66 10,29 löydetty (%): 61,49 6,68 9,98
Esimerkki 6 2-f4 1-(11-Bentsyylipiperidiini)etyyliJ-2,3-dihydro-5,6-dimetoksioksipyrrolo,/3,4-b7bentseenihydrokloridi 0 CHs0 YVSi-CHlCH,-<2;S-CH,-0 ' 2HC1 0,5 g 2,3-dihydro-5,6-dimetoksioksipyrrolo 3,4-b bentseeniä liuotettiin yhteen katalyyttisen määrän kanssa kaliumjodidia DMF:ssä. Saatuun liuokseen lisättiin 0,21 g natriumhydridiä (60 %) samalla kun seosta jäähdytettiin ja sekoitettiin. Sen jälkeen lisättiin 1 g 2,3-dihydro-5,6-dimetoksioksipyrrolo -/3,4-b/bentseeniä, ja seosta sekoitettiin 80°C:ssa 4 h. Sekoittamisen loputtua lisättiin t^Oita, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla. Kloroformi faasi pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04:lla). Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelillä, jollon saatiin öljypitoinen yhdis-; te. Kohdeyhdisteen hydrokloridi valmistettiin tavallisella : menetelmällä, jolloin saatiin noin 0,2 g kermamaisia kiteitä.
• · · • · • t · · • · m
Molekyylikaava: C24H30N2°312HCl • 1 · • · 1H-NMR (CDC13) 5 ; • · · :T: 1.12-3. 4(911. n), 2.72 —3. 00 (2 H. a).
:\j 3. 43 (2H. s), 3.62(2H. t). 3. 95 (63, s), 4. 26(2H. s). 6. 90(1H, s), 7. 28 (63, s) « · • · · • · f • · • » · 42 103969
Esimerkki 7 4-ftT- (o-Aminobentsyyli) etyyli 7-1-bentsyylipiperidiini 30 g:aa 2-nitrobentsaldehydiä, 21,4 g:aa l-bentsyyli-4-amino-etyylipiperidiiniä ja 100 ml:aa metanolia sekoitettiin typpi-virrassa huoneenlämmössä 3 h. Saatu reaktioseos jäähdytettiin jäillä ja siihen tiputettiin pisaroittain liuos, jossa oli 16 g natriumboorihydridiä 30 ml:ssa MeOH. Reaktion annettiin tapahtua huoneenlämmössä vielä 1 h. Reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin metyylikloridilla, uutettiin kolme kertaa 150 ml :11a 10 % vetykloridihappoa ja pestiin metyleenikloridil-la. vesifaasiin lisättiin natriumkarbonaattia pH:n säätämiseksi arvoon 10, jonka jälkeen uutettiin rnetyleenikloridil-la. uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 28,4 g l-bentsyyli-4-/n-{o-nitrobentsyyli)etyyliJpiperidiiniä.
Tämä yhdiste liuotettiin 100 ral:aan metanolia ja hydrattiin
siten, että läsnä oli 3 g 10 % palladium-hiiltä (vesipitoi-» ♦ L
nen) paineessa 4 kg/cm2, jolloin saatiin 25,6 g otsikon yh- * * · *· '· distettä .
• ♦ , • · · • « · • > « V · Molekyylikaava; C2XH29N3 • 1H — SMR(COCl 3) <5 ;!.0 ~2. ί (9H. ra) ,2.64 • · · (2H, 0 , 2. SO (2H, m) , 3. 47 (2H, s) , 6. 65 « :\i (2H.eK i . 02 (2H, b) , 7. 30 <5H. s) • e • « Il • ·
• I
* · 2 Esimerkki 8
• · - ' — I-— I
3-/^2-( l-Bentsyyl i-4-piperidyyl i) etyyl i>-2-(lH,3H)-kinatsolinoni 103969 43 nr^H.cH.-o-cH.-o
H
25,6 g:aa 4-/n-(o-aminobentsyyli)etyylij-l-bentsyylipiperi-diiniä, 15 g.-aa l, 1' -karbonyylidi-imidatsolia ja 100 ml;aa metanolia kuumenenttiin palautusjäähdytyksessä 12 h. Reaktion tapahtumisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin metyleenikloridilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa.
Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (5 % MeOH-CH2Cl2) ja uudelleenkiteytettiin kahdesti etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,0 g otsikon yhdistettä.
Molekyylikaava; C22H27N3O
• ‘H —NM (CDC13) δ ; 1. 0 ~2. 1 (9H, m) J.7 — 3.0 (2H, tn) . 3.2 ~3.6 (4H, o) . 4.4 (2H, s) , 6. 5 -7. 4 (SH, ta) ^ 7.75 (1H. s)
Esimerkki 9 • *·· 1 - [a ' - (1 1 -Bentsyyl ipiperidiini) etyylij-l ,2,3,4-tetrahydro-4- metyy li-SH-^ 1,4-7- bent sod iät sepin- 2-onidihydrokloridi f « o
!·Γ: CH.CHj-^S-CIIj-O
N . 2HC1
OQ
.·. : | I « ( 1 CH 3 « · • · • · · ; 0,35 g natriumhydridiä suspendoitiin 0,5 ml jaan dimetyyli- • * · formamidia (DMF). Suspensiota sekoitettiin jäillä jäähdyttäen ja siihen lisättiin pisaroittain 0,52 g 1,2,3,4-tetrahydro- r *t 4-metyyli-5H-/1,4/-bentsodiatsepin-2-onia, liuotettuna 44 103969 3 ml:aan DMF, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 30 min. seokseen lisättiin pisaroittain 0,81 g N-bentsyyli-4-(2-kloorimetyyli)piperidiinihydrokloridia liuotettuna 3 ml:aan DMF, ja seosta sekoitettiin 60-70°C:ssa 7 h. Reaktio-seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä. puhdistetun tuotteen hydrokloridi valmistettiin tavallisella menetelmällä. Näin saatiin 0,17 g vaalean keltaista amorfista ainetta (saanto 13,5 %)·
Molekyylikaava· ¢2483^30.2HC1 . «h — N:!-5R (COC! 3) δ ; 1. 25 ~2. 02 (SH, e) 2. 52 (3 H, s) s 2.7 9 -—2. 95 (2H, bd) .3.10(2H, s) . 3. 43 (2H, s) , 3. 54 (2H, s) . 3. 9K2H, bO . 7. 14 — 7. 45 (9H, ra)
Esimerkki 10 l-£ 4 1 - (1 ' -Bentsyylipiperidiini) etyylij-l, 2,3,4-tetrahydro-5H-l-bentsatsepin-2-onihydrokloridi • * « ·« :V! CIUCIU-^N-CH,-^ :T; in HC1 ,, ccy ··« * * ♦
• I I
< « • · ' '· *: 0,27 g natriumhydridiä suspendoitiin 0,5 ml.-aan dimetyyli-
i · I
·...· formamidia (DMF). suspensiota sekoitettiin jäillä jäähdyt- « täen. 0,60 g 1,2,3,4-tetrahydro-5H-l-bentsatsepin-2-onia .··. liuotettuna 4 ml:aan DMF lisättiin siihen pisaroittain.
Seosta kuumennettiin 60°^:SSa 15 min ja jäähdytettiin sitten 45 103969 jäillä. Siihen lisättiin 1,02 g N-bentsyyli-4-(2-kloorimetyy-li)piperidiinihydrokloridia ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 3,5 tuntia. Reaktioseos jätettiin seisomaan ja jäähtymään, kaadettiin jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografialla. puhdistetun tuotteen hydrokloridi valmistettiin tavanomaisella menetelmällä. Näin saatiin 1,40 g otsikon yhdistettä (saanto: 94,8 %).
Molekyylikaava; C24H30N2O.HC1 • Ή — NSR (CDC1,) S ; 1. 20 ~1.92 (UH. m) , 2.20 —2.24 (4H, bs) , 2.60~2.88 (40.n), 3.44 (2H, s), 7. 12~7.24(9H.m)
Esimerkki 11 N—/~4 — (1 1 -Bentsyylipiperidyyl i) etyyll7-5,6,11,12-tetrahydro-dibentso/b,fJatsosin-6-onihydrokloridi i ' / \ /Γ\ ·. cK,ca,-^
• * ^—V
: " . «ri : [ !i r U nLl •:: W>\ • * * n— • « * • · · ·*» • * · • t * • .«..f 2,24 g 5,6,11,12-tetrahydrobentso/b, f7atsosin-6-onia ja 60 % • * · natriumhydridiä lisättiin 20 ml: aan dimetyyl iformamidia .
• * t
Seosta sekoitettiin 60°C:ssa 1 h ja siihen lisättiin 0,7 g • !/· l-bentsyyli-4-kloorietyylipiperidiiniä, jonka jälkeen reak- : tion annettiin jatkua vielä 3,5 h.
• · B • I ·
< I I « · I
Reaktioseos kaadettiin 20 ml: aan vettä, uutettiin etyyliase-··· taatilla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa.
46 103969 Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (5 % MeOH CH2Cl2:ssa)» jolloin saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä.
Molekyy1ikaava; C29H32N2O.HCl • 1H — NMR (CDC13) o ; 1. 1 ~2. 2 (9H.cn) .3.7 ~4. 1 (4H, tn) . 4. 15~4.5 (2H, m) .4.46 (2H, s) . 6.8 ~7. 4 (13H, m)
Esimerkki 12 10-A'-(1'-Bentsyylipiperidiini)etyyli/-10,1l-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso/b,e] Li,47diatsepin-ll-onihydrokloridi
CU
n 3 060 /“\ . f\ C H 2 C H 2 “\__yN - c H 2 0,25 g natriumhydridiä suspendoitiin dimetyyliformamidiin » t ' (DMF). Suspensiota sekoitettiin jäillä jäähdyttäen. 0/58 g ! 10,1l-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso/b, ej [l, 4/diatsepin-l 1- : *·· onia liuotettuna 5 raitaan DMF lisättiin siihen pisaroittain.
« ·
Seosta sekoitettiin 40-50°C:ssa 20 min ja jäähdytettiin sit-ten jäillä. 0,71 g 4-( aminoetyyl i) - 1-bentsyylipiperidiiniä lisättiin seokseen ja sitä sekoitettiin 45-55°C:ssa 6 h. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin metyleeniklo-ridilla. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella • · · ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois • · · vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-
I
,'·! grafialla. puhdistetun tuotteen hydrokloridi valmistettiin
* I I
tavallisella menetelmällä. Näin saatiin 0,78 g vaalean kel- ,·. : täistä amorfista ainetta (saanto: 65,4 %).
« · · t t % * t * · * * , *'* Molekyylikaava; C28H31N30 - HCl 47 103969 • 1H — NMR (COC13) δ ; 1.20 — 1: 91 (11H. m) N 2.60 —3.00 (2H, bs) , 3.22 (3H. s) , 3. 4i (2H,s). 6. 87 —7. 08 (3H, m) N 7.08 (SH, m) .
7. 64(1H, do)
Esimerkki 13
Isopropyyli-3-f[4'-(1'-bentsyylipiperidiini)propionyyli/amino/ -2-pyratsiinikarboksylaattihydrokloridi ^N-^CONHClnCHi-Qs-CH.-Q _ ^
^S-^-COQCH
/\ CH3 CH3 18 g 2,3-pyratsiinikarboksyylianhydridiä lisättiin 200 ml isopropyylialkoholia ja seosta palautusjäähdytettiin 1 h. Sen jälkeen alkoholi tislattiin pois. Saatu kiinteä aine liuotettiin THF:ään ja lisättiin 30,6 g 4-(2-aminoetyyli)-bentsyyli-piperidiiniä ja 21 g 1-hydroksibentsotriatsolia. Seosta sekoitettiin jäähdyttäen ja siihen lisättiin 29,7 g DCC,jonka jälkeen reaktion annettiin tapahtua huoneenlämmössä yön yli. Reaktioseos suodatettiin ja THF tislattiin pois suodoksesta, jonka jälkeen lisättiin metyleenikloridia. Seos pestiin kyl-Iäisellä natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten suola-liuoksella ja kuivattiin. Liuotin tislattiin siitä pois.
• · ; ·*· Jäännös puhdistettiin käyttäen silikageelipylvästä . Saadut • · · .•J*. kiteet uudelleenkiteytettiin eetterin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 8,81 g valkoisia halutun yhdisteen kiteitä. Yhdisteen hydrokloridi valmistettiin tavallisella menetelmäl- • · · • · · lä .
• · · • · · • · · :\i Alkuaineanalyysi: C23H30H4O3.HCl.l/2H20 c h n • « « . laskettu (%): 60,58 7,07 12,29 löydetty (%): 60,54 7,00 12,29 • · • i t 48 103969
Esimerkki 14 N-/4 '-(i '-(p-Hydroksibentsyyli)piperidiini)etyyli7-2- kinoksaliinikarboksyyliamidihydrokloridi 0 ^ C N H C H 2 C H 2 ~\ \ N - C H 2 0 K * HC1 QQ ^ ^ 2 g:n 2-kinoksaliinikarboksyylihappokloridia annettiin reagoida 2,52 g:n kanssa l-(p-metoksibentsyyli)-4-piperidiini-etyyliamiinia siten, että läsnä oli 2 g trietyyliamiinia THF:ssä huoneenlämmössä. Reaktioseos jälkikäsiteltiin tavallisella menetelmällä ja puhdistettiin pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 2,5 g N-/4'-(1'-(p-metoksibentsyyli)piperi-diini)etyylij-2-kinoksaliinikarboksyyliamidia.
Tämä yhdiste liuoettiin 1 g:aan metyleenikloridia ja annettiin reagoida BB^in kanssa demetyloitumisen tapahtumiseksi. Tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 0,3 g tuotetta. Tuotteen hydrokloridi valmistettiin, jolloin saatiin 0,2 g kermamaisia kiteitä.
Molekyylikaava; C23H26N4°2*HCl · 1H — N M R (CDC13) δ ; 1. 08*— 1.92 (9H, tn) N 2.84 • · · ;·.·! ~3. 18 (2 H. m) N 3.24 -3. 64 (2H, tn), 3.52 • I « ··* • I · • · *
• I I
(2H, s). 6.60(2H,dK 7.05 (2H. dK7. Π O': (2H, s) , 7. 64-8. 14 (4H. ia) _ 9. 53 (1H. n) • · * • · « « * * ' Esimerkki 15 N-jf4 1 - (1 ' -Bentsyylipjperidyyli) etyyli7-2-kinoksaliinikar- « » « ! : boksyyliamidi 9 e 5 __ 49 1 0 3 9 6 9 40 g 2-kinoksalyylikloridia lisättiin seokseen, jossa oli 4,5 g l-bentsyyli-4-aminoetyylipiperidiiniä, 50 ml pyridiiniä ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä, sekoittaen seosta huoneenlämmössä, jonka jälkeen reaktion annettiin tapahtua 3 h. sen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin metyleeniklori-dilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois.
Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä (5 % MeoH-CH2CI2) ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,0 g otsikon yhdistettä.
Molekyylikaava ; C23H26N4°2 HC1 • 1H — NMR (CDC13) δ ; 1. 16 —2.20 (9 H. m K 2.76 ~3.04(2H,mK 3. 49(2H, sK 3.48-3.63 (2H. t) N 7. 13—7. 40 (5H, ci) > 7.70-8.26 (4H.ni) , 9. 64 (IH. s)
Esimerkki 16 1-Bentsyyli-4-(N 1-fenyyliaminoetyyli)piperidiini • · • ·· ^ η— -
i;*.| BSCH,Cä,-4_)i-Ca,-Q
... I i : SP* • · · • · · • · · 47 g :aa 4- (N-bentsoyylipiperidyyli)asetaattia, 8 ml.*aa tio- * · r » nyylikloridia ja 20 ml:aa bentseeniä kuumennettiin palautus-; jäähdytyksessä 2 h. Sen jälkeen liuotin tislattiin pois va- ’·,,,· kuumissa.
* « · .···, Jäännös liuotettiin 20 ml:aan THF. Saatu liuos lisättiin pisaroittain seokseen, jossa oli 1,86 g aniliinia, 10 g trietyyliamiinia ja 30 ml THF, samalla kun seosta jäähdytettiin jäillä ja samaan aikaan seosta sekoittaen, jonka 50 - 103969 jälkeen reaktion annettiin tapahtua huoneenlämmössä noin li h. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Uute pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä (5 % MeOH CH2CI2:ssa), jolloin saatiin 0,9 g 4-(N-bentsoyylipiperi-dyyli)asetanilidia.
0,9 g 4-(N-bentsoyylipiperidyyli)asetanilidia liuotettiin 10 ml:aan THF. Saatuun liuokseen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 0,38 g litiumalumiinihydridiä 30 ml:ssa THF, samalla jäähdyttäen ja sekoittaen liuosta. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä vielä 1 h. Kun reaktio oli tapahtunut loppuun, siihen lisättiin vettä. Saatu sakka poistettiin suodattamalla. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 0,7 g l-bentsyyli-4-(N'-fenyyliaminoetyyli)piperidii-niä.
Molekyylikaava; C20^26N2 • 1H —MR (CDCl 3) ä ; 1. 0 -—2. 2 (9H, ra) ,2.85 (2H, m), 3. 10 <2 H, t), 3.44(2H, s), 3.7 (1H, bs) , 6.4 ~5. 8 (3H.cn) , 7.0 ~7. 4 Λ·! • · ·
Esimerkki 17 ~ ” 7 N-.4'-(1'-Bentsyylipiperidyyli)etyyli/ asetanilidi :T: 0
V1: CH3CNCHaCHa^^S-CHa“Q
· § *_!1 0,4 g asetyylikloridia lisättiin pisaroittain seokseen, jossa • · '···’ oli 0,7 g 1-bentsyyli-4-(N'-fenyyliaminoetyyli )piperidiiniä , 2,0 g trietyyliamiinia ja 20 ml THF, jäähdyttäen seosta jäillä ja sekoittaen.
51 103969
Reaktion annettiin tapahtua huoneenlämmössä 3 h, ja siihen lisättiin 20 ml vettä, jonka jälkeen uutettiin metyleeniklo-ridilla. Uute pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (5 % MeOH CH2Cl2:ssa)# jolloin saatiin otsikon yhdiste.
Molekyylikaava; C23H28N2O
• 1H — NMR(CDC13) δ ; 1. 0 ~2.1(12H,mK 2.6 ~3.0 (2 H, m) „ 3.39(2H,sK 3.67(2H,tK 6.9 —7. 5 (10H, m)
Esimerkki 18 N-(31,51-Dimetoksifenyyli)-N-/4'-(l'-bentsyylipiperidyyli)-etyyli/-4-fluorisinnamamidihydrokloridi 0 F -f~VcH = CHCNCH2CH2 —if ^N-CH2^ W , W w · HC1 c.A„ 0,51 g p-fluorisinnamoyylikloridia lisättiin seokseen, jossa : oli 1,0 g l-bentsyyli-4-/.N' - ( 3 1 , 5 '-dimetoksifenyyli)amino- etyylijpiperidiiniä, 2,0 g trietyyl iamiinia ja 20 ml THF, t . samalla kun seosta jäähdytettiin jäillä ja sekoitettiin.
• · ·
Reaktion annettiin tapahtua huoneenlämmössä 2 h. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömäl- • · « •j# la magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa.
• · « < « « Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografxalla (5 % MeOH CH2Cl2:ssa). Tuotteen hydrokloridi valmistettiin tavallisella • Il .1 . menetelmällä, jolloin saatiin 0,9 g otsikon yhdistettä.
• · · • » · • · · 52 103969
Molekyylikaava; C31H35N2O3F.HCl • 1H — NMR (CDC13) 5 ; 1. 1 — 2. 1 (9H, cn) ,2.7 ~3.0 (2H, bd) , 3.51(2H,'s), 3.83(8H,mK 6. 1 ~6. 4 (4H, m) , 6.9 —7.8 (10H. m)
Esimerkki 19 N-[4'-(11-Bentsyylipiperidiini)etyyliJ-N-fenyylinikotiini-amididihydrokloridi .3-c>ch,i.,-Qi-ci,-0 , 0
-T
0,70 g N-/4(1'-bentsyylipiperidiini) etyyli/aniliinia ja katalyyttinen määrä 4-(N,N-dimetyy1iamino)pyridiiniä liuotettiin 30 ml:aan pyridiiniä. Saatua liuosta sekoitettiin jäähdyttäen sitä jäillä. Siihen lisättiin 0,85 g isonikotinoyyli-kloridia, jonka jälkeen seekoitettiin 3,5 h. Liuotin tislattiin pois vakuumissa. jäännös puhdistettiin käyttäen silika-geelipylvästä. Puhdistetun tuotteen dihydrokloridi valmistettiin tavallisella menetelmällä. Näin saatiin 0,75 g vaalean • · : ” keltaista amorfista ainetta (saanto: 73,0 %}· * «I • · « ·.·.· Molekyylikaava; C26H29N3O . 2HC1 • ·· * · · • 1H — N M R (CDC13) δ ; 1. 13 —2.0K9H.ni) , 2. 81 (2H, bd) , 3. 44 (2H, s) -> 3.88 (2H. bt) s ν’ϊ 6. 84 — 7.26 (12H, m) , 8. 3H2H, d) ' Esimerkki 20 J 1 • ·.' 2-(1-Bentsyylipiperidiini)propananilidihydroklondi
' i * · I
“ * I | .
* I
O 0 ^^HHCCIUCH^kQh-CH.-Q ' HC* 53 103969 0,5 g aniliinia ja 1 g trietyyliamiinia liuotettiin THF:ään. Saatuun liuokseen lisättiin 1 g 4-(1-bentsyylipiperidiini)-propionyylikloridia pisaroittain samalla sekoittaen liuosta, jonka jälkeen reaktion annettiin tapahtua huoneenlämmössä 5 h. Sen jälkeen liuotin tislattiin pois ja metyleenikloridia lisättiin jäännökseen. Saatu liuos pestiin vedellä ja kuivattiin MgSC>4:1 lä . Liuotin tislattiin jälleen pois ja jäännös puhdistettiin käyttäen silikageelipylvästä, jolloin saatiin kohdeyhdiste öljypitoisen aineen muodossa. Tämän yhdisteen kloridi valmistettiin tavallisella menetelmällä, jolloin saatiin 0,14 g valkoisia kiteitä.
Sp. (°C): 197,5-198°C Alkuaineanalyysi: C2iH26N2°·HCl
C H N
laskettu (%): 70,28 7,58 7,81 löydetty (%): 70,50 7,58 7,83
Esimerkki 21 N-f3'-(11-Bentsyylipyrrolidini)metyyli7bentsamidihydrokloridi 0 ’ HCl • · · • « • · » • · · 0,74 g:n bentsyylikloridia annettiin reagoida 1 g:n kanssa
• 4 I
I” 3-(2'-aminometyyli)bentsyylipyrrolidinia siten, että läsnä • · · • » 1 ’ oli 1,5 g trietyyliamiinia THF:ssä huoneenlämmössä sekoittaen reaktiosysteemiä. Reaktioseos jälkikäsiteltiin tavallisella • · · *.* * menetelmällä ja puhdistettiin pylväskromatografiällä, jolloin · V * saatiin 0,32 g kohdeyhdistettä. Yhdisteen hydrokloridi val- : niistettiin tavallisella menetelmällä.
· • 4» ♦ 1« ·' . Molekyylikaava; C19H22N20,HC^ ::!;= . *h—SMRCcpcis) e : 1.43-3.03 (7«. a), 3. 44(2«. ö), 3.62(2 H. dK 7. 04 —7. 88 (10H. ra) . 103969 54
Esimerkki 22 4-/^4 '-(N-Bentsyyli)piperidyyli/ -3-hydroksi-p-metoksibutyro-fenoni
0 OH
/CCH2CHCH2-/_A.N-CH2-fr^
CHaO
2 ml di-isopropyyliamiinia lisättiin 7 ml:aan THF typpivir-rassa. seokseen lisättiin 7,6 ml n-butyylilitiumin 1,6 M liuosta heksaanissa 0°C:ssa. seosta sekoitettiin 10 min ja jäähdytettiin sitten -78°C:een. Siihen lisättiin liuos, jossa oli 1,65 3 p-metoksiasetofenonia 10 ml:ssa THF, ja seosta sekoitettiin 20 min. Edelleen lisättiin liuos, jossa oli 2,4 g l-bentsyyli-4-piperidiinikarboaldehydiä 10 ml.-ssa THF, ja seosta sekoitettiin 10 min. Reaktioseokseen lisättiin ammo-niumkloridin 1 % vesiliuos, jonka jälkeen uutettiin metylee-nikloridilla. Uute pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä (5 % MeOH-CH2Cl2)* jolloin saatiin 2,0 g otsikon yhdistettä.
j ·.. Molekyylikaava; C23H29NO3 !·.: · >H-SHR(CDC13) δ ; i.0 ~2.2 (9H, o) ,2.6 • e :.0 ~3. 4 (5H, tn) . 3. 43 (2H, s) . 3. 8K3H, s) „ • tr 4. 1 (1H) , 6. 83 (2H. d), 7. 17(5«, s), 7.82(2«. d) • · · ··· • · · » · # «
Esimerkki 23 • i —
4-[41-N-Bentsyyli)piperidyyli7-p-metoksibutyrofenonihydro-: t kloridi Q
O . «Cl
= CHaO
55 103969 0,54 g 4-/4'-(N-bentsyyli)piperidyyli/-3-hydroksi-p-metoksi-butyrofenonia, 0,1 g p-tolueenisulfonihappoa ja 30 ml tolu-eenia kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 5 h käyttäen Dean-Stark-palautusjäähdytintä· Reaktion tapahtumisen jälkeen reaktioseos kaadettiin kaliumkarbonaatin vesiliuokseen, uutettiin metyleenikloridilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuurnissa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (5 %
MeOH-CH2Cl2), jolloin saatiin 0,45 g l-bentsyyli-4-^4-(p-metoksifenyyli)-4-oksobutyyliJpiperidiiniä. Tämä yhdiste liuotettiin 20 ml:aan MeOH ja siihen lisättiin 40 mg 10 % palladium-hiiltä (vedetöntä) hydrautumisen tapahtumiseksi huoneenlämmössä ilmakehän paineessa 1,5 h. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois vakuu-missa. Tuotteen hydrokloridi valmistettiin tavallisella menetelmällä. Hydrokloridi uudelleenkiteytettiin MeOH-IPE:stä, jolloin saatiin 0,2 g otsikon yhdistettä.
Molekyylikaava; C22H29NO2·HCl • 1 H. —NMR(CDC13) S ; 1. 4 ~2.3(11H, m) ^ 2.4 ~2. T (2H, ra) N 2.95 (2H. t) N 3. 55 (2H, s) ^ 3.87(3H,sK 6.93 (2Hf d) N 7.1 ~7.5(5H, j m) „ 7. 94 (2H, d) • · • * « • · · * « . Esimerkki 24 • ( · — ' - - N-^4 ' - (1 ' -Bentsyylipiperidiini) etyyli7-3-furaanikarboksyyli-amidihydrokloridi ·»* _ : 0 ·· _^CNHCKaEHa—C N-CHa-f > · HCl
v-ί [M
Sr * » • · • · · *,,* 1,64 g 4-(2-aminoetyyli)-l-bentsyylipiperidiiniä ja 2,67 g • · "· ’ kaliumkarbonaattia lisättiin seokseen, joka sisälsi 40 ml kloroformia ja 40 ml vettä. Seosta sekoitettiin 1 h 56 103969 jäähdyttäen sitä jäillä. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa ja jäännös puhdistettiin käyttäen silikageelipylvästä· Tuotteen hydrokloridi valmistettiin tavallisella menetelmällä, jolloin saatiin 1,60 g otsikon yhdistettä vaalean keltaisen amorfisen aineen muodossa (saanto: 61,1 %)·
Molekyylikaava; Ci9H24N2°2·HCl • 1H — NMR (CDC13) δ ; 1. 47 ~2. 10 (9H, oi). 2.81 (2H, bd) . 3. 25 ~3. 47 (4H, tn) N 5.80 (1H, bs) -s 6. 51 (1 H. dd) . 7. 15~7. 19 (6H, tn) .
7.82 (1 H, dd)
Esimerkki 25 N- [,Λ 1 -Bentsyylipiperidiini) etyylijbentsamidi 0 il /“\. r., ^.CXHCHsCH, -(,Ν-Cnj ; O* O* I * 1.47 g N-(l-adamantaanimetyyli)-4-( 2-aminoetyyli) piperidiiniä j ja 0,73 g kaliumkarbonaattia lisättiin seokseen, jossa oli 15 « * . ,·, ml kloroformia ja 15 ml vettä- Seosta sekoitettiin voimak- » · · kaasti jäähdyttäen sitä jäillä. Seokseen lisättiin 0,90 g • · · bentsoyylikloridia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä • · · *·* * ja kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaa- • ♦ · V ’ tiliä. Liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistet- :*·.; tiin käyttäen silikageelipylvästä. Puhdistettu tuote uudel- « < leenkiteytettiin bentseeni-n-heksaanista, jolloin saatiin • « · 1.47 g otsikon yhdistettä vaalean keltaisten levykiteiden • · · '*'· muodossa (saanto: 72,6 %)· · • ·
Ml 57 103969
Molekyylikaava,· C25H36N2O
• 'H-mCCOCla) <5 ; 1. 29 ~2. 28 (27H, m) N
2.72 (2H, bs) . 3.43(2H,qK 6.01 (1H, bs) .
7. 31—7. 43 (3H, m) N 7.67 (1H, dd)
Esimerkki 26 N-Metyyli-N- [4 1 -(11-bentsyylipiperidiini)etyyli]bentsamidi-hydrokloridi 0
Il / \ CT i>. kJ · .tl 0,18 g natriumhydridiä suspendoitiin 2 ml:aan tetrahydrofu-raania (THF). Suspensiota sekoitettiin jäähdyttäen sitä jäillä. Lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 1,45 g N-/4'-(1'-bentsyylipiperidiini)etyylijbentsamidia liuotettuna 5 ml:aan THF. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 h ja jäähdytettiin jälleen jäillä- 0,36 ml metyylijodidia lisättiin, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Reaktio-seos kaadettiin jääveteen, uutettiin kloroformilla samalla ; ·.. kun suoritettiin suolaus irti liuoksesta, pestiin kylläisellä .*.tj suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin • · . .·. tislattiin pois vakuumissa ja jäännös puhdistettiin silika- • « · <·j*t geelikromatografiällä. Näin saatiin 0,60 g keltaista öljypi- • · ( toista ainetta (saanto: 47,0 %).
• M • · · Lähtöaine (0,22 g), joka jäi metyloimatta, otettiin talteen • » · , '·* ' (saanto: 15,2 %)· Saadun öljypitoisen aineen hydrokloridi valmistettiin tavallisella menetelmällä, jolloin saatiin 0,52 1 g otsikon yhdistettä keltaisen amorfisen aineen muodossa • · · . ( saanto 37,6 % ) .
« ·
'···’ Molekyylikaava; C26H38N2O.HCI
se 103969 • lK-SHR(CDCl,) <5 ; 0.92 --3.60 (63S. m) .
7. 29 (5H, s)
Esimerkki 27 Ν-Γ4'-(11 -Sykioheksyy1imetyylipiperidyyli)etyyli/-N-metyyli-bentsamidihydrokloridi 0 1 ^.CXCHaCHa-^N-CHa ΥηΛ CT C». . „c, 0,6 g N-me'tyyli-N-(4'-piperidyylietyyli)bentsamidia, 1,2 g sykloheksyylibromidia, 2,0 g natriumbikarbonaattia ja 30 ml metyylietyyliketonia kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 7 h. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisättiin vettä, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatograf iällä (5 % MeOH-C^Cl2 ) > jolloin saatiin 0,3 g otsikon yhdistettä.
Molekyylikaava; C22H34N20·HCl • 1 · 'K — NMR(CDC1 a) S ; 0. 8 ~1. H20H, e) . 1. 1 • · · :V: ~1.5(4H,m) N 1.3 —2. 6 (5'H, m) s 7.4 • # · (5H, s) ... Esimerkit 28-177 * t i -------- ' - • · · • · « • · · ’·1 1 Yhdisteet, jotka on syntetisoitu samalla tavalla kuin esi- merkkien 1-27 yhdisteet, on esitetty taulukoissa 4-8- * · • · · · · • ·« • · « · · • » ♦ » » 59 103969 'ω Ίη χ πΓ η ' ω » to W η «π
CO - CO
• χ . χ I" m —< η,-ι f—ι o co -Ε, “ — σ\ οο ι- 1 - --1 — cn ζ · · ’ — co —. co ro m m 0 « “ vo " ΰ 'ΰ δ χ X ττ CM - CN'O co o o 5. r-— — — -c -I CO o o > o w — σ\ ό x UX··· uijQcn ττ - ττ i Mom C t-! ·νν » 33 CJ ·
OJCO ro χ x ro .-( . O
cc h m m· n z
Zlm ---o -ino Γ- Γ0 C7i rH
E; Ϊ * — m CN z —VO Z CM CO CM m ^.5 E CM CM (" E · -I OXU · · ·
2 P ' CM »VDCO infM CrIH
'PE χ ττ χ χ χ h oj r- r-~ c- S E ---1 ro .. ττ ~ ττ (3 u E -p “OH^'CMIOH^ (N σι..
.m ----0 — Ό — U TT.^^.^ ro cio MW ro--T Ό w hh # # # ”, H V - * . H O ‘ ‘ ·> ffl—'-' — [Τ'. O · X X - υ · X X *'C o O. ft S™ to n« ™
rn CJc j> O c *> O nj · · DC
^ W n h 5 —o Ϊ v ό O
o CO «3 :θ\ z—tcor--,z—ιττγ^. p ι—ι ι—i r-· u i i. —< ·
(0 _.Κ O X O Q. rH
—i e —1 e ’ cn ro o n.
'S
—H O
3 —
(ΰ CJ
f_ <1
U
C-J
c G
I M T
:·:! 9 9 O
• « · — " * ι • · · CO c_) = > C_J —
• · · z. I CJ
1 9. Q Φ C = • · · <U r—\ CJ sr : : : .* ==< >—, “ .:r. « “O s · : =.=. O ”i
: s e g =. Q
f · C_> C_) :\: Tl • * I CO U a evä *. I ω c ^ -*»* 103969 60 w — ' — — Ό — - ό — ό ε λ w X Λα) ' - ' - tN ' - χ χ χχ
—' XX CM r-l —. CM LO
m cm m '--—'Ό m· --- — cm ίο τ> mo
ro. .(/) COO Ο ·<τ ' CO CM
. o ·* oo ro · . χ · .
Cl) X 01 CO <71 rO .3> CM CM (" c -m cm r- o ro oi <? — r-, — — Z · · · ' O O ' ~ •Ö O - ' — —
Λ CO — — ·Ό · · Ό E
opi ' > -UE Λ CO Λ -h s: a r- - - m - -x
Pi z: ro XX u ^ ro oi x ' ' x cm —.
CO- — ' CM CM X r-l V —I CM — — CM " Ό H
>· O — —— CM X · · * --0)¾ — O Ό U
i—i co en r—i or-' i—i · Γ'Ο-Γ' m-Ό ia h »x
C CC · ' U CMOO O CD X ' CM · X CM
CL) 3 CM X X · · X CM · CM X CM " Γ- CM .
C CO m· <M (J Z CM — CM o CM cp O
hQ) , »—O <? O cd o n r- — cm σι γ~ cm i—i c —co z 'cm z cm ro —i o -j n z ' m o z i-ι-h E cm σι —. — m ro x u * — -oro ,-...¾.
coco - · cm E · E CM r- 1-1 ro ro cm Ero .cm £ O ro cm •H 3 XP- X MO -X H (M lOlOlO - r~x ' x E Pi — ro cm— x x cm cp o — a « r-ι - x ' - —i
0) —I ‘0—1' (M “OP -IfllMCD " K3 01 —- ' CM <0 Γ- —. — CM
pi cc — — — O — — —- — O r- — — — —— oi — o — — m V U
• roro +J roro 0) o —i f-1 <#> <#> <#> rom Λ en roo Λ Ό 0)' r-IO' — r-| —I ' O — 10 — — — —I—I'' —1 ·-( ' ' >.· o · a _ u · x · « ·' £ oy.aa^o-aXct,
(i,P. Q CM Ι-H CO Q Cl (M cp ffl ^ J (M 5 N H in J Q CM CM CM X
W O ~ > U ? — ? > O J: J ‘1
^ w ^ o o co '-o cd o 2 ° c Vo ^ tn iri f-i 2 ·— o m vr S
p X ro o ro χ r-i v h o - £ 5 ,>vm k o cm im ™ x rn m· m 5 3 s . . Pi s · · · Ρί ro CO .0\ 2 · · · -v 2 · · « -* pi Z-i^> · Z h ro r- H’-1 1-1 ro Z i-ι ro r~ * z —· ro r- .
4-1 | rH | · rH · PC I ΉI | rH
co x o x o o. i—l -c 2 X 2
•ro Jt H rt E WOT £ E J? E
O
c—H
O
CO
H
! *·. G G — " CJ ^ ~ ~ • M f * - :¾ . 9 9 9- p ’ <p ··· > Cj *· nr m * • m J_ = CJ = ΓΕ § rS v < v v 1 ? q . Φ ς> ς> *.· * CD tJ « =
V " = CJ SS SE
·♦· -3 = LJ « cj cj ··· <0 c_> — — s = = • * · Oi " c_j cj e:— c_j c_: * G e: =r == e:
I S = C-3 C_J CJ O
fee J c:—tJ C=C_3 CSU C=sc-J C=LJ
;··: 6 ό ό ό ό |· Ζ Ζ Ζ /.‘f. ____ ". · i ε •Η Ο „ .···. en Ρ S5 15 “ Ζ;
’ . .. ’ LO C
61 103969 2
~ CN
1ξ ·0 ή —^ ' ' O Ό 2 X · ' cn n a:
~ “ <? <M
„ T ·<Τ T — . co r~ σ\ cd ro r- »-h m cd co id · · · r~ ~ 2 · · · co co cn · o -!-o ^dci r-
H
roe*' . ·σ~ s ""* ^ 10 ^ ^ U CO <N <—1 XX X -
r- ^ XCNTfm CN VO »H CM X
S. CSX... u ~ <N
JX, . Γ-Γ-r^ CD X
H e O ^ ^ S
£ § Z Cl Γ- o CN · , m m r^lDUOcDuO <? co r~ • H c N NNN ' O 2 Ξ .5 OSU··· — CN -N — ~ g Φ n· o vdconj ε · cn ε — Ϊ g CN CN CD CD CD ' Γ~ OS -O) .S <?u -2 σι.νκ- mio o., *o σ> * <-< *o 2 £,« T ,_, ~ — U — “ CN —
rT * f^co <#> <*= <#> CO Tf ε POO'-'TO
. c —«—I CN *· CN O - o, *- to o u · 2 .· o · m a
tn CO (LI CN Q tN rl TO Q CN · CN
x_^ Uc . .2 U e — > U c1 CO- 0 rl tO o O TO '— CN o
^ ^ CO CO >Γ> « CO CO TO «rH'CN
3 TO ro lO^· 2 · · _Y S · -r? · 3 · i—l i“H co 2 <-t V · 2 <-l E ro
^ O, ,—I I r-H I
4_> TOTO 2 O 2 ro 1-1 ε -i CO ---__ <r o
-M
3
i—I
Z3 ω E-
; ·· ΰ G
il? . 9 ' 9 s 2 p 2
..... 1 O “ϊ Q
il: I s 9 =.b • · · 0£ " « ~ • » · = = a: . <_j <_j , ' ·· 1 “« di
V.:: 9 ό T
J * * x a · · .·._. j-
.···; ” 5 S
62 103969 — Ό 01 Λ
- » » CM
* — Γ~ X Γ-Ι CM £ · CN · ^ - ro — cp ο ϊπ <? m ? ^ m σι ττ -» eri cd , ο όόι · ^ · ε · cm οι Ο i-hto id ι—ι moi η » (Ν <- 2 · · * m cm ui « 2 γ~ Ρ, ο σ\σι 2 · · ~t-~ ·»<-! ο ·. <-« σισισ> —<? — ' η oi ε σι ε m ε -» ν g - · -ο - οι "SS ι-Ι .-ero 2 U3 .-1 2 · 2' > . u r» roro O tv Η σι cm u 'im m2 ^ 2 'i vor- 2 m m o - X — —- m .h
c . «N 2 · · · CM2··· -< -» rK'rH Γ-— U
oi ro ·<-> · tcM^ · ε o ·~ a cv r» 2 CC ! (0 O m' o ?« S4 9 E a · ™ , •H to i_c ro -m <? 2 2 <r ' · cv- cm
,—j n) ·,__- 2 'm2 r~ ή m r» 2 O r» O
□ r tn to cm to m r» m •'i o · ^ cm · ro cm - m CTJ -H ' CM m CNO £ (N U1HO CM o 2 CM '—' 2 — ~ 2 h S Ο2ϋ···ν_^2θ··· ui m mm ε — en
p n 'j· cm cm σ\σ> cm cm o o ».cm ».cm »ε CM
S <-> ev uunin cm cm m ro ro .-»ro u .-.γ-» 2 2' x .* S <? u m a -»ε ·» ε <? m -»1—12 •o- . m m,. e5.. *o *· ^ «O -o oj to rl ^ <n
co ^ ^-—* o . -^2:^^--.^0: . a —. — — O
1—e__j <& <#<#> co j-j &<#>#> cry\ 4J Ό co. ma* r* co no o pL* * CO ' -^W <fl ^ ' r-4'—' ** * > I—(w > r( (N Is o. -n - ·' e ucNxaccoiucN * co a - ·
CO — (0 O— (0 ·· Q · <N r-f (0 a · — CO p CN rn —» CO
0 o $ . .cm o a) Λί -e o u<n —u <n ε ^ o <? <? e > 0 e ^ t£G o c co <n ~<? m r- * '“T e ·> · o o * ro
-"•H CO >ΣΝ w -H CO :c «rHO^H Ci H 2 h Di H rr 2 CO
co ro :θ^ <ö HH· Σ · · -O Σ O 2 · · ^ ^ rH m~n o H 2Η^®ε 2H^ E 2 H n -
« ,y · , y I 1| i—I
O—H CX rH EC EC EC O
lO CO ro COcQrHfHfH E
O ----,______ _ E3
i—H
E3 « ro
; H
C-3 CJ — — - : ·.. 53 K s y m m W · * · · · : iv; 9 9 9 9 0 ··· to = »·· ·? t_! ο ΰΰ3Ε3 • · · (0 ( iri • CO 3= =c SE ae 1 9 9 9 V 9 *·· n ^ " j* w • · · S <-J cj o
• ^ _Γ -Γ ' -Γ _T »T
··· cv: ^ cj G G C> :;!; =>>= ==<0 c-0 =-0_L=
''{s) O O O O O
« * • ««· IM e *" irn 00 en to • · · CO J-< to tn tT3 co : : ^ g____ 103969 63 ' Ο) DC 1 ' ' CN DC — ~ "ifl Γ~ Ό Ό tn in " cd Λ Ό m
ιο ·τ ο · ' ' - CN
• - · CN CN — DC a m ~ m · en in CN r~ e ε r- 1 ' -- <?
^ O' - —DC r-'O 'T
•TTK ^ ' E CN CO N1 r-i Q) . Tf E — -- · ·
Cm" - E DC cd cn n· Γ' ι-l O DC - CN N· ! 'in CO X " · '' I o- on — —. . —- • ή ö; ό ο- Γ'" in ό <n η οι i Σ Λ <? CT. O ·' ' ' '
CD S: ' O · CN CN ^ DC DC DC DC
I > - DC o cn· <?E n cn m cn .-i
• CN · i-H ID ' 1-1 "—" r-C " O
C-H Γ' O CN <? U r-csu IOIOCOU NT DC
CL> CD rn X CN O X · -T 2 3 if « I rp CC O'· · CTi CN CN"· .... . o *H cd · -^ o cn · · cnO η η Γ' O cn cn 1—I OS CN cn CN VO CN CN CN 2
I—I C '2 ' 2 · 2 '''2 ' CN
cO-rl —1 DC CD —. ' o Emo o — cn •h cd E CN cn E ~ cn E E E cn E 2 ECS ' " 33 ' 0) 2 C cn 2 '''DC ' in <D ·' X m rn ·· X · n -no o ' 2 2 2 ·« --2 cn
Λ!ι-Η Ό (Λ N1 CN 01 X CN ·—( · r-1 10 O CO IT CN Ό CN U
• CD — " . . " CN u -s"cn^~U ^ ---u — cn mo it oi mo " mio cn mo cn co co-d· >ι · H N · rC (N in H rl · · r-C r-1 CO f-100 &-ο·υ·'2"-υ·ιη " (j ·Λχ L“ U · · 1 o m cn Q cn in ® u cn · co q in tjin J Q in m r· ~ D cn ^ ir — U <? £ ~ > U <? m > U ϋ ? ί i ^ U <? E %
^ o ^ »h <0 ο λ w o' 5 w o i/i o S ·— o S
cs α H S m O K h ' 2 g riXM J K<-cmo5 XtNX 2 3 2 .ID Σ s · IN · -1 2 · · · ·1 2 · o ~ 3 2^'-Γ'^2^«γΗ·2Ή"Γ'γ;2^οΓ'γΗ 2-C" <o x g x g x ° x 2 x § '·—> 1—i e1-h ε e ^ e ^ t= m o
-M
rH
O
ro 5 g Z3 • «· — CV3 — .·. : ϋ i o o · o .j:; S 2 S ^ · S ^ J Q p I O 2 .T. ! 5 1 cp d g ··· y u o cj r= O— =c= _ - ö Ö L- ö^1 V.:! O O O O o · • 1 • · « · - : ·.· e
« 1 Ή O tO
..... ” £ « S S S
• » 1—1 — _ __ __ 103969 64 _ VO 01
Ul Γ"~ Xi ' — ' 03 · ' w --3 x m λ se * ε CN · C CM - CC *· »«—* CM ^ JE CM 33
KD <?^D kD CM '— CN
J! LO · CO w O * ^
J! · lO MO · CO <£> 'T? CO
.E. cm · cn Cd * E co ° cn * .m - · - — — -m x vp -Γ — -MOI — ? - CN <?
U) ~ ' 4J VO -n '-'CN
° $ X) cn as e xi m Ό >—> cn r-
Tl ^ - Λ m m - -E O· g an ·. — — X VO x- · vo ?' CN X co O CN CN x en — (\| h CN H — ' .-I —CTl c5 ' >-l -O VO t—t — ..o CO ~ ~ U m — ^ ^ ~ y
SJS σι a m n r' x m n tn s m vo u mm E
MJ E , jq ^ « «·,·.« CO JE · *> ·
5 S CN · · ' ' CN CN X X CN CN· · CN X CN
ί ϊ O cn ——-O mn O r- O ro O
*”! 5 «» cm cn 'O cm «*w^cm *** <p ro - ^ cm •d ‘d 2 ' ' ' 2 ^ in H z ~ CO 2 — σ\ 2
® 5 E ^ 03 — x X CN E Γ' CN CN EO m E O — CN
dg 'Ecn EcNi-tm ~ · · m ' cn - · E en
S Ej X-X ~ — X χηΟΓ'Χ ΓΠΓ' X X - X
rl T? —mx m — x vf o m ·· m m — cn m —m X m
-*· “·' <0 H CJl CN ΟιΛΝ'Ο' MKJi-l '·ΜΚ3Η ' CN ‘Οι-Ι'Γ' CN
rn . --- CJ ..CJ U — — — — U
rl . no o mo <n vo mo m Ό cocn E rovo 05 ^ r, e. t—t 03 Ν’ r-tm rt N > · »-to · >-1 M "T ..
jr y . . a · · ' .- y · x x υ · ® .. υ·χ· ffl ^ ^ u^^ 5υ^εε?υ?--5υ^- ? u £ ~ £ ro — -¾1 CO Jl — — mCOOco'dCO^' 5) 5 S <0 3 g ^ o S X m m cn Z^' ^ ZHn^. 2rlvf 2^tcot^^
C3 ^ »—I ^ rH ^ i—H . i-H ' O
J£ C Jp O ° J? C Ψ E
N-x »H g= *-h 'E^ m -- o s 3
I—I
3
CO
E-*
___ CJ
• * · __ C_J y CJ
:·=·: S p ζ" ζ5 *9 9 .*:·. ro y Ö O V s
• · · Π3 ^ I i =: T
I o 9. 9. v 9.
S·· 1¾ =‘-t) ä-D V
*· · ^—/ a CD
« · · CJ n « · = ΰ M · / . E * " ' ----
* · · Ή O
* · · LH
MJ C 40 tO CO cn * · -.. _ • i · ^ 103969 65 1-----—- ----—-- οι — (N - in oi tn - - oja: co - «is —
! 1/1 · -H · K . — i r-i E
; rr VO — H n ι/l ro — — {j1
. ·ιο o — ; covl) - K
n ' rr · - o ' * m ^ κ - σι ω — · n (N ro · · oj c- — c -inc-- g · , uo r~ — oi m <-1 ^ - - - r~ i - co - ro EK - ~ K i~~' ιθΚ· - ιβ — E r-ι - I E — (N > 0 cd. ¢:--1/1 - — ^ I -moi cm — ,? ^ uo - KO tn K - - ΗΓ- — co K ί· id ' κ K - m o •Oit tZt O · 1/1 '-'•K -MDl/1 · · co on- mot-ι un — — E m r- : > - · o σι <? — o co o ; | ro - d · in O · CO d K - -
I ' p -—, · rH n Ί1 H rH O·· f—f (J\ »H
c ^ I o E r- O «’••U P ro r- o i/i 4J CJ
aito | uo - K onr> I o s in - Λ K
cc · tn - · in · in--· ·—i k - es
' -H <n d f—t .—. ro ---00 — ro · d K
i o, —BIO d ~ O d E £ O d — d O
I ~ -o - d wwd - - d <? — ro ’-,c' ~ co κ z - - - z -kk z oho z ro -h e Ή d K K ^ -H h o i—i · 00 ro H to -ro— ro Ed^tro E — ro -ro· ro
E p K <? Γ- K - — — K -indK f-t ro K
m v - h in ui .m — k uo d ιο — κ co co — - uo °o r-ί -3* d Ό H 7 m d *o oi · · d -o - „ - d
-* 1-1 ^- — · vo O — nJ · · O --ro tn cj — — >n — CJ
• co roo Cl COO ro iD rod <? ? ro4J Λ 01 01 H H · ·· H H · H H O o ·- r-l - ' - ^ >. · y--r- ra g.- - ro α·ητιη tookkk co P W O. ÖNr-Bl K ÖNr.^. > QN·· >pt-0dd > n ro ϋί "1Λ Π ϋ*5 «1 «I i ö?nin w u —-- ro ro ro — O--™—ao--™—d " — r- σι in „ Λ — K rl s K co ΚΟΚΚ co « o - - K h co ui *0 e Σ -dH ϋ S .mo ϋ Σ 2 . . .
to ZH-- . 2H-- . ZHUIHIM-ZHdrO
H-i K^K ^K ' 4- ^ — JF o JF o JF e Jj ° m j--L . —.-_-- 0 ’ ✓ 1 -< ra E-* _ _ cj ^
• M · * U
v-i O O 7
=.=> . ;· Ϊ 9 P
* I « J, I *» W
:.: : ro Q cS 9 ? I V Ϋ o o .
. <K 1 -3“ -& -tf Mjr8
·;·.; O Q p Q
... = = =3 C5 = O
, . _ jn jn n „
'..ero o G G G G
.·. : e “ ~ ·, ; -ho ... 01 C r— οσ cn . . WC tro tj= 103969 66 " ....... 1 v. - 1 1 —.
"ε 33 03 O —
ro σι O cn O E
^ w — o r~ · . vO O · - · 'T ' 33 <i> (n - <d τ-s r- c5^-.^ c .. — <? E <? CD 1n - .EL m qp 'tn vo 'CO vo ' cn ° <? — ' Γ'ΓΠττ •Et'' «O EK · cn · cd cn · O - t- 01 'CN CN — Γ- " Γ- HK E· 33 ^ O Ό ' CD <?
v -CD CN VO -ID'' τ- ΤΓ CO
Irti ffi ~ 33 E ' ·1 ro TT o· +Jm£»-( -ττ· >- —' ^ O tT 1- — S3 D~ • /~r o E · E ' e cd cd c H <0 CD ' rH CD d TS Id f- >—< — - <u m C'® CJ <? t-' ^ E w · "" E ·— ·~·
~ ΐϋ mCDCN K VO+J CN 1 O CO O 'dl B
,C Se5'-' Γ' ' V Xvi r-l E ' '
H CO Π3 o O CN «n: -CN·' · CN S E
•—I O O-t'.CN O CN CN ΤΗ -r t" —· CN - UI
r—i C CO · · CD v CN<?O <? O — —
msj ·> CN tt 2 -VO ' VO CN ' TT VO ^T 1H
•Sm C, <? σι — VO T- —' · H X Ο-Τ'Γ' ' o CN E · E E Cl · H · TT · ·
E3 — σι K -cd- - e3 r' — r-c^r'CD
0) -M — E · •'T — E tn — 33 CN CO - CD
VrH 10 - CD CN Ό OI '01 “O own «m ‘O - CN - - • m — jn o -τ'- — >- · — · — — · ^ T-s ,n CD 01 ' .« CDCN W CN CD VO CD K CD CD+) ττ 4-> Ό ”J 1 τ-Ι 'r _ r( H -01 H H CN «-1 ' ' ' >> ·· αοιη ro o · e · u · ' ' ' us ί s
Cu p. Q TT ' > Q CN CJ h o CN TS o1 — D CD t, CD H
en O · Ä CO U e? U^E—E u ~T E s_T
w —- CN CN ra ^ N O ffl — CO 'CD - ^ 1/1 ' VO Γ~ dc’-' v « h m o E o E tn x x tn x nwo Σ rC TT ·1 2··· 2 · CN Trt £ · CN · ·
2 O vei 2 -< cd r- Z H — TT 2 O vei CO
J · - '—' I I I
X H Cl O E E E
rH ·—I rH r—4 O__j_
O
a
i-H
3 03 E-·
_ u G
* - :_s ~~ ! y “ ίο s q " 0 9 9 ... <σ L « = tj • · ; <Ö LJ I se
i 0 0 9 VI
··· CD ' _, ~ = l_3=Z
: I ί λ: = ^_ G ^ = = “V,
• . CO ^ / n = = g u" = S
: : « =-« T-"" V g S s § A ==yA ==iM >=< e'.'·: O ° ~q> ν’ • · · · « , ,
„„ X O C3 — CM
. . W s r- ^ 1- 1- 103969 67 α • νο 5 .h o cn tn η; cm —' οι ή ο ~ ** ζ. . r-ι · ' . vD a: e c1 σι cm — ei » · cm in <? £ — -co — — -«CO τΓ 1 1o -o) rr ' -o
- vo E - — - ' τ — — CN
0 k EH» ••'TE EE— ·ε ε · ..-5- - - — cn —m -n E n ' ' c~
r,±; E E Ό CM — E ^ ' E E
-1· z· cm ' c» ci cn'tE 'in cm to w-^e — · r-~ — o -< — — — — >- CM O r-f -<-> ci « cm · ^ toin o cn . «rivo-' '<?ro o τ o ' cm o -
c «.CM E 1-0 «E E· "E
rrvj cm ci vo neo» n-· ci r~ <T> cm ω 10 « — « — <? — r> ^ <? <? — cc o-vrra o ci to cm cn e5 vocm vd-vt h cc· ei - r~ '03 ci »—i ιη·ντ (—i φ 1 « ' «'E «E ^ 1 1 ’ CM Cl — i-( — in CM CM · — CM O' CMC1 „ Ό to — ~ Γ' Ό tu e - - - --C0 » r-l 1 - •H cc — — E — E CM — in ' E — — — —
EC HHr-l E ci E« — -t EE E -M
<D ^ “ '—r- ' o E w ' ' 1 '
v» _I — E E CM — E CM — E 'Oi --EE «-EE
• . ίο 01 CM in Ό OI H ' <C> OI ' E VO «O OI CM ‘O Oi CM
tn eno ci ra eno ci θ’ civo E ^ co cira vo cn civd o tn — , P~- - ι-(0·-( f-l O . ' «-( i-( « CO ^ CM C r-t r-{ Xf '
3 , ti_ · U · · ' α·'Ε U · E T ' U « · E O · E
-3 q Q CM Cl - Q CM — CM Q CM CM · — O CM Cl CM Q CM CO CM
5 on u <? £ n o <? e— υί'-Γ-Ό u e e ~ u e e ~
«X <n — ö o CM 'VO ^ O M ? ' V O Cl — VO O CM
M-’ w E O O E K oi E f K H vO CM E K O UI O E Oi O O
CO S · · m 2 · CM § . · 1 rM 2 · · > S··· •r-> Z H ci ^ 20 —•'T Zi-Icir^^Z-HCicrv 2 O ci m
v_^ I I I I I
e s« a« 0— cc
H cH f~H H H
vO
O
a
f—I
CO
H
CJ CJ U CJ
• ♦ · t - g . 99999 *” to o s V V 'τ’ : . CO ' ' = = 1 9 9 9 9 9
S Z3 E3 ^ „ ir _T
• · · TO =_^ = ΰ =: = Z3 = 3 = = . · · cc· — — t-1— Ξ S =: = äc_j — • 9^ e—> ί-j i-j ä lj cj ,' , ' =c as as zc ai ie =e ie ai se * e ·; \_(/ ^_y 'n_^ <'_// ^_fj
• I
*. ” E
« · O 4^3 f Γ1— m ·· U) ί_ι ^ Γ— r— r- Γ— ·. # 1 Wc j 103969 68 —
33 VO
- - m · «— - 33 c3 — c3 — ' Γ- W - — T - vr E 'f m· E m1 ' e E cm —a: CO - E (N - ·-( - 2 O - CM (M .-( • 2 "33 — -~l 2 · vO — n H Oi cn vo cn E ^ n^j φ . o w - LO -—e n o _ -CO - - VO -330 Ό O <? · , — in — .—. -n· —- vn — t— en o co ·η cx-o n] E · ε a · E £ ^ E e·· cm h in r- vovo ; Ϊ -in- - r- - -<N - cn r- .- m· m 2···!
.2, 2 e? E 2 <? E EE- E <? E 2·· cn cm<N
N vr H CM E «-I CM · -^ CM o ~ E CTiUi (H r-H·—I
, —o — — ·—i ^ —-r-E '—n^ - - cv- O · CM VO < M· O <? - O · m — 2 0 s? o m l· o r- in o m· e o π Όη .-i ^
.jg · ‘ «« * O CM · c Λ — CJ VO CO U cn rnvO
Π co-r- eri 'Co rn · - ro·.h - m· r-ι e e e 2 vo vovo m. c3c5 <? —- c5 <?r-m e? — .Y K VO cj cm k · · · 2 · · · ir. vo oi ro vomeo o-h voroa cm e . vo vo cm vovovo
, r- - m· r- - cn vo-· e j*: — γ-cm o O
i CM · E · · E · · —- E ' £ - p- <? - · CO M> fee CM CM Γ- --- CM CM CO CM E C CMCJ3C E r-l O E 2 Ζ r- £ — Ό —· ' M" (ÖLO ·η·Γη.Γ-Γ-νΟΕΕΓ- 10Γ~~
.Lio) -ο - - ' Μ1 - - Ε 00 -ro CM· ZCOCM U1CM ·ίΜΠ CTiCTV
"Ίΐ e —- E --- e — — m· . r- Γ-σΐΕΟ··νθ2υ·«· ,, E · E ·-< E · E E — n- Ε*Λ! · cm·—i vf vf v· Mf in ^tm·
(OCÖ -n-— -n- -CM '20 --- -~ E <? CM VO VO Ή CM VOVOVO
•M a ·' s EM· -E E ·- 2 Γ- - -I ·- E — ro M· E U <?CJ
Pr; ·οσι -roioOcri ή *o σι · — *o σ> w <-o - ro - cm ·3<·- S :ί —~ cn £ — »m E - 2 U r- · — — · ---—- v m enn· E VO CO envO E CO envO <? - enin <Ö «-( enen E CM σι r-l <#> <#> r-t γΗ <#><#><#> . U r-ICM-m —I >-l - ·Η r-C <H CM E .-1 O -P CM ,-( —m ^ 1-1 10 —- — co ——· m J U · 2 · - C-> · E · U · n H CJ · 0 ϋ σι - o ·· C — C o
zL . Q CM CM Γ· r> Q CM CM Cp Q CM · ^ Q<MJJ(^^-DO (N CM CO - TO ---(0 (M
rTp cj <? en cm u <? — - E u · cm ·>-"- ro · · u <υ ·~
TA' M· VOO --^EEO w E E — O CM E - —· CM «ECOCJ C Jel-co C-M TJO
vj, (Xo^hk tfo^oo ojov «*· e: o η h i cc <? cao -h w>>^-h w ><n — 2 · · · r-ι s · · · 2*^r-2*«.vD2:«-< —' <0 CO ‘C coco :o\
Λ-, 2 Η Π CO 20W<^ z Hn 2 H ^ · p D rli—I *-H
^ I I I I I · —^ V ^ S ffi ffi K Η ΕΌ O CX CUr-f Ή Ή «—( rH ^ECOCOCOa CO _ • —J T— --— 1--r—---
vO
o ^ j* _ ^ • S> — ;j cj u * t—I _ y = = = .-. G — = ^ ; *φ; = ^ - = :1. . 9 O 9 ·? 9 9 Φ
SvT ϊ Ϊ v v v 10 6 9 9 0 0 0 • · · c .3 = G = = - ·.* ro ö<\ ‘-i -3 vj u ··· 6 g ''-O VJ=E3 ~ G 5 g • · · y ϊ (_j—= ä—cj = g 3 § v__ _ ~=~N =*=T> • . \ ^=( CJCJ ÄÄ z: V Ä v <7 λ* s= = ; ,; z: sc N_/ N_/ v_' *_/ \_/ v_/
;:··'. ^ O O O O O \J
• · # :/*· e
.,, ~ CN3 f-5 —9· UTJ
, CO J-4 ^ co co eo co co co l ' · I M c ______ _
: V
; \ ".
103969 69 «k EC — - CN O'- — — w Λ E m m tn co - -ro -—
OO X X CO X <Ö EC EC
• CN Π CN CN ' CN CM
— ro · — — r- — EC — — . c r— m o cn co co ro O O ΙΌ - ID'-' C TJ> r ιο · · — .ro p, «o co r- £ coo o ro ' NE p ' Ό X 'CO - — Ϊ' X — rr cn — '-E —
— 'T X>-- E' E' E
P'-' Λ ΓΉ ' — 'X ' —
λ; ' ' -I SC E 55 IT x E
m. X M X ' · CN- CN M CN'
5 . CO · CN—CO ·—l ''K M -- M —X
"^co — en ? o o cn o o >* u o in p ero “If. o -o x · ή x . a .mu roro cncn r- χ σι cn ro — « ro i— . ro — x
C m * ·"< · m · i m ro P <? t, e -V
•H ro m .— CN — r- O r- « O r-ιοθ r- · O
r—ir~ ro ϋ) r- ro . r— ro ..CN «Γ-cn M -H ' ' 'M '2 CN <? 2 CNIOZ CN P 2 roro 'p ' sc — · — σι σι o σι co o
.-ID E— CN Et—ECN '«CN ''CN '«CO
Sri »en— ' 'X —vox —— x —vox ro __j ·' X ' *·- X 'X in - E [— *'EE [— ·— E r— Ϊ m co σι x o· co σι — cn cn «o » » cn - cn k3 - - cn • ~ “ £i · 'P.r'S - o - x - o —xxu — x — u
m . co o· — co corn xi cn Γοσι+J <ο σι cn ro σι E
iC p, y · •'Γ ' o · x · ... u m χ ... umo .. u cn x en Q CN · — QCNCNr---Q.CN ’ Q . . " Q . CN ' W U P ro en CJ P — P Ό S Ö cn — ? U CN CT ξ UM- 5 — ID ' —O O CD ' P — PO P — P P > o >
S §Μ<* ro ro S
ZOE— ZMror- — 2 M co 2 M ro 2M<o ^ j3 i ^ x o se o ^ *---—-----,- 2 ! I—f p co
H
= M — — ^ I M * · · · « 9 9 o-o o
• · · " I I I
··· CÖ 5J _« ^
Iti ta == V T ^ ! 9 9 0 P φ ·· : : 3 = | s_= g g 1
. =:= = “ =-Ö ==s9, J-O J-O J-G
r;;.;: O Q Q O
n
O
•, * * i e Ή O 5E co eri o • · · CO i-j 03 00 CEO co ctj m e___ 103969 70 ~E 'in *E £ Λ
»53 - - - * O
e o aa e κ — ^ N rl CN CN CN O] · —
^ — - f'OT
^ O N m Ό tn O — OK <?'
• . . N1 - - · 0) -ro *· .-t K
Q) m Γ' · e E m - m — cn .-t c <? <? n (N in <? κ <? o E - “ m in —— φ n co - to cn
• - o cn · · KO
- CN lO -— UI H (N n CN m cn - ·
P< ·0 . . r- '— —'CO
O J2 - » .Q ΙΟ Γ- - · - - COM-) "e In K-' "ε --Ι η £ « · κ Π3- - - CN — --^- CJ --- CM CN £ >' ΕΚ ^4) η κ — 0) K EKK <?~- <-( cn cn CMXJJ3 σι E - m cn id co cn κ
G CO ------ CD»·· -— - E CN —- — -— o O CM
<D C CM CN ·ΕΚ<Ν .-I K m O M1 CO CN N ..--- cto .m (N cn in O · cn ^ cn co · cn O cn n· m· •h tl) CM* CN '-'•-'CN CN —' CO 2 · O · CN G Ν' Ή C <? m Z - CD CO E <? LO CN O .H <? Γ~ Z -TT.
ή ή ’ o -to οι μ o Is · n tn o ^-coco toto .-n £ · · m . r— K - · - m E <? •h g r-t^-K - cn VO K .-tm m — m K - m cn
E -M — E CM— K CO— - CN "E E Cl — K CN
CD * 1 «O - - CN *0 O - - CN <0 — — — O ‘O - -- CN ‘O dl - ·
-yto KO — —' ~ O Ό — K — K CJ — ^ CO
* m4J n· mto cn Ό n n n o men in m mvo tn ; CO - ^ ,—( - —-- t—(O - v f—t - - - .-i—l — - Ή i—! - - >.· O K Ν' O · K K U K E E CO U c-4 K CT» .. U · K — U-, (x Q m · ·* ö cn m cn ·- Qc-icnn· >Q.cm.otQcmcne CO o^m to UtP'^'-'co u — — ta CJcn—-vo> Ot?'-'- 77 w —vo <? > co m > - ω m n- o ''i'fi m -icota Ξ ähiM ® «Himo β «Γ'ΝΜί λ Kritfin® Sriio 0 2·· «2···« 2··· . 2 · « · _* 2 · · .-( 03 Z .-t m z nio a; z-nmto z m to . z.-im'-'
m I ·· -I ci -π I
.JH, e .n κ r-ι m ee o® r—ί Οι—l O «H f—{ Cr *—i
EE
—------2- , ---- — -----' o «ν’
-M
D
t—I
O
03
H
CJ
CJ
;·.; O Q, :·.·; o ? o o t
::i:i S Ψ Ö d k A
=: I =: i L J
lp S Q Oi
... Cl) S _ _T '-J
·.· * "ro 0, C3 vj = O — =7= fO - 5 -1-o-s -|-o Η? f *J7 '—\ cj cj = =&
I 1 <f ^ cr \_U
< · * O
4 I I
;'v. e I
’ ' Tn P 1 CT E? m -c- in «·« C/3V-<jct ^ ctj zn crs ; : M C I_ 103969 71 — — in in — E in ' 'in - - ·. EC EC ' id a — E — CN IN ®
ON GO (N E CN T3 — ' — ID
(-i — » — ό u· — in — cn· ok r- ' 'Tin ion
r~- <H γ- ·σ> 'TE · .CN
• cn —v 01 — · ι-i n e 01 · 0) OO'TJ <? 'T oi — cn p' c · — Ό id · o ' — o CN E - · Γ- ~ ON — — CD — ' -a CN <? — · E ΌΟ Ό — - ' a cn co ό m ' Xt · .Q ε 0 Pi — cn — ' . ΛΕ ' r~ » » •hs: in —· o — id --o a aa ! -x !z ' o r- E ή a: — ·η cn- in n · ro k oo · ' ' u in ό '— — — r-< — — i—i - >- oi . oo a-' a — Ό o -< om cj r~ u • — oi on -p · o-tu oo» a co o a ; cr-j o ' '--'.-I co a a · a · · · · ; roro · ' — CN EC O •«Hl''· CN CN O cn r~ o ; CC M Λ » O «Γ0 O CN — <? O — CN <? CN 1 •H CD in ' ro CN '—' CN CN ON CN 'O Z 'in Z \ .-nro · ' ' a 2 <? id z ' t on z — o a — r- ai i-ic — a in r-- o id r~ --.00 E· r- E· η-1 ro -h E CN — CN ·· CN EmiDCN ' p» CN '10 CNi •nro id a -h oi e: ' a -«a a a a! EC ·' a T OI .H » CN~.ED~'f'0‘OCN' CN .»CN' CNi
<D Λ! “O Oun · CN Ό · ' CN O oi ^ CN ^ »H — CN Ό H z' CN
M r-λ — — · r~ o — — — u — — 4J Ό U m — -P — u — — -P cj •co μη n rococo nro λ ί rHcnjaco nm Λ w I rH CO ' -H ' ' t-H O ' ' OO'' rH ON ' • o · ' — ·" y a a ·1 o. · a a q · a a u · a ta· fi η-ίο ® Qocn J Q cn n h '' u CM CM m " p h cm _ o- O <? Ό Ό > O — — > oi--® — i 5 u e ^ 5 co — ·τ ' ' ™ --0101 ® ΌΟ ο i I'T'tcn £ - m π X.
— — gcNaaSi®0'^ S Sr|fsC| S « h m cm 2«^hio ® Γ3 Σ, « CN (N 5. » « jj , , , W S··' tw 2 · · ^ Z ι-H — — · 2 H Ol 1 Z H M lO·^ ΖΉΟΙΓ' 2 Η Π
Jäi I ιΗ I rH I · I · I
4-J jc On? On? I—f t-n '— «η-ι »—I
«0 rH E rH e j? o ^ O « o
r-) E E E
V_P __ r- o p
rH
Up
<U
l·-1 ; Φ. y lj u ΰ * 1 · · « · « 1 • 1 · ='.·:= . ο ο ο · o o • · · s - 1 1 1 1 · 1 £ — J2 ^ ~ S v 9 v 9 9 1 g ο o o o • · « ω „ ' 1 1 » · · v = = _ — ~ l" m H H _-· q o q ^ ’ ==i^G1 =«|O ==|^0 =-|“0““· ==|~0 • t; u c-5 H £3 ΰ . 5
III
1 " 1 1 "1- I
:,. e
• · Ή O
• · CO Ut or c%5 r-3 -C- LT3 :: w c — Ξ Ξ Ξ Ξ 103969 72 Τη ε "in (n E ° XX K-' EC ^ ___. χ ro
04 CD 04 0) 04 E 0) E 04 I
roro ro χ mx XX O^. I
. τ "i in -vr ro moi -ui oi · r- · “ --- -- og » | c mc’ m oi moi oim <?X : •m (Ti oi · m ie vO vo -— i - · ' · - vp ·· -- tn ; - VO ^1— —'«? (N m 04101».
o c£ E E Eo r-x; •h s: » » » » » » » » · m :
Cd 'Z. X'-' X X (D ^ " — — ro — ra n E h oi e ro οι ό εκ geo .
> " » O — » (J —' ' » » » ,-1 - -H r( i • o x x o x x o —' x x x u x -» - O i c ro · m oi <inoi · ε οι σι οι χ d E o- X : aito m — ro—' · m»— —· —- · — » · ;
cc <? r~ 04 e* oi x i? x in ro o m 04 X » 00 I
•H CO VO · O VO - O (O M m -VJI O · 04 O · h m -vp m -r— m · —- 04· m (N — E 04 : .—1 e ' 04 <? 2 04 <? 2 04 m ro <? ro 2 e o ~ 2 : eo-h vr ro voro ro o m h io K n 1 H eo » · ro » · 04 » · · » m · · 1-1 m 1
e 3 ^,νοχ ~ vO x ~ m ro ~ χ ro ro ~ χ I
oja; -6 r~ - E VO -S ε ·» E E oo ·» m -a· j AC "TO *0 ' - 0140»» ΟΙΌ»»» «O»»»O|4D»^m04' • CO -» X —- —. O ^» X ~ U -» x X X X o —- ·—- —- - t_> i en oner ε Ό rod E Ό rod tn 1— ok» 04 σι m m ra ie 1 '— » » t—I '—' » » H » '—* f—( » '—' '—' ·—( » » 1 fro · uroxx.-cjroxx .» u h χ ί uxdro .. oxx -·»! a. Q-04 04coO-0404tO.Q-VO· Oro·· CO Q m 04 m m u oi — — > o 04 *— *—' > o 04 — (— υ —' oi r» > o —' “ Ό > -o w ''^m^cc-ifl'Oed -ioi —' r» <? <? ro - in (N » ra 3 xororocogoxrocogotno X o» vo o» n «ro^Xco 3 S---.v2«--_yS··· Σ. · · · _v 2 · · 04 2romro.2i~iroro.2i-(mc- 2 ro 04 vo 2 ro ro — 3 1 i—{ I .—I I I .ro 1 ,—i TO So s o s s o S o ’r~> r-i £ r-H £ f-ι Γ-Η £ «-* £ ’ “-~~--— o 73 1—i
TO
E- — u G — — • · · CVJ CM cv ~ — • ~~ • · * · · · , • · · • Il „9000 o ··· 5 < 1
··* ^ — — _Γ _T _T
·.· * SV ro vj C- Z3 1 Q ö Ö ö ö s i v·: O O 0 3= B =- 3=1 * s <-3 -3 « » , ; M e -
• -H O
• 1 · CO Ut 5S p— ec en ^ : : w e = — = ξ = 103969 73 tn » tn „ K Tn .-( rc "e CN - - ,-( (N - E 1
^ E· —1 CT\ E
* O Ό CN Γ- "31 Ό “ CN
QJ tn '-'t? ·η· Ό Ό tn —'
c -E CN n· --- ro O
tn cn to (D cn E E -σ'
“ · . CN rH
" -n1 (1i to ^ - — — <p tn
K o tn co f- tN
OS g. - - Λ Emi · - C ^ - r- ~ - - · · n — 1 E Ό E E K to co tn 5 " tN — Ja »(N r-1 CN r—i - -
> “ — O -E'-'U ^ - - U — E
M O Ό - E E tn .-t E o — ~ E E tN ^
ero Ό Ό CN cn tn cn · £ to (N --^ O
OC tn - - . 1— ro · - tn - v . E -a· E
5 3 <? e s cn CTttnco cn <? e e cn .h · cn •hcu ro -a· cn o σι- O totN in o —'tn [1 5 - —' — tn · ro - cn · —— tn tn tn S'" (n to m z cn ^ z to tn n z o- 2 2¾ m <n en .-e tn en ro <n m 1 —. —-ro
•g g ~ · <n - tn - tN - · · tn ro Ό E tN
S ia ~ ro ro E —. · e E —. tn r- e - - E
grH —E ro - e ro m ro -E r~ - - e e tn
-36 ™ to - » » CN <<D 1 —' tN ro - - - CN tO .—1 CN CN CN
~ E ----. U — E - tn u — E — — a — E'-'— u !" tnro E (fl tnen ^ cn mut E Ό tn - <-i cn m- ·—t - - ή — jo · .h — - - h i ro m ^ " O i—I E E Otn'jar- ... U H E I .. Ur-l·.
O- Q CN tn m Q ro > fflQ-tncNm q -H cn ro υ cn ~ ~ 5 υ · e - 5 o cn ' 5 a — <? ? ro ^ ^tptncni—CNCN— ^ ro <n £ o ro o > O ?H.ro,1 3 S^rE $ ro ro o $ Korom 5 3 Zr-ttnr-^zocoE^z-Htnr-'^ z r- cn ro 2 3 i H ' ! ·ΰ H I ^ l " ro ,1 o Jp M ^ o ~ ojp ' i
m ·~< B ^ E1-1 E 1-1 O
ε o Z3 r-{
H
w 1 S-J ί-ί ζ__) • · · — = = =
• ^ CO CM CM
» · .
• « « 1 ·
• M
!·:·: « Q O O o
·1· O " 1· I
··· ® r·: — = 2 • a3 V u =
V ^ _j_ iJ
1 o O O Ö • · · QJ ’ i I \/ « · · ^ ^ | tS 5 — _ j? _~ Ir _ 5 • ··;; =-?-o =-B-o-B fo
o ό O O
I I
• » · • · • 1 · ' # « t · “
f E
2 • 1 1 _ ΉΟ CN3 r-3 -tr- ; · u) u zz — — — ·’· _m e__ — ^ .
103969 74
£ E in κο 'O
o - -cn en - CN
O E K · · E iH -
• - in ΙΝΓ' CN CN
ro—, — — — <η ό 0) —e σι - -κο Ό _ — -' · CN— ^ E —K m · οι Ό E · — e * - Ocn <? co - - ~n Ό ·—i ω E -—' in EE Et3 - —
C S EO . 'H H r) CO E CN
~ —' CN σι CN — —- —--- " o (N N1-' Ν' ^ - E E 00 ro —, CM · — .g ~ κο cnco g - - - · o En ^ cn co - o» · σι- — e s m · G · σι e Τΐφ ro · -E Cl <31 CN 00 O CN - · -ιβ
·* Z <? CN^r~ «H -- — * H IW(>^ CN ———I
™ CN <? Ε-Ό E n ή O —, - CJ o E —t <?Emu
> m O -00 E ro · o · H-nS liri ' U O -N E
_ ’ · 00ECNCN — r- E ro - g · φ . E E 00 E · ·
STJ «N ·Ν · · ·Η<?·· <? E - CO U CN N · · ΝΓ- CN
3 2 CN Τ'· o σι O O Γ- CN E O <1-1 — O CN ·— cp O
~ P * 0<? ro « . CN •'—CO CO -CN CN N KO CN
13 $ -p-p **n^2 CN r-Z c—m z -iomz □ 2 EE — "CN (Ti O CD r- C- -W E · — N —.··<£) 'J h' ' - Erp · cn --ro - · · cn — -ro E ro E ro r- cn
•Sm -r? Γ'· * ·ρ — E -p <n E E £ - E ' <? E
S 2 — CN O -EN CN — £ E ro - E e>CN-c-ÖEfN -ElO-O
E 3 Ό H r-ι Ό σι ro - CN CO - - CN *Ö ' -nCNiOHCNlfl M cOCTlN^-CN
3 -fS — — “ —'— -—O — E E O ^ E — «CJ —, — «—O — — ·Ό O
·* ΓΙ; cocn CN copcoO ro σι N co σι 01 r- no ro 10 roco ro Ό H H in —H —C - *—I — '— i—\ '—' - i—c o Γ- —CO - * u · · o έ u h vo .. o (n a — u · - · ·- υ · -e ·* ci? . Q ™ r> Q cn—cn - q . . ro o · cn — cc Q cn — r- cn q cn — -h cd υ e e (Jr?0)— 5. U N O > CJCN"— 01> U c1 M e1 > Dc? 01 —' > O· - o o co ό e — C5 ? ro v <? o ' ro —ο -vo co —o -o ro ” g co o Kosin S go-cco gomEco e-ceco ro kmeo ro S · · S ·ο ·ν S · · ^ 2 · ·ιηϋ Σ ·η · M Σ ·η ^ Z O r- Z—c—κο . Z H co . z <-c ro — . Z-i—c- · z —i — r~ ·
* · H 1 i—: * i—i I ·—! I rH
* E O* O* OE OE O
CO ^ -Igr-Cg^H gr-l E -C E
o ; --- -¾ i D ! CO j ! 5 - g i ~ = = I i * * O ’ = O Q,=~ i" o =.P f S O S 9 § "~ϊ Q O s Ö g
:·:: 1 ' Q s g i k O
C ^-====^ -Γ ··· v lr =—5 ==—— « =c—O> ^
«Il M ”, _ * ___ I - K I
• · · ^ 'p _T--== =} =:= n • 3-_ 73 I ? I = , =1 ν’ι -i O O O 0 02== . O 5 D= « · · 1 ♦ « · 1 · ! -__ • · " 1"" - - - - - - — . — «Il *
. E
• · Ή O ^£2 1=5 T— ec CTs ^ «·· Win _ ·"· — Co *, *; _W C “ ' —
• « · 11 ----—J
• «
I I
103969 75
— -O
m tn --- — uo
r-i - o E tn · E
• m E uo - - ud un - m · m · E E e <p r- --- n vp tr · -uo un (? r- c5 — — n — oo rn oi cn o tno . ^ · . no un - --r cd E nr- r- ·· · ·~· E ' E- neon Ό uo r- •n -E - - - ? Λχ<
EO ~~ ~ -O ~ -O UD
„ Or-i E tn —.oi — ECOr-i p- —— - - Λ Ό · E οτ<Ί · · 0 5- r- un EE - Λ r- - E— n r~ •hS unun 01.-1 E - E >-ιθ V · — — tn E - Oi O · - - "S. nr- inn h — oi —, -H — '«n h
>. <?<?·Η O· O oi -h —EU ή ή <? E Ό U
r-i O U · in E Oi U uo -E · U 0)-C - -E
Cm Γ-rHE m · · E EE· n E UMO E E · oc · · · <?-oi r— · oi oi έ · li ·οιοι n
r-m oir-o oo — O O oi—o co n «-i oi — — O
._iqj oi · en oi »oi cooi · O o o oi ,_,c - - 2 <N-2 ~ 2 -042 Oi 2 C -Ό uO 2 1-i-H —Ό O E EO o ‘ ^ oi --- · · o m,m E E n -oi oi -n E up oi - oi- EnvOn E Ai — E E TT — E <T> O —O ro - E 00 OI - E O - E Ό O n m I ·ο moi oi « -uj oi <-o oi oi‘oer>0'Hco--^oi‘oauntncsi
A( <0 — —— u E · U —— U — — · U -I mu - — · n O
. nuo ^ no-n neo n^j* uo noi - neo n ^ [n > >—I O un (—4 -—' e—I O Oi *—( ' E *—4 1—I — >, . u · · ·- u i-i -— u o · - n o> o o · -~ U- Cu QOiupta Q •-'E·- on ·- Q (N ^ - Q H ·* QN^ill · cn u (> ? > u in ε - λ u ,? co UePEea uw - o u ί «Λ ra — OltOcO— <? -E , > — O > — 0->- c*0>— O - - > KOrio pjhso ffl Eo ro E n e to grin® eoiee to nu Σ ·ϋ S <(NH ®S·® 2 - ^(0 § · ·®Σ·Γ4γ40 3 2 Ή VO · 2 Ή —— A! 2 -H A! 2 Ή — λ; 2HhJ! 2^-- -* 3 I Γ—e I . - I - I -I -I · V EOE. '-HEi-4E>-iE'-lE r-i
4_j <—i £ f—1 O I O --4 O i—i O <—I O
CO E E E E E
•n -—_______ 00 o a: a; rH — D =1 CD — __ E“" rd
:·. O S “ S
: " i - f^ii _ s - “ ’ 'V = j , . . .^1) > 2 V 5=05 :T: S n v r ^ .A, ^
I B V s i O B
... CU _r - ~ n ·.' 1 « “ sS i 9 - = = Ώ ” . :. “ -Γ“ -B =.rc =_b =-! -$j*
: o O 6 0 6 rO
· U_J
E
" -H O — OJ n -e- U-3 ; .; mu — Ξί 01 cu: evi =5 • · _ui e____ — _ _ _ 76 103969 ~ a: -- ui cn cm e ~ ~ co *· '— ' cn ό a: m· x ^ a vo ' m· - cm • -η · o · x · x — a m ~ — m h mo m >—i ·3> m 01 O <? — <? H <? — ^ .
' - · η ·<τ h — cm o . cp s-\ ·· o · m m p . >D m h co r- mm m· o CU XI —' <? · vo c *· cn *· ·« ci * r> - ΓΕ <J\ ~ ^ Ό cN-m ε vo ε η — .Λ' , '-'m.Q - -X - x - — o &. o X' x h eh x <n HS ' X CM .—- ·Τ --- CM " CM ' pi s; x h — m — o — x .-( to ε — a o h u 0 · »—( o· h mv© m 0 > - covo «vox · — x · m u *m u ^ · — x • er~ X cm · mo· m x m x c m 0 ch co · cm · m (? σι m <?' P . n c1 σ cm 0) CO cOCM '— CO Ο Γ" · 0 0--0 p- -— 0 01 VO · 0
c c (XO CM · TJ· CM K (N · in CM Ο- · m CM
•H CO CO ' VO ' Z CM Z CM - z CM ' Z CO CM Z
.H 01 > — · ^ CO 'VO X CO xco> - o
' I—I G w£ m E CM ' —· CM 'CM CM ' CM CM — ' —. CM
co -h 'P'X — m x — — X ——EX — E x •H co ·' X cm X cm ·' £ ' h ·' E in cm ·» g o * m ~ 6 ' cm
ED “OOmm (Μ Ό 'X CM VO MO CM <0 >VT ϊ (Μ “Ο ·Κ CM
o)i; —— · — u -x m 0 ^ x · a —x ·ηο —xcm u
Pi η mvD m o mo — mom mo m <-1 mo —
•CO 1—1 1—( M* H — VO H — H — — r—( — VO
w cj · ' · ·- n cm Ό· ·- u cm ' ·- u cm 'co ·* cj cm · .-- sm- QCM^r'CO a · · ¢0 Q --» cö q . —. · co q · m E ' iu CJ <? w <? > UN m > O cm E > cjCMEr'~>OCM<?'C0 O. —CM 'CM CO — <?· Λ — <? 'CO — p 'PCO— PIDE> m «Hsm cj x h - co x r—1 ac co χπ ® khno ®
V— Σ ·Ν 2 ^ Λ Z · CM PC Z CM · Pi Z · · H W
D ΖΡ-Φ · ZH E · Z Ή — · Z<-( — Γ- * Z H m — Pi 3 I 1—Il I—I I .—(I H | p: x ox οχοπ: o i .-( •u h E H EH Eh Eh 0
CO E
·<->-------__--
CO
0
Pi p; D »—! Z3 —· ¢0 _ hd E-t _ y ~ :··.. 2 · 0 Q s =:··! p 9 ? · f p : I ο ύ V >v. O = ··· i <0 r ''i _!r =
:·:: ί s O V SO
! 0) . j; = -3 5 c = — = § 2 = = ==§ 5 « = = ===| ==¾ 'if 1 = ; * * *; x_/ \__ ~y ~V \ s~ KD 0 0 0 ( « < ... ^ Ή 0 n? —^ . - , ,, I (J) U* ^ Cvj r\3 rx • ' ·· Wc — — « · 77 103969 - Ίζ «τ* ». ___ ^ (Ν κ οι η ο οι ε '-'Ο - - ΓΟΟΙ [— » » Ο *—* ~ χ « · · χ χ • — tycN η γ» η » cn cn n r» -- e <? ~ — —
μ. <?· EU") O * O E 00 (N
. r— r- cn · ~ o- να· £ — · n E · x · ro C cn o r- n - n cn n •I—) · M » X '— ro - r~ · - ~.-( »in - · - ^ cn ~ E— ~ro ~ r-
f E ~ E "T Ό · E
----- - » X· .Q -¾1 - » XX ~ X CN CO -<? X ~ λ: ή Ecn — <? xo cn e co» —-- — on cn -cr — - >. r» »—ϊ >—i χ ^a· .-i · · rH — - ro .—i ox m · · u ro · u n n u ro^'CJ -ro c ro cn ro x —n χ <? χ t- χ x n — aie <? · —i <? —- · ro-· ~ro · ? r~
c CO n 'O ·Η M O · ~ O CN---—'O Γ» · CN
•HO) · -~ CN CN · - CN CN 01 CN 01 O CN *1—0
mc cn E 2 <? n E Z ' Z - »n Z (N c1 Z
i—( -h -o cn in ro - x o ~x.cn o ro
-coco » X n . - ' cn ~cn n E cn r- n - · (N
HO ~·^Χ -N —- -H X E—'X --X ~ Γ- X
E .V —E—-n -- E <n e— ·* «-<-1 n ~ χ n » ro — E -H
(UM CO - td CN CO - - . H Oacf CN “O OlTf - d <0 »'CN
Λί CO ~ X · U — ~ X t— U — CN · ' O · CO O ~X~U
. nro n n+J cn poi-h n non - nro -P
0] » rH — p M —'—' — »—I ' (—1 M X i—I — . Uno y x o ~ ·- y o - o · »o * y ή x - (mO. Q . · CO Qn «XcO Q >~oico Q cn ~ M CO ί Q «CN (0 oi U cn n > u ^ n M > U <n E ~ > (J c5 E —' > U <n - > w —h? co —- r— <P —co —<? »x co —o »r» co ^ ro co gpH»co XMr-ncoX^-iXOcoXroxcNto ce o n co v ς·^λ; 2 ••λ: ς·«ρο( s V 2 Ή E · 2 Ή CN in * 2>—t · ζ o — t— · z H ττ ·
, v I t—I I i-H I τ-l | i—1 | rH
4-J scorn OH OH OHO
C0l £ Ή ΕΉ E H E «H E
•’“Ϊ I I
w — _1 _ i ' 1 ---- oo ; O ; ^ i Λί 1
P J
<—I i
:·:· M S
:·. ! p " S 5 =:m ! X 9 9 9 o : j « V v ϊ 9 ^ IS s O ^ Ö >> ; <u c Ξ n ~ = [Γ r i : e ==D ~i — ~ ; <u _r = Ξ3 -Ti m ·'·’ i -~i = _ Ξ Y= = | S = ==5 ==^ = =f~^ y :T: [ '= 5 ==H= ==H_ | O S %_} \J- %~) : i , : f I ' I ·_ i 2 ~ " “ -- ( E · * · ’»“i O , -c- , .' ! ! [3 ^ ' — — — ^ “ « I · 103969 78
r—I
CD · Φ ro ^ • <? -cn - no π · O’ o <? in eg ^ ' · rH ' <£ <ΰ tn ~ 'ire Έ C - - Ό - -^r ' -<—· sc « ό — sc-' oc -^w — ' in t"o yo —·
" ~ Esc - oo ""E
o os m a ~r-i a: ο · o •hS o>h SC"' o mi" >-i a: SS 2 · — CN 00 ^ · -¾1 to <n oo ·-< ""in — Π'>Η n h > ' <? yo u o · —t co e5 — a e5"- • co · se · m u tn m n s o <n e i—i tn Tr « tn se · in'· co on <1)(0 · m e5 ' t" cn · s: n ·· cc m-Έ o t" ^ —'O O in in O cn r» •h to tn ' cn · tn tn cn ' cn —m <? rH CD ' '2 Z CN ' ' Z ~ 2 ' 00 Z ' U) •-ie ^ a: cn .-h x x o· E yo —. m r" co -h . £ ή <n 'CN inCN ' cn E · cn E· •h co ' — o se — se se a: ' r- a; ' t" ec •'Scyor-ioo-'Er'Oir" ·> vo cn -»a: ro -'a: <D OS “otnin · co ό "itN h *o h n *o o · cn <o n ' t—i ~"- · co cj ^ se · · a ^ o — u • to ποί γόον ro Γ" fico eno tn neo Ό en HOI ' «-C "" i—( O H H ' rHO'
- CJ · CJ ' ' a· _ CJ · SC CJ · 3C
t·· Q ·-< ~* E ’ ~ O „ DM1 m O CN CN — Q CN CN
O. Ui Ό '® UCNEE ® Oc1 5 U e? "" 2 Ui?"' cn — to ~x> ''5: "'O 2 —o cn „ "'votn ^ '— ÄmiiN S aocx S κ o e e oun e se en n· e s ·νη « S .(NtN $ s · 5 s · · 5 s··
x i · 1 - : I ,1 ^ I
4J se ή a· r? rn 7s se Ti a: •r-> E E = fc
CO
o λ: 73
i—I
73 (0 H i 5 i !;·.; 9 ? Q 9 9 :.i. 5 r*S rb ==ϊ ’ Ξ 2 .·:·. S V. V" O o r Ί
• · jx _c <^r - V
V = Ό- 5 t—< | rt ~ — —— »*.” I =99 j_= =_i= J_B- ::Γ; H έ _ b ~b ""o-9g 1(1 I · · _
E
* -HO r— \ co s- — _ λ ; co j-j — e·* -5 -e- ^ . .. WC"· ~~ — — — . « — . .. ___ _____ ...
. · • .
...
79 103969 *σ 'Τ χι
Ο ' CN
ε Γ' ro <Ν <? — ro ~ ΓΟ * CO 0) - ro ^ ro - ^ · μ ~ ε roro
* E E CMX3 ro Em OCO
2 ' ' ~ ' Ζ · e ε -Ε ' e οο ο σ> ~ oi tr -¾1 ^ r~ ro .-π — r-i tn ·~- m .
o " ro — ^m - o o-
Ti 62 CO CN E rH E Γ' i-H
•*6 · O- ro· ro · UlOCTi ro ^ oj · —t" — —. ro r- E r-~ ro > <? Γ» ro rH OM $ E E · · _ ” 00c5 rO'CJ ro - oi- , ro VO ro
c· -ero · — E -SC UOE -ro O
2 E: · O CNT3· cn ro · N* ro «< ro ero CN· X30 — o cn — o JS z T] ~ r~ * - cn - ro cn ro ro rt o~ m m □ 2 * ^EZ ^in z - οο z cn cn ro ^ ,2 " — E cn o E · O — · Γ" Γ' E O · ™ e E E -— ro *· r- ro E o n H (N ro cn 'd’d - » E CN E EE - <p E Oi CN roro fcro ·* E E .-.ro-'J' ro-r-i-ro - E O cn <? u JH d Ό O 'N' ‘O ·—( · CN^r-i-^CN Ό O» H IN O „ ·* £5 ^— —.·—ro —. (J — — ti U r-. — · O r-i .
* E? rOTj· cn ΠΗ M roro Xj roro O' CN. # # ® ™ rioui rio - * .-i ro ' f-t .-h m “ —
<7 . o · · u . — e .. u · e .. a · - ... ·' S
Λ . Q CN ro QNOin . Qr-l^n, Q CN — —-m A u?<? U<?XJ~” ui - ? U <? M 2 U m S* —OCN -h ·ιη 2 -on i ~ o * „ o £ v -o ~ m, 2 ® -J |°5^ro«0°. ro«<*=ro~-H m ►.
g Z O ro Z^r^. lwo^ lo'-^ § 3 2 E 1 rH -4, t-l 4· rH · Jb<
i-> _r jt oro^-oa-rH
co M E^E^ECOCO
•ro ______________ 00
O
.* x«; 3 i—1 3 <0 E-1 _ — iJ — • u • *
• · «O
v-j 9 ό o“ ' ck_ "ö ·· co ^3 _r _r _r_rjr ;:K | Φ 6 ö Ö= ό
p _T 1 » 1 I
• ... .2 =" O 4 s S
: : : ® ^ =x? =_r = = „ t * * ’» \ / N ~' _ C,
;. O O O O O
««· __ « · · " ' " “" “ " . . u.
.·: : I 2 Ξ ^ ^ s ^ J · j _M e_“ — — — — • · 8° I ~ ” 103969
£. E E
O 04 O — - ft'-' <-t w — i ID 0)-^- -0) I .v in E ·* · oi - · η π ϊ <? En .
, <n nr- co —' <u ' ω r>
C 04 r-i —- - · LO
-f—) Ifl E'' oi « - -P » tn n - — 0 33 pi E -P cn jc — - 0 § - --- U Ό ~
•HS 33 ^4 n iq Λ «I
ν in ιΗ Q) - »
(0 - — · EE
> rH 04 n - 04 04 r-i · 1-1 -<? E Ή —----Ή e co cn — o co n n o co n u <1)C <? E E OO E Γ- -sr 33 CCO 10 * · ..,-4. ...
•Η<υ ·ΕΟ<Νηιοθοιηθ
,—( C iH CTl 04 -P 04 CN
i—H *H E **-02 — 32 (0 ¢0 v Γ— Γ- — — -P o — — o -HP — . 04 g -σ - n E E en S p; E Γ> 33 -Λιο Ε ' - Ε 0) ι—! ·. e « ~s «ui ιη - S ϊ η
Pice Ό CO (Ν ΌΟΙΕ · CM «Ο OWN Λ (Μ
— Ε · U — — 04 -CT Ο — — —· W CJ
co - ησ> ιο οτη — » neo in Ρ, · ·Η — H O CN ο Η ο Ε
Ph e. α οι - .. ο · co -q- .- ο · · ο ·.
« Ο·Λ(0 ÖOI'· (5 QNHHj] w U fN Ε > CJ 04 > U <? <? — > — C ' CO — O CO wO O ΓΊ 0 03 O E co KO *· - co KOHO) co ^ g · ^ Pi Σ · — — — ^ g · · pc P Zrl-. ZHIJilB. ZrlMP.
P I i—I I ι—I I 1—I
-K E O 33 o 33 O
4-> ^ E -P E Ή e
CO
n -—— ________
OO
O
p: _y
P
P
CO
E-i _ :_> =?
T ' O
*:··! opi • · f * f I I I ·> — = Ä IM CO -H V f' N.
·.» co == = i J
: 1 O O i 1 d äO S ..
··* ^ —Γ 1 T-—^-5 * Oh ^ — r» • _3:—i-)__= , V\ _ H .
O O
I <
I 4 I I < I
< « I
I « * — — . ... — » — «I ·
• 4 I E
• *H O eri e=> — « « U) u ^ m ir: \ \: m e _ « I · » f • * 4 * · 103969 81 Έ
*> »-H
•o νβ — E T
Λ O · «O
-ττ n jQ f—i n 53 · <? - - — — 04 oi oi - — z oi w ' . '— £ · — E Γ- 04- — 0) ou-i mm - — · e E - c co o - s r~ oj m - — -i-, ·· -53 mo c5 — 53 (n o4m— —in — ♦ OO in - . m E— ro o en tt —53 o pi : - -m O · · o m •HS —. ω E E · — · OO- O —
vg ro in inr^TO o— •γιο - c — — - rH ί II) rl -- OIOirH
> - Eio H OI-53U N fi U — — r-1 <?·— U
. OI C 04 o *—0153 O- - X EE α ΊΟ E a c H —"S "53 ro E — · · 53 · --a: U5 -04 <5 CO OI J2 O- · <? -TT oi D H (N 53 53 · · -E · cc O O 10530)0 — O o) TT o oi—oio • H CO *«-04 .,-1. OI MC (N — — CN E— O)
rH O) OI — — z OI — CO z -HZ 1C τί Z - -rH Z
r—i c ro ra o rHo E · o moi co — z ττ γιο -h -'-04 -.-04 -O OI ·· OI E ή * OI
•H CO — .33 K — Γ-— E E 53 O O) E '—CO E
Ed - E m en o- — E <? E id - o - o - en '-Ein h
d)v -0-0 —' i-4 Ό -CO - 04 <C H - OI -O - - rH -O O) rH - OI
^ rH — E yoi u ~E · E U — — Ό U — — — o — — . — O
. (o οκη οισι vDoi oicoJ3 n e e oicn r- Ό
e/) r-H— · f—l '— — HO ' rH — — rHO
« O O H oi „ U oi -CO .« U · E ·» O E E ·- U · -E - W · Ooen co O · — · π) Ooioico O oi in co o oi-h ® C. U**->U04E[>> U ? — > U — — > U <? E — > en .ra—<p-<?co — O οι to -in o co — O - O co
r— -— Ki -E O giHKinet) E O O) cO KHO co K OIu) O
D sora ' ^ g -TT *_y Σ * · Σ * « S *T * D ZOCOS . ΖΗ-Γ . z Ή O) ZOO) . Z rH — O-
^ I · *04 (—( I rH I rH I rH I rH
4-1 E rH OI — o* e® OE OE O
CO Ή E'-1 E'-OE’-H ErH E
’I—> -- - — 00 o , .
... o ' ' f—I — 1 d = <0 E-t· ·/: s o - “ i i
• · · , I
• · * m · . ·
O rS C= \7 tD
.·*.·. ro _r le ' r « • co -h _r ϊη tj e; ro = = ' ' 1 O B-s o o o
... e ' ——=i ' 1 I
... <0 = — _5 _c _5 ^ T q q d V;! 5" _ b Ö Ö '· '·· e !
ro S I g e? s S S
. . _ WC; — — — — 82 103969 — ' ' Ό n — — co χι *σ m a:
m - Λ ' ·>τ CM
• X I" -X ·<τ ^
CO GO CM ' · X CM · O
in co cm ^ mm ' · Tf 01 <? '-'CO · r-· -— n- CM Λ cm —. r-c^r '00 . £ -- · E oo · — Φ - ' co x m ' -co £ - C X — <H X CM - —.
-Γ-) in (Λ ' O' ' X M
^ ' ^in in '
OX Ό CD £ .H -'E X
0« Oin Λ ' · W' <nm •πιε · ^- ‘in Χφ 'X σ .y :z co r- x ~ in (? x cn^- ·οο (U CM ,—l CM -O' r—I '-'CO CO 0) f-{ CM CO r-l > -o· · u '-'-^rau cm · r—( '-'in'U <?·ο • co r- x cnoicx · u invxx ot^x ex I—i · cm 00''· m χ cm · in · r~ cm alio cm' · *xxm c3 ' · · co — co
C C O CM CM •T O O-'O CM <? Γ' O cm —- O
•hco ' E Ό o co ·οι cm OM cm Ό m x-i QJ — ' '2 ΌΓ' 2 CM ' 2 ' -~i -2 ' ' 2 r-ic ΗΧΧΓ' -ίπΓ'Γ' XO —·γ~ο ·~Χ cO ·Η Ή rl cm £ · · cm 'in o E en rn E cm cm
HCO 32 — ^ 32 'ΠΓ' S ~ ~ X ' 'X ' v X
SO — r-i --I *T r-l — X CM · £in ID ·' X ' ΊΤ - X CM r-f
CUOiC “O HOM1 CM *0<f ' ' CM cO 'CM CM “O Φ r. []< CM Ό OM CM CM
JC H r"T^^CJ ~ X · O r-r 0(5 ö — 'T O
• co cimt r- oo no in en root·' no J3 <5 cocm r~ {/] O *~~l O ^ ** r—I f—f r—{ ·* r~i 0*1 >· - α·''·'θ·χχ·-υ^'·' o · x x ' u · ' ·' riH · QrHr^^co QCMOMinco Q · ~ ro q cm n^r o a <-i co O. U<?WE>CJ£'-''-> U CM E > Uc?'-'— > U <? U) > co '-'^r''co'-'Oint''(0'-'c?~co '—or'rnco m ' ro ^ w aoxxcoxo-MrcMcoXoxro K o OCM (O X o x ro
3 S-CMCM^2-..^S*^'0i; S · · · .* S · CM -X
3 2Ή—-'-r . Zr-lmr' · 2 r-l · 2 H CM Γ· · 2 H ^
XsCJ I i—I I ι-l I rH I r-1 I rH
4-) I X ox oxox οχ o
co ϊ *H E r-\ E »—ί E Ή E i—I E
-r-) : CO 1 } o ! !
^ I
, ,, ; * ' T-H * 11 3 ; { — !.;: ” i “ _ s .. ! — * = ·=? t '«« | E E3 : ~ : i * O* =.: I O i P . T o .*:*· _o r Ί 5 i v' s 2 V Λ O 5
J O I V i O
.·:·. ί φ >„ g = -i .
·.· · I c = = “ == -r _x ( C Z n 2 — : i ··· 1 QJ ^ : : : ^ = = 5 ==5-^ N_ ^ _r • ! <0 __5—^ ' '__ /-S, H—Ξ3 .:.i I “ “h o o Q "“-s j w -'3 o 1 '-s i________" •. ’: j e ! -H O ^ β ΞΓ5 .
;coh tx ϋΞ '£. — ·ι#<· ί_M g_ ~ 103969 83
~ E
' S rT -p — ~ * — £ tn '
Ό E VO ' 'E
' 04 · E E >-l E — n vo cn - oi ' in c1 — - — ro . —^ --- m r~. oj » —- o- o ro o tn · Ό « · -— Ό vr C O - PO ' Γ0 O' E - · ro
·--, · E E <? 'E PO
PO I-I ' 04 '04 E 04
pi 'to -vt E o- —·ντ —'E
o s; -vr r-, 'ro ' roro 'O' •h S ιη·Ε ro· E' vo· ΛΕ j*: ' ro ' •«'co m · co ' r-i (O- EE — — E PJ E r-4 > . rO'PO 04' r-1 ' i—4 c ' OI — i—I ---.-1 · — · E (J O — -M1 era o tn co u ro ό ro .-i e -e tn σι r- roc ο-'Ο-ε <? ' e3 ·— · · - ro· era · e · · roEo4 o-r~ro roro · o- H 0) 04 h o O *040 ·*0 in 04 e r-i C --- 04 04 — ΓΟ 04 VO 04 '— 00 i—I -H ' Γ» '2 042 Z — CO ' O ·— ra »CO — ro — O 'O i—( ''O E >—i — · Ό •h e E · E ro — · ro ------ ro ' · EO Ό ea; ' ro ' e eee e en e e r-
ro i—i ·' E E vo ·' " i—( ' ' ' .—f ·' ro ·' E " E
Λ! (0 <O0l 'O' M ΌΕ ' μΌΕΕ 04 VO 04 ' “O Oi H
. —— ----0 — O — (J — OI 04 U — — — — ^ jj -r • en ' rom tn o ro04 tn ror-t 000 tn Ό 0004 Λ ro : >. rl O ‘10 '—I '—' ' r-l — 04 rl n ' ' rl rl ' P4 ) lJ-,α. O · S - 0 04 E -g HM ·' CJ · E E CJ · E · i tn Q^oir'to q f-i ro a · · ra o n n n aoioiro >— CJ £ — <? > UIN- >UINvf > CJ <? — — CJ <? — --o -0040(0 -im ra—e* ro — vo ro ro — vo in > ro kounh® ttoo ro « h ' ra κ in 01 m K .h ro — e Ε···^2··^2·— -*Σ··· S · · Ό J«: 2 o ro r- · 2 o vo ·ζ--ιε · Z o ^ co 2 h vr i
4-> ; I 1—I I <—I I 1—I 1 I
ro: E OE OE OE E
’’ > I ·—I E *—4 E r-1 E <—I *—4 — ! 00 " “
O
•5 ; i p <σ :
H
= S ® • - . > jj • * » - x} 1 o ? 9 ό o • · · ro -τ’ = - _r ' Ψ · · Vj __ ' W S n "·' ro V < > Ir 5 10^9 -H ό t i I i I IO 4 £! I ”8 H I b 9 j ·'· I I _
·. ” ! E
! -H ° s 3 Ξ g g :--M e____~__~_~_~_ 84 103969 •σ ·π m χ In w — Ο CM LO CM -LO -Ό ·<Γ — ττ — X ΓΟ X -
• C0 · O ro · ro X
ro Γ- ro σι — r- -cm • - · o <? ω — -r- — -r- σ σ σ ·3· r-' — g — . σ ·οο • ε - - ε - <ν · (ν .
<υ - — I - — VO LD
c ιό νο χ «η <-> r- - — γ— - — - — - — X C0 — — X Ό — Ό — - cm cm σε οιη Λιη - Ε og θ'- · ' Ο — - ' X' •h g · .-f CM X · LO ι-Ι XX ΝΙ ro'it-i <?σ co (Μ Ο (Ν η ι-η "Μ η ra <? · Ο r- — >η ^ · χ — — υ ο'— υ >- tor- a t^LDU or-· r- co χ co cm χ
• VD · · CM X LO roOO-Lj1· · O
Cl—I . - CM CM · · · - Cl, · CM CM · CM
Q)to cn * O r- O cm — o rin^ Ο τ O
CC m N - CN Ό CM III n ' N
•h <0 --2 — » z --Z -'-Z — » z --π ω — x co Ε — 'τ — x r- — —* χ ω E-- cm "—Ip 01OCM ' 0 ro 0 CM CM 00LOCM - 0 ΓΟ ra ή -—' χ x - x -—· x - -'— χ x - x •nro — Xt— σ — σ χ ιο — X in ro — χ χ σ cm — cm χ rr te <οση cm “o h cm Όσο cM‘OrocMcocM‘Oi-)<T cm S =6 — — — o — — — o — — · u — — — · u ----0
-*· I—!1 ΓΟΌ· t— W Offi ID roo LO coo Ο C— COCO M· E
r*C0 r-ισ - r-< Ο T? .-CO r—C C LO rlffiLT ' ® ο · -x u · · o · - o · · - .. ο · ·χ ..
,·3·' ' a 1-i —rH IT Q i—C 00 * Q CM — DCMO- m O I—! ror— m ^ · υί ό— 5 u e e 2 u <? 0 2ο<?<?ε2υ?<? — ? c. — coo>—ocm> -0-2:-00-2 — onm £ λ χ ο x · £ oi r-t rt S xox ®αο^ιχ2χ·-ισΓΜ™
c- s ·cmo 2 2 · · 2 s ·Μ 5 s · ·ιη S Σ · S
C 2 <-( —1-1 '2 I—I σ -* 2 —I — "* 2--10- 2rHcor--^ 5 1 * I ’i ' I .1 , ΓΧ «τ« r—1 cp· 1—! «-i i—I ·γ» »' ►τ' ^ *j JF o JF c JF o J o JF o
co M εΜ ε E M E ^ E
Ό _ . - - ________________ 00 o Z5 1—1 _ o .
co = H — . __ _ _
2½ ’ LJ
.·. : O
:·;: o * o o o • · · · 1 ill • · * w S « n r· ? S O 2 5 5 1 a 6 o o o CD ’ ill g ^ ==£-13 5 1 1 :T: I ==S-5 0 ==B-S ==i-^ ==S“°
Q? X M M M
. E3 ~ ?Χ* rrl • « · e • * O r— co ._ CO J_c ^=> e=> ^ t- . · Wc — — — • I · ' ---- -- -- — - ii 103969 85 — - - . J <? οι ~ m v -g o ~ ' m ~ ®o J5 ™ -u X - D1 · C/ O· ·
cl x m CM — · co X
--- CM < ^-,-1 CTl co — - -m cm -— σ> co di - ---in < o • · O cm £ · r- E co 01 cm · --- E -co - - · c in ω - x -<n x r- - σ> sc cm ai --1 o <?
— r- —^ · «h -H
- Ό —> c- —— o · r— —cm Ρί Λ οι ο Ό con cm· oS --- co- · . o r- HZ x x . x o -—cr CM CM 01 CO CM c5 ^ Klffl .H CO -
CO' “ - <? — o OT -<£ O <9 — U
> · cor-x or- lOrix-x ο οι χ γη co in cm id .(ok · r--«
C to · · — · CM r- -^.3- CM · X CM
flic CM CO CO CM CO 5:0---0 CMCM o c co co - C cor- cm — cm •h fli --. - . —-χ 2 - o z , r-HC Γ- — — EvO"0 in -3- cH ή EE EE ' . r- co tn · co
co co - - - - - 2— - e - 'T X
•H S3 - X ffi - X X -rHjX m - V - X in
E AI K3 CTO CM O' «O r- Γ- -O .-H rn CM KO CTl - CM
01.-1 — — — X -- „ „ „ (j
Alto COCOO< CO CO ^3* COO v e- r· co 10 E
i · r-iom- ·—1 σι co hcm n .5.51 .-ho-
; 01 O · X U · · O d V .. U · E
>- · QCNO-q. PHI- QCMC- 33 <n Q Π M <n ^o. O ? C3 — U c5 c5 ϋ <? 5 u?— £ oi — o cm m — o -on ^ m -on φ 3 ' w XOr-lH K O 10 KOO-'o XOlO m 3 2 · · · 2 · · 2 ··ΧΧ5 2 · · 3 A! 2 -H CO f- z HID 2 O CO CM in . 2 O co .
5 l 1 1 1—! I 1—( CO I X X X O X o Ό ! Ή -H -H p Γ-H e
^ I
co j ; ' o ; J* J * —* I Γ1 ^ : = i—l ; evä P I — CO I · 3=2
Hi _ - O 2
SS O
lv: ί Φ ' 9 A
ί;'! I · 5 _. 9 6 9 ! 5 ==3-- =~ „ ! g ό, V = • : : : ; c lJ _s = _s γ
a·. I 4 8 ==rD O
. O
9·ί O O =-i S
, , , «-» ; | G = < < t ;-j : j e * " I tM O C—l C-3 —
... j 71 C ΪΞ C- r- H
: : i m c ~ — — 103969 86 "tn — — Ε - tn ε ~ χ - sc 04 SC X 04 „ — un O'1 —go ^ m ~ ^ o o n. 'T '-f O m · JH - 04 04 · Γ~- c ro . .n ° o- oi
<? O
~ ' O 04 .
•Sl 2ε | : 5% ^ m.
> a ~ tn o
_ „ h οι X tn ' ~ X
ero cd co . - x - tn ·
Ji 5 · OI x n x - 04
5S oi o- O ro— r-ι x O
’’j ~ <? oi ^-o m □ 5 'CO Z O O lO “ 2 Ί ; ~ σ> m s· · in o
roro ε « 04 .rt . 04 OI
’Sv -VO X r-( V · X
0 i ^ ·' X o- - ' r> m 1000' 04 »O ' ^-. 1· 04
ro „ ^ CJ . Ό — 'O
,ή „ roo -P ro tn Λ tn
” ; rl H ' rH ~ ' CT
' cI?cl u · x u x x x m ..
m R O' 04 roRC204 04<ta N_r U C W >UV-'^W p> _ ^ O H m ^ σι CO ^ 03 Q m Di (n co ^ x <g 5 s « - S s · 1 - ^ ^ 3 z σ> «r . z h oj n - 5 _£_1|^ g 00 o
D
t—i D — CO =-> H = • p lO s =:··! i o i ‘.
’:::' s O 3 „ : : i ro =. 1 2 = 1 Q s
.·:·. I = 7_iJ O
·.1 ·. ·1 \_A ' .·:1. k / \ = ? / \ r n n ‘ 1 C3 Ξ3 « φ • : ε : .. -ho — r— • tn μ r— •. · ^ Wc » · 87 103969
Esimerkki 183 4-/( 5,6-Dimetoksi-l-indenon)-2-yyliJmetyyli-l-etoksi-karbonyylipiperidiini 2,00 g 4-/(5,6-dimetoksi-l-indanon)-2-yylij7metyyli-l-etoksi-karbonyylipiperidiiniä liuotettiin 30 ml:aan hiilitetraklori-dia, jonka jälkeen lisättiin 0,98 g N-bromisukkiini-imidiä ja 0,02 g bentsoyyliperoksidia. saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 5 tuntia, laimennettiin hiilitetraklo-ridilla, pestiin natriumbikarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella ja tavallisen suolan kylläisellä vesiliuoksella peräkkäin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa.
Saatu jäännös liuotettiin 20 ml:aan THF, jonka jälkeen lisättiin 1,66 ml 1,8-diatsabisyklo 5.4.0 undek-7-eeniä. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 30 minuuttia ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin tavallisen suolan kylläisellä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylvään läpi, jolloin saatiin 1,12 g otsikon yhdistettä öljynä (saanto: 56 % ) · 4 m • 4 · • « « « i ·
Molekyylikaava: C20^25N®5 ..... 1H-NMR(CDC13) <5 ; 1.23 (3H, t) , 1.41%2.90(11H,m) , • · · 3.8 4(3H,S) , 3.88(3H,S), 4.10(2H,g), 6.60(1H,S) , 6.97(1H,S), 7.03(1H,S).
88 1 0 3 9 6 9
Esimerkki 184 l-Bentsyyli-4-/~( 1,3-indaanidion) -2-ylidenyylijmetyyli-piperidiini o ώ 0,17 ml di-isopropyyliamiinia lisättiin 3 ml:aan vedetöntä THF- 0,75 ml n-butyylilitiumin 1,6 M liuosta heksaanissa lisättiin saatuun seokseen 0°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin o°C:Ssa 10 min ja jäähdytettiin -78°C:een, jonka jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 0,18 g 1,3-indaanidionia 8 ml:ssa vedetöntä THF ja 0,21 ml heksametyylifosforamidia. saatua seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 0,35 g l-bentsyyli-4-piperidiini- karbaldehydiä 3 ml:ssa vedetöntä THF· Saatu seos kuumennettiin asteittain huoneenlämpöön, sekoitettiin siinä lämpötilassa yön yli, laimennettiin metyleenikloridillä, pestiin tavallisen suolan kylläisellä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. saatu jäännös uudelleenkiteytettiin metyleenikloridin ja IPE:n seoksesta, . jolloin saatiin 0,12 g otsikon yhdistettä (saanto: 29 %). Sen - * / ominaisuudet ovat seuraavat: • · v * · · « « · • · · V : Sp. (°C) : 173-174 (haj.)
Alkuaineanalyysi yhdisteenä C22H21NO2 • ♦ ·
; C H N
laskettu (%): 79,73 6,39 4,23 löydetty ('%).- 79,43 6,20 4, 31
Esimerkit 188-249
Taulukossa 9 luetellut syntetisoitiin ja analysoitiin.
s
S
103969
Taulukko 9. __
Fys.kemia 11iset vakiot
Esim. Rakennekaava (sp.f alkuaineanal. , NMR, jne.) j I-—'-! I i s i ! ί i ; ί j i
! I
| i . i i
-—-r_J
! sp. (°C) : 195 - 196 : alkuaineanalyysi CnoHonNO-HCl O 23 27
200 c H N
laskettu (%) 74.68 7.63 3.79 löydetty (%) 74.72 7.77 3.78 1H-NMR(CDC13) 6; ·. . o , j-. 1.10^2.10 (13H,m) , 2.60^3.08(5H,m) , 3.41 (2H, S) , 7.00^7.85 (4H,m) , :.i> *HC2 7.19(5H,S) .
» « » · · mol.kaava; C24H29NO'HC1 • I · i —__—_ • < · - · ' -- ’ · < · v : 1H-NMR(CDC13) δ; O 1.17(3H,d), 1.12^2.10(9H,m), 202 2.60^2.9 3 (2H , m) , 3.41(2H,S), 0,1 .tfCH 3.51 (1H, q) , 7.20(5H,S), 7.30^7.92 '. ; (5H.m).
mol.kaava; c22H27NO*HC:!- 90 . 10 3 9 6 9
Fys. kemialliset vakiot . Esim. Rakennekaava (sp., alkuaineanal., NMR, jne.) lH-NMR(CDCl3) 6; 2.48^3.02(13H,m), 3.48(2H,S), 218 ;:Π^:«.'7'10'8'10<4Η'Β’' • Ha \ mol .kaava; C23H25NO’HC1 }____________j i sp .(°c) : 211 - 213 (ha j . ) alkuaineanalyysi *“24^27^"HC1
219 C H N
laskettu (%) 75.47 7.39 3.67 U löydetty (%) 75.22 7.41 3.57 1H-NMR(CDC13) δ; 1.20^2.60(7H,m), 1.96(3H,d), 2.70^2.97 (2H,m) , 3.46(3H,S), 220 j 1 Vj^W 6.67(lH,dd), 7.21(5H,S), ^ rC2 7.21^7.61 (5H, m) . mol.kaava; ^22^25^1 i
Nfl». sp . (°C) : 182 - 183 | alkuaineanalyysi C-. nH_, ..N.-0 , . · M ^ / JU oi o b ^ C “ " ^ laskettu (%) 64.39 5.94 12.51 löydetty (%) 64.42 5.78 12.52 ...------ ! • · « * _* * * I ---~ • · · : sp . <°c) : 240 - 241 (ha j . ) jTL alkuaineanalyysi C..H NO.SyHCl ;
O247 c h I
, , . laskettu (%) 63.46 6.96 2.85 löydetty (%) 63.18 6.78 2.80 ! :-L·:_J_____:__j si 103969 • --—----i j
Fys.kemia11iset vakiot
Esim. Rakennekaava (sp., alkuaineanal., NMR, jne.) sp. (°C) : 230 - 232 (haj. ) alkuaineanalyysi ^35^39^6*^^
(I __ ^ C H N
249 laskettu (%) 69.35 6.65 2.31 ^ -2- , löydetty (%) 69.21 6.59 2.33
_-______:_I
Esimerkeissä 178-249 saadut yhdisteet tutkittiin kukin edellä esitetyn koemenetelmän mukaan niiden inhibiittoriaktiivisuu-den suhteen. Tulokset on esitetty taulukossa 10· • · • * * • »· • · • · · • « · • · · • · · · i f » ··« * · · • · · • · · • · · • · * » « I ' r » r ( > 4 * • « « c « « « • · • * * Φ 4 * • · * 4 · » · • · 92 103969
Taulukko 10 inhibiittorivaikutus asetyylikoliiniesteraasia vastaan in vitro
Inbib-vailcu-l Inhib.vaiku- IInhib.vaiku-
Yhdiste tus c -hen Yhdiste tus AchE:hen Yhdiste tus -A-c”E:hen __^c50^bM) _ ic50(pm) ic5q&jm) 178 >10 202 1.2 226 0.0049 179 5.4 203 0.009 227 0.01 180 0..001 204 0.035 228 0.002 181 0.094 205 0.014 229 0.04 182 0.8 I 206 0.41 230 0.16 I” 5.3 I 207 0.049 231 0.004 184 >5 I 208 0.062 232 0.1 185 0.00082 209 0.43 233 0.046 186 0.0015 210 0.06 234 0.0018 187 4.4 211 2 235 0.22 188 0.081 212 0.5 236 3^6 ' 189 0.012 213 ' 0.05 237 2.6 190 °· 02 214 0.0084 238 0.072 191 0.085 215 0.0042 239 o.l8 192 0.013 216 0.017 249 0.0089 . i93 °· 2 217 0.14 241 0.22 194 0.069 218 20 242 2.9 195 0.0071 219 19 243 4 :T: 196 1 0.0013 229 n 244 4.9 197 0.38 221 0.033 245 5 1«· i.1 · 198 0.0054 222 0.011 246 4.4 199 0.023 223 0.0054 247 200 2.1 224 0.003 248 1.4 15 /Zb 0.48 249 0.62
t t I I < i I
· -—--—___L_ 4 I « ------------ . - _— I > * · 4 4 ·

Claims (2)

  1. 93 103969 PATENTTIVAATIMUS
FI962753A 1987-06-22 1996-07-04 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidyyli- ja pyrrolidiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi FI103969B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15505887 1987-06-22
JP15505887 1987-06-22
FI882716A FI95572C (fi) 1987-06-22 1988-06-08 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FI882716 1988-06-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI962753A0 FI962753A0 (fi) 1996-07-04
FI962753A FI962753A (fi) 1996-07-04
FI103969B1 FI103969B1 (fi) 1999-10-29
FI103969B true FI103969B (fi) 1999-10-29

Family

ID=15597749

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882716A FI95572C (fi) 1987-06-22 1988-06-08 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FI952850A FI102534B1 (fi) 1987-06-22 1995-06-09 Menetelmä valmistaa lääkeaineena käyttökelpoisia 4-heterosyklyylisubstituoituja 1-bentsyylipiperidinyylialkyylijohdannaisia tai niiden farmaseuttisia suoloja
FI962753A FI103969B (fi) 1987-06-22 1996-07-04 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidyyli- ja pyrrolidiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882716A FI95572C (fi) 1987-06-22 1988-06-08 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FI952850A FI102534B1 (fi) 1987-06-22 1995-06-09 Menetelmä valmistaa lääkeaineena käyttökelpoisia 4-heterosyklyylisubstituoituja 1-bentsyylipiperidinyylialkyylijohdannaisia tai niiden farmaseuttisia suoloja

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4895841A (fi)
EP (5) EP0742207B1 (fi)
JP (3) JP2578475B2 (fi)
KR (1) KR910003618B1 (fi)
CN (3) CN1024547C (fi)
AT (4) ATE205828T1 (fi)
AU (1) AU627151B2 (fi)
CA (2) CA1338808C (fi)
CY (3) CY1940A (fi)
DD (1) DD283377A5 (fi)
DE (5) DE3856251T2 (fi)
DK (3) DK172337B1 (fi)
ES (4) ES2160747T3 (fi)
FI (3) FI95572C (fi)
GR (2) GR3019142T3 (fi)
HK (1) HK216396A (fi)
HU (3) HU214592B (fi)
LU (1) LU90221I2 (fi)
NO (2) NO177590C (fi)
NZ (1) NZ224970A (fi)
PH (1) PH26315A (fi)
PT (1) PT87783B (fi)
RU (1) RU2009128C1 (fi)
SG (1) SG50439A1 (fi)
ZA (1) ZA884338B (fi)

Families Citing this family (321)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
JP2777159B2 (ja) 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5250528A (en) * 1989-08-02 1993-10-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminopiperazine derivatives
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
WO1991006297A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-16 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
IL96150A0 (en) * 1989-10-30 1991-07-18 Syntex Inc Benzylpyrrolidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
US5428043A (en) * 1990-02-08 1995-06-27 Pfizer Inc. Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
US5272157A (en) * 1990-03-07 1993-12-21 Synthelabo Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
FR2659323B1 (fr) * 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5173209A (en) * 1990-05-10 1992-12-22 Cyprus Foote Mineral Company Stable lithium cycloalkylimides
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
WO1991018602A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
DE69123090D1 (de) * 1990-07-06 1996-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW199153B (fi) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
US5240934A (en) * 1990-10-19 1993-08-31 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
US5190951A (en) * 1990-10-19 1993-03-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
TW197435B (fi) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4104870A1 (de) * 1991-02-17 1992-08-27 Bayer Ag Verwendung von 3,(4)-substituierten pyrrolidinen als katalysatoren fuer das polyisocyanatpolyadditionsverfahren, verfahren zu ihrer herstellung sowie verfahren zur herstellung von polyurethan(harnstoff)en
US5162341A (en) * 1991-02-22 1992-11-10 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists for treatment of amphetamine abuse
BR9205811A (pt) * 1991-03-28 1994-06-28 Pfizer Derivados heterociclicos de aminas ciclicas
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
FR2676225B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
FR2676226B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
US5556857A (en) * 1991-05-08 1996-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Disturbance-of-consciousness improving agent
CA2067475C (en) * 1991-05-08 2000-10-10 Yasuo Oshiro Carbostyril derivatives and their use
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5106856A (en) * 1991-06-07 1992-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds
EP0535496A1 (en) 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
TW263504B (fi) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
SE9103752D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Astra Ab New compounds
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
EP0567090B1 (en) * 1992-04-24 2000-07-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors
DE69329067T2 (de) * 1992-10-05 2001-05-10 Ube Industries Pyridmidin-derivate
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
TW248556B (fi) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
DE69430861T2 (de) * 1993-04-07 2003-01-23 Otsuka Pharma Co Ltd N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
US5459151A (en) * 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
WO1995000131A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Cambridge Neuroscience, Incorporated Sigma receptor ligands and the use thereof
DK0637586T3 (da) * 1993-08-05 1999-12-06 Hoechst Marion Roussel Inc 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl og tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamatderivater, deres fremstilling og anvendelse
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
CA2176500C (en) * 1993-11-30 1999-09-28 George J. Quallich Process for preparing a chiral tetralone
DE4439822A1 (de) * 1994-11-08 1996-08-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen
US5658909A (en) 1994-11-17 1997-08-19 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones to treat Alzheimer's Disease
US6214994B1 (en) 1997-04-21 2001-04-10 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones
US5859295A (en) * 1994-12-05 1999-01-12 University Of Kentucky Research Foundation Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents
AU4483896A (en) * 1995-01-18 1996-08-07 Bayer Aktiengesellschaft N-substituted 1-acylaminoalkyl piperidines for treatment of cerebral disorders and depressions
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5703239A (en) * 1995-06-02 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Indanylpiperidines as melatonergic agents
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
IL136421A0 (en) * 1995-12-15 2001-06-14 Pfizer Intermediates for preparing 1-benzyl -4-((5,6- dimethoxy -1-indanon)-2-yl) methylpiperidine
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US5629325A (en) * 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO1997046526A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
NZ333197A (en) * 1996-06-07 2001-03-30 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
FR2750991A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-16 Pf Medicament Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
EP0934932A4 (en) * 1996-08-22 2002-06-26 Meiji Seika Kaisha CHINOLINE DERIVATIVES AND PSYCHOTROPES MEDIUM
FR2752732B1 (fr) 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
US6133253A (en) * 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
US5962535A (en) * 1997-01-17 1999-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition for alzheimer's disease
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
ATE241358T1 (de) * 1997-03-03 2003-06-15 Eisai Co Ltd Verwendung von cholinesterasehemmer zur behandlung von konzentrationsstörungen
AU7799998A (en) * 1997-06-11 1998-12-30 Alcon Laboratories, Inc. Method to reverse mydriasis
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
US5945421A (en) * 1997-08-11 1999-08-31 Warner-Lambert Company Dopamine D4 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
CA2304505A1 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
PT1048653E (pt) * 1997-12-05 2004-07-30 Eisai Co Ltd Policristais de donepezil e processo para a sua producao
WO1999036405A1 (en) 1998-01-16 1999-07-22 Eisai Co., Ltd. Process for production of donepezil derivative
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6262081B1 (en) 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
IL125809A (en) * 1998-08-17 2005-08-31 Finetech Lab Ltd Process and intermediates for production of donepezil and related compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
KR100639543B1 (ko) * 1998-09-30 2006-10-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
JP3593037B2 (ja) * 1998-11-20 2004-11-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジン誘導体ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
DE69938193D1 (de) 1998-11-20 2008-04-03 Hoffmann La Roche Piperidin ccr-3 rezeptor-hemmer
WO2000033788A2 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 American Biogenetic Sciences Inc. Substituted nitrogen heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
US6277866B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-21 Eisai Co., Ltd. 1-benzyl-4[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine
US6677330B1 (en) 1999-03-03 2004-01-13 Eisai Co., Ltd. Fluorides of 4-substituted piperidine derivatives
US6833370B1 (en) 1999-05-21 2004-12-21 Abbott Laboratories Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE60034577T2 (de) 1999-09-01 2007-12-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. In 4-stellung substituierte piperidinderivate
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
EP1764101A1 (en) * 2000-03-03 2007-03-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of a cholinesterase inhibitor for the treatment of dementia and cognitive impairments
EP1311272B1 (en) 2000-03-03 2006-11-22 Eisai Co., Ltd. Novel methods using cholinesterase inhibitors
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
US20060183776A9 (en) * 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
EP1285656A4 (en) * 2000-04-13 2006-07-12 Eisai Co Ltd ACETYLCHOLINESTERASE HEMMER CONTAINING 1-BENZYLPYRIDINIUM SALT
EP1300395B1 (en) 2000-06-21 2009-09-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
AU2001267899A1 (en) * 2000-07-03 2002-01-14 Eisai Co. Ltd. Pharmaceutical compositions for controlling intraocular pressure
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
EP1340499A4 (en) * 2000-12-07 2006-05-03 Astellas Pharma Inc MEANS FOR REINFORCING THE NOOTROPIC EFFECT
WO2002080928A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
WO2002096415A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
EP1423127A1 (en) * 2001-08-30 2004-06-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
WO2003024450A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
US20050191359A1 (en) * 2001-09-28 2005-09-01 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles and method for their production
US20050226934A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Inclusion complexes of active compounds in acrylate (co)polymers and methods for their production
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US20050249786A1 (en) * 2001-09-28 2005-11-10 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds
AU2002340232A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-28 Eisai Co., Ltd. Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors
GB0126378D0 (en) * 2001-11-02 2002-01-02 Oxford Biomedica Ltd Antigen
US20050107432A1 (en) * 2002-01-22 2005-05-19 Yoichi Iimura Sigma receptor binder containing indanone derivative
US20050142088A1 (en) * 2002-02-07 2005-06-30 Mitsuru Mizuno Hair growth stimulants, percutaneous preparations and method of stimulating hair growth
WO2003077869A2 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Samaritan Pharmaceuticals, Inc Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions
EP1491531B1 (en) * 2002-03-29 2007-12-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US7652039B2 (en) 2002-05-17 2010-01-26 Sequella, Inc. Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
SI2389937T1 (sl) 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije
IL150509A (en) * 2002-07-01 2007-07-04 Joseph Kaspi Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride
JP4498133B2 (ja) * 2002-07-02 2010-07-07 シェーリング コーポレイション 新規神経ペプチドｙｙ５レセプターアンタゴニスト
US7148354B2 (en) * 2002-07-24 2006-12-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of donepezil
IL150982A (en) 2002-07-30 2007-02-11 Ori Lerman Process for making Donafzil
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200418446A (en) * 2002-10-24 2004-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
JP2004189706A (ja) * 2002-12-13 2004-07-08 Eisai Co Ltd 高度アルツハイマー型痴呆治療剤
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US20080057491A1 (en) * 2003-02-07 2008-03-06 Mckee Patrick A Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and methods of use
US20050288330A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Avinash Naidu Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride)
US6953856B2 (en) * 2003-02-12 2005-10-11 Usv, Limited Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI)
US7186842B2 (en) * 2003-02-12 2007-03-06 Usv, Ltd. Polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-y1] methyl piperidine hydrochloride (Donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof
US7439365B2 (en) * 2003-11-17 2008-10-21 Usv, Ltd. Pharmaceutical salt of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine (Donepezil)
US6649765B1 (en) 2003-02-12 2003-11-18 Usv Limited, Bsd Marg. Process for the preparation of 1-benzyl-4(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCL)
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
JP2006519225A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 社団法人芝蘭会 依存症治療用医薬組成物
CN100422148C (zh) * 2003-02-27 2008-10-01 天津药物研究院 工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法
US20060009433A1 (en) * 2003-03-14 2006-01-12 Zhi-Xing Yao Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions
US20070129549A1 (en) * 2003-03-21 2007-06-07 Yatendra Kumar Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation
AU2003230195A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-25 Hetero Drugs Limited A novel process for amorphous form of donepezil hydrochloride
US20040229914A1 (en) * 2003-04-02 2004-11-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline form-VI of donepezil hydrochloride and process for the preparation thereof
AU2003245029A1 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of donepezil hydrochloride
AU2003247158A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-21 Hetero Drugs Limited Preparation of intermediates for acetyl cholinesterase inhibitors
CA2532207A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1651234B1 (en) * 2003-07-25 2007-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of mglur2 antagonist and ache inhibitor for treatment of acute and/or chronic neurological disorders
CN1280273C (zh) * 2003-11-05 2006-10-18 天津和美生物技术有限公司 合成多奈哌齐及其衍生物的方法
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
US20050232990A1 (en) * 2003-12-31 2005-10-20 Garth Boehm Donepezil formulations
CN1300112C (zh) * 2004-01-06 2007-02-14 浙江大学 N－苄基－4－哌啶基甲醛的合成方法
US20050222123A1 (en) 2004-01-27 2005-10-06 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
MY142362A (en) * 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
WO2005087226A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 Eisai Co., Ltd. Cadasil treatment with cholinesterase inhibitors
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
US7795438B2 (en) * 2004-04-28 2010-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd Processes for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine and hydrochloride
AU2005241023A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
CA2566204A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 The Johns Hopkins University Method for improving cognitive function by co-administration of a gabab receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor
US20080045500A1 (en) 2004-07-01 2008-02-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nerve Regeneration Stimulator
WO2006015338A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline form of donepezil hydrochloride
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
HUP0401850A3 (en) * 2004-09-15 2008-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Donepezil salts for producing pharmaceutical composition
WO2006036936A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Bridge Pharma, Inc. The s-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents
WO2006035433A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Chemagis Ltd. Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride
GB2419093A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Ernir Snorrason Acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of skin
EP1807087A2 (en) * 2004-10-12 2007-07-18 Ernir Snorrason Inhibitors of acetylcholinesterase for treating skin diseases
WO2006050359A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
US20060122226A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Itai Adin Crystalline forms of Donepezil base
CA2591894C (en) * 2004-12-30 2013-08-20 Jubilant Organosys Limited Process for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon­2-yl)methyl] piperidine or its salt thereof via novel intermediate
EP1881756B1 (en) 2005-02-11 2016-08-10 Stephen Wills Treating microvasculature diseases with acetyl cholinesterase inhibitors
WO2006097341A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Process for making crystalline donepezil hydrochloride monohydrate
ME01224B (me) * 2005-04-04 2013-06-20 Eisai R&D Man Co Ltd Jedinjenja dihidropiridina za liječenje neurodegenerativnih bolesti i demencije
DE602006016934D1 (de) 2005-04-06 2010-10-28 Adamas Pharmaceuticals Inc Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von zns-erkrankungen
US20080188510A1 (en) * 2005-05-23 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel methods using zonisamide
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
WO2007010910A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. 1-benzyl-4-[(5, 6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]-methyl piperidine p-toluenesulfonate or crystal thereof
US20070042034A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-22 Myriad Genetics, Incorporated High drug load formulations and dosage forms
KR20080027885A (ko) * 2005-07-25 2008-03-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 １-벤질-４-[(５,６-디메톡시-１-인다논)-２-일리덴]메틸피페리딘의 제조 방법
EP1906925A1 (en) * 2005-07-28 2008-04-09 Teikoku Pharma USA, Inc. Gelled donepezil compositions and methods for making and using the same
CN100436416C (zh) * 2005-07-29 2008-11-26 西南合成制药股份有限公司 盐酸多奈哌齐合成工艺
GB0515803D0 (en) 2005-07-30 2005-09-07 Pliva Hrvatska D O O Intermediate compounds
EP1939178B1 (en) * 2005-10-14 2010-11-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine or hydrochloride thereof
JPWO2007043440A1 (ja) * 2005-10-14 2009-04-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
JP2008280248A (ja) * 2005-11-02 2008-11-20 Eisai R & D Management Co Ltd アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ
AR057910A1 (es) 2005-11-18 2007-12-26 Synthon Bv Proceso para preparar donepezilo
HU227474B1 (en) * 2005-12-20 2011-07-28 Richter Gedeon Nyrt Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
ES2354737T3 (es) * 2006-01-04 2011-03-17 Cipla Limited Procedimiento y producto intermedio para la preparación de donepezylo.
US7994328B2 (en) 2006-02-16 2011-08-09 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of donepezil hydrochloride
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
US20100113793A1 (en) * 2006-03-20 2010-05-06 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the Preparation of Highly Pure Donepezil
EP2015750A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US8933201B2 (en) 2006-06-07 2015-01-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and fibroblast activation protein and methods of use
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
MX2009000476A (es) 2006-07-14 2009-01-28 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado contra beta amiloide.
WO2008010235A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Torrent Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of donepezil
CA2655809C (en) 2006-07-21 2013-10-01 Bridge Pharma, Inc. Dermal anesthetic compounds
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
BRPI0718437A2 (pt) 2006-10-27 2013-11-19 Medivation Neurology Inc Métodos e terapias de combinação para tratar a doença de alzheimer usando, entre outros, dimebon e dolepezil
CN101626688A (zh) * 2006-12-11 2010-01-13 雷维瓦药品公司 茚满酮基胆碱酯酶抑制剂的组合物、合成和使用方法
JP2010520154A (ja) * 2007-03-05 2010-06-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 神経変性疾患のためのａｍｐａレセプターアンタゴニストおよびｎｍｄａレセプターアンタゴニスト
KR20080092515A (ko) * 2007-04-12 2008-10-16 동화약품공업주식회사 도네페질 중간체의 제조방법
ES2476605T3 (es) 2007-04-24 2014-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
EP2148673A1 (en) * 2007-04-26 2010-02-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compounds for dementia
EP2481735A1 (en) * 2007-05-09 2012-08-01 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
JP5153870B2 (ja) 2007-05-22 2013-02-27 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体およびドネペジルを含むアルツハイマー病治療剤
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
CL2008001741A1 (es) * 2007-06-12 2008-11-21 Genentech Inc Anticuerpo quimerico o humanizado o fragmento de los mismos que se unen especificamente a por lo menos un epitope en la proteina beta-amiloide; molecula de acido nucleico que lo codifica; composicion que lo comprende; y su uso para tratar enfermedades asociados con la formacion de placas amiloides.
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
CA2690110A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for neuropathic pain
DE102007037932A1 (de) 2007-08-11 2009-02-12 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette
US8304435B2 (en) * 2007-09-12 2012-11-06 Deuteria Pharmaceuticals Inc. Deuterium-enriched donepezil
EP2204364B1 (en) 2007-09-28 2013-03-20 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Polymorphs of donepezil salts, preparation methods and uses thereof
TWI432195B (zh) 2007-10-03 2014-04-01 Kowa Co 神經細胞死亡抑制劑
CA2701790A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-16 Ac Immune S.A. Use of humanized anti-beta-amyloid antibody in ocular diseases
WO2009048539A2 (en) * 2007-10-05 2009-04-16 Genentech, Inc. Monoclonal antibody
JP5566004B2 (ja) 2007-11-14 2014-08-06 株式会社Ｄｎｐファインケミカル宇都宮 アルコキシインダノン誘導体の製造方法
KR20110011606A (ko) 2008-03-25 2011-02-08 시플라 리미티드 도네페질 염산염의 제조방법
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
US20090291127A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
NZ589590A (en) * 2008-06-13 2012-05-25 Shionogi & Co Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
WO2010019560A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of donepezil
US20100080842A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-01 Jianye Wen Transdermal extended-delivery donepezil compositions and methods for using the same
WO2010047372A1 (ja) * 2008-10-22 2010-04-29 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２－アミノピリミジン－４－オンおよび２－アミノピリジン誘導体
US20100105916A1 (en) * 2008-10-29 2010-04-29 Sterling Biotech Limited Processes for Preparing Donepezil
JP2012508238A (ja) * 2008-11-07 2012-04-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 生物活性を有するアミド
US20100143505A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Indanone inhibitors of acetylcholinesterase
US8247405B2 (en) 2008-12-10 2012-08-21 Conopco, Inc. Skin lightening compositions with acetylcholinesterase inhibitors
WO2010071216A1 (en) 2008-12-17 2010-06-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polymorphic crystal of donepezil and process for producing the same
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2674150A1 (de) 2009-01-28 2013-12-18 Labtec GmbH Pharmazeutische Zubereitung mit verbesserter Stabilität des Wirkstoffs
JP4666093B2 (ja) * 2009-03-13 2011-04-06 ユニマテック株式会社 ポリフルオロアルキルホスホン酸エステルの製造法
EP2452945B1 (en) * 2009-07-10 2014-07-30 Unimatec Co., Ltd. Polyfluoroalkylphosphonic acid esters and processes for production of same
CN102596382B (zh) * 2009-11-04 2014-09-17 优迈特株式会社 聚氟烷基膦酸盐乳化剂和以该乳化剂作为有效成分的脱模剂
WO2011061591A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Jubilant Life Sciences Limited Improved process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl)methyl piperidine hydrochloride form-iii
HUE033352T2 (en) 2009-11-18 2017-11-28 Suven Life Sciences Ltd Bicyclic compounds as alpha4-beta2 nicotinic acetylcholine receptor ligands
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
CA2785957C (en) 2009-12-29 2015-06-16 Suven Life Sciences Limited .alpha.4.beta.2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US20110251239A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Eisai Inc. Combination therapy for the treatment of dementia
GR1007368B (el) 2010-05-27 2011-08-02 Alapis Α.Β.Ε.Ε., Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα για τη θεραπεια των συμπτωματων της ανοιας
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
FR2962335B1 (fr) 2010-07-12 2013-01-18 Cll Pharma Utilisation du nonapeptide pat dans le traitement et la prevention des maladies neurodegeneratives
KR101713365B1 (ko) 2010-07-30 2017-03-08 에이씨 이뮨 에스.에이. 안전하고 기능적인 인간화 항 베타-아밀로이드 항체
TR201007110A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sinerjik etki gösteren kombinasyonlar
TR201007109A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek birim dozaj formları.
WO2012038966A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Tyche Industries Ltd. Process for the preparation of donepezil intermediate
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
AU2011321427A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
NO3034079T3 (fi) 2010-11-15 2018-06-09
JP5951625B2 (ja) 2010-11-24 2016-07-13 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨークＴｈｅ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｉｔｙ Ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ 加齢性黄斑変性症およびシュタルガルト病の処置のための非レチノイドｒｂｐ４アンタゴニスト
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
US9890540B2 (en) 2011-05-16 2018-02-13 Weitzer Holding Gmbh Floor or wall covering system with laying units which can be combined in a modular manner
EP2565186A1 (en) 2011-09-02 2013-03-06 Hybrigenics S.A. Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7
RU2014145682A (ru) 2012-04-14 2016-06-10 Интра-Селлулар Терапиз, Инк Органические соединения
CN103524515B (zh) 2012-07-03 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
CN103787954B (zh) 2012-10-26 2016-01-20 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
JPWO2014076965A1 (ja) * 2012-11-16 2017-01-05 学校法人北里研究所 抗原虫活性を示す１−インダン誘導体
EP2759536A1 (en) 2013-01-25 2014-07-30 INSA (Institut National des Sciences Appliquees) de Rouen Oxidisable pyridine derivatives, their preparation and use as anti-Alzheimer agents
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US20160067306A1 (en) 2013-04-19 2016-03-10 National University Corporation Hokkaido University Treatment agent for cognitive impairment induced by amyloid beta-protein, therapeutic agent for alzheimer's disease, and treatment method and pathological analysis method related to these
US10357486B2 (en) 2013-08-16 2019-07-23 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
US9359315B2 (en) 2013-09-10 2016-06-07 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 2,3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
NZ722077A (en) 2013-12-20 2021-12-24 Agenebio Inc Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
FR3018689B1 (fr) * 2014-03-20 2017-04-28 Centre Hospitalier Univ De Clermont Ferrand Inhibiteurs de l'acetylcholinesterase d'action centrale pour la prevention et/ou le traitement des neuropathies chimio-induites et leurs symptomes, compositions, utilisations, methodes et trousse correspondantes.
CN105753768B (zh) * 2014-12-15 2020-11-27 北京恒瑞新霖科技有限公司 一种含单个氮杂环化合物的生产方法
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
TWI770525B (zh) 2014-12-30 2022-07-11 美商瓦洛健康公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
EP3253765A1 (en) 2015-02-05 2017-12-13 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2016126926A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
AU2016279052A1 (en) 2015-06-19 2018-02-15 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN108135860A (zh) 2015-06-22 2018-06-08 考里安国际公司 包含难溶性治疗剂的透皮粘合剂组合物
CN105367483B (zh) * 2015-11-20 2017-12-26 山东淄博新达制药有限公司 盐酸多奈哌齐的制备方法
KR20190015492A (ko) 2016-06-08 2019-02-13 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화학적 화합물
JP7174632B2 (ja) 2016-06-23 2022-11-17 コリウム， インコーポレイテッド 親水性ドメインおよび疎水性ドメインならびに処置剤との接着剤マトリックス
KR101829631B1 (ko) * 2016-07-20 2018-02-19 주식회사 엔솔바이오사이언스 신규 펩타이드 및 그 용도
MX2019001104A (es) 2016-07-27 2019-10-02 Corium Int Inc Sistemas de suministro transdermico de memantina.
US20180028461A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
EP3490541A2 (en) * 2016-07-27 2019-06-05 Corium International, Inc. Transdermal formulation and delivery method of low solubility or unstable unionized neutral drugs byin situ
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US10369187B2 (en) 2017-02-09 2019-08-06 Vanderbilt University Peptide regulators of JNK family kinases
AU2018383672A1 (en) 2017-12-13 2020-07-02 Corium, LLC. Method for depot creation during transdermal drug delivery
WO2019126531A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
DK3843702T3 (da) 2019-05-31 2023-10-09 Tecnimede Soc Tecnico Medicinal Sa Fastdosiskombination af memantin og donepezil til øjeblikkelig frigivelse
JP7452810B2 (ja) * 2019-06-17 2024-03-19 東和薬品株式会社 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法
KR20220059300A (ko) * 2020-11-02 2022-05-10 주식회사 종근당 인덴 유도체 프로드럭의 산부가염 및 이의 제조방법
KR102451185B1 (ko) 2021-08-05 2022-10-07 환인제약 주식회사 도네페질 함유 지속방출형 미립구
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3171838A (en) * 1961-10-10 1965-03-02 Res Lab Dr C Janssen N V Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds
US3454565A (en) * 1966-10-05 1969-07-08 American Cyanamid Co Novel indanones
US3452030A (en) * 1966-12-12 1969-06-24 Aldrich Chem Co Inc The 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine
US3476759A (en) * 1967-05-02 1969-11-04 Mcneilab Inc 2- and 3-(4-piperidyl) indanes and indanols
DE2021262A1 (de) * 1970-04-30 1971-11-11 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Piperazinderivate
DE2148959C3 (de) * 1971-09-30 1978-05-18 Ordena Trudovogo Krasnogo Znameni Institut Organitscheskogo Sintesa Akademii Nauk Latvijskoj Ssr, Riga (Sowjetunion) Verfahren zur Herstellung N-substituierter 4-Anilinopiperidine
GB1323508A (en) * 1971-10-06 1973-07-18 Inst Organicheskogo Sinteza Ak Method for preparation of n-substituted 4-aniline piperidines
GB1416872A (en) 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
DE2513136C3 (de) * 1974-03-21 1981-04-30 Anphar S.A., Madrid N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DK141752B (da) * 1974-07-31 1980-06-09 Ciba Geigy Ag Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf.
JPS5152176A (fi) * 1974-10-12 1976-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical
US4130646A (en) * 1975-07-25 1978-12-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-((4-(phenyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-naphthalenols and derivatives and analogs thereof
GB1583753A (en) * 1976-07-14 1981-02-04 Science Union & Cie Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1586468A (en) * 1976-10-29 1981-03-18 Anphar Sa Piperidine derivatives
GB1575310A (en) * 1976-11-16 1980-09-17 Anphar Sa Piperidine derivatives
BE864269A (fr) 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
ZA786426B (en) 1977-11-25 1979-10-31 Scras New indulo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
DE3066434D1 (en) * 1979-11-21 1984-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Kk Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
FR2484415A1 (fr) * 1980-06-13 1981-12-18 Pharmindustrie Nouveaux derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
JPS58180481A (ja) * 1982-04-15 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS5976082A (ja) * 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS59112984A (ja) * 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4734275A (en) 1983-08-19 1988-03-29 Research Corporation Anti-curare agents
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
DE3541811A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
GB8601160D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
PH23078A (en) * 1986-01-30 1989-04-10 Ciba Geigy Ag Substituted pyrrolidinones
JPH0721821B2 (ja) * 1986-07-07 1995-03-08 ソニー株式会社 動き物体の集計装置
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AU627151B2 (en) 1992-08-20
DE3855028T2 (de) 1996-09-05
DE3856487D1 (de) 2001-10-04
SG50439A1 (en) 1998-07-20
FI882716A0 (fi) 1988-06-08
FI952850A (fi) 1995-06-09
DK175717B1 (da) 2005-01-31
DE3856491D1 (de) 2001-10-25
CA1340192C (en) 1998-12-15
LU90221I2 (fr) 1998-05-06
AU1821688A (en) 1988-12-22
EP0579263B1 (en) 1998-09-16
NZ224970A (en) 1991-09-25
FI952850A0 (fi) 1995-06-09
ES2160747T3 (es) 2001-11-16
ATE204862T1 (de) 2001-09-15
ATE205828T1 (de) 2001-10-15
CN1073939A (zh) 1993-07-07
EP0742207A1 (en) 1996-11-13
RU2009128C1 (ru) 1994-03-15
ATE171161T1 (de) 1998-10-15
FI103969B1 (fi) 1999-10-29
US4895841A (en) 1990-01-23
KR890000465A (ko) 1989-03-14
ATE134618T1 (de) 1996-03-15
NO882696L (no) 1988-12-23
FI962753A0 (fi) 1996-07-04
US5100901A (en) 1992-03-31
GR3036553T3 (en) 2001-12-31
HUT50768A (en) 1990-03-28
JPS6479151A (en) 1989-03-24
NO177590C (no) 1995-10-18
DK172337B1 (da) 1998-03-30
DK337988D0 (da) 1988-06-21
CN1071417A (zh) 1993-04-28
NO882696D0 (no) 1988-06-17
HU211144A9 (en) 1995-10-30
FI102534B (fi) 1998-12-31
JP2578475B2 (ja) 1997-02-05
DK175246B1 (da) 2004-07-19
PH26315A (en) 1992-04-29
CY1940A (en) 1997-05-16
DD283377A5 (de) 1990-10-10
DE3856251D1 (de) 1998-10-22
CN1034015C (zh) 1997-02-12
JP3078244B2 (ja) 2000-08-21
HU214592B (hu) 1998-04-28
FI102534B1 (fi) 1998-12-31
NO177590B (no) 1995-07-10
PT87783A (pt) 1988-07-01
DE3856487T2 (de) 2002-05-08
EP1116716A1 (en) 2001-07-18
EP0296560A3 (en) 1990-05-02
PT87783B (pt) 1992-10-30
HK216396A (en) 1996-12-27
EP0579263A1 (en) 1994-01-19
CY2349B1 (en) 2004-06-04
ES2121039T3 (es) 1998-11-16
DK337988A (da) 1988-12-23
DE3855028D1 (de) 1996-04-04
FI882716A (fi) 1988-12-23
DK108396A (da) 1996-10-03
JPH07252216A (ja) 1995-10-03
EP0296560B1 (en) 1996-02-28
JP2733203B2 (ja) 1998-03-30
ES2164720T3 (es) 2002-03-01
FI95572C (fi) 1996-02-26
NO1998015I1 (no) 1998-05-12
CN1024547C (zh) 1994-05-18
CA1338808C (en) 1996-12-24
KR910003618B1 (ko) 1991-06-07
CN1030752A (zh) 1989-02-01
FI962753A (fi) 1996-07-04
EP0673927A1 (en) 1995-09-27
DE3856491T2 (de) 2002-05-23
ZA884338B (en) 1989-03-29
GR3019142T3 (en) 1996-05-31
DK108296A (da) 1996-10-03
EP0296560A2 (en) 1988-12-28
CY2350B1 (en) 2004-06-04
JPH1067739A (ja) 1998-03-10
DE19775093I1 (de) 2003-09-04
DE3856251T2 (de) 1999-03-18
CN1038839C (zh) 1998-06-24
EP0673927B1 (en) 2001-09-19
EP0742207B1 (en) 2001-08-29
ES2083359T3 (es) 1996-04-16
FI95572B (fi) 1995-11-15
HU211165A9 (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI103969B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidyyli- ja pyrrolidiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JP5097701B2 (ja) Ｒｈｏ−キナーゼの阻害剤としてのイソキノリン誘導体
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
JP5049970B2 (ja) Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルアミンイソキノロン誘導体
ES2462995T3 (es) Derivados de 2-iminoisoindolinona como antagonistas del receptor de la trombina
CZ254394A3 (en) Indole derivatives, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
KR100563867B1 (ko) 혈관 수축제로써의 인다졸 아마이드 화합물
CS228532B2 (en) Production method of phenylpiperazine derivative
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
EP0560235B1 (en) Condensed heterocyclic ketone derivatives, their production and use
FI94241B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-disubstituoitujen piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
ES2302254T3 (es) Derivados de la arilpiperazina y su utilizacion como ligandos selectivos del receptor d3 de la dopamina.
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JP3158638B2 (ja) 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途
JPH02240053A (ja) アミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
TW382015B (en) Pyridin-3-yloxy-pyridin- or pyridazin-3-ylcarbamoyl-indoline derivatives having 5HT2c receptor antagonist activity, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising them
JP3779349B2 (ja) ピペリジン誘導体
JP2980749B2 (ja) フラン誘導体
JP2003286266A (ja) イミダゾール化合物
FI60863C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
JP2001526674A (ja) ５ｈｔ２ｃ受容体アンタゴニストとしてのインドリン誘導体
JP3523887B2 (ja) 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤
PT96420B (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzodiazepinona antagonistas de receptores muscarinicos
JP3819759B2 (ja) 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途
JPH02288864A (ja) ４（１ｈ）キノロン誘導体