KR910003618B1 - 환상 아민 화합물 - Google Patents

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유다까 쓰찌야
구니조오 히구라시
노리오 가리베
요오이찌 이이무라
준 사사끼
요시하루 야마니시
히로오 오구라
신 아라끼
다까시 고자사
아쓰히꼬 구보따
미찌꼬오 고자사
기요미 야마쓰
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에자이 가부시끼가이샤
나이또오 하로오
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Abstract

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Description

[발명의 명칭]
환상 아민 화합물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 환상 아민 화합물, 치료 조성물 및 노년성 치매의 치료법에 관한 것이다.
노년기인구의 빠른 증가로, 알쯔하이머 노인성 치매와 같은 노년성치매의 치료법 확립이 간절히 요망되고 있다.
약품으로 노년성 치매를 치료하는 여러 가지 시도가 행해졌다.
그러나 이제까지 이들 질병의 치료에 매우 유용한 약품은 없었다.
이들 질병에 대한 치료약제의 개발에 대한 연구가 여러 가지 관점에서 행해졌다.
특히 알쯔하이머 노년성 치매는 콜린성 기능감퇴의 저하를 동반하기 때문에, 아세틸콜린 전구물질과 아세틸콜린 에스테라제 억제제의 관점으로부터 치료약제의 개발이 제안되었고 실제로 시도되고 있다.
항 콜린 에스테라제 억제제의 대표적예들은 피소스티그민과 테트라히드로 아미노아크리딘을 포함한다.
그러나 이들 약품은 만족스럽지 못한 효과와 바람직하지 못한 부작용의 발생과 같은 단점을 갖는다.
현재, 결정적인 치료약제가 없다.
상기 상황에 비추어, 본 발명자는 지속적 활성과 같은 안전성을 갖는 약품을 개발할 목적으로 다년간 여러화합물에 대해 광범위하고 집중적인 연구를 하였다.
그 결과 본 발명자는 다음 일반식(Ⅰ)로 나타낸 피페리딘 유도체가 원하는 목적을 달성할 수 있음을 발견하였다.
구체적으로는, 다음 일반식(Ⅰ)로 나타낸 본 발명 화합물은 강력하고 고도의 선택적인 항 아세틸콜린 에스테라제 활성을 갖고, 뇌에 존재하는 아세틸콜린의 양을 증가시키며, 기억 장해에 관하여 모델상에서 탁월한 효과를 나타내고, 종래의 본분야 공지의 약품인 피소스티그민과 비교할 때 지속적활성과 고도의 안전성을 갖는 큰 이점을 갖는데 이것은 본 발명 화합물을 매우 가치있게 한다.
본 발명 화합물은 아세틸콜린 에스테라제 억제활성을 기초하여 발견하였고 따라서 생체내에서 신경전달물질로서의 아세틸콜린의 결핍으로부터 유도되는 것으로 생각되는 여러 가지 질병의 치료 및 예방에 효과적이다.
이러한 질병의 예들은 알쯔하이머 노년성 치매를 포함하는 여러 가지 종류의 치매를 포함하고 헌팅톤무도병, 피크병, 및 운동실조증을 더 포함한다.
그러므로, 본 발명의 목적은 약제로서 특히 중추신경계 질병의 치료 및 예방에 효과적인 신규한 피페리딘 유도체를 제공하고 그의 제조방법을 제공하며, 그것을 유효성분으로 이루어지는 약제를 제공하는 것이다. 본 발명의 요약은 다음과 같다.
본 발명은 다음식(XXV)을 갖는 환상아민화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서 J는:(a) (1)페닐, (2)피리딜, (3)피라질, (4)퀴놀릴, (5) 시클로헥실, (6)퀴녹살릴 및 (7)푸릴로 구성되는 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기; (b) (1)인다닐, (2)인다노닐, (3)인데닐, (4)인데노닐, (5)인단디오닐, (6)테트라로닐, (7)벤조수베로닐, (8)인다놀일 및 (9)C6H5-CO-CH(CH3)-로 구성되는 군으로부터 선택된, 여기서 페닐은 치환기를 가질 수도 있는 1가 또는 2가기; (c) 환상아미드 화합물로부터 유도된 1가기; (d) 저급알킬 또는 (e) R21-CH=CH-기(여기서 R21은 수소 또는 저급 알콕시카르보닐임)이고; B는 -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r-, -NR4-(CHR22)r-R4는 수소, 저급알킬, 아실, 저급알킬술포닐, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질임), -CO-NR5-(CHR22)r-(R5는 수소, 저급알킬 또는 페닐임), -CH=CH-(CHR22)r-, -OCOO-(CHR22)r-, -OOC-NH-(CHR22)r-, -NH-CO-(CHR22)r-, -CH2-CO-NH-(CHR22)r-, -(CH2)2-CO-NH-(CHR22)r-, -CH(OH)-(CHR22)r-, (r은 제로 또는 1 내지 10의 정수이며, R22는 한 알킬렌기가 메틸 분기가 없거나 또는 하나 또는 그 이상의 메틸분기를 갖도록 수소 또는 메틸임), =(CH-CH=CH)b-(b는 1 내지 3의 정수임), =(CH-CH2)c-(c는 제로 또는 1 내지 9의 정수임), =(CH-CH2)d=(d는 제로 또는 1 내지 5의 정수임), -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH-(CH3)-CO-NH-CH2-, -CH=CH-CO-NH-(CH2)2-, -NH-, -O-, -S-, 디알킬 아미노 알킬카르보닐 또는 저급알콕시 카르보닐이며; T는 질소 또는 탄소이고; Q는 질소, 탄소 또는 N→O이며; q는 1 내지 3의 정수이고; K는 수소, 페닐, 치환된 페닐, 아릴알킬(페닐은 치환기를 가질 수도 있다), 신나밀, 저급알킬, 피리딜메틸, 시클로알킬알킬, 아다만탄메틸, 푸릴메틸, 시클로알킬, 저급알콕시 카르보닐 또는 아실이며; 는 단일결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 식(XXV)를 갖는 화합물에서, J는 (a) 또는 (b)인 것이 바람직하다. 정의 (b)에서, (2), (3) 및 (5)의 1가기와 (2)의 2가기가 바람직하다. B의 정의에서, (CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-, =(CH-CH2)c- 및 =(CH-CH)d=가 바람직하다.
(B)의 이들 바람직한 기는 J의 (b), 특히 (b)의 (2)와 연결될 수 있다.
식(XXV)에서 Q가 질소이고, T가 탄소이며, n이 1 또는 3인 것과 Q가 탄소, T가 질소이고 n이 2인 것이 바람직하다. Q가 질소이고, T가 탄소이며 n이 2인 것이 가장 바람직하다.
K는 페닐알킬 또는 페닐에 치환기를 갖는 페닐 알킬인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 : 1-벤질-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일리데닐)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5-메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5, 6-메틸렌디옥시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-(m-니트로벤질)-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-시클로헥실메틸-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸 피페리딘, 1-(m-플로로벤질)-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)프로필피페리딘, 1-벤질-4-((5-이소프로폭시-6-메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘 및 아래에 나타낸 식을 가지며 실시예 224에 나타낸 1-벤질-4-((5, 6-디메톡시-1-옥소인다논)-2-일)프로페닐피페리딘을 포함한다.
Figure kpo00002
게다가, 발명은 약리학적 유효량의 식(XXV)을 갖는 환상 아민 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염과 약리학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 치료 조성물을 제공하며 또한 식(XXV)를 갖는 환상 아민 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 사람 환자에 투여함으로써 아세틸콜린 에스테라제 활성으로 인한 질병을 예방 및 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 화합물은 J가 (b)인 위에 나타낸 식을 갖는다.
(b)군은 아래 나타낸 각각의 식을 갖는 9개의 기를 포함한다.
S는 수소 또는 1 내지 6탄소원자를 갖는 저급알킬 및 1 내지 6탄소원자를 갖는 저급 알콕시와 같은 치환기이다. 치환기들중에서, 메톡시가 가장 바람직하다.
t는 1 내지 4의 정수이다.
페닐은 거기에 1 내지 3메톡시기를 갖는 것이 가장 바람직하다.
(S)t는 페닐기의 두 인접 탄소원자상에 메틸렌 디옥시기 또는 에틸렌 디옥시기를 형성할 수있다.
Figure kpo00003
B의 바람직한 정의는 -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c- 및 =(CH-CH)d=를 포함한다.
-(CHR22)r-기에서 R22가 수소이고 r이 1 내지 3의 정수인 경우 즉 =CH-(CH2)c-기가 가장 바람직하다.
위에서 정의한 본 발명 환상 아민 화합물에서, 식중 J는 (b)1가 또는 2가기인 것이 바람직하다.
정의 (b)에서 인다노닐, 인단디오닐 및 인데닐이 가장 바람직하고 임의적으로 페닐상에 치환기(s)를 갖는다. 정의 B에서 -(CHR22)r- 및 =CH-(CH2)c-가 바람직하다.
T와 Q를 포함하는 고리에 있어서, 5-, 6- 또는 7- 원 고리가 될 수 있다.
Q가 질소이고, T가 탄소 또는 질소이며 n은 2인것과 Q가 질소, T가 탄소이고 n이 1 또는 3인 것, 그리고 Q가 탄소, T가 질소이고, n이 2인 것이 바람직하다.
정의 K에서 페닐, 아릴알킬 및 신나밀이 바람직하며, 임의적으로 페닐상에 치환기(s)를 갖는다. 본 발명을 이제 상기 정의한 환상 아민 화합물의 범위내에 속하는 피페리딘 화합물에 대하여 상세히 설명하기로 한다.
설명은 환상 아민 화합물의 전체 발명에 적용된다. 피페리딘 화합물은 다음식(Ⅰ)로 정의된다.
Figure kpo00004
상기식에서 R1은 다음의 치환 또는 비치환기 즉, ① 페닐기, ② 피리딜기, ③ 피라질기, ④ 퀴놀릴기, ⑤ 인다닐기, ⑥ 시클로헥실기, ⑦ 퀴녹살릴기, 또는 ⑧ 푸릴기 ; 비치환 또는 치환된 페닐고리를 갖는 인다논으로부터 유도된 1가 또는 2가기:환상 아미드 화합물로부터 유도된 1가기; 저급알킬기 또는 식 R3-CH=C-(여기서 R3는 수소원자 또는 저급알콕시카르보닐기)로 나타낸기이며, X는 식-(CH2)n-로 나타낸 기, 식
Figure kpo00005
으로 나타낸 기, 식
Figure kpo00006
(여기서 R4는 수소 원자, 저급알킬기, 아실기, 저급알킬술포닐기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐 또는 벤질기이다)로 나타낸 기, 식
Figure kpo00007
(여기서 R5는 수소원자, 저급알킬기, 또는 페닐기이다)로 나타낸 기, 식 -CH=CH-(CH2)n로 나타낸 기, 식
Figure kpo00008
로 나타낸 기, 식
Figure kpo00009
로 나타낸 기, 식 -CH=CH-CH=CO-로 나타낸 기, 식
Figure kpo00010
로 나타낸 기, 식
Figure kpo00011
로 나타낸 기, 식
Figure kpo00012
으로 나타낸 기 , 식
Figure kpo00013
로 나타낸 기, 식
Figure kpo00014
로 나타낸 기, 식
Figure kpo00015
로 나타낸 기, 식
Figure kpo00016
로 나타낸 기, 식
Figure kpo00017
로 나타낸 기, 디알킬아미노알킬카르보닐기, 또는 저급 알콕시 카르보닐기이며, 단, X의 상기 정의에서 n은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이며, R2은 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 신나밀기, 저급알킬기, 피리딜 메틸기. 시클로알킬알킬기, 아다만탄메틸기 또는 푸로일메틸기이고, 상기 일반식에서 표시 ……는 단일 결합 또는 이중 결합을 의미한다.
본 발명 화합물(Ⅰ)에 관하여 R1, R2, R4및 R5의 상기 정의에서 사용된 용어 "저급알킬기"는 1 내지 6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄알킬기를 의미하며, 그의 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(아밀), 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1, 1-디메틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 2, 2-디메틸부틸, 1, 3-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 3, 3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1, 1, 2-트리메틸프로필, 1, 2, 2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 및 1-에틸-2-메틸프로필기를 포함한다.
그들중에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필기 등이 바람직하다.
메틸기가 가장 바람직하다.
R1의 정의에서 "다음 치환 또는 비치환된 기: ① 페닐기, ② 피리딜기, ③ 피라질기, ④ 퀴놀릴기, ⑤ 인다닐기, ⑥ 시클로헥실기, ⑦ 퀴녹살릴기, 또는 ⑧ 푸릴기" 라는 표현에 수반된 치환기들의 예들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸기와 같은 1 내지 6탄소원자를 갖는 저급알킬기; 메톡시, 에톡시기와 같은 상기한 저급알킬기에 해당하는 저급알콕시기; 니트로기; 염소, 브롬, 및 플루오르와 같은 할로겐원자; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐; n-프로폭시카르보닐, 및 n-부틸옥시카르보닐기와 같은 상기한 저급 알콕시기에 해당하는 저급알콕시카르보닐기; 아미노기; 저급모노 알킬아미노기; 저급디알킬아미노기, 카르바모일기; 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 및 피발로일아미노기와 같은 1 내지 6탄소원자를 갖는 지방족 포화모노 카르복실산으로부터 유도된 아실아미노기; 시클로헥실옥시 카르보닐기와 같은 시클로알킬옥시카르보닐기; 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐기 같은 저급알킬아미노카르보닐기; 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시 및 n-프로필카르보닐옥시기와 같은 상기 정의한 저급알킬기에 해당하는 저급알킬 카르보닐옥시기; 트리플루오로메틸기를 포함하는 할로겐화된 저급알킬기; 히드록실기; 포르밀기; 그리고 에톡시메틸, 메톡시메틸, 및 메톡시에틸기와 같은 저급알콕시 저급 알킬기를 포함한다.
치환기의 상기 설명에서 "저급알킬기" 및 "저급알콕시기"는 상기한 기로부터 유도된 모든 기를 포함한다. 치환기는 그들중 하나 내지 3개가 될 수 있는데 동일하거나 상이할 수 있다.
또한, 치환기가 페닐기일 때, 다음기는 치환기 페닐기의 범위내이다.
Figure kpo00018
상기식에서, G는 식
Figure kpo00019
로 표시되는 기, 식
Figure kpo00020
로 표시되는 기, 식 -O-로 표시되는 기, 식
Figure kpo00021
로 표시되는 기, 식 -CH2-O-로 표시되는 기, 식 -CH2-SO2-로 표시되는 기, 식
Figure kpo00022
로 표시되는 기, 식
Figure kpo00023
로 표시되는 기이며 E는 탄소 또는 질소원자이다.
그들중 페닐기에 대한 치환기의 바람직한 예들은 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 할로겐화 저급알킬, 저급알콕시 카르보닐, 포르밀, 히드록실, 및 저급알콕시 저급알킬기, 할로겐원자 및 벤조일과 벤질술포닐기를 포함한다.
치환기는 그들중 둘 또는 그 이상이 될 수 있고 그들은 동일 또는 상이할 수도 있다.
피리딜기에 대한 치환기의 바람직한 예들은 저급알킬 및 아미노기 및 할로겐원자를 포함한다.
피라질기에 대한 치환기의 바람직한 예들은 저급 알콜시카르보닐, 카르복실, 아실아미노, 카르바모일, 및 시클로알킬옥시카르보닐기를 포함한다.
R1에 관하여, 피리딜기는 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜기이고; 피라질기는 바람직하게는 2-피라지닐기이며; 퀴놀릴기는 바람직하게는 2-퀴놀릴 또는 3-퀴놀릴기이고, 퀴녹살리닐기는 바람직하게는 2-퀴녹살리닐 또는 3-퀴녹살리닐기이며, 푸릴기는 바람직하게는 2-푸릴기이다.
비치환 또는 치환된 페닐고리를 갖는 인다논으로부터 유도된 바람직한 1가 또는 2가기의 특정예들은 다음 식(Ⅱ)와 (Ⅲ)으로 나타내는 것들을 포함한다.
Figure kpo00024
상기식들에서 m은 각각 1 내지 4의 정수이고 동일 또는 상이한 A는 각각 R1의 정의의 상기 항목 ① 내지 ⑧에 기술된 치환기중 각각 하나 또는 수소 원자, 바람직하게는 수소원자(즉, 비치환), 저급알킬기, 또는 저급 알콕시기이고, 가장 바람직하게는 인다논기는 비치환되거나 또는 1 내지 3메톡시기로 치환된다.
환상 아민 화합물로부터 유도된 1가기의 예들은 퀴나졸론, 테트라히드로 이소퀴놀리논, 테트라히드로 벤조디아제피논, 및 헥사히드로벤즈아조시논을 포함한다. 그러나, 1가기는 그의 구조식에 환상 아미드를 갖는 어떤하나가 될 수 있고 상기한 특정예들에만 제한되지 않는다.
환상아미드기는 단일 고리 또는 축합된 헤테로환고리로부터 유도될 수 있다.
축합된 헤테로환고리는 바람직하게는 페닐고리와의 축합에 의해 형성된 것이다.
이 경우에, 페닐고리는 1 내지 6탄소원자를 갖는 저급알킬기, 바람직하게는 메틸기, 또는 1 내지 6탄소원자를 갖는 저급알콕시기, 바람직하게는 메톡시기가 될 수 있다. 1가기의 바람직한 예들은 다음기들을 포함한다.
Figure kpo00025
Figure kpo00026
상기식에서, 식(i) 및 (l)에서 Y는 각각 수소원자 또는 저급알킬기이고, 식(k)에서 V는 수소원자 또는 저급알콕시기이며, 식(m) 및 (n)에서 W1및 W2는 각각 수소원자, 저급알킬기, 또는 저급알콕시기이고 W3는 수소원자 또는 저급알킬기이다.
식(i) 및 (l)의 각각에서 오른쪽 고리는 7원환인 한편, 식(k)는 오른쪽 고리는 8원환이다.
상기한 R1의 가장 바람직한 예들은 비치환 또는 치환된 페닐기를 갖는 인다논으로부터 유도된 1가기 및 환상 아미드 화합물로부터 유도된 1가기를 포함한다. 상기한 X의 가장 바람직한 예들은 식 -(CH2)n-으로 표시되는 기, 아미드기를 갖는 기, n이 2인 상기식으로 표시되는 기를 포함한다.
그러므로, 식 R'
Figure kpo00027
로 표시되는 기의 어떤 부분도 카르보닐 또는 아미드기를 갖는 것이 가장 바람직하다.
R2의 상기 정의에서 "치환된 또는 비치환된 페닐기"와 "치환된 또는 비치환된 아릴알킬기"라는 표현에 수반된 치환기는 R1의 상기 정의에서 상기 ① 내지 ⑧항목에 기재된 것과 같다.
"아릴알킬기"라는 용어는 비치환된 벤질 또는 펜에틸기등을 의미함을 의도한다.
피리딜메틸기의 특정예들은 2-피리딜메틸, 3-피리딜 메틸, 및 4-피리딜 메틸기를 포함한다.
R2의 바람직한 예들은 벤질 및 펜에틸기를 포함한다.
Figure kpo00028
기호는 단일결합 또는 이중결합을 의미한다.
이 결합은 R1이 비치환 또는 치환된 페닐고리를 갖는 인다논으로부터 유도된 상기한 2가기(Ⅲ)일때에만 이중결합이고 다른 경우에는 단일 결합이다.
본 발명에서, "약리적으로 허용되는 염"이란 말은 염산염, 황산염, 브롬화수소산염 및 인산염과 같은 무기산의 염가 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 및 톨루엔술폰산염과 같은 유기산의 염을 포함한다.
또한 어떤 종류의 치환기가 선택될 때, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 또는 N, N'-디벤질에틸렌디아민과의 염 같은 유기아민염을 형성할 수 있다.
더욱이, 본 발명 화합물은 치환기의 종류에 따라 비대칭 탄소원자를 가질 수 있고 따라서 입체 이성질체를 갖는다.
그들은 물론 본 발명의 범위내이다.
한 구체적 예를 이제 기술하기로 한다.
R1이 인다논 골격을 가질 때, 본 발명 화합물은 비대칭 탄소원자를 갖고 따라서 입체이성질체, 광학이성질체, 부분 입체이성질체들을 가질 수 있다.
이들 이성질체는 모두 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명 화합물은 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 이제 본 발명화합물의 대표적인 제조방법을 기술하기로 한다.
[제조방법 A]
일반식(Ⅰ)에서 X가 식
Figure kpo00029
(여기서 n 및 R5는 상기와 같음)으로 표시되는 기일 때, 본 발명 화합물은 다음 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00030
구체적으로 본 발명의 목적화합물중 하나인 화합물(Ⅵ)은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 광물질 제거제의 존재하에, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 유기용매에서 반응 혼합물을 냉각시키면서 또는 실온에서 또는 반응 혼합물을 가열하면서 일반식(Ⅳ)로 표시된 할로겐화아실을 일반식(Ⅴ)로 표시된 피페리딘 유도체와 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.
[제조방법 B]
일반식(Ⅰ)에서 R1이 비치환 또는 치환된 페닐기를 갖는 인다논으로부터 유도된 1가 또는 2가기이고 X는 식 -(CH2)n-(여기서 n은 1 내지 6의 정수임)으로 표시되는 기일 때, 본 발명 화합물은 또한 다음 방법에 의해서 제조될 수 있다.
Figure kpo00031
구체적으로, 목적화합물의 하나인 화합물(Ⅹ)는 일반식(Ⅶ)로 표시되는 치환된 1-인다논-2-일 포스포네이트를 식(Ⅷ)으로 표시되는 알데히드 화합물과 반응시킴으로써(즉, 위티그반응) 목적화합물의 하나인 화합물(Ⅸ)를 제조한 다음 상기 화합물(Ⅸ)를 촉매 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
위티그반응에 사용되는 촉매의 예들은 메톡시화 나트륨(MeONa), 에톡시화 나트륨(EtONa), tert-BuOK, 및 NaH를 포함한다.
이 반응에서 사용된 용매의 예들은 테트라히드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 에테르, 니트로메탄, 및 디메틸술폭시드(DMSO)를 포함한다.
실온 내지 약 100℃에 이르는 반응온도가 바람직한 결과를 제공한다.
팔라듐-탄소 등으로 구성된 촉매의 존재하의 촉매환원이 바람직한 결과를 제공한다. 다음 반응도는 R1이
Figure kpo00032
로 표시되는기, 여기서 R6와 R7은 동일 또는 상이하며 A로 규정된 기 중에서 각각 수소원자, 저급알킬기, 저급알킬 알콕시기, 또는 할로겐원자이고, X는 식 -(CH2)n-로 표시되는 기인데 여기서 n은 1 내지 6의 정수이며, R2가 식
Figure kpo00033
으로 표시되는 기인데, 여기서 R8와 R9은 각각 R6와 R7과 같은 의미를 갖는 본 발명 화합물의 제조방법을 구체적으로 나타낸다.
Figure kpo00034
[제조방법 C]
일반식(Ⅰ)에서 R1이 비치환 또는 치환된 페닐기를 갖는 인다논으로부터 유도된 1가 또는 2가기이고 X는 식 -(CH2)n-으로 표시되는 기인데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수일 때 본 발명 화합물은 또한 다음 방법에 의해서 제조될 수 있다.
Figure kpo00035
구체적으로, 예를들면, 디이소프로필아민과 n-부틸리튬/헥산을 테트라히드로푸란과 같는 용매에 첨가한다.
일반식(ⅩⅠ)으로 표시되는 치환된 1-인다논과 헥사메틸인산아미드를 바람직하게는 약 -80℃의 온도에서 거기에 첨가한다.
다음에, 일반식(Ⅷ)로 표시되는 알데히드 화합물을 거기에 첨가하고 이어서 통상의 방법에 따르는 반응을 시킨다. 반응 혼합물을 탈수시켜, 이로써 화합물(Ⅸ)를 제조한다.
이 화합물을 제조방법 B와 같은 방법으로 촉매환원시켜 화합물(Ⅹ)을 제조할 수 있다.
이제 제조방법 C의 구체적예를 제조방법 B에 기술된 같은 방식으로 기술하기로 한다.
Figure kpo00036
[제조방법 D]
R1이 퀴나졸론, 테트라히드로이소퀴놀리논, 테트라히드로 벤조디아제피논 및 헥사히드로벤즈아조시논중에서 선택된 환상 아민 화합물로부터 유도되는 1가기일 때 본 발명 화합물은 또한 다음 방법에 의해서 제조될 수 있다.
Figure kpo00037
상기식에서 R10및 R11은 각각 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 또는 할로겐원자이고, n은 1 내지 6의 정수이며, p는 1내지 3의 정수이고, Z는 식 -CH2-로 표시되는 기 또는 식
Figure kpo00038
표시되는 기, 여기서 R12는 수소원자 또는 저급알킬기이다.
구체적으로, 치환된 1, 2, 3, 4-테트라히드로-5H-1-벤즈아제핀-2-온은 용매, 예를들면, 디메틸포름아미드에서, 예를들면, 수소화나트륨의 존재하에 일반식(ⅩⅢ)로 표시되는 치환된 N-벤질-4-(2-할로게노에틸)피페리딘과 축합이 허용되어 이로써 목적화합물중 하나인 화합물(ⅩⅣ)를 제조한다.
[제조방법 E]
R1이 식
Figure kpo00039
으로 표시되는 기이고 X가 식 -(CH2)n-으로 표시되는 기일때, 본 발명 화합물은 또한 다음 방법에 의해서 제조될 수 있다.
Figure kpo00040
구체적으로는, 2-히드록시메틸니코틴산 락톤(ⅩⅤ)을 통상의 방법으로 일반식(ⅩⅥ)로 표시되는 치환된 N-벤질(2-아미노에틸)-피페리딘과 반응시켜 목적 화합물중 하나인 일반식(ⅩⅦ)로 표시되는 화합물을 제조한다.
반응 온도는 바람직하게는 약 200℃이다.
[제조방법 F]
일반식(Ⅰ)에서 R1이 식
Figure kpo00041
되는 기이고 X가 식 -(CH2)n-으로 표시되는 기일때, 본 발명 화합물은 다음 방법에 의해서 제조될 수 있다.
Figure kpo00042
구체적으로는, 일반식(ⅩⅧ)로 표시되는 치환된 2, 3-디히드록시피롤로(3, 4-b)벤젠을, 예를들면 수소화 나트륨의 존재하에, 디메틸포름아미드 같은 용매에서, 반응 혼합물을 가열하면서 일반식(ⅩⅢ)로 표시되는 치환된 N-벤질(2-할로게노에틸)피페리딘과 반응시켜, 이로써 목적화합물중 하나인 화합물(ⅩⅣ)을 제조한다.
[제조방법 G]
일반식(Ⅰ)에서 R1이 식
Figure kpo00043
로 표시되는 기이고, X는 식 -CONH-(CH2)n-으로 표시되는 기일때, 본 발명 화합물은 다음 방법에 의해서 또한 제조될 수 있다.
Figure kpo00044
구체적으로는, 2, 3-피라질카르복실산 무수물(ⅩⅩ)을 예를들면, 이소프로필 알코올에 첨가하고 환류시켰다. 알코올을 증류하고 잔유물을 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 치환된 N-벤질(ω-아미노알킬)피페리딘과 반응시켜, 이로써 목적화합물중 하나인 화합물(ⅩⅩⅠ)을 제조한다.
[제조방법 H]
일반식(Ⅰ)에서 R1이 비치환 또는 치환된 페닐기이고 X가 식
Figure kpo00045
로 표시되는 기 또는 식
Figure kpo00046
으로 표시되는 기일때, 본 발명 화합물은 다음 방법에 의해서 또한 제조될 수 있다.
Figure kpo00047
구체적으로는, 디이소프로필아민과 n-부틸 리튬/헥산을 테트라히드로푸란과 같은 용매에 첨가한다. 이 혼합물의 존재하에, 일반식(ⅩⅩⅡ)으로 표시되는 아세토 페논을 치환된 N-벤질(ω-포르밀알킬)피페리딘과 축합하도록 두어 이로써 화합물(ⅩⅩⅢ) 제조한다.
이 화합물을 톨루엔과 같은 용매에서, 예를들면, p-톨루엔술폰산의 존재하에 탈수시키고 이어서 통상의 방법에 따라 촉매환원시켜 이로써 목적화합물의 하나인 화합물(ⅩⅩⅣ)을 제조한다.
[제조방법 I]
과정 1
식(ⅩⅩⅤ)(그중 J는 (1) 인다닐, (2) 인다노닐, (5) 인단디오닐, (6) 테트라로닐, (7) 벤조수베로닐, 또는 프로피오페닐이고 B는 -(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c- 또는 =(CH-CH)d-이다)을 가지는 환상 아민 화합물은 다음 과정에 의하여 제조될 수 있다.
B'는 그중 탄소원자 하나를 함유하는 말단기가 B로부터 제외되는 기이다.
Figure kpo00048
이 과정에서 인산염은 위티그 반응을 통해서 알데히드 화합물과 반응되고 생성물은 촉매적으로 환원된다. 위티그 반응에서 사용하기 위한 촉매로는 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, t-부톡시화 칼륨 또는 수소화나트륨이 있다.
반응은 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 에테르, 니트로메탄 및 디메틸 술폭시드와 같은 용매중에서 실온 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
촉매적 환원에서, 팔라듐과 탄소의 촉매, 라네이 니켈 및 로듐과 탄소의 촉매같은 촉매를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 제시된 과정중에서, J가 인다노닐인 한 실시예는 다음과 같이 진행한다.
Figure kpo00049
Figure kpo00050
과정 2
과정 1에서 정의된 바와 같은 화합물은 또한 다음의 방법으로 얻어질 수 있다.
Figure kpo00051
인다논 같은 J-H화합물을 종래의 알돌 축합에 의하여 알데히드와 반응시켜 목적화합물을 얻는다.
반응은 먼저 디이소프로필아민과 리튬의 n-부틸헥산용액으로부터 리튬 디이소프로필 아미드를 제조하고 거기에 바람직하게는 약 마이너스 80℃의 온도에서 J-H의 화합물을 첨가한 다음 거기에 알데히드를 첨가하고 종래의 방법으로 반응을 실행하고, 반응혼합물을 실온까지 가열하여 탈수를 행하고 에논체의 목적화합물을 얻음으로써 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 수행될 수 있다. 또다른 방법으로, 두 반응물을 테트라히드로푸란과 같은 용매에 용해시키고 메톡시화나트륨과 같은 염기를 약 0℃에서 용액에 첨가하고 실온에서 반응을 수행한다.
이런식으로 얻은 에논체를 환원시켜 의도한 화합물을 얻을 수 있다.
J가 인다노일이고, B가 -(CH2)r-이며, T가 탄소이고, Q가 질소이고 q가 2인 한 실시예는 다음과 같이 진행된다.
Figure kpo00052
[제조방법 J]
인다놀을 갖는 화합물은 다음 과정에 의해 제조된다. 이 과정을 페닐기에 치환기를 갖는 인다놀을 갖는 화합물에 적용한다.
Figure kpo00053
환원은 메탄올과 같은 용매에서 0℃ 내지 실온에서 수소화붕소나트륨으로 실행된다.
[제조방법 K]
인데닐을 갖는 화합물은 다음 과정에 의해 제조된다. 이 과정을 페닐에 치환기를 갖는 인데닐을 갖는 화합물에 적용한다.
Figure kpo00054
탈수는 종래의 방법으로, 예를 들면 염산으로 실행된다.
[제조방법 L]
인데노닐을 갖는 화합물은 다음 과정에 의해 제조된다. 이 과정을 페닐에 치환기를 갖는 인데노닐을 갖는 화합물에 적용한다.
Figure kpo00055
인다논을 갖는 상기한 출발화합물을 N-브로모숙신산 이미드(NBS)와 과산화벤조일의 존재하에 사염화탄소와 같은 용매에서 환류 가열하여 그의 브롬화물을 얻고 브롬화물을 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 1, 8-디아자비시클로(5. 4. 0) 운데크-7-엔(DBU)와 함께 환류 가열하여 베타 제거를 행하고 인데논 화합물을 얻는다. 브롬화합물을 또다른 할로겐화 화합물로 대치할 수도 있다.
상기한 방법 I, J, K 및 L에서 사용된 것과 같은 인다논 화합물은 시중구입되며, 다음 과정으로 제조된다.
Figure kpo00056
여기서 사용된 알데히드 화합물은 다음 과정에 의해 제조된다.
Figure kpo00057
상기한 출발물질은 그의 알데히드로 전환되고 알데히드는 위티그반응에 사용되어 안에 함유된 탄소수를 증가시킨다. 위티그반응은 반복해서 실행되거나 또다른 종류의 위티그반응과 결합된다.
이것은 본분야 숙련자에게 명백하다. 위트그제는 한 탄소원자를 첨가하는 메톡시메틸렌트리페닐포스포란과 2개의 탄소원자를 첨가하는 포르밀 메틸렌 트리포스포란을 포함한다.
메톡시메틸렌트리페닐포스포란은 에테르 또는 테트라히드로푸란에서 메톡시메틸렌트리페닐포스포늄 클로라이드와 n-부틸 리튬간의 반응에 의해 얻어진다.
다음에, 케톤화합물 또는 알데히드화합물을 생성물 혼합물에 첨가하여 그의 메톡시 비닐화합물을 얻고 결과 혼합물을 산으로 처리하여 해당 알데히드를 얻는다.
한 실시예는 다음과 같이 진행된다.
Figure kpo00058
포르밀메틸렌트리페닐포스포란이 사용될 때, 에테르, 테트라히드로푸란 또는 벤젠중의 출발케톤 또는 알데히드용액을 이 위티그제와 혼합하고 혼합물을 환류 가열하여 의도한 화합물을 얻는다.
얻은 불포화된 알데히드 화합물은 팔라듐과 탄소의 촉매, 라네이니켈 또는 로듐과 탄소의 촉매를 사용하여 촉매환원에 의해 그의 불포화 화합물로 전환될 수 있다.
한 실시예는 다음과 같다.
Figure kpo00059
일반식(Ⅰ)로 표시되는 이와 같이 제조된 화합물과 그의 산부가염이 여러종류의 노년성 치매, 특히 알쯔하이머형의 노인성 치매에 유용하다.
본 발명을 이제 약리학적 실험 데이터와 함께 치료학적 유용성의 견지에서 기술하기로 한다.
[실험실시예 1]
[시험관내 아세틸콜린에스테라제 억제작용]
생쥐 뇌 호모제네이트를 아세틸콜린 에스테라제 공급원으로서 사용하고 그의 에스테라제 활성을 엘만 등의 방법에 따라 결정하였다(Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andres, V., and Featherstone, R.M., (1961) Biochem.Pharmacol., 7, 88-95).
기질로서의 아세틸티오콜린, 검체 및 DTNB를 생쥐 뇌 호모제네이트에 첨가하고 이어서 배양시켰다. 티오콜린과 DTNB간의 반응에 의해 형성된 황색물질의 양을 아세틸콜린에스테라제 활성에 의해 412㎜에서의 흡광도로 결정하였다.
검체의 아세틸콜린에스테라제 억제활성을 억제농도 50%(IC50)에 의해 표시하였다.
결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00060
[실험실시예 2]
[생체로한 아세틸콜린에스테라제 억제작용]
검체를 쥐에 경구 투여하였다. 투여 1시간후, 대뇌반구를 절개하고, 호모제나이즈후 아세틸콜린 에스테라제 활성을 측정하였다. 생리식염수로 처리한 쥐군을 대조로서 사용하였다. 생체로한 검체에 의한 AChE의 억제를 대조값의 억제퍼센트에 의해 표시하였다.
결과를 표 2에 나타내었다.
[실험실시예 3]
[스코폴아민에 의해 유발된 수동회피학습장해에 대한 작용]
Z.Bokolanecky ＆ Jarvik: Int. J.Neuropharmacol, 6, 217-222(1967) 참조.
위스타르 숫쥐를 시험동물로 사용하고 장치로서 스텝스루(step-through) 명암상자를 사용하였다.
시행의 1시간전에 검체를 경구 투여하고 시행 30분전에 스코폴아민 0.5㎎/㎏(복강내)으로 처리하였다. 훈련시행시 동물을 명실에 넣고 동물이 암실에 들어간 직후 기요틴 도어를 닫고 이어서 바닥의 그리드로부터 전기 쇼크를 가하였다. 6시간 후, 보유시행을 위해 동물을 다시 명실에 넣고 동물이 암실에 들어가는데 걸린시간을 측정하여 검체의 효과를 평가하였다.
생리식염수 투여군과 스코폴아민 투여군간의 반응시간의 차이를 100%로 하고, 검체의 효과를 검체의 백분율 길항작용(리버스%)에 의해 표시하였다.
결과를 표 3에 나타내었다.
[표 2]
Figure kpo00061
[표 3]
Figure kpo00062
투여량당 동물의 수는 10 내지 17이었다.
NE : 무효
상기한 약리학적 실험은 본 발명 화합물이 효능있는 아세틸콜린에스테라제 억제작용을 가짐을 나타내었다.
본 발명화합물(Ⅰ)중에서 R1이 비치환 또는 치환된 페닐고리를 갖는 인다논으로부터 유도된 기(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)인 화합물이 바람직하고 R1이 일반식(Ⅱ)로 표시되는 기인 화합물이 가장 바람직하다.
구체적으로, 특히 R1이 비치환 또는 치환된 페닐고리를 갖는 인다논으로부터 유도된 기인 화합물은 구조에 있어서 종래의 아세틸콜린에스테라제 억제제와 현저한 차이, 효능있는 아세틸콜린에스테라제 억제작용에 의한 약제의 제조에 관한 이점, 주작용과 부작용간의 큰폭, 지속적활성, 높은 수용해성, 탁월한 안정성, 제제로 조제상 이점, 높은 생체이용율 및 탁월한 뇌내 침투력과 같은 특성들을 갖는다.
그러므로, 본 발명의 목적은 여러종류의 치매와 뇌혈관 장해 후유증에 효과적인 신규한 화합물을 제공하고 그의 제조방법을 제공하며 그것을 유효성분으로 이루어지는 신규한 의약을 제공하는 것이다.
본 발명의 대표적인 화합물(상기 표 3에서 화합물 No. 4, 13, 15, 19 및 69)을 쥐에 독성시험을 행하였다. 그 결과, 모든 화합물은 100㎎/㎏ 또는 그 이상의 독성을 나타내고, 즉, 심한 독성을 나타내지 않는다.
본 발명 화합물은 여러종류의 노년성치매, 특히 알쯔하이머형 노년성 치매; 뇌졸중, 예를들면 뇌출혈 또는 뇌경색, 뇌동맥경화증, 두부외상, 등을 동반하는 뇌혈관장해; 뇌염후유증, 뇌성마비 등을 동반하는 주의력저하, 언어장해, 의욕저하, 정서장해, 기명장해, 환각-망상상태, 행위이상등을 치료, 예방, 경감, 개선 등에 효과적이다.
또한, 본 발명화합물은 강력하고 높은 선택성의 항콜린 에스테르라제 작용을 갖는데, 이것은 본 발명 화합물이 이런 종류의 작용을 기본으로 하는 의약으로서도 사용되게 한다.
구체적으로, 본 발명 화합물은 알쯔하이머형 노인성 치매이외에 예를 들면 헌팅톤 무도병, 피크병, 및 만발성이상증 또는 만발성 운동실조증 또는 만발성 운동장해에 효과적이다.
본 발명화합물이 이들 질병에 대한 의약으로서 사용되는 경우, 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 정맥내, 피하, 및 근육내주사와 같은 주사제, 좌약, 또는 설하정제의 형태로 비경구투여된다. 투여량은 증상; 환자의 연령, 성별, 체중 및 감수성차; 투여방법; 투여의 시기 및 간격과 의약 제제의 성질, 조제 및 종류; 유효성분의 종류 등에 따라 현저히 다양하므로, 투여량에 관하여 특별한 제한이 없다. 보통 화합물은 성인 1일에 약 0.1 내지 300㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎의 투여량으로 보통 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다.
예를 들어서, 주사제, 좌약, 설하정제, 정제 및 캡슐의 제형으로된 약제제가 본분야 통상 허용되는 방법에 따라 제조된다.
주사제의 제조에 있어서는, 유효성분을 필요하다면 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등과 혼합하고 이어서 상법에 따라 정맥, 피하, 근육내주사제를 제조한다. 이 경우에 필요하다면 상법에 따라 이들 제제를 동결 건조하는 것이 가능하다.
현탁화제의 예들은 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로오스, 아카시아, 분말트라가칸스, 소디움카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트를 포함한다.
용해 보조제의 예들은 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니토틴아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 마크로골 및 피마자유 지방산의 에틸에스테르를 포함한다.
안정화제의 예들은 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 및 에테르를 포함하고 보존제의 예들은 메틸-p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 소르빈산, 페놀, 크레졸 및 클로로크레졸을 포함한다.
[실시예]
본 발명을 이제 다음의 실시예를 참조로 더 상세히 기술하기로 한다. 본 발명의 기술적 범위는 이들 실시예에만 제한되지 않음은 말할 필요도 없다.
다음의 실시예에서, 모든 NMR값은 유리형태에서 측정한 화합물의 값이다.
[실시예 1]
1-벤질-4-[2-[(1-인다논)-2-일]] 에틸피페리딘 염산염
Figure kpo00063
1-벤질-4-[2-[(1-인다논)-2-일]] 에틸피페리딘 0.37g을 메탄올 10㎖에 용해하고 5% 로듐-탄소 0.1g을 가했다. 혼합물을 상압하에서 실온에서 24시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고 여액을 진공에서 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼(염화메틸렌:메탄올=200:1)을 사용하여 정제했다. 용리액을 진공중에서 농축하고 잔사를 염화메틸렌에 용해했다.
아세트산에틸중의 10% 염산용액을 얻어진 용액에 가한 뒤, 진공하 농축하여 결정을 얻었는데, 그 결정을 메탄올/IPE로부터 재결정하여 다음 특성을 가진 표제화합물 0.33g(수율:80%)을 얻었다.
·융점(℃) : 224-225℃
·원소분석 : C23H27NO·HCl
계산치(%) :C ; 74.68, H ; 7.63, N ; 3.79
실측치(%) :C ; 74.66, H ; 7.65, N ; 3.77
[실시예 2]
1-벤질-4-[2-[(1-인다논)-2-일리데닐]] 에틸피페리딘 염산염
Figure kpo00064
60% 수소화나트륨 0.32g을 헥산으로 세척하고 THF 10㎖를 거기에 가했다.
THF 30㎖중의 디에틸 1-인다논-2-일포스포네이트 2.12g의 용액을 0℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 다시 0℃로 냉각하고 DMF 10㎖중의 1-벤질-4-피페리딘아세토알데히드 3.43g의 용액을 가했다.
혼합물을 실온에서 2시간 또한 50℃에서 2시간 동안 교반한 뒤 혼합물을 가열하면서 2시간동안 환류했다. 메탄올과 20%황산을 0℃에서 반응 혼합물에 가했다. 첨가 10분후, 반응혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘위에서 건조하고 진공에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼(염화메틸렌:메탄올=500:1)을 사용하여 정제했다.
용리액을 진공에서 농축하고 잔사를 염화메틸렌중에 용해했다. 아세트산 에틸중의 10% 염산용액을 얻어진 용액에 가하고 진공중에서 농축하여 표제화합물 0.78g(수율:27%)을 얻었다.
디에틸 1-인다논-2-일포스포레이트 1.37g을 또한 회수했다.
·분자식 : C23H25NO·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.10∼2.13(7H, m), 2.26(2H, t), 2.88(2H, bd), 3.48(2H, s), 6.72∼7.07(2H, m), 7.30(5H, s), 7.10∼8.00(5H, m)
[실시예 3]
Figure kpo00065
의 화학식을 가진 1-벤질-4-피페리딘-카르보알데히드를 다음 방법으로 제조했다.
염화 메톡시메틸렌-트리페닐포스포늄 26g를 무수에테르 200㎖중에 현탁시켰다. 헥산중의 n-부틸 리튬 1.6M 용액을 실온에서 현탁액에 적가했다.
혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 0℃냉각했다. 그런 뒤 무수에테르중의 1-벤질-4-피페리돈 14.35g의 용액을 혼합액에 가했다. 그것을 실온에서 3시간동안 교반하고 여과하여 불용물을 제거했다.
여액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 농축액을 에테르에 녹이고 1N 염산으로 추출했다. 수산화나트륨 수용액을 추출액에 가하여 pH치가 12가 되게 했다.
결과물을 염화 메틸렌으로 추출했다. 추출액을 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔을 충전된 컬럼으로 정제하여 33%의 수율로 기름 5.50g을 얻었다.
기름을 메탄올 40㎖에 배합하고 1N염산 40㎖를 그 용액에 가했다. 그것을 가열하여 3시간동안 환류시키고 그런 뒤 감압하에서 농축했다. 잔사를 물에 용해했다. 수산화나트륨의 수용액을 그 용액에 가하여 pH를 12가 되게하고 용액을 염화메틸렌으로 추출했다. 추출물을 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조했다.
그것을 감압하에서 다시 농축하고 잔사를 실리카겔이 충전된 컬럼중에서 정제했다. 의도하는 화합물 2.77g을 54%의 수율로 얻었다.
분석에서 그 분자식은 C13H17NO 및 1H-NMR(CDCl3) δ; 1.40∼2.40(7H, m), 2.78(2H, dt), 3,45(2H, s), 7.20(5H, s), 9.51(1H, d)인 것이 밝혀졌다.
이 화합물은 문헌((1) Arm. Kim, Zh., 36(9), 614-17(1983) by R.A.Kuroyan, A.I. Markosyan, G.M.Snkhchyan and S.A. Vartangan and (2) Ind. Chim. Belge, 32, 64-5(1967) by B.Hermans and P.Van Daele)의 방법들에 의해 제조될 수 있다.
1-벤질-4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘 염산염
Figure kpo00066
이 반응을 아르곤분위기중에서 행했다.
디이소프로필아민 2.05㎖을 무수 THF 10㎖에 가하고 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 9.12㎖를 0℃에서 가했다.
혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고 그런 뒤 -78℃로 냉각했고, 무수 THF 30㎖중의 5, 6-디메톡시-1-인다논 2.55g의 용액과 헥사메틸-인산 아미드 2.31㎖를 거기에 가했다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하고 무수 THF 30㎖중 1-벤질-4-피페리딘카르보알데히드 2.70g의 용액을 거기에 가했다.
혼합물의 온도를 점차적으로 실온까지 상승시키고 이어서 2시간동안 교반했다. 1% 염화 암모늄 수용액을 거기에 가하고 유기상을 분리했다. 수상을 아세트산 에틸로 추출하고 유기상들을 서로 합하였다. 합한 유기상을 포화식염수로 세척하고 황산 마그네슘위에서 건조하고 진공중에서 농축했다. 얻어지는 잔사를 실리카겔컬럼(염화메틸렌:메탄올=500:1∼100:1)을 사용하여 정제했다.
용리액을 진공에서 농축하고 잔사를 염화메틸렌에 녹였다. 아세트산 에틸중의 10% 염산 용액을 얻어진 용액에 가하고 진공중에서 농축하고 결정을 얻고 그 결정을 메탄올/IPE로부터 재결정하여 다음 특성을 가진 표제화합물 3.40g(수율:62%)을 얻었다.
·m.p(℃) : 237∼238℃
·원소분석 : C24H27NO3·HCl
계산치(%) :C ; 69.64, H ; 6.82, N ; 3.38
실측치(%) :C ; 69.51, H ; 6.78, N ; 3.30
[실시예 4]
1-벤질-4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 염산염
Figure kpo00067
1-벤질-4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘 0.4g을 THF 16㎖에 녹이고 10% 팔라듐-탄소 0.04g을 가했다.
그 혼합물을 상압하에서 실온에서 6시간동안 수소화했다. 촉매를 여별하고 여액을 진공농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼을 사용하여 정제했다(염화메틸렌:메탄올=50:1).
용리액을 진공농축하고 잔사를 염화메틸렌에 용해했다. 아세트산 에틸중의 10% 염산용액을 얻어진 용액에 가하고 진공 농축하여 결정을 얻었는데, 그 결정을 메탄올/IPE로부터 재결정하여 다음 특성을 가진 표제화합물 0.36g(수율:82%)을 얻었다.
·m.p(℃) : 211-212℃
·원소분석 : C24H29NO3·HCl
계산치(%) :C ; 69.30, H ; 7.27, N ; 3.37
실측치(%) :C ; 69.33, H ; 7.15, N ; 3.22
[실시예 5]
2-[4'(1'-벤질피페리딘)에틸]-2, 3-디히드로-1-옥시 피롤로[3, 4-b]피리딘 이염산염
Figure kpo00068
2-히드록시메틸니코틴산 락톤 12.6g과 4-(2-아미노에틸) 벤질피페라진 40g을 밀봉관내에서 200℃에서 7시간 동안 교반했다.
그런 뒤 반응 혼합물을 실리카겔컬럼을 사용하여 정제하고 정제된 생성물의 염산염을 상법으로 제조하고 그리하여 목적 화합물의 이염산염 6.37g을 제조했다.
·m.p(℃) : 143.5∼145℃
·원소분석 : C21H25N3O·2HCl
계산치(%) :C ; 61.77, H ; 6.66, N ; 10.29
실측치(%) :C ; 61.49, H ; 6.68, N ; 9.98
[실시예 6]
2-[4'(1'-벤질피페리딘)에틸]-2, 3-디히드로-5, 6-디메톡시옥시피롤로[3, 4-b]벤젠 이염산염
Figure kpo00069
2, 3-디히드로-5, 6-디메톡시옥시피롤로[3, 4-b] 벤젠 0.5g을 요오드화칼륨의 촉매량과 함께 DMF에 녹였다. 수소화나트륨(60%) 0.21g을 용액을 냉각, 교반하면서 그 얻은 용액을 가했다. 그런 뒤 2, 3-디히드로-5, 6-디메톡시옥시피롤로[3, 4-b] 벤젠 1g을 거기에 가하고 혼합물을 80℃에서 4시간 교반했다. 교반완결후, 거기에 H2O를 가하고 이어서 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름상을 물로 씻고 건조(MgSO4상에서)했다. 용제를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔로 정제하여 유질성 목적화합물을 제조했다. 목적 화합물의 염산염을 상법으로 제조하고 그리하여 크림상 결정 약 0.2g을 얻었다.
·분자식 : C24H30N2O3·2HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.12∼3.4(9H, m), 2.72∼3.00(2H, m), 3.48(2H, s), 3.62(2H, t), 3.95(6H, s), 4.26(2H, s), 6.90(1H, s), 7.28(6H, s)
[실시예 7]
4-[N-(o-아미노벤질)에틸]-1-벤질피페리딘
Figure kpo00070
2-니트로벤즈알데히드 30g, 1-벤질-4-아미노에틸피페리딘 21.4g 및 메탄올 100㎖를 실온에서 3시간 동안 질소류중에서 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고 MeOH 30㎖중의 붕수소나트륨 16g의 용액을 거기에 적가했다. 반응을 실온에서 추가로 1시간동안 진행되게 했다. 반응 혼합물을 물에 쏟고 염화메틸로 추출하고 10% 염산염 150㎖로 3회 추출하고 염화메틸렌으로 세척했다. 수상에 탄산나트륨을 가하여 pH치를 10으로 조정하고 염화메틸렌으로 추출했다.
추출액을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 용액을 진공중에서 증류 제거하여 1-벤질-4-[N-(o-니트로벤질)에틸]피페리딘 28.4g을 제조했다.
이 화합물을 메탄올 100㎖중에 용해하고 4㎏/㎠의 압력에서 10% 팔라듐-탄소(함수의) 3g의 존재하에 수소화하여 표제화합물 25.6g을 제조하였다.
·분자식 : C21H29N3
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.0∼2.1(9H, m), 2.64(2H, t), 2.90(2H, m), 3.47(2H, s), 6.65(2H, m), 7.02(2H, m), 7.30(5H, s)
[실시예 8]
3-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸-2-(1H, 3H)-퀴나졸리논
Figure kpo00071
4-[N-(o-아미노벤질)에틸]-1-벤질-피페리딘 25.6g, 1, 1'-카르보닐디이미다졸 15g, 및 메탄올 100㎖를 환류하에 12시간동안 가열했다. 반응완결후 반응혼합물을 물에 쏟고 염화메틸렌으로 추출하고 황산마그네슘위에서 건조했다. 용제를 진공하에 증류제거했다.
잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(5% MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하고 아세트산 에틸로부터 2회 재결정하여 표제 화합물 3.0g을 제조했다.
·화학식 : C22H27N3O
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.0∼2.1(9H, m), 2.7∼3.0(2H, m), 3.2∼3.6(4H, m), 4.4(2H, s), 6.5∼7.4(8H, m), 7.75(1H, s)
[실시예 9]
1-[4'(1'-벤질피페리딘)에틸]-1, 2, 3, 4-테트라히드로-4-메틸-5H-[1, 4]-벤조디아제핀-2-온 이염산염
Figure kpo00072
수소화나트륨 0.35g을 디메틸포름아미드 DMF 0.5㎖중에 현탁했다. 현탁액을 얼음으로 냉각하면서 교반하고 DMF 3㎖중에 용해된 1, 2, 3, 4-테트라히드로-4-메틸-5H-[1, 4]-벤조디아제핀-2-온 0.52g을 거기에 적가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
N-벤질-4-(2-클로로메틸) 피페리딘 염산염 0.81g이 DMF 3㎖중에 용해된 용액을 거기에 적가하고 혼합액을 60 내지 70℃에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수중에 쏟아넣고 염화메틸렌으로 추출했다.
추출액을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘위에서 건조했다. 용제를 진공중에서 증류제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제된 생성물의 염산염을 상법으로 제조했다. 그래서 담황색 비정질물질 0.17g(수율:13.5%)을 얻었다.
·분자식 : C24H31N3O·2HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.25∼2.02(9H, m), 2.52(3H, s), 2.79∼2.95(2H, bd), 3.10(2H, s), 3.48(2H, s), 3.54(2H, s), 3.91(2H, bt), 7.14∼7.45(9H, m)
[실시예 10]
1-[4'(1'-벤질피페리딘)에틸]-1, 2, 3, 4-테트라히드로-5H-1-벤즈아제핀-2-온 염산염
Figure kpo00073
수소화나트륨 0.27g를 디메틸포름아미드(DMF) 0.5㎖중에 현탁했다. 현탁액을 얼음으로 냉각시키면서 교반했다. DMF 4㎖중에 용해된 1, 2, 3, 4-테트라히드로-5H-1-벤즈아제핀-2-온 0.60g을 거기에 적가했다. 혼합액을 60℃에서 15분간 가열한 뒤 얼음으로 냉각했다. N-벤질-4-(2-클로로메틸) 피페리딘 염산염 1.02g을 거기에 가하고, 혼합물을 60℃에서 3.5시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 방냉시키고 빙수중에 투입하고 염화메틸렌으로 추출했다. 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용제를 진공에서 증류제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제된 생성물의 염산염을 상법에 의해 제조했다. 그래서 표제화합물(수율:94.8%) 1.40g이 얻어졌다.
·분자식 : C24H30N2O·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.20∼1.92(11H, m), 2.20∼2.24(4H, bs), 2.60∼2.88(4H, m), 3.44(2H, s), 7.12∼7.24(9H, m)
[실시예 11]
N-[4'-(1'-벤질피페리딜)에틸]-5, 6, 11, 12-테트라히드로 디벤조[b, f] 아조신-6-온 염산염
Figure kpo00074
5, 6, 11, 12-테트라히드로벤조[b, f] 아조신-6-온 2.24g과 수소화 나트륨을 디메틸포름아미드 20㎖에 가했다. 그 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반하고 1-벤질-4-클로로에틸피페리딘 0.7g을 거기에 가하고 이어서 추가로 3.5시간동안 반응시켰다.
반응 혼합물을 물 20㎖중에 투입하고 아세트산 에틸로 추출하고 포화식염수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용제를 진공에서 증류제거했다.
잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 0.6g을 제조했다.
·분자식 : C29H32N2O·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.1∼2.2(9H, m), 3.7∼4.1(4H, m), 4.15∼4.5(2H, m), 4.46(2H, s), 6.8∼7.4(13H, m)
[실시예 12]
10-[4'-(1'-벤질피페리딜)에틸]-10, 11-디히드로-5-메틸-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 염산염
Figure kpo00075
수소화나트륨 0.25g를 디메틸포름아미드(DMF)중에 현탁했다. 현탁액을 얼음으로 냉각하면서 교반했다. 10, 11-디히드로-5-메틸-5H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온 0.58g을 DMF 5㎖에 녹인 용액을 거기에 가했다. 그 혼합물을 40 내지 50℃에서 20분동안 교반하고 얼음으로 냉각했다. 4-(아미노에틸)-1-벤질피페리딜 0.71g을 거기에 가하고 혼합물을 45 내지 55℃에서 6시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수중에 투입하고 염화메틸렌으로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조했다. 용제를 진공에서 증류제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제된 생성물의 염산염을 상법으로 정제했다. 그리하여 담황색 비정질물질 0.78g(수율:65.4%)을 얻었다.
·분자식 : C28H31N3O·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.20∼1.91(11H, m), 2.60∼3.00(2H, bs), 3.22(3H, s), 3.41(2H, s), 6.87∼7.08(3H, m), 7.08(9H, m), 7.64(1H, dd)
[실시예 13]
이소프로필 3-[[4'-(1'-벤질피페리딘)프로피오닐]아미노]-2-피라진 카르복실레이트 염산염
Figure kpo00076
무수 2, 3-피라진카르복실산 18g을 이소프로필 알코올 200㎖에 가하고 혼합물을 1시간동안 환류했다. 그런뒤 알코올을 증류제거했다. 얻어진 고체를 THF에 녹이고 4-(2-아미노에틸)-벤질 피페리딘 30.6g과 1-히드록시벤조트리아졸 21g을 거기에 가했다. 혼합물을 냉각시키면서 교반하고 DCC 29.7g을 혼합물에 가하고 그다음 실온에서 하룻밤 반응시켰다. 반응혼합물을 여과하고 THF를 여액으로부터 증류제거했다. 혼합물을 포화 탄산칼슘 수용액으로 세척하고 그 뒤 식염수 용액으로 세척하고 건조하였다. 용제를 증류제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제했다. 얻어진 결정을 에테르-헥산으로부터 재결정하고 그럼으로써 목적화합물의 백색 결정 8.81g을 제조했다. 화합물의 염산염을 상법에 의해 제조했다.
·원소분석 : C23H30N4O3·HCl·1/2H2O
계산치(%) :C ; 60.58 H ; 7.07, N ; 12.29
실측치(%) :C ; 60.54, H ; 7.00, N ; 12.29
[실시예 14]
N-[4'(1'-(p-히드록시벤질)피페리딘)에틸]-2-퀴녹살린 카르복실산 아미드 염산염
Figure kpo00077
2-퀴녹살린카르복실산 클로라이드 2g을 THF중의 트리에틸아민 2g의 존재하에 실온에서 1-(p-메톡시벤질)-4-피페리딘에틸아민 2.52g과 반응시켰다. 반응혼합물을 상법으로 후처리하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 N-[4'(1'-(p-메톡시벤질)피페리딘)에틸]-2-퀴녹살린카르복실산 아미드 2.5g을 제조했다.
이 화합물을 염화메틸렌 1g에 녹이고 탈메틸을 위해 BBr3와 반응시켰다. 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.3g을 제조했다. 생성물의 염산염을 제조하여 크림상 결정 0.2g을 얻었다.
·분자식 : C23H26N4O2·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.08∼1.92(9H, m), 2.84∼3.18(2H, m), 3.24∼3.64(2H, m), 3.52(2H, m), 6.60(2H, d), 7.05(2H, d), 7.14(2H, s), 7.64∼8.14(4H, m), 9.53(1H, m)
[실시예 15]
N-[4'-(1'-벤질피페리딘)에틸]-2-퀴녹살린카르복실산 아미드
Figure kpo00078
2-퀴녹살로일 클로라이드 40g을 1-벤질-4-아미노에틸 피페리딘 4.6g, 피리딘 50㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘의 혼합물에 실온에서 혼합물을 교반하면서 가했다. 그런 뒤 3시간동안 반응시켰다. 그후 반응혼합물을 물 에 투입하고 염화메틸렌으로 추출하고 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 용제를 증류제거했다.
잔사를 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 아세트산 에틸로부터 재결정하여 표제화합물 3.0g을 제조했다.
·분자식 : C23H26N4O2·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.16∼2.20(9H, m), 2.76∼3.04(2H, m), 3.49(2H, s), 3.48∼3.68(2H, t), 7.13∼7.40(5H, m), 7.70∼8.26(4H, m), 9.64(1H, s)
[실시예 16]
1-벤질-4-(N'-페닐아미노에틸)피페리딘
Figure kpo00079
4-(N-벤조일피페리딜) 아세테이트 47g, 염화티오린 8㎖, 및 벤젠 20㎖를 환류하에 2시간동안 가열했다. 그런 뒤 진공에서 용제를 증류제거했다.
잔사를 THF 20㎖에 용해했다. 얻어진 용액을 아닐린 1.86g, 트리에틸아민 10g, 및 THF 30㎖의 혼합물에 그 혼합물을 얼음으로 냉각하고 동시에 혼합물을 교반하면서 적가하고, 실온에서 약 11시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물에 투입하고 염화메틸렌으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조했다. 용제를 진공에서 증류제거했다. 잔사를 실리카겔크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% MeOH)에 의해 정제하여 4-(N-벤조일피페리딜) 아세트아닐리드 0.9g을 제조했다.
4-(N-벤조일피페리딜) 아세트아닐리드 0.9g을 THF 10㎖에 녹였다. THF 30㎖중의 수소화리튬알루미늄 0.38g의 용액을 이 용액을 냉각 및 교반하면서 앞에서 얻어진 용액에 가하였다. 혼합물을 환류하에 다시 1시간 가열했다. 반응완결후 물을 거기에 가하였다. 얻어진 침전을 여과에 의해 제거했다. 여액을 아세트산 에틸로 추출하고 포화식염수 용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 용제를 진공에서 증류 제거하여 1-벤질-4-(N'-페닐아미노에틸)-피페리딘 0.7g을 제조했다.
·분자식 : C20H26N2
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.0∼2.2(9H, m), 2.85(2H, m), 3.10(2H, t), 3.44(2H, s), 3.7(1H, bs), 6.4∼6.8(3H, m), 7.0∼7.4(7H, m)
[실시예 17]
N-[4'-(1'-벤질피페리딜)에틸]아세트아닐리드
Figure kpo00080
염화아세틸 0.4g을 1-벤질-4-(N'-페닐아미노에틸)-피페리딘 0.7g, 트리에틸아민 2.0g 및 THF 20㎖의 혼합물에 교반하에 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 적가했다.
반응을 실온에서 3시간동안 반응되게 하고 물 20㎖를 거기에 가하고 염화메틸렌으로 추출했다. 추출액을 포화식염수 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 용제를 진공에서 증류 제거했다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% MeOH)에 의해 정제하여 표제화합물을 제조했다.
·분자식 : C23H28N2O
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.0∼2.1(12H, m), 2.6∼3.0(2H, m), 3.39(2H, s), 3.67(2H, t), 6.9∼7.5(10H, m)
[실시예 18]
N-[3'5'-디메톡시페닐)-N-[4'-(1'-벤질피페리딜)에틸]-4-플루오로신남아미드 염산염
Figure kpo00081
p-플루오로신나모일 플로라이드 0.51g을 1-벤질-4-[(N'-[3'5'-디메톡시페닐)아미노에틸]피페리딘 1.0g, 트리에틸아민 2.0g 및 THF 20㎖의 혼합물에 교반하에 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 가했다.
반응이 실온에서 2시간 진행하게 했다.
그런 뒤 반응 혼합물을 물에 투입하고 아세트산 에틸로 추출하고 포화 식염수 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 용제를 진공하에서 제거했다.
잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% MeOH)에 의해 정제했다. 생성물의 염화수소를 상법으로 제조하고 그리하여 표제 화합물 0.9g을 얻었다.
·분자식 : C31H35N2O3F·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.1∼2.1(9H, m), 2.7∼3.0(2H, bd), 3.51(2H, s), 3.83(8H, m), 6.1∼6.4(4H, m), 6.9∼7.8(10H, m)
[실시예 19]
N-[4'-(1'-벤질피페리딜)에틸]-N-페닐니코틴아미드 이염산염
Figure kpo00082
30㎖의 피페리딘에 0.70g의 N-[4'-(1'-벤질피페리딘)에틸]-아닐린과 촉매량의 4-(N, N-디메틸-아미노)피페리딘을 용해시켰다. 얻어진 용액을 얼음으로 냉각하면서 교반하였다. 이어서 0.85g의 염화 이소니코티노일을 첨가하고 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공으로 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다. 정제물의 이염산염을 상법으로 제조하였다. 이와같이하여 0.75g 담황색 비정질이 얻어졌다(수율:73.0%).
·분자식 : C26H29N3O·2HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.13∼2.01(9H, m), 2.81(2H, bd), 3.44(2H, s), 3.88(2H, bt), 6.84∼7.26(12H, m), 8.31(2H, d)
[실시예 20]
4-(1-벤질피페리딘)프로판 아닐리드 염산염
Figure kpo00083
0.5g의 아닐린과 1g의 트리에틸아민을 THF에 용해시켰다. 얻어진 용액을 교반하면서 1g의 4-(1-벤질피페리딘)-프로피오닐 클로라이드를 적가한후 5시간동안 실온에서 반응시켰다. 이어서 용매를 증류제거하고 잔사에 염화메틸렌을 첨가하였다.
얻어진 용액을 물로 수세하고 MgSO4위에서 건조시켰다. 용매를 다시 증류제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하여 유질성물질 형태의 목적 화합물을 얻었다. 화합물의 염화물을 상법으로 제조하여 백색 결정 0.14g을 얻었다.
·융점(℃) : 197.5-198℃
·원소분석 : C21H26N2O·HCl
계산치(%) :C ; 70.28, H ; 7.58, N ; 7.81
실측치(%) :C ; 70.50, H ; 7.58, N ; 7.83
[실시예 21]
N-[3'-(1'-벤질피롤리딘)메틸]벤즈아미드 염산염
Figure kpo00084
0.74g의 염화벤질을 1g의 3-(2'-아미노에틸)벤질피롤리딘과 1.5g의 트리에틸아민의 존재하에 THF에서 실온으로 반응계를 교반하면서 반응시켰다. 반응혼합물은 상법으로 후처리하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 0.32g의 목적화합물을 얻었다. 화합물의 염화수소를 상법으로 제조하였다.
·분자식 : C19H22N2O·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.48∼3.08(7H, m), 3.44(2H, d), 3.62(2H, d), 7.04∼7.88(10H, m)
[실시예 22]
4-[4'-(N-벤질)피페리딜]-3-히드록시-p-메톡시-부티로페논
Figure kpo00085
2㎖의 디이소프로필아민을 질소가스류에서 7㎖의 THF에 첨가하였다. 헥산중의 1.6M의 n-부틸리튬 7.6㎖를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 -78℃로 냉각시켰다. THF 10㎖중의 p-메톡시아세토페논 1.65g용액을 거기에 가하고 혼합물을 20분간 교반하였다. THF 10㎖중의 1-벤질-4-피페리딘카르보알데히드 2.4g 용액을 거기에 첨가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 염화암모늄 1% 수용액을 반응혼합물에 첨가한 후 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 포화살린용액으로 세척하고 THF 10㎖중의 1-벤질-4-피레리딘 카르보알데히드 2.4g용액을 거기에 첨가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 염화암모늄 1% 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 포화살린용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘위에서 건조시켰다. 용매를 진공으로 증류시켰다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(5% MeOH-CH2Cl2)로 잔사를 정제하여 표제 화합물 2.0g을 제조하였다.
·분자식 : C23H29NO3
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.0∼2.2(9H, m), 2.6∼3.4(5H, m), 3.43(2H, s), 3.81(3H, s), 4.1(1H), 6.83(2H, d), 7.17(5H, s), 7.82(2H, d)
[실시예 23]
4-[4'-(N-벤질)피페리딜)-p-메톡시부티로페논 염산염
Figure kpo00086
4-[4'-(N-벤질)피페리딜]-3-히드록시-p-메톡시부티로페논 0.54g, p-톨루엔술폰산 0.1g 및 톨루엔 30㎖를 딘-스타크(Dean-Stark) 환류 응축기를 사용하여 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 종결 후 반응 혼합물을 탄산칼륨 수용액에 주가하고 염화 메틸렌으로 추출한후 무수황산마그네슘위에서 건조시켰다. 용매는 진공으로 증류시켰다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(5% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 1-벤질-4-[4-(p-메톡시페닐)-4-옥소부틸]-피페리딘 0.45g을 조제하였다. 이 화합물을 메탄올 20㎖에 용해시키고 10%의 팔라듐-탄소(무수) 40㎎을 가하여 대기압하에서 실온으로 1.5시간동안 수소화 반응을 시켰다. 불용물을 여과제거하고 용매를 진공으로 증류시켰다. 상법으로 생성물의 염산염을 제조하였다. 이 염산염을 메탄올-IPE로부터 재결정하여 표제 화합물 0.2g을 제조하였다.
·분자식 : C22H29NO2·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.4∼2.3(11H, m), 2.4∼2.7(2H, m), 2.95(2H, t), 3.55(2H, s), 3.87(3H, s), 6.93(2H, d), 7.1∼7.5(5H, m), 7.94(2H, d)
[실시예 24]
N-[4'-(1'-벤질피페리딘)에틸]-3-푸란카르복실산 아미드 염산염
Figure kpo00087
클로로포름 40㎖와 물 40㎖의 혼합물에 4-(2-아미노에틸)-1-벤질피레리딘 1.64g과 탄산칼륨 2.67g을 첨가하였다, 얼음으로 냉각하면서 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 포화살린 용액으로 세척하고 황산마그네슘위에서 건조시켰다. 용매를 진공으로 증류시키고 잔사를 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다. 생성물의 염산염을 상법으로 제조하여 표제화합물 1.60g을 담황색 비정질 형태로 얻었다(수율:61.1%).
·분자식 : C19H24N2O2·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.47∼2.10(9H, m), 2.81(2H, bd), 3.25∼3.47(4H, m), 5.80(1H, bs), 6.51(1H, dd), 7.15∼7.19(6H, m), 7.82(1H, dd)
[실시예 25]
N-[4'-벤질피레리딘 에틸]벤즈아미드
Figure kpo00088
클로로포름 15㎖와 물 15㎖의 혼합물에 N-(1-에더맨틴메틸)-4-(2-아미노에틸)-피페리딘 1.47g과 탄산칼륨 0.73g을 첨가하였다, 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 격렬하게 교반하였다. 염화벤조일 0.90g을 혼합물에 첨가하고 하룻밤 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화살린용액으로 세척하고 황산마그네슘위에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증류시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하였다. 정제물을 벤젠-n-헥산으로 재결정하여 담황색 판상결정의 표제화합물 1.47g을 얻었다(수율:72.6%).
·분자식 : C25H36N2O
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.29∼2.28(27H, m), 2.72(2H, bs), 3.43(2H, q), 6.01(1H, bs), 7.31∼7.43(3H, m), 7.67(1H, dd)
[실시예 26]
N-메틸-N-[4'-(1'-벤질피페리딘)에틸]벤즈아미드 염산염
Figure kpo00089
테트라히드로푸란(THF) 2㎖에 수소화나트륨 0.18g을 현탁시켰다. 현탁액을 얼음으로 냉각하면서 교반하였다. THF 5㎖에 용해된 N-[4'-(1'-벤질피페리딘)에틸]벤즈아미드 용액 1.45g을 거기에 적가하였다. 실온에서 혼합물을 1시간동안 교반하고 다시 얼음으로 냉각시켰다.
요오드화 메틸 0.36㎖를 거기에 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 얼음/물에 주가하고 염석시키면서 클로로포름으로 추출하고 포화살린용액으로 세척하고 황산마그네슘위에서 건조시켰다. 용매를 진공으로 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이와같이하여 황색의 유질성 물질 0.60g을 제조하였다(수율:47.0%).
메틸화하지 않고 남아있는 출발물질(0.22g)을 회수하였다(회수율:15.2%). 얻어진 유질성물질의 염산염을 상법으로 제조하여 황색의 비정질물질의 형태로 표제화합물 0.52g을 얻었다(수율:37.6%).
·분자식 : C26H38N2O·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 0.92∼3.60(63H, m), 7.29(5H, s)
[실시예 27]
N-[4'-(1'-시클로헥실메틸피페리딘)에틸]-N-메틸 벤즈아미드 염산염
Figure kpo00090
N-메틸-N-(4'-피페리딜에틸)벤즈아미드 0.6g, 브롬화 시클로헥실 1.2g, 중탄산나트륨 2.0g 및 메틸에틸케톤 30㎖를 환류하에 7시간 동안 가열하였다. 반응종결후 반응혼합물에 물을 첨가하고 이어서 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 살린용액으로 세척하고 무수황산마그네슘위에서 건조시켰다. 용매를 진공으로 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 0.3g을 제조하였다.
·분자식 : C22H34N2O·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 0.8∼1.1(20H, m), 1.1∼1.6(4H, m), 1.8∼2.6(5H, m), 7.4(5H, s)
[실시예 28 내지 177]
실시예 1 내지 27과 같은 방법으로 합성된 화합물을 표 4 내지 8에 표시한다.
[표 4a]
Figure kpo00091
[표 4b]
Figure kpo00092
[표 4c]
Figure kpo00093
[표 5a]
Figure kpo00094
[표 5b]
Figure kpo00095
[표 5c]
Figure kpo00096
[표 6a]
Figure kpo00097
[표 6b]
Figure kpo00098
[표 7a]
Figure kpo00099
[표 7b]
Figure kpo00100
[표 7c]
Figure kpo00101
[표 7d]
Figure kpo00102
[표 8a]
Figure kpo00103
[표 8b]
Figure kpo00104
[표 8c]
Figure kpo00105
[표 8d]
Figure kpo00106
[표 8e]
Figure kpo00107
[표 8f]
Figure kpo00108
[표 8g]
Figure kpo00109
[표 8h]
Figure kpo00110
[실시예 178]
1-벤조일-4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]-메틸피페리딘
Figure kpo00111
5, 6-디메톡시-1-인다논 0.85g과 1-벤조일-4-피페리딘 카르브알데히드 1.38g을 무수 THF 20㎖에 녹여 용액을 얻었다.
28% 메틴산나트륨 1.2g을 0℃용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 아세트에틸로 희석한 후 보통 염의 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시키고 진공으로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼을 통과시켜 정제하여 1-벤조일-4-[5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘 1.23g을 얻었다(수율:71%).
이 화합물 1.23g을 THF 20㎖에 용해시키고 10% 팔라듐/탄소 0.3g을 첨가하였다. 실온·상압에서 하룻동안 수소화 반응을 시킨 후 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 1.10g을 얻었다(수율:89%).
이 화합물의 특성은 다음과 같다.
·융점(℃) : 151 내지 152
·원소분석 : C24H27NO4
계산치(%) :C ; 73.26, H ; 6.92, N ; 3.56
실측치(%) :C ; 73.30, H ; 6.85, N ; 3.32
[실시예 179]
4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]-메틸피페리딘 염산염
Figure kpo00112
1-벤조일-4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]-메틸피페리딘 9.00g을 디옥산 90㎖에 용해시키고 6-N-염산 90㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열하고 진공에서 농축시켰다.
잔사를 물로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 수상층의 pH를 수산화나트륨 50% 수용액으로 12로 조절하고 염화메틸렌으로 추출하였다.
유기층을 보통염의 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 상법에 의해 그의 염산염으로 전환시켰다. 얻어진 생성물을 메탄올/에탄올로부터 재결정하여 표제화합물 6.30g을 얻었다(수율:85%).
이 화합물의 특성은 다음과 같다.
·융점(℃) : 249 내지 250(분해)
·원소분석 : C17H23NO3·HCl
계산치(%) :C ; 62.67, H ; 7.42, N ; 4.30
실측치(%) :C ; 62.75, H ; 7.31, N ; 4.52
[실시예 180]
1-(3-플루오로벤질)-4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]-메틸피페리딘 염산염
Figure kpo00113
4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 0.25g를 THF 6㎖에 용해시킨 후 트리에틸아민 0.29㎖와 브롬화 3-플루오로벤질 0.31㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하고 진공에서 농축시켰다.
·융점(℃) : 230 내지 232(분해)
·원소분석 : C24H28NO3·HCl
계산치(%) :C ; 66.43, H ; 6.74, N ; 3.23
실측치(%) :C ; 66.18, H ; 6.79, N ; 3.11
[실시예 181]
1-벤질-4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 이염산염
Figure kpo00114
5, 6-디메톡시-1-인다논 1.00g과 파라포름알데히드 0.31g과 1-벤질피페라진 0.90㎖를 에탄올 30㎖와 물 2㎖의 혼합물에 현탁시켰다.
얻어진 현탁액의 pH를 농염산으로 3으로 조절하고 환류하에 3시간 동안 가열하고 정치하에 냉각시키고 여과하여 백색 고체를 얻었다.
이 고체를 염화메틸렌으로 현탁시키고 탄산나트륨 10% 수용액과 보통 염의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔을 통해 정제하고 상법에 의해 그의 염산염으로 전환시켰다. 생성물을 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 0.55g을 얻었다(수율:23%).
이 화합물의 특성은 다음과 같다.
·융점(℃) : 227 내지 228(분해)
·원소분석 : C23H29N2O3·2HCl
계산치(%) :C ; 60.79, H ; 6.88, N ; 6.16
실측치(%) :C ; 60.31, H ; 6.95, N ; 6.06
[실시예 182]
4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸-1-에톡시카르보닐 피페리딘
Figure kpo00115
1-벤질-4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 0.50g을 벤젠 8㎖에 용해시키고 클로로포름산 에틸 0.15㎖를 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 환류하에 시간 동안 가열하고 중탄산 나트륨 포화 수용액과 보통 염의 포화수용액으로 연속적으로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 0.45g을 얻었다(수율:94%).
이 화합물의 특성은 다음과 같다.
·융점(℃) : 132 내지 133
·원소분석 : C20H27NO5
계산치 :C ; 66.46, H ; 7.53, N ; 3.88
실측치 :C ; 66.79, H ; 7.53, N ; 4.00
[실시예 183]
4-[(5, 6-디메톡시-1-인데논)-2-일]메틸-1-에톡시카르보닐 피페리딘
Figure kpo00116
4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸-1-에톡시카르보닐 피페리딘 2.00g을 사염화탄소 30㎖에 용해시킨후 N-브로모숙신이미드 0.98g과 과산화벤조일 0.02g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에 5시간동안 가열하고 사염화탄소로 희석하고 중탄산나트륨의 포화 수용액과 보통염의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조하고 진공에서 농축시켰다.
얻어진 잔사를 THF 20㎖에 용해시킨 후 1, 8-디아자 비시클로[5. 4. 0] 운데크-7-엔 1.66㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에 30분간 가열하고 진공에서 농축시켰다.
잔사를 아세트산 에틸로 희석하고 보통 염의 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔을 통해 정제하여 오일로서 표제화합물을 1.12g을 얻었다(수율:56%).
·분자식 : C20H25NO5
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.23(3H, t), 1.41∼2.90(11H, m), 3.84(3H, s), 3.88(3H, s), 4.10(2H, g), 6.60(1H, s), 6.97(1H, s), 7.03(1H, s)
[실시예 184]
1-벤질-4-[(1, 3-인단디온)-2-일리데닐]-메틸피페리딘
Figure kpo00117
디이소프로필아민 0.17㎖를 무수 THF 3㎖에 첨가하였다. 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 0.75㎖를 0℃에서 얻어진 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고 -78℃까지 냉각한 후, 무수 THF 8㎖와 헥사메틸포스포아미드 0.21㎖중의 1, 3-인단디온 0.18g의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한후, 무수 THF 3㎖중의 1-벤질-4-피페리딘 카르브알데히드 용액 0.35g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 점차로 가열하고 그 온도에서 하룻밤 교반한 후 염화메틸렌으로 희석하고 보통염의 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조하고 진공에서 농축했다. 얻어지는 잔사를 염화메틸렌/IPE로부터 재결정하여 표제화합물 0.12g을 얻었다(수율:29%).
이 화합물의 특성은 다음과 같다.
·융점(℃) : 173 내지 174(분해)
·원소분석 : C22H21NO2
계산치 :C ; 79.73, H ; 6.39, N ; 4.23
실측치 :C ; 79.43, H ; 6.20, N ; 4.31
[실시예 185]
1-벤질-4-[(5, 6-디메톡시인덴)-2-일]메틸피페리딘 염산염
Figure kpo00118
1-벤질-4-[(5, 6-디메톡시-1-인다놀)-2-일]메틸피페리딘 0.24g을 염화메틸렌 5㎖에 용해한 후, 아세트산에틸중의 10% 염산용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌/IPE로부터 재결정하여 표제화합물 0.24g을 얻었다.
이 화합물의 특성은 다음과 같다.
·융점(℃) : 216 내지 217(분해)
·원소분석 : C24H29NO2HCl
계산치 :C ; 72.07, H ; 7.56, N ; 3.50
실측치 :C ; 71.82, H ; 7.63, N ; 3.33
[실시예 186]
1-벤질-4-[3-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]]프로필피페리딘 염산염
Figure kpo00119
디이소프로필아민 0.31㎖을 FMF 무수 THF 5㎖에 가하였다. 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 1.39㎖를 더 첨가하여 얻어진 화합물 0℃에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고 -78℃까지 냉각한 후, 무수 THF 5㎖와 5, 6-디메톡시-1-인다논 0.39g의 용액과 헥사메틸포르포아미드 0.35㎖를 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 후, 무수 THF 5㎖중의 3-(1-벤질-4-피페리딘)프로피온알데히드 용액 0.50g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 점차로 실온까지 가열하고 그 온도에서 3시간 동안 교반하고 아세트산에틸로 희석하고 보통염의 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조하고 진공에서 농축했다. 얻어지는 잔사를 실리카겔 컬럼을 통해 정제하고 상법에 의해 그의 염산염으로 전환시켜 오일로서 표제화합물 0.55g을 얻었다(수율:61%).
·분자식 : C26H31NO3·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.10∼3.00(13H, m), 3.45(2H, s), 3.50(2H, s), 3.90(3H, s), 3.95(3H, s), 6.58∼7.20(3H, m), 7.27(5H, s)
[실시예 187]
1-벤질-4-[3-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]]프로필 피페리딘 염산염
Figure kpo00120
1-벤질-4-[3-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일이데닐]]프로필 피페리딘 0.40g을 THF 15㎖에 용해시키고 10% 팔라듐/탄소 0.1g 첨가하였다.
실온·상압하에서 2시간 동안 수소화반응을 시킨후 촉매를 여과-제거하고 여액을 진공으로 농축하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼을 통해 정제하고 상법에 의해 그의 염산염을 전환시켜 오일로서 표제화합물 0.37g을 얻었다(수율:84%).
·분자식 : C26H33NO3·HCl
·1H-NMR(CDCl3) δ; 1.00∼3.30(18H, m), 3.38, 3.43(total 2H, each s), 3.85(3H, s), 3.90(3H, s), 6.77, 6.83(total 1H, each s), 7.05, 7.10(total 1H, each s), 7.18, 7.20(total 5H, each s).
[실시예 188 내지 249]
표 9에 수록된 화합물을 각각 합성하고 분석하였다.
[표 9a]
Figure kpo00121
[표 9b]
Figure kpo00122
[표 9c]
Figure kpo00123
[표 9d]
Figure kpo00124
[표 9e]
Figure kpo00125
[표 9f]
Figure kpo00126
[표 9g]
Figure kpo00127
[표 9h]
Figure kpo00128
실시예 178 내지 249에서 얻어진 화합물을 상기 표시한 시험법에 따라 억제활성에 대해 각각 검사하였다. 결과를 표 10에 표시한다.
[표 10a]
시험관내 아세틸콜린에스테라제에 대한 억제효과
Figure kpo00129
[표 10b]
Figure kpo00130

Claims (12)

  1. 다음식(XXV)을 갖는 환상아민화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00131
    상기식에서 J는:(a) (1) 페닐, (2) 피리딜, (3) 피라질, (4) 퀴놀릴, (5) 시클로헥실, (6) 퀴녹살릴 및 (7) 푸릴로 구성되는 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기; (b) (1) 인다닐, (2) 인다노닐, (3) 인데닐, (4) 인데노닐, (5) 인단디오닐, (6) 테트라로닐, (7) 벤조수베로닐, (8) 인다놀일 및 (9) C6H5-CO-CH(CH3)-로 구성되는 군으로부터 선택된, 여기서 페닐은 치환기를 가질 수도 있는 1가 또는 2가기; (c) 환상아미드 화합물로부터 유도된 1가기; (d) 저급알킬 또는 (e) R21은 수소 또는 저급 알콕시카르보닐인 R21-CH=CH-기이며; B는 -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r-, -NR4-(CHR22)r-, R4는 수소, 저급알킬, 아실, 저급알킬술포닐, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이며, -CO-NR5-(CHR22)r-, R5는 수소, 저급알킬 또는 페닐이며, -CH=CH-(CHR22)r-, -OCOO-(CHR22)r-, -OOC-NH-(CHR22)r-, -NH-CO-(CHR22)r-, -CH2-CO-NH-(CHR22)r-, -(CH2)2-CO-NH-(CHR22)r-, -CH(OH)-(CHR22)r-, r은 제로 또는 1 내지 10의 정수이며, R22는 알킬렌기가 메틸 분기를 갖지 않거나 또는 1 또는 그 이상의 메틸분기를 갖도록 수소 또는 메틸이며, =(CH-CH=CH)b-, b는 1 내지 3의 정수이며, =CH-(CH2)c-, c는 제로 또는 1 내지 9의 정수이며, =(CH-CH)d=, d는 제로 또는 1 내지 5의 정수이며, -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH-(CH3)-CO-NH-CH2-, -CH=CH-CO-NH-(CH2)2-, -NH-, -O-, -S-, 디알킬아미노 알킬카르보닐 또는 저급알콕시 카르보닐이며; T는 질소 또는 탄소이고; Q는 질소, 탄소 또는 T-104 N→O이며; q는 1 내지 3의 정수이고; K는 수소, 페닐, 치환된 페닐, 페닐이 치환기를 가질수도 있는 아릴알킬, 신나밀, 저급알킬, 피리딜메틸, 시클로알킬알킬, 아다만탄메틸, 푸릴메틸, 시클로알킬, 저급알콕시 카르보닐 또는 아실이며;
    Figure kpo00028
    는 단일결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, J는 (a)인 것을 특징으로 하는 환상 아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, J는 (b)인 것을 특징으로 하는 환상 아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, J는 (2), (3) 및 (5)의 1가기와 (2)의 2가기로 구성되는 군으로부터 선택되는 (b)인 것을 특징으로 하는 환상 아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, J는 (b)이고 -(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c- 또는 =(CH-CH)d=인 것을 특징으로 하는 환상 아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  6. 제 1 항에 있어서, J는 (b)의 (2)이고 B는 -(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c- 또는 =(CH-CH)d=인 것을 특징으로 하는 환상 아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  7. 제 5 항에 있어서, Q는 질소이고, T는 탄소 또는 질소이며 n은 2이고; Q가 질소, T가 탄소이고 n이 1 또는 3이거나; Q가 탄소, T가 질소이고 n이 2인 것을 특징으로 하는 환상 아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  8. 제 1 항에 있어서, Q는 질소이고, T는 탄소이며 n은 2인 것을 특징으로 하는 환상 아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  9. 제 7 항에 있어서, K는 페닐알킬 또는 페닐상에 치환기를 갖는 페닐알킬인 것을 특징으로 하는 환상 아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 1-벤질-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘인 것을 특징으로 하는 환상 아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  11. 1-벤질-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일리데닐)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5-메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5, 6-메틸렌디옥시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-(m-니트로벤질)-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-시클로헥실메틸-4-(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-(m-플로로벤질)-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일)프로필피페리딘, 1-벤질-4-((5-이소프로폭시-6-메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘 및 1-벤질-4-((5, 6-디메톡시-1-옥소인다논)-2-일)프로페닐피페리딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 환상 아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  12. 제 1 항에 정의된 환상 아민 화합물또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 약리학적 유효량 및 약리학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 것을 특징으로 하는 노년성 치매의 치료조성물.
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