MXPA04006900A

MXPA04006900A - Politerapia que utiliza derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa.

Info

Publication number: MXPA04006900A
Application number: MXPA04006900A
Authority: MX
Inventors: Moebius Hans-Joerg
Original assignee: Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date: 2002-10-24
Filing date: 2003-10-23
Publication date: 2004-10-15
Also published as: US20040087658A1; EA008863B1; KR100852834B1; PL376476A1; ZA200503204B; NO20052462D0; WO2004037234A2; KR100777904B1; US20100227852A1; UA83645C2; EP1556019A2; EA200500699A1; TW200418446A; US20160136144A1; CA2502432A1; US20090124659A1; CN100339070C; HK1085658A1; JP2006506378A; US20140371260A1

Abstract

La invencion se relaciona con una politerapia (tratamiento combinado) novedoso, con medicamentos, util en el tratamiento de demencia, que comprende administrar un derivado de 1-aminociclohexano tal como memantine o neramexane y un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) tal como galantamina, tacrina, donepezil o rivastigmina.

Description

- - POLITERAPIA QUE UTILIZA DERIVADOS DE 1-AMINOCICLOHEXANO E INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con las combinaciones de derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa y su uso en el tratamiento de » demencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La demencia es un trastorno grave que afecta hasta un 10% de individuos mayores de 65 años y más de 24% de aquellos mayores de 85 años (Hofman et al, Int. J. Epidemiol., 1991, 20:736-748; Jorm and Joley, Neurology, 1998, 51 :728-733; Lobo et al, Neurology, 2000, 54(Suppl. 5):S4-S9). La enfermedad de Halzheimer (AD) es una forma prevalente cada vez mayor de neurodegeneración que constituye aproximadamente 50% de un 60% de los casos totales de demencia entre personas mayores de 65 años de edad. La mayor AD está caracterizada clínicamente por pérdida progresiva de memoria, conocimiento, razonamiento, juicio y estabilidad emocional que gradualmente leva a un deterioro mental profundo y finalmente a la muerte. La AD es un trastorno progresivo con una duración media de aproximadamente 8.5 años desde el inicio de los síntomas clínicos hasta la muerte. Se considera que AD representa la cuarta causa médica más común de muerte y afecta a aproximadamente a 2-3 millones de personas en los Estados Unidos. La prevalencia de AD se duplica cada 5 años en personas con edades superiores a 65 años (National Institute on Aging: Prevalence and costs of Alzheimer's disease. Progress Report on Alzheimer's Disease. NIH Publication No. 99 3616, Noviembre de 1998; Polvikoski et al, Neurology, 2001, 56:16:1690-1696). Actualmente, la AD afecta a aproximadamente 15 millones de personas en todo el mundo (incluyendo a todas las razas y grupos étnicos) y debido al incremento relativo de personas ancianas en la población, es probable que su prevalencia se incremente en las siguientes dos a tres décadas. La AD actualmente es incurable. Actualmente no se conoce tratamiento que evite eficazmente AD o que revierta sus síntomas y curso. La AD se asocia con la muerte de neuronas piramidales y pérdida de sinapsis neuronal en regiones del cerebro asociadas con funciones mentales superiores (Francis et al, 1999, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 66:137-147). Los cerebros de individuos con AD muestran lesiones características denominadas placas seniles (o amüoides), angiopatía amiloide (depósitos amiloides en vasos sanguíneos) y grupos neurofibrilares. Números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más limitada también se encuentran en los cerebros de humanos con mayor edad quienes no presentan AD clínica. Las placas amiloides y la angiopatía amiloide también caracteriza a los cerebros de individuos con trisomía 21 (Síndrome de Down) y hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch (HCHWA-D). Actualmente, un diagnóstico definitivo de AD habitualmente requiere observar las lesiones mencionadas antes en el tejido cerebral de pacientes quienes han muerto con la enfermedad o, rara vez, en muestras de biopsias pequeñas del tejido cerebral tomadas durante un procedimiento neuroquirúrgico invasivo. AD se relaciona con una pérdida profunda de neuronas colinérgicas dentro del núcleo basal de Meynert (Perry et al, Br. Med. J., 1978, 2:1456-1459; Geula and Mesulam, Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease. In; Alzheimer's Disease. Terry et al. eds.; New York: Ravens Press; 1994, pp.263-291). La señalización en estas neuronas está mediada por el neurotransmisor acetilcolina (ACh) liberado extracelularmente. El reconocimiento del papel de la disfunción del sistema de señalización de ACh en el daño cognoscitivo relacionado con AD así como el número de otros trastornos neurológicos y psiquiátricos que incluyen enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, epilepsia, depresión, trastornos obsesivos compulsivos y trastornos bipolares ha generado el desarrollo de medicamentos que mejoran selectivamente la función colinérgica por inhibición de la enzima catabólica colinérgica acetilcolinesterasa (AChE), la cual destruye ACh después de que esta última ha sido secretada a los espacios sinápticos (Goff and Coyle, Am. J. Psychiatry, 2001, 158: 1367-1377). Actualmente, los inhibidores de acetilcolinesterasa utilizados clínicamente de manera más amplia (AChEI) son tacrina (THA; clorhidrato de l,2,3,4-tetrahidro-9-aminoacridina), DFP (diisopropilfluorofosfato), fisostigmina, donepezil, galantamina y rivastigmina. Muchos de los AChEI inhiben selectivamente a AChE, pero los agentes que también tienen como objetivo a butirilcolinesterasa (BuChE) pueden proporcionar beneficios adicionales conforme progresa AD y la regulación de ACh se vuelve cada vez más dependiente de BuChE. La inhibición doble también puede ayudar a disminuir la velocidad de formación de compuestos amiloidogénicos (Ballard, Eur. Neurol., 2002, 47:64-70). El Donepezil (clorhidrato de [(R,S)-l-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon)-2-il]-metilpiperidina]; ARICEPT, previamente E-2020) es un AChEI de tipo piperidina no competitivo, reversible, el cual es selectivo para AChE en vez de BuChE (Sugimoto et al., Curr. Med. Chem., 2000, 7:303-39). Dooley et al. (Drugs Aging, 2000, 16:199-226) han demostrado que donapecil administrado a dosis de 5 y 10 mg día mejora de manera significativa el conocimiento y la función clínica global en comparación con placebo en ensayos a corto plazo (14 a 30 semanas) en 161 a 818 pacientes con AD suave a moderada (véase también Rogers et ai, Arch. Int. Med., 1998; 158:1021-1031). Los datos de eficacia a largo plazo obtenidos en estos estudios sugieren que las mejoras en el conocimiento, la función global o las actividades de la vida diaria (ADL) se mantienen durante aproximadamente 21 a 81 semanas y que donepezil generalmente es bien tolerado dado que la mayor parte de los sucesos adversos son ligeros y transitorios. Galantamina (REMINYL) es un alcaloide terciario competitivo reversible de AChEI, el cual es selectivo para AChE en vez de BuChE. Como se ha demostrado por Scott et al. (Drugs, 2000; 60:1095-122), 285 a 978 pacientes con AD suave a moderada recibieron galantamina en dosis de 16 o 24 mg al día y generaron mejoras significativas en la capacidad cognositiva y los síntomas globales en relación a quienes recibieron placebo en ensayos de 3 a 6 meses de duración. Los sucesos adversos relacionados con galantamina en estos estudios habitualmente se consideran de ligeros a moderados en su intensidad y transitorios. Se obtuvieron resultados similares por Coyle et al. (Biol. Psychiatry, 2001, 49:289-99). _ - La Rivastigmina (EXELON) es un inhibidor doble de AChE y BuChE que ha demostrado beneficios a través del espectro de gravedad de AD (Balard, Eur. Neurol., 2002, 47:64-70). A diferencia de tacrina y donepezil, los cuales se clasifican como agentes de acción corta o reversibles, la rivastigmina es un agente de acción intermedia o pseudoirreversible, el cual inhibe a AChE hasta por 10 horas. Los estudios bioquímicos preclínicos indican que rivastigmina tiene selectividad por el sistema nervioso central (SNC) con respecto a la inhibición periférica. Se ha demostrado que la rivastigmina disminuye el daño de la memoria en ratas con lesiones anterocerebrales; y en dos ensayos grandes clínicos de centros múltiples (con un total de 1324 pacientes) a dosis de 6-12 mg/día fue superior al placebo en tres escalas tanto de conocimiento como de funcionamiento (Jann, Pharmacotherapy, 2000, 20:1-12). La activación excesiva o patológica de los receptores de glutamato, particularmente aquellos que son activados selectivamente por N-metil-D-aspartato (NMDA), también se ha relacionado en el proceso subyacente a la degeneración de células colinérgicas en los cerebros de pacientes con AD (Greenamyre et al, Neurobiol. Aging, 1989, 10:593-602; Francis et al, J. Neurochem., 1993, 60:263-291; Li et al, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1997, 56:901-911; Wu and Rowan, Neuroreport, 1995, 6:2409-2413). El receptor de NMDA se ha establecido bien como un elemento fundamental de varios procesos de plasticidad sináptica fisiológicos, por ejemplo la memoria y el aprendizaje (Collinridge and Singer, Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11 : 290-296). El funcionamiento del receptor de NMDA requiere la activación tanto del sitio de unión del agonista para glutamato como del sitio coagonista alostérico el cual se activa por glicina y D-serina (Kleckner and Dingledine, Science, 1988, 241:835-837; McBain et al, Mol. Pharmacol., 1989, 36:556-565; Danysz and Parsons, Pharmacol. Rev., 1998, 50:597-664). La activación del sitio modulador sensible a D-serina en el receptor de NMDA se ha demostrado que es un requisito para la inducción de la potenciación a largo plazo (Bashir et al, Neurosci Lett., 1990; 108:261-266) una correlación in vitro de memoria y aprendizaje. Además, las deficiencias cognositivas relacionadas con desórdenes psiquiátricos tales como esquizofrenia, se ha demostrado que se alivian por tratamiento oral con D-serina (Tsai et al., Biol Psyehiatry, 1998, 44:1081-1089). Aunque la activación del receptor de NMDA es - - crítica para el aprendizaje, al afinidad moderada no competitiva de los antagonistas del receptor de NMDA se ha encontrado que corrige/revierte el daño cognositivo tanto en AD humanos como en modelos animales de demencia por Alzheimer. Con el grado en que la función glutamatérgica excesiva es un elemento que contribuye en AD, el antagonismo farmacológico eficaz del receptor de NMDA, particularmente por bloqueadores de canal abierto, puede ser capaz de disminuir la velocidad de avance de AD (Parsons et al, Neuropharmacol., 1999, 38:735-767; Danysz and Móbius, 2002, Alzheimer's Disease Neuroprotection - Therapeutic Potential of Ionotropic Glutamate Receptor Antagonists and Modulators, In: Therapeutic Potential of Ionotropic Glutamate Receptor Antagonists and Modulators, Lodge et al., eds., 2002, in press, F.P. Graham Publishing Co., Nueva York). Los antagonistas de receptor de NMDA tienen potencialmente una amplia gama de aplicaciones terapéuticas en muchos trastornos del SNC tales como neurodegeneración aguda (por ejemplo, asociada con apoplejía y traumatismo), neurodegeneración crónica (por ejemplo asociada con enfermedad de Parkinson, AD, corea de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica [ALS]), epilepsia, dependencia a drogas, depresión, ansiedad y dolor crónico (para revisiones véanse: Parsons et al., Drug News Perspec , 1998, 11 :523-533; Parsons et al, 1999, supra; Jentsch and Roth, Neuropsychopharmacology, 1999, 20: 201-205; Doble, Therapie, 1995, 50: 319-337). Se puede obtener la inhibición funcional de los receptores de NMDA mediante acciones en sitio de reconocimiento diferentes dentro del complejo del receptor de NMDA, tales como el sitio transmisor primario (competitivo), el sitio de fenciclidina que se localiza dentro del canal de cationes (no competitivo), el sitio modulador de poliamina y el sitio de glicina coagonístico insensible a estricnina (glician B) (Parsons et al, 1999, supra). Dado que los receptores de NMDA también juegan un papel fisiológico crucial en diversas formas de plasticidad sináptica tales como aquellas involucradas en el aprendizaje y la memoria (véase, por ejemplo, Colingridge y Singer, Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11 :290-296), los agentes neuroprotectores que poseen alta afinidad por los receptores de NMDA es probable que perjudiquen la transmisión sináptica normal y de esta manera provoquen numerosos efectos secundarios. En realidad, muchos antagonistas receptores de NMDA identificados hasta ahora producen efectos secundarios altamente indeseables a dosis dentro de su - - supuesto intervalo terapéutico. De esta manera, los ensayos clínicos no han fundamentado una buena utilidad terapéutica debido a los numerosos efectos secundarios para tales antagonistas de receptor de NMDA tales como dizocilpina ((+)MK-801 ; maleato de (+)-5-metil-10,l l-dihidro-5H-dibenzocicloheptan-5,10-imina), Cerestat (CNS-1102), Licostinel (ACEA 1021), Selfotel (CGS-19755) y D-CPP-ene (Leppik, Epilepsia, 1998, 39 (Suppl 5); 2-6; Sveinbjornsdottir et al, Epilepsia, 1993, 34:493-521; SCRIP 2229/30, 1997, p. 21). El reto en el campo por lo tanto ha sido desarrollar antagonistas de receptor de NMDA que impidan la activación patológica de los receptores de NMDA pero que permitan su actividad fisiológica. El compuesto Memantine (l-amino-3,5-dimetiladamantano) es un análogo de 1-amino-ciclohexano (descrito, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,122,193; 4,273,774; 5,061,703). El neramexane (l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano) también es un derivado de 1-aminociclohexano (descrito, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 6,034,134). Memantine, neramexane así como algunos otros 1-aminoalquil-ciclohexanos son antagonistas de receptor de NMDA no competitivos y sistémicamente activos que tienen afinidad moderada por el receptor. Muestran fuertes características dependientes del voltaje y una cinética de bloqueo/desbloqueo rápida (Parsons et al, 1999, supra; Górtelmeyer et al, Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad et al, Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14: 135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz et al, Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43; Jirgensons et al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565). Estos compuestos se disociación de los canales de receptor de NMDA mucho más rápidamente que los antagonistas del receptor de NMDA de alta afinidad tal como (+)MK-801 y atenúan la ruptura de la plasticidad neuronal producida por la sobreestimulación tónica de los receptores de NMDA probablemente al provocar un incremento en la relación de señal a ruido. Debido a su afinidad relativamente baja por el receptor, su dependencia fuerte al voltaje y su cinética del desbloqueo del receptor rápida, estos compuestos carecen esencialmente de los efectos secundarios de otros antagonistas de receptor de NMDA a dosis dentro del intervalo terapéutico (Kornhuber et al, Eur. J. Pharmacol., 1991, 206:297-311). En realidad, memantine se ha aplicado clínicamente durante más de 15 años mostrando buena tolerabilidad con un número de pacientes que - - excede de 200,000 (Parsons et al, 1999, supra). Memantine, neramexane así como otros 1-aminoalquilciclohexanos se han sugerido como útiles para aliviar los diversos desórdenes neurodegenerativos progresivos tales como demencia en AD, enfermedad de Parkinson y espasticidad (véase, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 5,061,703; 5,614,560 y 6,034,134; Parsons et al, 1999, supra; Móbius, ADAD, 1993,13:S172-178; Danysz et al, Neurotox. Res., 2000, 2:85-97; Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1999, 14:135-146; Górtelmeyer et al, 1992; Danysz et al, Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-834; Jirgensons et al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565). Estas enfermedades son el resultado de alteraciones de la transmisión glutamatérgica, es decir, una entrada excesiva de calcio a través de los canales de receptor de NMDA, lo que genera la destrucción de las células cerebrales en áreas específicas del cerebro (Choi, J. Neurobiol., 23: 1261-1276, 1992; Rothrnan and Olney, Trends Neurosci., 10: 299, 1987; Kemp et al, Trends Pharmacol. Sci., 8: 414, 1987). El tratamiento crónico de ratas adultas con memantine ha demostrado que mejora la formación de potenciación del hipocampo a largo plazo, incrementa la durabilidad de plasticidad sináptica, mejora las capacidades espaciotemporales y revierte el daño a la memoria producido por los agonistas de receptor de NMDA (Barnes et al, Eur. J. Neurosci., 1996; 8:65-571; Zajaczkowski et al, Neuropharm, 1997, 36:961-971). También se ha sugerido que los derivados de 1-aminociclohexano, y específicamente memantine, son útiles en el tratamiento de demencia por SIDA (Patente de E.U.A. No. 5,506,231), dolor neuropático (Patente de E.U.A. No. 5,334,618), isquemia cerebral (Patente de E.U.A. No. 5,061,703), epilepsia, glaucoma, encefalopatía hepática, esclerosis múltiple, apoplejía y discinesia tardía (Parsons et al, 1999, supra). Además, se ha demostrado que en dosis relativamente elevadas de memantine y neramexane bloquean selectivamente la hiperalgesia térmica y la alodinia mecánica en algunos modelos de dolor crónico y neuropático sin efectos evidentes sobre los reflejos motores. También se ha demostrado que los derivados de 1-aminociclohexano poseen actividades inmunomoduladora, antipalúdica, contra el virus Boma y contra la hepatitis C (véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 6,034,134 y las referencias que se mencionan en dicho documento). Los derivados de l-aminociclohexano tales como memantine y neramexane (véase las Solicitud de Patente de E.U.A. No. 09/597,102 y su solicitud de patente internacional correspondiente PCT EP 01/06964 publicada como WO 01/98253 el 27 de diciembre del 2001; Patente de E.U.A. No. 6,034,134) también se ha sugerido que funciona por medio de vías no mediadas por NMDA. Por lo tanto, se ha demostrado que memantine inhibe la corriente mediada por 5HT3 (en células N1E-115 nativas y HEK-293 heterólogas) y las corrientes mediadas por receptor de NMDA (en cortes de hipocampo de rata) con afinidad aproximadamente igual (Parsons et al, 1999, supra; Rammes et al, 2001, Neurosci. Lett, 306:81-84). Se sabe que los antagonistas del receptor de 5HT3 mejoran el aprendizaje y la memoria en los animales (Carli et al, 1997, Behav. Brain Res., 82:185-194; Reznik and Staubli, 1997, J. Neurophysiol., 77:517-521). Como se discute en lo anterior, la pérdida de neuronas colinérgicas dentro del cerebro anterior basal, el cual es el elemento subyacente de diversos aspectos de demencia, puede resultar de la interrupción en la señalización mediada por ACh o una activación excesiva de receptores de NMDA. La evidencia experimental acumulada indica que los sistemas de señalización mediados por ACh y por receptor de NMDA están interconectados, es decir, que el bloqueo de los receptores de NMDA puede incrementar la liberación extracelular de ACh. Por lo tanto, se ha demostrado que la administración sistémica del antagonista de receptor de NMDA, (+)MK-801, produce un incremento dependiente de la dosis en la liberación extracelular de ACh en las cortezas parietal y frontal de rata (Hasegawa et al, 1993, Neurosci. Lett., 150:53-56; Aquas et al, 1998, Neuroscience, 85:73-83). De manera similar, la administración intracerebroventricular (i.c.v.) de otro antagonista receptor de NMDA, CPP, se ha demostrado que incrementa la liberación de ACh en la corteza parietal de rata y el hipocampo (Giovannini et al, 1994, Neurochem. Intl., 25:23-26; Giovannini et al, 1994, J. Neurosci, 14:1358-1365). Se ha propuesto que el glutamato, mediante acción a través de los receptores de NMDA en neuronas GABAérgicas y noradrenérgicas, mantiene un control inhibidor tónico sobre las neuronas colinérgicas del cerebro anterior básales que se proyectan hacia la corteza cerebral (Kim et al, 1999, Mol. Psychiat., 4:344-352). En base en este circuito, además del posible bloqueo de la sobreactivación de NMDA, la administración sistémica de un antagonista de receptor de NMDA se esperaría que disminuyeran el control inhibidor de GABA sobre las - - neuronas ACh lo que resulta en una liberación aumentada de ACh en la corteza. Aunque se han diseñado farmacoterapias para mejorar la función colinérgica al inhibir AChE (por ejemplo utilizando galantamina, tacrina, donepezil o rivastigmina) o al atenuar la función del receptor de NMDA (por ejemplo utilizando derivados de 1-aminociclohexano tales como memantine o neramexane) no se ha reconocido o sugerido que una combinación de estas dos soluciones terapéuticas pueda ser incluso más benéfica en frenar al avance de la demencia (por ejemplo la asociada con AD). Por el contrario, muchos grupos de investigación han publicado evidencia que indica que la memantine puede minar de manera subyacente y potencial los efectos benéficos proporcionados por AChEI. Por lo tanto, se ha reportado que memantine puede atenuar la inhibición de AChE producida por el AChEI reversible carbofurano (Gupta et al, J. Toxicol. Environ, Hlth., 1989, 28:111-122) y aldicarb (Gupta et al, Drug Dev. Res., 1991, 24:329-341), y los AChEI irrversibles somano (Mclean et al, Toxicol. Appl. Pharmacol, 1992, 112:95-103). Los presentes inventores han concebido y demostrado por primera vez que la combinación clínica de un derivado de 1-aminociclohexano tal como memantine o neramexane con un AChEI tal como galantamina, tacrina, donepezil o rivastigmina, es una solución farmacoterapéutica inesperadamente valiosa para la demencia. Los presentes inventores han establecido la hipótesis y han demostrado que, cuando se administra combinado a sujetos con AD, los efectos de los derivados de 1-aminociclohexano y los AChEI pueden ser de beneficio inesperado y, por lo menos durante un período de tiempo que resulta en una liberación de síntomas inesperadamente superaditivo, evidenciado por reversión de los síntomas, y de esta manera sería particularmente benéfico para el tratamiento de demencia.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra un análisis de batería de daño grave (SIB) para conocimiento que demuestra la eficacia superior del tratamiento combinado de memantine/donepezil en comparación con la administración única de donepezil. El cambio - - del valor inicial al criterio de valoración (LOCF); cambio medio de LS (SE) es -2.5 (0.69) para el grupo placebo y de 0.9 (0.67) para el grupo tratado con memantine; valor p <0.001. La figura 2 muestra las Actividades de Estudio Cooperativas de Enfermedad de Alzheimer de la Determinación de Inventario Vivo Diario (ADCS-ADL) de funciones diarias que demuestran la eficacia superior del tratamiento combinado de memantine/donepezil en comparación con la administración única de donepezil. El cambio del valor inicial al criterio de valoración (LOCF): el cambio medio de LS (SE) es -3.4 (0.51) para el grupo placebo y de -2.0 (0.50) para el grupo tratado con memantine; valor p <0.028. La figura 3 muestra la Impresión Basada en Intervención Clínica de la Determinación Global de Cambio - Más (CIBIC-Más) que demuestra la eficacia superior del tratamiento combinado de memantine/donepezil en comparación con la administración únicamente de donepezil. El cambio del valor inicial al criterio de valoración (LOCF): media de LS (SE) es -4.7 (1.05) para el grupo placebo y de 4.4 (1.05) para el grupo tratado con memantine; valor p <0.027.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una combinación novedosa de medicamentos útil para tratar, evitar, suprimir, retrasar el inicio o para reducir el riesgo de desarrollo de demencia asociado con un desorden del sistema nervioso central (SNC) en un mamífero. En otro aspecto, la invención proporciona un método para levar a cabo uno o más de los objetivos anteriores, que comprende administrar al mamífero un derivado de 1-aminociclohexano y un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) en cantidades eficaces para este propósito. En una modalidad específica, el derivado de 1-aminociclohexano útil en la politerapia de la invención es memantine o neramexane y el AChEI es galantamina, tacrina, donepezil, rivastigmina, huperzina A, zanapezil, ganstigmina, fenserina, fenetilnorcimserina (PENC), cimserina, tiacimserina, SPH 1371 (galantamina plus), ER 127528, RS 1259 o F3796. Preferiblemente, el mamífero es un humano y el desorden del SNC es enfermedad dé Alzheimer (AD), enfermedad cerebrovascular (VaD) o síndrome de - - Down. En una modalidad más específica, la invención proporciona un método para retrasar el daño cognositivo o demencia o reducir el riesgo de declinación o daño cognositivo adicional o suprimir o revertir o reducir la declinación o daño cognositivo que resulta de la demencia. En consecuencia, un objetivo de la presente invención es administrar la combinación descrita en lo anterior a sujetos humanos quienes aún no muestran signos clínicos de daño cognositivo o AD, pero quienes están en riesgo de desarrollar AD (por ejemplo debido a que son mutantes homocigotos o heterocigotos en la isoforma 4 de apolipoproteína E; véase también el cribado genético y el análisis clínico descrito en Goate, 1991, Nature, 349:704-706) o para individuos quienes ya presentan signos de daño cognositivo ligero o que pueden estar en riesgo de dicho daño (por ejemplo individuos que tienen concentraciones elevadas de péptido amiloide ß [ß??], como se describe en el ejemplo 2, infra; véase también las referencias que se mencionan en esa parte). Al proporcionar la combinación que comprende un derivado de 1-aminociclohexano y un AChEI, la invención proporciona composiciones y métodos para reducir el riesgo de desarrollar AD o retrasar el inicio de AD en tales individuos. Además, como se describe en la presente, tal politerapia detendrá o reducirá la velocidad de declinación cognositiva posterior y, durante un período de tiempo, revertirá dicha declinación cognositiva, medida por al menos un marcador o método. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar la combinación descrita antes a personas quienes ya presentan signos clínicos de daño cognositivo o AD clínicamente manifiesta. Al proporcionar la politerapia que comprende administrar un derivado de 1-aminocliclohexano y un AChEI, la invención proporciona composiciones y métodos para detener o frenar la velocidad de progreso de AD en tales personas, y durante un período de tiempo revertir la declinación en por lo menos un marcador o síntoma de AD en tales personas. Los ejemplos de tales síntomas o marcadores son las calificaciones ADL, SIB o CIBIC de los pacientes. Como se describe en la presente, preferiblemente el derivado de 1-aminociclohexano y el AChEI se administran de manera conjunta, de manera más - - preferible simultáneamente e incluso de manera mucho más preferible en una composición. Preferiblemente, estos medicamentos se administran en dosificaciones terapéuticamente eficaces, las cuales están en el intervalo de 1-200 mg/día para cada medicamento. De manera más preferible, el AChEI se administrará a 1-40 mg/día, y de manera especial a 5-24 mg/día. De manera más preferible, el derivado de 1-aminociclohexano se administrará a 5-60 mg/día, y especialmente a 10-40 mg/día. También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de un derivado de 1-aminociclohexano y un AChEI así como, opcionalmente, por lo menos un portador o excipiente (farmacéuticamente aceptable). Se proporciona además métodos para preparar tales composiciones que comprenden mezclar cada ingrediente activo con el portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan en la presente equipos que comprenden una primera composición que comprende un derivado de 1-aminociclohexano, en una primera cantidad y una segunda composición que comprende un AChEI, en una segunda cantidad, las cantidades en combinación son terapéuticamente eficaces para tratar demencia asociada con un desorden del SNC. En una modalidad preferida, la cantidad de uno u otro ingrediente activo o de ambos es subóptima o inferior al umbral. En otra modalidad preferida, la cantidad de cada ingrediente es suficiente para levar a cabo la reversión de por lo menos un síntoma o marcador, mediante la administración conjunta de los dos ingredientes activos.

DESCRIPCIÓN PETALADA DE LA INVENCIÓN Combinación de la Invención Como se especifica en lo anterior, en un aspecto, la presente invención proporciona una combinación novedosa de medicamentos útil para tratar, evitar, suprimir, o retrasar el inicio o bien para reducir el riesgo de desarrollo o para revertir por lo menos un síntoma de demencia asociado con un desorden del sistema nervioso central (SNC) especialmente enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad cerebrovascular (VaD), o síndrome de Down en un mamífero, que comprendé administrar al mamífero 1-aminociclohexano y un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI). Preferiblemente, el derivado de 1-aminociclohexano y el AChEI se administran a dosificaciones terapéuticamente eficaces las cuales, cuando se combinan, proporcionan el efecto benéfico.

Definiciones El término "combinación" (politerapia) aplicado a los ingredientes activos se utiliza en la presente para definir una composición farmacéutica única (formulación) que comprende ambos medicamentos de la invención (es decir, un derivado de 1-aminociclohexano y un AChEI) o dos composiciones farmacéuticas separadas (formulaciones) cada una constituida de un medicamento único de la invención (es decir, un derivado de 1-aminociclohexano o un AChEI) que se van a administrar de manera conjunta. Dentro del significado de la presente invención, el término "administración conjunta" se utiliza para referirse a la administración del derivado de 1-aminociclohexano y AChEI simultáneamente en una composición, o simultáneamente en composiciones diferentes, o bien de manera secuencias. No obstante, para que se considere la administración secuencial como "conjunta", el derivado de 1-aminociclohexano y el AChEI se deben administrar separados por un intervalo de tiempo que aún permita el efecto benéfico resultante para tratar, evitar, suprimir, retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar una demencia asociada con un desorden del sistema nervioso central (SNC) en un mamífero. Por ejemplo, el derivado de 1-aminociclohexano y AChEI se deben administrar el mismo día (por ejemplo, cada una o dos veces diariamente), de manera preferible dentro de una hora entre sí, y de manera más preferible de modo simultáneo. El término "tratar" se utiliza en la presente para significar la liberación o el alivio de por lo menos un síntoma de una enfermedad en un sujeto. Por ejemplo, en relación a la demencia, el término "tratar" puede significar liberar o aliviar el daño cognositivo (tal como el daño en la memoria o la orientación) o el daño del funcionamiento global (actividades de la vida diaria, ADL) o bien disminuir la velocidad o revertir el deterioro progresivo en ADL o el daño cognositivo. Dentro del significado de la presente invención, el término "tratar" también indica suprimir, retrasar el inicio (es decir, el período antes de la manifestación clínica de una enfermedad) o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad. El término "proteger" se utiliza en la presente para significar evitar el retraso o tratar, o todos, según sea apropiado, respecto al desarrollo o la continuación o agravamiento de una enfermedad en un sujeto. Dentro del significado de la presente invención, la demencia se asocia con un desorden del SNC, que incluye, sin limitación enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down y demencia cerebro vascular (VaD). Preferiblemente, la demencia se asocia con la enfermedad de Alzheimer (AD). Por ejemplo, como se describe en la presente, una administración profiláctica de un derivado de 1-aminociclohexano combinado con AChEI puede proteger a un sujeto receptor en riesgo de desarrollar demencia (por ejemplo individuos que tienen concentraciones elevadas de péptido amiloide ß [ß??] como se describe en el ejemplo 2, infra; individuos quienes son imitantes homocigotos o heterocigotos en la isoforma 4 de la apolipoproteína E; véase también el cribado genético y análisis clínico descrito en Goate, 1991, Nature, 349:704-706). De manera similar, de acuerdo con la presente invención, una administración terapéutica de un derivado de 1-aminociclohexano conjuntamente con un AChEI puede generar una disminución en la velocidad de desarrollo de los síntomas clínicos o incluso regresión de los síntomas. El término "inhibidor de acetilcolinesterasa" o "AChEI" se utiliza en la presente para referirse a un medicamento que mejora la función de las neuronas colinérgicas al inhibir la enzima catabólica acetilcolinesterasa (AChE). El término abarca las AChEI reversibles, pseudorreversibles e irreversibles así como las AChEI que inhiben selectivamente a AChE, y las AChEI que son menos selectivas (por ejemplo, que también tienen como objetivo a butirilcolinesterasa, BuChE). Preferiblemente, los AChEI útiles en los métodos y composiciones de la presente invención son reversibles o pseudorreversibles. Los ejemplos específicos de los AChEI útiles en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen pero no se limitan a tacrina (THA; clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidro-9-aminoacridina), donepezil, galantamina, rivastigmina, huperzina A, zanapezil, - - ganstigmina, fenserina, fenetilnorcimserina (PENC), cimserina, tiacimserina, SPH 1371 (galantamina plus), ER 127528, RS 1259, y F3796. Dentro del significado de la presente invención, el término "medicamentos antagonistas de NMDA" se utiliza para referirse a medicamentos que pueden suprimir la activación normal de los activados neuronales mediados por receptor de NMDA. Los medicamentos antagonistas de NMDA preferidos de la invención son derivados de 1-aminociclohexano tales como memantine y neramexane. Estos compuestos también tienen actividad antagonista de 5HT3 o actividad o antagonista de receptor nicotínico neuronal. El término "análogos" o "derivados" se utiliza en la presente en el sentido farmacéutico convencional para referirse a una molécula que recuerda estructuralmente a una molécula de referencia (tal como 1-aminociclohexano), pero la cual ha sido modificada de una manera dirigida y controlada para sustituir a uno o más sustituyentes específicos de la molécula de referencia con un sustituyente alternativo y de esta manera generar una molécula la cual es estructuralmente similar a la molécula de referencia. La síntesis y cribado de análogos (por ejemplo utilizando análisis estructural o bioquímico) para identificar versiones y modificarlas ligeramente de un compuesto conocido el cual puede haber mejorado o desviado los rasgos (tales como una potencia o selectividad superiores en un tipo de receptor objetivo específico, mayor capacidad para penetrar la barrera hematoencefálica de los mamíferos, menos efectos secundarios, etcétera) es un enfoque de diseño de medicamentos que es bien conocido en la química farmacéutica. El término "derivado de 1-aminociclohexano" se utiliza en la presente para describir un compuesto el cual se deriva de 1-aminociclohexano (o un derivado disponible del mismo, tal como neramexane o memantine) en el procedimiento utilizado para crear un medicamento similar pero ligeramente diferente. Los derivados de 1-aminociclohexano de la presente invención se pueden representar por la fórmula general (I): - - en donde: n+m = 0, 1 ó 2, A se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, arilo, arilo sustituido y arilalquilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, o juntos forman alquileno de 2 a 10 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 10 átomos de carbono, o junto con N forman un azacicloalcano o azacicloalqueno de 3 a 7 miembros, que incluye azacicloalcano o azacicloalqueno de 3 a 7 miembros sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; o independientemente R3 o R4 puede unirse con R ,Rq,Rr o Rs para formar una cadena alquileno -CH(R6)-(CH2)r, en donde t = 0 o 1 y el lado izquierdo de la cadena alquileno se une a U o Y y el lado derecho de la cadena alquileno se une a N y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, arilo, arilo sustituido y arilalquilo; o independientemente R3 o R4 pueden unirse con R5 para formar una cadena alquileno representada por la fórmula -CH2.CH2-CH2-(CH2)t-, o una cadena alquenileno representada por las fórmulas -CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2),- o -CH2-CH=CH-(CH2)t-, en donde t = 0 ó 1, y el lado izquierdo de la cadena alquileno o alquenileno se une a W y el lado derecho del anillo alquileno se une a N; - R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, o R5 se combina con el carbono el cual está unido y el siguiente carbono en el anillo adyacente para formar un enlace doble, Rp, Rq, Rr y Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo, arilo sustituido y arilalquilo o Rp, Rq, Rr y Rs independientemente pueden formar un enlace doble con U o con Y o al cual están unidos, o Rp, Rq, Rr y Rs se pueden combinar juntos para representar un alquileno inferior -(CH2)X- o un puente de alquenileno inferior en donde x es 2-5, inclusive, puente alquileno el cual a su vez se puede combinar con R5 para formar un puente alquileno inferior adicional -(CH2)y- o alquenileno inferior, en donde y es 1-3, inclusive, - los símbolos U, V, W, X, Y, Z representan átomos de carbono, e incluyen isómeros ópticos, diastereoisómeros, polimorfos, enantiómeros, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de compuestos dentro de la fórmula (I)· El anillo definido por U-V-W-X-Y-Z preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de ciclohexano, ciclohex-2-eno, ciclohex-3-eno, ciclohex-l,4-dieno, ciclohex-l,5-dieno, ciclohex-2,4-dieno y ciclohex-2,5-dieno, Los ejemplos no limitantes de derivados de 1-aminociclohexano utilizados de acuerdo con la invención incluyen los derivados de 1-aminoalquilciclohexanos que se seleccionan del grupo que consiste de: 1 -amino- 1 ,3 ,5-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 (trans),3(trans),5-trimetilciclohexano, - - l -amino-l(cis),3(cis),5-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1,3,3 , 5-tetrametilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3,3,5,5-pentametilciclohexano (neramexane), l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-cis-3-etilciclohexano, 1 -amino-(l S,5S)cis-3-etil-l,5,5-trimetilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-trans-3-etilciclohexano, l-amino-(lR,5S)trans-3-etil-l,5,5-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 -etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, 1 -amino- 1 -propil-3 ,3,5 ,5 -tetrametilciclohexano, N-metil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, N-etil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametil-ciclohexano, N-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, 3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina, 1 -amino- 1 -propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, 1 -amino- l,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grapo axialamino), semihidrato de 3-propil-l,3,5,5-tetrametilciclohexilamina, 1 -amino- l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3,5-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3 -dimetil-3 -propilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilcic]ohexano, 1 -amino- 1 ,3-dimetil-3-etilciclohexano, 1 -amino-l,3,3-trimetilciclohexano, cis-3-eti]-l(trans)-3(trans)-5-trimetilciclohexamina, l-amino-l,3(trans)-dimetilciclohexano, 1 3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina, 1 -amino- 1 -metil-3(trans)-propilciclohexano, l-metil-3(cis)-propilciclohexilamina, 1 -amino- 1 -metil-3(trans)-etilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3 ,3 -trimetil-5(cis)-etilciclohexano, 1- amino-l,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano, cis-3 -propil- 1 ,5 ,5-trimetilciclohexilamina, trans-3 -propil- 1,5,5 -trimetilciclohexilamina, N-etil- 1 ,3 ,3 ,5 ,5-pentametilciclohexilamina, N-metil-l-amino-l,3,3,5.5-pentametilciclohexano, 1 -amino- 1 -metilciclohexano, N,N-dimetil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, 2- (3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina, 2-metil-l-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina, semihidrato de 2-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil-l)-etilamina, N-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-pirrolidina, 1 -amino- 1 ,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexano, l-amino-(lR,SS)trans-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, l-amino-(lS,SS)cis-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, 1 -amino-1 ,5,5-trimetil-3(cis)-isopropil-ciclohexano, 1 -amino- 1,5,5 -trimetil-3 (trans)-isopropil-ciclohexano, 1 -amino- 1 -metil-3(cis)-etil-ciclohexano, 1 -amino- 1 -metil-3 (cis)-metil-ciclohexano, l-amino-5,5-dietil-l,3,3-trimetil-ciclohexano, 1 -amino- 1 ,3,3 , ,5-pentametilciclohexano, 1 -amino- 1 , 5 ,5 -trimetil-3 ,3 -dietilciclohexano, 1 -amino- 1 -etil-3 ,3 ,5 , 5 -tetrametilciclohexano, N-etil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, N-(l,3,5-trimetilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[l,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexil]-pirrolidina o piperidina, N-[l,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l, 3,3,5, 5-pentametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, - - N-(l,3,5,5-tetrametil-3-etilcicIohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3-trimetil-cis-5-etilciclohexil)-pirrolidina o piperidina, N- [( 1 S ,S S)cis-5 -eti 1- 1 ,3 ,3 -trimetilciclohexil] -pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3-trimetil-trans-5-etilciclohexil)-pirrolidina o piperidina, N-[(lR,SS)trans-5-etil,3,3-trimetilciclohexil]-pirrolidina o piperidina, N-(l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-pirrolidina o piperidina, N-(l-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-pirrolidina o pperidina, N-( 1 ,3 ,3 ,5 , 5 -pentametilciclohexil)pirrolidina, sus isómeros ópticos, diastereoisómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. El neramexane (l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano) se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 09/597,102 y la Patente de E.U.A. No. 6,034,134. Algunos derivados de 1-aminociclohexano de fórmula general (I) incluyen el caso en donde tres sustituyentes alquilo axiales, por ejemplo Rp, Rr y R5 juntos forman una cabeza de puente para proporcionar compuestos (los denominados 1-aminoadamantanos) ilustrados por la fórmula Ilb - lid siguientes: Ciertos derivados de 1-aminociclohexano de fórmula (I) en donde n + m = 0, U, V, W, X, Y y Z forman un anillo ciclohexano y uno o ambos de R3 y R4 se unen - - independientemente al anillo ciclohexano vía puentes alquileno formados a través de Rp, Rq, Rr, Rs o R5 están representados por las siguientes fórmulas IHa-HIc: ma Illb nic en donde Rq, Rr, Rs, Rr y R5 son como se define en lo anterior para la fórmula (I), R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, arilo, arilo sustituido o arilalquilo, Y está saturado o se puede combinar con R6 para formar un enlace carbono-hidrógeno con el carbono del anillo al está unido, l = 0 o l y k = 0, l ó 2 y — representa un enlace sencillo o doble. Los ejemplos no limitantes de derivados de 1 -aminociclohexano utilizados de acuerdo con la invención incluyen 1-aminoadamantano y sus derivados seleccionados del grupo que consiste de: 1 -amino-3 -feniladamantano, 1 -amino-metiladamantano, 1 -amino-3 ,5-dimetiladamantano (memantine), 1 -amino-3-etiladamantano, 1 -amino-3-isopropiladamantano, 1 -amino-3-n-butiladamantano, l-amino-3,5-dietiladamantano, 1 -amino-3, 5-diisopropiladamantano, l-amino-3,5-di-n-butiladamantano, 1 -amino-3-metil-5-etiladamantano, l-N-metilamino-3,5-dimetiladamantano, l-N-etilamino-3,5-dimetiladamantano, l-N-isopropil-amino-3,5-dimetiladamantanó, 1 -N,N-dimetilamino-3 ,5-dimetiladamantano, l-N-metil-N-isopropilamino-3-metil-5-etiladamantano, 1 -amino-3-butil-5-feniladamantano, 1 -amino-3-pentiladamantano, 1 -amino-3 ,5-dipentiladamantano, 1 -amino-3-pentil-5-hexiladamantano, l-amino-3-pentil-5-ciclohexiladamantano, 1 -amino-3-pentil-5-feniladamantano, 1 -amino-3-hexiladamantano, 1 -amino-3,5-dihexiladamantano, l-amino-3-hexil-5-ciclohexiladamantano, 1 -amino-3-hexil-5-feniladamantano, 1 -amino-3-ciclohexiladamantano, 1 -amino-3,5-diciclohexiladamantano, l-amino-3-ciclohexil-5-feniladamantano, 1 -amino-3,5-difeniladamantano, l-amino-3,5,7-trimetiladamantano, 1 -amino-3 ,5-dimetil-7-etiladamantano, 1 -amino-3 ,5-dietil-7-metiladamantano, derivados de 1-N-pirrolidino y 1-N-piperidina, 1 -amino-3-metil-5-propiladamantano, 1 -amino-3-metil-5-butiladamantano, 1 -amino-3 -metil-5-pentiladamantano, 1 -amino-3-metil-5-hexiladamantano, l-amino-3-metil-5-ciclohexiladamantano, l-amino-3-metil-5-feniladamantano, 1 -amino-3-etil-5-propiladamantano, 1 -amino-3-etil-5-butiladamantano, 1 -amino-3-etil-5-pentiladamantano, 1 -amino-3-etil-5-hexiladamantano, l-amino-3-etil-5-ciclohexiladamantano, 1 -amino-3-etil-5-feniladamantano, l-amino-3-propil-5-butiladamantano, 1 -amino-3-propil-5-pentiladamantano, 1 -amino-3 -propil-5 -hexiladamantano, 1 -amino-3 -propil-5 -ciclohexiladamantano, 1 -amino-3-propil-5-feniladamantano, 1 -amino-3-butil-5-pentiladamantano, 1 -amino-3-butil-5-hexiladamantano, l-amino-3-butil-5-ciclohexiladamantano, sus isómeros ópticos, diastereoisómeros, enantiómeros, hidratos, derivados de N-metilo, ?,?-dimetilo, N-etilo, N-propilo, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Memantine (l-amino-3,5-dimetiladamantano) por ejemplo, es el material objeto de las Patentes de E.U.A. Nos. 4,122,193 y 4,273,774. Los derivados de 1-aminoadamantano de fórmulas Hb y lid, que incluyen memantine generalmente se preparan por alquilación de adamantanos halogenados, preferiblemente bromoadamantanos o cloroadamantanos. Los adamantanos disustituidos y trisustituidos se obtienen por procedimientos adicionales de halogenación y alquilación. El grupo amino se introduce ya sea por oxidación con trióxido de cromo y la bromación con HBr o bromación con bromo y reacción con formamida seguido por hidrólisis. La función amino se puede alquilar de acuerdo con métodos aceptados generalmente. La metilación se puede llevar a cabo, por ejemplo, por reacción con formiato de clorometilo y reducción subsecuente. El grupo etilo el cual se puede introducir por reducción de la acetamida respectiva. Para más detalles respecto a la síntesis véase, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 5,061,703 y 6,034,134. Las técnicas de síntesis adicionales para los compuestos anteriores se pueden encontrar en las solicitudes provisionales No. de Serie 60/350,974 presentada el 7 de noviembre del 2001, No. de Serie 60/337,858 presentada el 8 de noviembre del 2001 y No. de Serie 60/366,386 presentada el 21 de marzo del 2002, todas incorporadas como referencia, así como en los ejemplos de síntesis que siguen. De acuerdo con la invención, los derivados de 1-aminociclohexano de fórmula (I) se puede aplicar como tales o se puede utilizar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo, las sales de adición de ácido tales como clorhidratos, bromohidratos, sulfates, acetatos, succinatos o tartratos o sus sales de adición de ácido con ácidos fumárico, maleico, cítrico o fosfórico. Además, mediante la utilización de métodos conocidos por los expertos en la técnica, se pueden generar análogos y derivados de los compuestos de la invención los cuales tienen eficacia terapéutica mejorada para controlar o eliminar demencia, es decir, una potencia o selectividad superiores en un tipo de receptor objetivo específico, ya sea una capacidad mayor o menor para penetrar la barrera hematoencefálica de los mamíferos (por ejemplo una velocidad de permeación de la barrera hematoencefálica mayor o menor), efectos secundarios menores, etcétera. Se pueden utilizar varias sales e isómeros (que incluyen estereoisómeros y enantiómeros) de los medicamentos que se incluyen en la presente. El término "sales" puede incluir sales de adición de ácidos libres o bases libres. Los ejemplos de ácidos los cuales se pueden utilizar para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, maleico, succínico o cítrico, etcétera. La totalidad de estas sales (u otras sales similares) se pueden preparar por medios convencionales. La naturaleza de la sal o isómero no es crítica, con la condición de que no sea tóxica y no interfiera sustancialmente con la actividad farmacológica deseada. En término "terapéuticamente eficaz" aplicado a la dosis o cantidad se refiere a aquella cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para que resulte en una actividad deseada cuando se administra a un mamífero en necesidad de la misma. Como se utiliza en la presente, con respecto a las composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de 1-aminociclohexano o un AChEI, el término "cantidad/dósis terapéuticamente eficaz" se utiliza de manera intercambiable con el término "cantidad/dosis neurológicamente eficaz" y se refiere a aquella cantidad o dosis de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para producir una respuesta - - neurológica eficaz cuando se administra a un mamífero. Nótese que cuando una combinación de ingredientes activos se administra, la cantidad eficaz de la combinación puede o no incluir cantidades de cada ingrediente que sean individualmente eficaces. El término "inferior al umbral" se refiere a la cantidad de un ingrediente activo que significa una cantidad inadecuada para producir una respuesta, es decir, una cantidad inferior a la cantidad eficaz mínima. El término "subóptimo" en el mismo contexto significa una cantidad de un ingrediente activo que produce una respuesta pero no en grado completo, la cual se obtendría con una cantidad mayor. La frase "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en relación con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de tales composiciones que son fisiológicamente tolerables y que típicamente no producen reacciones no deseadas cuando se administran a un mamífero (por ejemplo un humano). Preferiblemente, como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora federal o del gobierno estatal, o incluida en la U.S. Farmacopeia u otra farmacopeia reconocida de manera general para uso en mamíferos y más particularmente en humanos. El término "portador" (vehículo) aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el cual se administra el compuesto activo (por ejemplo, un derivado de 1-aminociclohexano o un AChEI, o ambos). Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol y aceites que incluyen aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintéticos tales como aceite de cacahuate, aceite de frijol de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18th Edición. El término "sujeto" como se utiliza en la presente, se refiere a un mamífero (por ejemplo un roedor tal como un ratón o rata). En particular, el término se refiere a humanos. El término "alrededor" o "aproximadamente" habitualmente significa dentro de 20%, de manera más preferible dentro de 10% y de manera mucho más preferible aún, - - dentro de 5% de un valor o intervalo dado. Alternativamente, especialmente en sistemas biológicos, el término "aproximadamente" significa dentro de aproximadamente un logaritmo (es decir, un orden de magnitud), preferiblemente dentro de un factor de dos de un valor dado.

Composiciones Farmacéuticas En relación con los métodos de la presente invención, también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de 1-aminociclohexano (tal como memantine o neramexane) o una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) (tal como galantamina, tacrina, donepezil o rivastigmina) así como un portador o excipiente adicional opcional (todos, farmacéuticamente aceptables). El derivado de 1-aminociclohexano y el AChEI pueden ser formulados como una composición única o como dos composiciones separadas, las cuales se pueden administrar de manera conjunta. Preferiblemente, se formulan como una composición única o como dos composiciones separadas las cuales de manera preferible se administran simultáneamente. Las composiciones se pueden formular para administración una vez al día o administración dos veces al día. Por lo tanto, el derivado de aminociclohexano se puede administrar dos veces al día y el AChEI se puede administrar dos veces al día como una o como dos composiciones diferentes para cada administración. O bien, el derivado de aminociclohexano se puede administrar dos veces al día y el AChEI se puede administrar una vez al día (o viceversa). O cada uno se puede administrar una vez al día como una o como dos composiciones diferentes. En las composiciones que se describen, preferiblemente tanto el derivado de 1-aminociclohexano como el AChEI están presentes en cantidades terapéuticamente eficaces. La cantidad óptima terapéuticamente eficaz se debe determinar experimentalmente al tomar en consideración el modo de administración exacto, la forma en la cual se administra el medicamento, la indicación acerca de la cual se dirige la administración, el sujeto involucrado (por ejemplo peso corporal, salud, edad, sexo, etcétera) y la preferencia y experiencia del médico o veterinario encargado. Como se describe en la presente, para administración humana, tanto los derivados de 1-aminociclohexano como los AChEI se administran en forma adecuada en dosis que varían de aproximadamente 1 a 200 mg al día para cada medicamento. De manera más específica, los derivados de 1-aminociclohexano preferiblemente se administran en dosis de 5-60 mg/día, y especialmente 10-40 mg/día; los AChEI preferiblemente se administran en dosis de 1 -40 mg/día, y especialmente 5-24 mg/día. También puede ser deseable en ciertos casos administrar uno o el otro de los ingredientes activos en una cantidad subóptima o inferior al umbral, y tal administración también se encuentra dentro de la invención. La invención también proporciona un método para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden mezclar un derivado de 1 -aminociclohexano, y un AChEI en cantidades terapéuticamente eficaces, y opcionalmente uno o más portadores, excipientes o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.

Administración Los agentes activos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral o por mucosa (por ejemplo bucal, por inhalación o rectal) en formulaciones de dosificación unitaria que contengan portadores farmacéuticamente y no tóxicos convencionales. Habitualmente es deseable utilizar la vía oral. Los agentes activos se pueden administrar oralmente en forma de una cápsula, una tableta o similar (véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA). Los medicamentos administrados oralmente se pueden administrar en forma de un vehículo de liberación controlada en tiempo, que incluye sistemas de difusión controlada, dispositivos osmóticos, matrices de disolución controlada y matrices erosionables/degradables. Para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente del medicamento activo se puede combinar con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, tales como agentes de unión (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); materiales de relleno o carga (por ejemplo lactosa, sacaraosa, glucosa, manitol, sorbitol y otros azúcares reductores y no reductores, celulosa microcristalina, sulfato de calcio o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo, estearato de calcio y similares); desintegrantes (por ejemplo almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato de sodio) agentes colorantes y saborizantes, gelatina, edulcorantes, gomas naturales y sintéticas (tal como acacia, tragacanto o alginato) sales amortiguadoras, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Para administración oral en forma líquida, los componentes del medicamento se pueden combinar con portadores inertes farmacéuticamente aceptables no tóxicos (por ejemplo etanol, glicerol, agua), agentes que mejoran la suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsifiantes (por ejemplo lecitina o acacia), vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendras, esteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservadores (por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico) y similares. También se pueden agregar agentes estabilizantes tales como antioxidantes (BHA, BHT, galato de propilo, ascorbato de sodio, ácido cítrico) para estabilizar las formas de dosificación. Las tabletas pueden ser recubiertas por métodos bien conocidos en la técnica. Las composiciones de la invención también se pueden introducir en microesferas o microcápsulas, por ejemplo se pueden fabricar a partir de ácido poliglicólico/ácido láctico (PGLA) (véanse, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 5,814,344; 5,100,669 y 4,849,222; Publicaciones PCT No. WO95/11010 y WO93/07861. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones o se pueden representar como un producto seco para dilución (reconstitución) con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Las preparaciones para administración oral se pueden formular adecuadamente para proporcionar liberación controlada o pospuesta del compuesto activo. Un ejemplo particular de una formulación farmacéutica de liberación de tiempo controlado se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,366,738. Los medicamentos activos también se pueden administrar en forma de sistema de suministro de liposomas tales como vesículas unilamerales pequeñas, vesículas unilamerales grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden conformar a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas, como es bien sabido. Los medicamentos de la invención también se pueden suministrar mediante el uso anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los medicamentos activos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de medicamento dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos palmitoilo. Además, el medicamento activo se puede acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener liberación controlada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfíbáticos de hidrogeles. Para administración por inhalación, las sustancias terapéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden suministrar convenientemente en forma de una presentación de aspersión en aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifiuorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo de gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de la invención se pueden suministrar parenteralmente, es decir, por administración intravenosa (i.v.), intracerebroventricular (i.c.v.), subcutánea (s.c), intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.) subdérmica (s.d.) o intradérmica (i.d.), por inyección directa, vía, por ejemplo, inyección en bolo (inyección rápida) o infusión continua. Las formulaciones para inyecciones se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampolletas o en recipientes de dosis múltiple, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como excipientes, suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes que mejoren la suspensión, estabilizantes o dispersantes. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su dilución o reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Las composiciones de la presente invención también se pueden formular para administración rectal, por ejemplo como supositorios o enemas de retención (por ejemplo que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos). Como se describe en la presente, un derivado de 1-aminociclohexano y AChEI se puede mezclar con excipientes los cuales son farmacéuticamente aceptables y compatibles con los ingredientes activos. Además, si se desea, las preparaciones también pueden incluir cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores de pH o agentes que mejoran la eficacia de la composición farmacéutica. Estas moléculas auxiliares se pueden suministrar sistémica o localmente como proteínas o por expresión de un vector que codifica para la expresión de la molécula. Las técnicas descritas en lo anterior para el suministro de derivado de 1-aminociclohexano y los AChEI también se pueden utilizar para el suministro de moléculas auxiliares. Aunque los agentes activos de la presente invención se pueden administrar en dosis divididas, por ejemplo, dos o tres veces diariamente, se prefiere una dosis diaria única de cada uno del derivado de 1-aminociclohexano y el AChEI, en donde la dosis diaria única de ambos agentes en una composición o en dos composiciones separadas administradas simultáneamente es la más preferida. La presente invención también abarca un procedimiento para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden combinar un derivado de 1-aminociclohexano o un AChEI con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las cantidades específicas preferidas del derivado de 1-aminociclohexano el cual se puede utilizar en cantidades de dosificación unitaria de la invención incluyen, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg para memantine y 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg y 40 mg para neramexane. Las cantidades específicas preferidas del AChEI las cuales se pueden utilizar en cantidades de dosificación unitaria de la invención incluye, por ejemplo, 1,5 mg, 3 mg, 4.5 mg y 6 mg para rivastigmina, 4 mg, 8 mg y 12 mg para galantamina y 5 mg y 10 mg para donepezil. La invención también proporciona un paquete o equipo farmacéutico que comprende uno o más recipientes que contienen uno o más de los ingredientes de las formulaciones de la invención. En una modalidad relacionada, la presente invención proporciona un equipo para la preparación de las composiciones farmacéuticas de la invención. El equipo comprende un derivado de 1-aminociclohexano en un primer recipiente y un AChEI en un segundo recipiente y opcionalmente instrucciones para mezclar los dos medicamentos o para la administración de las composiciones. Cada recipiente del equipo opcionalmente también puede incluir uno o más portadores o excipientes, o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables. Asociado con uno o varios de tales enantiómeros se puede encontrar una indicación en forma preescrita por una agente gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de sustancias farmacéuticas o productos biológicos, y tal noticia refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para administración en humanos. Si se desea, las composiciones se pueden presentar en un empaque o un dispositivo surtidor el cual puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contengan al ingrediente activo. El empaque puede comprender, por ejemplo, una lámina delgada metálica o plástica tal como un empaque tipo ampolla (blister pack). El empaque o dispositivo surtidor puede estar acompañado por instrucciones para administración. Las composiciones de la invención formuladas en un portador farmacéutico compatible también se pueden preparar, colocar en un recipiente apropiado y etiquetar para tratamiento de una condición indicada.

Dosis Eficaz v Evaluaciones de Seguridad De acuerdo con los métodos de la presente invención, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran a un paciente en dosis terapéuticamente eficaces, preferiblemente con toxicidad mínima. En la sección intitulada "definiciones" se proporcionan definiciones para los términos "dosis neurológicamente eficaz" y "dosis terapéuticamente eficaz". Preferiblemente, el derivado de 1-aminociclohexano y el AChEI se utilizan cada uno a una dosificación, la cual, cuando se combinan, proporcionan un efecto mejorado, y de manera más preferible un efecto que no se observa cuando se administra cada uno de los agentes solos. La eficacia de los derivados de 1-aminociclohexano de la invención se puede determinar utilizando pruebas farmacológicas in vitro como mediciones de desplazamiento de unión de [3H]MK-801 en tejido de cerebro de rata o de humano, bloqueo de los canales de receptor de MDA en neuronas cultivadas y sistemas de expresión heterólogos, efectos anticonvulsivos in vivo, correlación entre el bloqueo de canales y la acción anticonvulsiva, protección contra la isquemia cerebral, protección contra la mortalidad inducida por NMDA, etcétera (véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,061 ,703). La eficacia de los AChEI de la invención se puede determinar in vitro utilizando métodos bien conocidos tales como el ensayo espectrofotométrico de la actividad de AChE descrito por Ellman et al. (Biochem. Pharmacol., 7:86-95, 1961 ; véase también Wenk et al, Life Sci., 2000, 66: 1079-1083). Siguiendo las metodologías las cuales están bien establecidas en la técnica, posteriormente se determinan las dosis eficaces y la toxicidad de los compuestos y composiciones de la presente invención, las cuales se realizan bien en pruebas in vitro, en estudios preclínicos utilizando modelos de animales pequeños (por ejemplo ratones o ratas) en los cuales se ha encontrado que tanto los derivados de 1-aminociclohexano como los AChEI son terapéuticamente eficaces y en los cuales estos medicamentos se pueden administrar por la misma vía propuesta para ensayos clínicos en humanos. Los modelos animales preferidos de la invención son modelos transgénicos de AD que se describen en el ejemplo 2, infra. Para cualquier composición farmacéutica utilizada en los métodos de la invención, la dosis terapéuticamente eficaz se puede calcular inicialmente a partir de los modelos animales para obtener un intervalo de concentración en plasma circulante que incluye la CI50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que proporciona una inhibición semimáxima de la actividad del receptor de NMDA o la actividad enzimática de AChE en las áreas relevantes del cerebro). Las curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas en animales después se utilizan para determinar dosis de prueba para los estudios clínicos iniciales en humanos. En las determinaciones de seguridad para cada composición, las dosis y f ecuencia de administración debe satisfacer o exceder a aquella anticipada para uso en el ensayo clínico. Como se describe en la presente, la dosis de los componentes en las composiciones de la presente invención se determinan para asegurar que la dosis administrada continua o intermitentemente no excederá una cantidad determinada después de consideración de los resultados en los animales de prueba y las condiciones individuales de un paciente. Una dosis específica naturalmente varia dependiendo del procedimiento de dosificación, las condiciones de un paciente o un animal sujeto tal como la edad, peso corporal, sexo, sensibilidad, alimentación, período de dosificación, medicamentos utilizados en combinación, y gravedad de la enfermedad. La dosis apropiada y los tiempos de dosificación bajo ciertas condiciones se pueden determinar por las pruebas basadas en los índices descritos antes pero se pueden ajustar y finalmente se puede definir de acuerdo con el juicio del practicante y de la circunstancia de cada paciente (la edad, condición general, gravedad de los síntomas, sexo, etcétera) de acuerdo con técnicas clínicas estándar. Como se describe en la presente, una dosis apropiada de un derivado de un 1-aminociclohexano generalmente está en el intervalo de 0.05-1.00 mg por kg de peso corporal, y una dosis apropiada de un AChEI generalmente está en el intervalo de 0.015-0.57 mg por kg de peso corporal. La toxicidad y eficacia terapéutica de las composiciones de la invención se puede determinar por procedimientos farmacéuticos estándar en animales experimentales, por ejemplo al determinar la DL50 (dosis mortal para 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en 50% de la población). La proporción de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se puede expresar como la proporción DE5o/DL5o. Se prefieren composiciones que muestran índice terapéuticos grandes. Los datos obtenidos de estudios en animales se pueden utilizar para formular una gama de dosis para uso en humanos. Las dosis terapéuticamente eficaces de derivados de 1-aminociclohexano y los AChEI en humanos se encuentran preferiblemente dentro del intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o nula toxicidad. Por ejemplo, tal concentración circulante terapéuticamente eficaz para memantine es de 1 µ? y para tacrine (AChEI) de 8-30 nM (Roberts et al, Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998, 54: 721-724). La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación utilizada y la vía de administración utilizada. Idealmente, una dosis única de cada medicamento puede utilizarse diariamente. La combinación de medicamentos de la invención no sólo es altamente eficaz a dosis relativamente bajas sino que también posee baja toxicidad y produce pocos efectos secundarios. En realidad, el único efecto secundario común para los AChEI de la invención es irritación gástrica menor (que se refleja, por ejemplo, con náusea, diarrea o vómito) mientras que los efectos secundarios más comunes que resultan del uso de los derivados de 1-aminociclohexano de la invención son daño menor motor y cognositivo (que se reflejan, por ejemplo, en náusea, vómito, mareo o confusión).

EJEMPLOS A. EJEMPLOS DE SÍNTESIS Los siguientes ejemplos de síntesis se proporcionan a modo de ilustración únicamente y no deben considerarse como limitantes.

Esquema: Ejemplos de Síntesis 1 y 2 Ejemplo de Síntesis 1 Clorhidrato de 3,3,5,5-tetrametil-l-vinilciclohexanamina (5). a) 2-(3,3,5,5-tetrametilcicIohexiliden)acetato de etilo (2). A una solución agitada de fosfonoacetato de trietilo (49.32 g, 222 mmoles) en 180 mi de THF seco bajo argón se agrega NaH (8.8 g, 222 mmoles, suspensión 60% en aceite mineral) en porciones pequeñas mientras se enfría con agua con hielo. Se continúa agitando durante 1 h a temperatura ambiente y después se agrega una solución de 3,3,5,5-tetrametilcilcohexanona (30.85 g, 200 mmoles) durante 10 min y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 22 h. Después se vierte en 400 g de hielo y el producto se extrae con dietiléter (4 x 150 mi) y los extractos se secan sobre MgS04. Después de evaporación del solvente al vacío se destila un residuo oleoso a 145°C (11 mm Hg) para proporcionar 36.8 g (86%) de 2 como un aceite. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.96 y 0.98 (total 12H, ambos 2, 3,5-CH3); 127 (3H, t, C¾-etil); 1.33 (2H, m, 4-CH2); 1.95 y 2.65 (total 4H, ambos s, 2,6-CH2); 4.14 (2H, c, CH2-etil) y 5.69 ppm (1H, s, =C-H). b) 2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)etanol (3). A una solución agitada de LiAlH-i (1.7 g, 45 mmoles) en 60 mi de éter seco se agrega a gotas una solución de acetato 2 (3.2 g, 15 mmoles) en 20 mi de éter mientras se enfría con agua con hielo. Se continúa agitando durante 1 h y se destruye el LiAlH4 residual con agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con 30 mi de éter. Los extractos combinados se lavan con 50 mi de salmuera y se secan sobre MgS04. Después de concentración al vacío se purifica un residuo oleoso mediante destilación en trayectoria corta de Kugelrohr (150-170°C, 11 mm Hg) para proporcionar 3 (2.3 g, 89%) como un aceite. RMN 1H (CDCI3, TMS) d: 0.92 (6H, s, 3.5-CH3); 1.10 (1H, s amplio, OH); 1.28 (2H, s, 4-CH2); 1.87 y 1.94 (total 4H, ambos s, 2,6-CH2); 4.16 (2H, d, 7 Hz, CH20) y 5.50 ppm (lH, t, 7 Hz, =C-H). c) 2,2,2-tricloro-N-(3,3,5,5-tetrametil-l-vinilciclohexil)acetamida (4). A una solución del alcohol 3 (08 g, 4.7 mmoles) en 5 mi de dietiléter se agrega NaH (0.22 g de una dispersión 55% en aceite mineral (0.22 mmoles)). La mezcla de reacción se enfría a -10°C y se agrega a gotas una solución de tricloroacetonitrilo (0.68 g, 4.7 mmoles) en 3 mi de dietiléter. Se permite que la solución se caliente hasta la temperatura ambiente y el solvente se evapora. Se agrega al residuo 8 mi de pentano que contiene 0.018 mi de metanol. La mezcla resultante se filtra a través de una almohadilla de Celite y se evapora. El aceite residual se disuelve en 10 mi de xileno y se somete a reflujo durante 10 h. La cantidad principal de xileno se separa por destilación a presión reducida (11 mm Hg) y el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano-hexano-acetato de etilo 10:1) para proporcionar 4 (0.98 g, 66%) como un aceite. RMN ? (CDCI3, TMS) d: 0.95 (6H, s, 3,5-CH3); 1.18 (6H, s, 3,5-CH3); 1,1-1.5 (2H, m, 4-CH2); 1.32 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CH2); 2.15 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CH2); 5.08 (1H, d, 11 Hz, =CH2); 5.13 (1H, d, 18 Hz, =CH2); 5.85 (1H, dd, 18 y 11 Hz, -HC=) y 6.7 ppm (1H, s amplio, NH). d) clorhidrato de 3,3,5,5-tetrametil-l-vinilcicIohexanamina (5). Una mezcla de la amida 4 (0.32 g, 1 mmoles) y NaOH pulverizado (0.4 g, 10 mmoles) en 3 mi de DMSO se agita durante 7 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 20 mi de H20 y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El producto se extrae con hexano (3 x 10 mi). Los extractos combinados se lavan con 20 mi de salmuera, se secan sobre NaOH y se filtran a través de una almohadilla de Celite. A la solución obtenida se le agrega HC1 4 M en 0.5 mi de etiléter seco y el solvente se evapora.

El residuo se trata con 10 mi de acetonitrilo y el precipitado se recolecta en un filtro y se seca sobre P205 al vacío para proporcionar 5 (0.12 g, 53%) como un sólido incoloro. RMN? (CDC13, TMS) d: 0.98 y 1.01 (total 12H, ambos s, 3,5-CH3); 1.19 y 1.29 (total 2H, ambos d, 14 Hz, 4-CH2); 1.62 (2h, d, 13.5 Hz, 2,6-C¾); 1.72 (2H, s amplio, H20); 2.16 (2H, d, 13.5 Hz, 2,6-CH2); 5.46 y 5.73 (2H, ambos d, 18 y 11 Hz, =CH2); 6.16 (1H, dd, 18 y 11 Hz, =CH) y 8.24 ppm (3H, s amplio, NHj*).

Ejemplo de síntesis 2. Clorhidrato de N,3,3,5,5-pentametiI-l-vinilciclohexilamina (7). a) 3,3,5,5-tetrametil-l-vinilcicIohexilcarbamato de metilo (6). Una mezcla de clorhidrato de amina 5 (0.25 g, 1.2 mmoles) y Na2C03 (0.73 g, 6.9 mmoles) en 6 mi de THF se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega cloro formiato de metilo (0.27 mi, 3.45 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se diluye con 20 mi de dietiléter, se filtra y se evapora a sequedad. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero-acetato de etilo, 10:1) para proporcionar 6 (0.24 g, 87%) como un sólido incoloro con p.f. 61-63°C. RMN 1H (CDC13, TMS) 5: 0.92 y 1.15 (total 12 H, ambos s, 3,5-CH3); 1.00-1.40 (4H, m, 4-CH2 y 2,6-CH); 2.00 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 3.62 (3H, s, CH3N); 4.72 (1H, s amplio, NH); 5.00 y 5.06 (total 2H, ambos d, 10.5 y 17 Hz, =CH2) y 5.83 ppm (1H, dd, 10.5 y 17 Hz), =CH). b) Clorhidrato de N,3,3,5,5-pentametil-l-vinilciclohexilamina (7). Una mezcla de L1AIH4 (0.28 g, 7.4 mmoles) y el carbamato 6 (0.22 g, 0.92 mmoles) en 22 mi de THF se somete a reflujo durante 2 h. Después se enfria en un baño con hielo y se agregan a gotas 20 mi de agua. La suspensión resultante se extrae con hexano (3 x 20 mi) y los extractos combinados se lavan con 20 mi de salmuera. El extracto se seca sobre NaOH, se filtra y se trata con una solución de HCl 2.4 M en 1 mi de dietiléter. La suspensión resultante se evapora a sequedad. El residuo se trata con 10 mi de dietiléter y 1 mi de acetonitrilo. El precipitado se recolecta en un filtro y se seca al vacío sobre P205 para proporcionar 7 (0.11 g, 52%) como un sólido incoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 1.00 y 1.02 (total 12 H, ambos s, 3,5-CH3); 1.23 y 1.32 (total 2H, ambos d, 15 Hz, 4-CH2); 1.72 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CH); 2.15 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CH); 2.45 (3H, t, 5 Hz, CH3N); 5.64 y 5.69 (total 2H, ambos d, 11 y 17 Hz, =C¾); 5.98 (1H, dd, 11 y 17 Hz, =CH) y 9.30 ppm (2H, s amplio, NH3+).

Esquema: Ejemplos de Síntesis 3 y 4 Ejemplo de Síntesis 3. Clorhidrato de l-alil-3,3,5,5-tetrametilciclohexanamina (11). a) l-alil-3,3,5,5-tetrametiIciclohexanol (8). A una solución etérea 1 M agitada de bromuro de alilmagnesio (60 mi, 60 mmoles) se agrega a gotas una solución de 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona (3.86 g, 25 mmoles) en 20 mi de éter seco. La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente y se somete a ebullición a reflujo durante 10 min. Después se enfría en agua con hielo y se trata cuidadosamente con 40 mi de NH4C1 acuoso saturado. La capa orgánica se separa y se lava con agua y salmuera. Después de secar sobre MgS04 anhidro la solución se concentra al vacío. El residuo se destila fraccionadamente a presión reducida para proporcionar 3.5 g (72%) de 8 con una temperatura de ebullición (p.b.) de 98-100°C/12 mm Hg. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.88 (6H, s, 3,5-CH3eq); 1.20 (6H, s, 3,5-CH3ax); 0.95-1.60 (6H, m, 2,4,6-CH2); 2.15 (2H, d, 7.5 Hz, CH2C=); 4.95-5.30 (2H, m, =CH2) y 5.65-6.20 ppm (1H, m, =CH). b) l-alil-l-azido-3,3,5,5-tetrametiIciclohexano (9) y l-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)etilazida (10). A una solución de ciclohexanol 8 (1.96 g, 10 mmoles) en 20 mi de benceno seco bajo argón se agregan 12 mmoles de azidotrimetilsilano. A esta solución enfriada a 5°C se agregan lentamente 12 mmoles de BF3*OEt2 por medio de una jeringa, en los siguientes 20 minutos. La mezcla se agita durante 6 h y después se agrega lentamente agua. La capa orgánica se separa y se lava con NaHC03 acuoso saturado y con salmuera, se seca sobre MgS04. La filtración y evaporación del solvente mantiene la temperatura por debajo de 25°C y proporciona un aceite el cual se separa por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero). Se recolecta una fracción con Rf 0.85 (hexano). La evaporación del solvente proporciona 9 como un aceite incoloro (0.26 g, 11.7%). RMN ? (CDC13, TMS) 5: 0.89 (6H, s, 3,5-CH3eq); 0.90 (1H, d, 14 Hz, 4-CHax); 1.05 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CHax); 1.18 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1.37 (1H, d, 14 Hz, 4-CHeq); 1.60 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CHeq), 2.29 (2H, d, 7 Hz, CH2C=); 4.95-5.25 (2H, m =CH2) y 5.65-6.15 ppm (1H, m, =CH). La evaporación de la fracción adicional (Rf 0.65 (hexano)) proporciona 0.425 g (20.3%) de la azida 10 como un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.91 (6H, s), 0.94 (3H, s) y 0.96 (3H, s, 3\5'-CH3); 1.23 (3H, d, 6.5 Hz, 1-CH3); 1.26 (2H, s, 4'-CH2); 1.89 (2H, s) y 1.96 (2H, s, 2',6'-CH2); 4.31 (1H, de, 6.5 y 9.5 Hz, 1-CH) y 5.21 ppm (1H, dm, 9.5 Hz, =CH). c) Clorhidrato de l-alil-3,3,5,5-tetrametilciclohexanamina (11). Una solución de azida 9 (0.221 g 1.0 mmoles) en 4 mi de éter seco se agrega a gotas a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (0.152 g, 4 mmoles) en 10 mi de éter dentro de 10 min. La mezcla se agita durante 4 h, y después se trata con 8 mi de NaOH acuoso 20%. La capa acuosa se separa y se extrae con dietiléter (2 x 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre NaOH. La solución filtrada se trata con una solución de HCl seca en dietiléter y se evapora. Se agrega el dietiléter seco al residuo sólido y se recolecta en un filtro y se lava con éter seco para proporcionar 11 (0.105 g, 47%) como un sólido incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 103 (6H, s, 3,5-CH3eq); 1.06 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1.29 (2H, s, 4-CH2); 1.63 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CHax); 1.80 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CHeq), 2.71 (2H, d, 7 Hz, CH2C=); 5.10-5.40 (2H, m, =CH2); 5.75-625 (1H, m, =CH) y 8.25 ppm (3H, s amplio, NH3+). Ejemplo de Síntesis 4. Clorhidrato de l-(3,3,5,5-tetrametilcicIohexiliden)-2-propanamina (24). Una solución de l-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)etilazida (10) (0.33 g, 1.5 mmoles) en 4 mi de dietiléter seco se agrega a gotas a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (0.152 g, 4 mmoles) en 15 mi de éter dentro de los siguientes 10 min. La mezcla se agita durante 4 h y después se trata con 8 mi de NaOH acuoso 20%. La capa acuosa se extrae con éter (2 x 15 mi). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera y se secan sobre NaOH. La solución filtrada se trata con una solución de HCl seco en éter y se evapora al vacío. Se agrega éter seco al residuo sólido y se recolecta en un filtro y se lava con éter seco para proporcionar 24 (0.18 g, 54%) como un sólido incoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.89 (6H, s), 0.92 (3H, s) y 0.98 (3H, s, 3',5'-CH3); 1.27 (2H, s, 4'-CH2); 1.47 (3H, d, 6.5 Hz, 3-CH3); ,1.84 (1H, d, 13.5 Hz, 2'-CH); 1.87 (2H, s, 6'-CH2), 2.06 (1H, d, 13.5 Hz, 2'-CH); 4.17 (1H, de, 6.5 y 9.5 Hz, 2-CH); 5.35 (1H, d, 9.5 Hz, =CH) y 9.25 ppm (3H, s amplio, NH3+). Esquema: Ejemplos de Síntesis 5,6 y 7 13 R=H, 14 =Me 15 Ejemplo de Síntesis 5. Clorhidrato de l-(l-aliI-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)piperidina (13). a) l-(3,3,5,S-tetrametil-l-cicloheneniI-l)piperidina (12). Se prepara por condensación de piperidina (1.2 equivalentes) y 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona al calentar en benceno con remoción azeotrópica de agua. El producto crudo se obtiene al separar los materiales iniciales bajo condiciones de destilación al vacío (100°C/10 mm Hg). Aceite ámbar. RMN ? (CDC13, TMS) 8: 0.94 (6H, s) y 0.97 (6H, s, 3',5'-CH3); 1.25 (2H, s, 4'-CH2); 1.40-1.70 (6H, m, piperidina 3,4,5-CH2); 1.76 (2H, s, 6'-CH2); 2.60-2.85 (4H, m, piperidina 2,6-CH2) y 4.40 ppm (1H, s, =CH). b) Clorhidrato de l-(l-al¡l-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)piperidina (13). A una solución de enamina (12) (2.1 g, 9 mmoles) en 20 mi de THF se agrega ácido acético (0.675 g, 11.25 mmoles). La mezcla se agita durante 5 min y se agrega polvo de zinc (0.74 g, 11.25 mgA). Después se agrega a gotas una solución de bromuro de alilo (1.63 g, 13.5 mmoles) en 5 mi de THF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Se agrega Na2C03 acuoso y la mezcla resultante se extrae con éter. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 anhidro y se concentra al vacío. El residuo se separa por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano, EtOAc 5% en hexano). Se recolecta la fracción con Rf 0.85 (hexano-EtOAc, 13:2), se evapora y se trata con una solución de HC1 seca en éter. El precipitado se filtra y se lava con una mezcla de hexano-EtOAc para proporcionar 13 (0.79 g, 29%) como un sólido incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) 6: 1.07 (6H, s, 3',5'-CH3eq), 1.10 (6H, s, y -CH^); 1.34 (1H, d, 12.2 Hz) y 1.45 (1H, d, 12.2 Hz, 4'-CH2); 1.70-1.95 (6H, m, 2',6'-CHax y piperidina 3,5-CH, 4-CH2); 2.37 (2H, d, 13.4 Hz, 2',6'-CHeq); 2.40-2.70 (2H, m, piperidina 3,5-CH); 2.76 (2H, d, 7.2 Hz, CH2C=); 2.75-3.00 (2H, m, piperidina 2,6-CH); 3.64 (2H, d, 11.6 Hz, piperidina 2,6-CH); 5.13 (1H, d, 9.6 Hz) y 5.24 (1H, d, 17.8 Hz, =CH2); 5.85-6.15 (1H, m, =CH) y 10.72 ppm (1H, s amplio, NH).

Ejemplo de Síntesis 6. Clorhidrato de l-[3,3,5,5-tetrametiI-l-(3-metil-2-butenil)ciclohexil]piperidina (14). Se prepara a partir de la piperidina 12 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 13 (ejemplo de síntesis 5, b) utilizando 4-bromo-2-metil-2-buteno en vez de bromuro de alilo. Rendimiento: 20%. RMN ? (CDC13, TMS) d: 1.07 y 1.08 (total 12H, ambos s, 3',5'-CH3), 1.32 y 1.44 (2H, ambos d, 14.2 Hz, 4'-CH2); 1.69 y 1.76 (6H, ambos s, =C(CH3)2); 1.68-1.96 (4H, m, 3,5-CH y 4-CH2)); 1.84 (2H, d, 13.4 Hz, , 2',6'-CHax); 2.31 (2H, d, 13.4 Hz, 2',6'-CHeq); 2.40-2.80 (4H, m, N(CH)2, 3,5-CH); 2.60 (2H, d, 7.2 Hz, CH2C=); 3.63 (2H, d, 10.4 Hz, N(CH)2); 5.31 (1H, t, 6.8 Hz, =CH) y 10.55 ppm (1H, s amplio, NH). Ejemplo de Síntesis 7. Clorhidrato de l-[3,3,5,5-tetrametil-l-(2-propinil)ciclohexil]piperidina (15). Se prepara a partir de la piperidina 12 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 13 (ejemplo de síntesis 5, b) utilizando 3-bromopropino en vez de bromuro de alilo. Rendimiento: 6%. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 1.07 (6H, s, 3',5'-CH3eq), 1.11 (6H, s, 3',5'-CH3ax); 1.23 y 1.44 (total 2H, ambos d, 14.3 Hz, 4'-CH2); 1.75-2.00 (4H, m, piperidina 3,5-CH, 4-CH2,); 1.91 (2H, d, 13.2 Hz, 2',6'-CHax); 2.28 (1H, s, HCC); 2.34 (2H, d, 13.2 Hz, 2',6'-CHeq); 2.40-2.70 (2H, m, piperidina 3,5-CH); 2.81 (2H, s, CH2CC); 2.85-3.10 (2H, m, piperidina 2,6-CH); 3.69 (2H, d, 10.2 Hz, piperidina 2,6-CH) y 11.12 ppm (1H, s amplio, NH). Esquema: Ejemplos de Síntesis 8 y 9 Ejemplo de Síntesis 8. Clorhidrato de 2-(3,3,5,5-tetrametiI-l-vinüciclohexil)etanamina (19). a) 2-(3,3,5,5-tetrametil-l-vinilciclohexil)acetato de etilo (16). Una mezcla de ortoacetato de trietilo (18.6 mi, 102 mmoles), 2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)etanol (3), (4.63 g, 25.4 mmoles) y ácido propiónico (0.19 mi, 2.5 mmoles) se calienta a 145°C durante 10 h. Se separa por destilación etanol de la mezcla en el curso de la reacción. La mezcla de reacción se enfría y se vierte en 100 mi de agua. La fase acuosa se extrae con hexano (2 x 50 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavan con 50 mi de HSO4 acuoso 5% y 50 mi de salmuera. El extracto se seca sobre MgS0 , se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero y éter de petróleo ligero-acetato de etilo, 100:2) para proporcionar 16 (4.64 g, 73%) como un aceite. RMN ? (CDC13) TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.01 (6H, s, 3,5-CH3); 1.23 (3H, t, 7 Hz, etil CH3) 1.00-1.30 (4H, m, 4-CH2 y 2,6-CH); 1.86 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CH); 2.22 (2H, s, CH2C=0); 4.08 (2H, c, 7 Hz, etil CH2); 5.06 y 5.07 (total 2H, ambos d, 11 y 17.5 Hz, =CH2) y 5.95 ppm (IH, dd, 11 y 17.5 Hz, -CH=). b) ácido 2-(3,3,5,5-tetrametil-l-viniIciclohexil)-acético (17). Una solución de NaOH (1.03 g, 25.8 mmoles) y acetato 16 (1.3 g, 5.15 mmoles) en 26 mi de metanol se somete a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 100 mi de agua. La fase acuosa se acidifica por HCl acuoso concentrado y extrae con hexano (3 x 30 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre CaCl2, se filtran y se evaporan. El residuo de purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero-acetato de etilo, 10:1) para proporcionar 17 (0.7 g, 71%) como un sólido incoloro con p.f. 92-94°C. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.92 (6H, s, 3,5-CH3); 1.02 (6H, s, 3,5-CH3); 1.00-1.30 (4H, m, 4-CH2 y 2,6-CH); 1.90 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 2.27 (2H, s, CH2C=0); 5.11 y 5.13 (total 2H, ambos d, 11 y 18 Hz, =CH2); 5.99 (IH, dd, 18 y 11 Hz, =CH) y 10.80 ppm (IH, s amplio, COOH). c) 2-(3,3,5,5-tetrametil-l-vinilciclohexil)acetamida (18). Se agregan N-hidroxisuccinimida (0.25 g, 2.2 mmoles) y ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (0.45,2.2 mmoles) a una solución de ácido ciclohexilacético 17 (0.45 g, 2 mmoles) en 5 mi de THF. La mezcla se agita durante 18 h a temperatura ambiente y se enfría en un baño con hielo. Se agregan 2 mi de H4OH acuoso 25% en una porción y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se separa por filtración y se lava con 30 mi de dietiléter. La fase orgánica del filtrado se separa y se lava con 10 mi de KHS04 acuoso 5% y salmuera. El extracto se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo-acetato de etilo 4:1 a 1 :1) para proporcionar 18 (0.34 g, 76%) como un sólido incoloro con p.f. 44-46°C. RMN ? (CDCI3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.02 (6H, s, 3,5-CH3); 1.00-1.30 (4H, m, 4-CH2 y 2,6-CH); 1.85 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 2.13 (2H, s, CH2C=0); 5.18 y 5.19 (total 2H, ambos d, 18 y 11 Hz, =CH2); 5.40 y 5.60 (total 2H, ambos s amplio, NH2) y 6.03 ppm (1H, dd, 18 y 11 Hz, =CH). d) Clorhidrato de 2-(3,3,5,5-tetrametil-l-vinilcicIohexil)etanamina (19). La mezcla de LÍAIH4 (0.41 g, 11 mmoles) y la amida 18 (0.30 g, 1.4 mmoles) en 18 mi de THF se somete a reflujo durante 17 h. Después se enfría en un baño de hielo y se agregan a gotas 30 mi de agua. La suspensión resultante se extrae con hexano (3 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera. El extracto se seca sobre NaOH, se filtra y se concentra hasta un volumen de -10 mi. Se agregan una solución de HC1 4.8 M en 1 mi de dietiléter y la suspensión resultante se evapora a sequedad. El residuo se trata con 5 mi de acetonitrilo y el precipitado se recolecta sobre un filtro y se seca al vacío sobre NaOH para proporcionar 19 (0.16 g, 50%) como un sólido incoloro.

RMN *H (CDCI3, TMS) d: 0.89 (6H, s, 3,5-CH3); 1.02 (6H, s, 3,5-CH3); 0.90-1.80 (8H, m, protones del anillo y etanamina- 2-CH2); 2.92 (2H, s amplio, CH2N); 5.05 y 5.15 (2H, ambos d, 18 y 11 Hz, =CH2); 5.77 (1H, dd, 18 y 11 Hz, =CH) y 8.10 ppm (3H, s amplio, NH3+).

Ejemplo de Síntesis 9. Clorhidrato de 3-(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)-propanamida (32). Se agregan trietilamina (0.25 mi, 1.76 inmoles) y difenilfosforilazida (0.38 mi, 1.76 mmoles) a una solución de ácido 17 (0.36 g, 1.6 mmoles) en 6 mi de benceno. La mezcla se somete a reflujo durante 2 h, se enfria a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. Se agrega al residuo 3 mi de HC1 acuoso concentrado frío (~5°C). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h y se vuelve fuertemente alcalina por adición de NaOH acuoso 10%. Se agregan 20 mi de hexano a la mezcla y ambas fases se filtran. El precipitado se lava con hexano (2 x 5 mi) y agua (2 5 mi). La fase orgánica del filtrado se separa. La fase acuosa se lava con hexano (2 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con 10 mi de salmuera, se secan sobre NaOH y se filtran. Se agrega una solución de HC1 4.8 M en 1 mi de dietiléter y la suspensión resultante se evapora. El residuo se recristaliza a partir de acetonitrilo y se seca al vacío sobre P205 para proporcionar 32 (0.1 g, 43%) como un sólido incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.90 y 0.92 (total 12H, ambos s, c-Hex-3,5-CH3); 1.23 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.86 y 1.92 (total 4H, ambos s, c-Hex- 2,6-CH2); 2.49 (2H, c, 7 Hz, propanamina- 2-CH2); 2.98 (2H, t, 7 Hz, propanamina- 1-CH2); 5.15 (1H, t, 7 Hz, =CH-) y 8.30 ppm (3H, s amplio, NH3+).

Esquema: Ejemplos de Síntesis 10 y 11 23 R=Me Ejemplo de Síntesis 10. Clorhidrato de 2-(3,3,5,5-tetrametiIciclohexiliden)-etanamina (22). a) 3,3,5,5-tetrametilciclohexilidinacetonitrilo (20). Se agrega una dispersión 60% de NaH en aceite mineral (0.96 g, 24 mmoles) a una solución de cianometilfosfonato de dietilo (4.25 g, 24 mmoles) en 30 mi de THF mientras se enfría en agua con hielo. La mezcla se agita durante 30 min y se agrega a gotas una solución de 3,3,3, 5-tetrametilciclohexanona (3.08 g, 20 mmoles) en 10 mi de THF. Se separa el baño de enfriamiento y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 72 h. Se vierte en 100 mi de agua con hielo y se extrae con dietiléter (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero-acetato de etilo 10:1) para proporcionar 20 (2.38 g, 71%) como un aceite incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.97 y 1.01 (total 12H, ambos s, 3',5'-CH3); 1.36 (2H, s, 4'-CH2); 2.01 (2H, s, 2*-CH2); 2.26 (2H, s, 6'-CH2) y 5.14 ppm (1H, s, =CH). b) Clorhidrato de 2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)-etanamina (22). Una suspensión de LiAlELi (0.68 g, 18 mmoles) en 30 mi de dietiléter se enfría en un baño con hielo y se agrega una solución de ZnCl2 1 M en dietiléter (9 mi, 9 mmoles). La mezcla resultante se agita durante 15 min y se agrega a gotas una solución de nitrilo 20 (1 g, 6 mmoles) en 30 mi de dietiléter manteniendo la temperatura a 0.5°C. El baño de hielo después se separa y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregan 30 mi de agua y 20 mi de NaOH acuoso 20% mientras se enfría con un baño con hielo. La fase acuosa se extrae con dietiléter (4 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con 50 mi de salmuera y se secan sobre NaOH, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por destilación en trayectoria corta Kugelrohr a 160°C/20 mm Hg. El destilado se diluye con dietiléter y se agrega una solución de HC1 4.8 M en 3 mi de dietiléter. El precipitado resultante se recolecta en un filtro, se lava con dietiléter (3 x 5 mi) y se seca al vacío por NaOH para proporcionar 22 como un sólido incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) 5: 0.91 y 0.92 (total 12H, ambos, s, 3*,5'-CH3); 1.28 (2H, s, 4'-CH2); 1.89 y 1.93 (total 4H, ambos s, 2',6'-CH2); 3.62 (2H, d, 7 Hz, CH2N); 5.41 (1H, t, 7 Hz, -C=CH) y 8.3 ppm (3H, s amplio, NH3+).

Ejemplo de Síntesis 11. Clorhidrato de 2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexilidin)-propanamina (23). a) 2-(3,3,5,5-tetrametiIciclohexiliden)propionitrilo (21). Se prepara de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 20 (ejemplo de síntesis 10, a) utilizando (l-cianoetil)fosfonato de dietilo. El nitrilo 21 se obtiene como un aceite incoloro 41% de rendimiento. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.96 y 1.00 (total 12H, ambos s, c-Hex-CH3); 1.34 (2H, s, c-Hex-4-CH2); 1.91 (3H, s, propionitrilo-3-CH3); 2.04 y 2.28 ppm (total 4H, ambos s, c-Hex-2,6-CH2). b) Clorhidrato de 2-(3,3,5,5-tetrametilcicIohexiIiden)-propanamina (23). Se prepara a partir del nitrilo 21 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 22 (ejemplo de síntesis 10, b). Se obtiene el clorhidrato de amina 23 como un sólido incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.92 y 0.93 (total, 12H, ambos s, c-Hex-3,5- CH3); 1.27 (2H, s, c-Hex-4-CH2); 1.89 (3H, s, propanamina-3-CH3); 1.99 y 2.01 (total 4H, ambos s, c-Hex-2,6-CH2); 3.64 (2H, s amplio, propanamina-l-CH2) y 8.40 ppm (3H, s amplio, NH3+).

Esquema: Ejemplo de Síntesis 12 Ejemplo de Síntesis 12. Clorhidrato de (E,Z)-l-(3,3-dietil-5,5-dimetilciclohexiIiden)-2-propanamina (28). a) l-alil-3,3-dietil-5,5-dimetilciclohexanoI (26). A una solución etérea 1 M agitada de bromuro de alilmagnesio (20 mi, 20 mmoles) se agrega a gotas una solución de 3,3-dietil-5,5-dimetilciclohexanona (25) (1.47 g, 8.06 mmoles) en 5 mi de éter seco. La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente y se somete a ebullición a reflujo durante 10 min. Después se enfría con agua con hielo y se trata con 40 mi de NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se separa y se lava con agua y salmuera. Después de secar sobre MgS04 anhidro, la solución se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero). Se recolecta una fracción con Rf 0.8 (hexano:EtOAc, 13:2). La evaporación del solvente proporciona 26 (1.35 g, 74%) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.74 (6H, t, 7 Hz, 2CH3 de etilo); 0.88 (3H, s, 5-CH3eq); 1.19 (3H, s, 5-CH3ax); 0.80-2.05 (10H, m, 2,4,6-CH2 y 2CH2 de etilo); 2.14 (2H, d, 7 Hz, CH2C=); 4.95-5.30 (2H, m, =CH2) y 5.65-6.20 ppm (1H, m, =CH). b) (E,Z)-1 -metil-2-(3,3-dietíl-5,5-dimetilcicIohexiliden)etilazida (27). Se prepara a partir del ciclohexanol 26 de acuerdo con el procedimiento para los compuestos 9 y 10 (ejemplo de síntesis 3, b). La azida 27 se obtiene como un aceite incoloro con 15% de rendimiento. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.73 y 0.74 (total 6H, ambos t, 7 Hz, 2CH3 etilo); 0.91, 0.94 y 0.97 (total 6H, todos s, 5'5'-CH3); 1.10-1.45 (4H, m, 2CH2 etilo); 1.22 (3H, d, 6.5 Hz, 1-CH3); 1.26 (2H, s, 4'-CH2); 1.89 (2H, s) y 1.97 (2H, m, 2',6'-CH2); 4.08-4.48 (1H, m, 1-CH) y 5.18 ppm (1H, dm, 9.5 Hz, =CH). c) (E,Z)-l-(3,3-dietil-5,5-dimetiIcicIohexiliden)-2-propanainina (28). Se prepara a partir de la azida 27 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 24 (ejemplo de Síntesis 4). El clorhidrato de amina 28 se obtiene como un sólido incoloro con 16% de rendimiento. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.72 (6H, t amplio, 7 Hz, 2CH3 etilo), 0.90, 0.98 (total 6H, todos s, 5'5'-CH3); 1.25 (6H, m, 4'-CH2 y 2CH2 etilo); 1.47 (3H, d, 6.5 Hz, 2-CH3); 1.70-2.25 (2H, amplio AB c, 13 Hz, 2'-CH2); 1.87 (2H, s, 6'-CH2), 4.18 (1H, m, 2-CH); 5.34 (1H, d amplio, 9.5 Hz, =CH) y 8.38 ppm (3H, s amplio, NH3+). Esquema: Ejemplo de Síntesis 13 Ejemplo de Síntesis 13. Clorhidrato de 2-metil-l-(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)-2-propanamida (31). a) 2-metil-l -(3,3,5,5-tetrametilciclohexiIiden)-2-propanol (29). Una solución de acetato 2 (2.14 g, 10 mmoles) en 20 mi de dietiléter se agrega a una solución de MeLi 1.6 M en dietiléter (26 mi, 40 mmoles) mientras se enfría en un baño con hielo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después se enfría en un baño con hielo y se agrega a gotas 20 mi de NH4C1 acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con dietiléter (2 x 30 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con 30 mi de salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por destilación en trayectoria corta Kugelrohr (100°C/4 mm Hg) para proporcionar 29 (1.86 g, 85%) como un aceite incoloro. RMN ? (CDCI3, TMS) d: 0.91 y 0.96 (total 12H, ambos s, c-Hex-3,5-C¾); 1.25 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.38 (6H, s, -C(CH3)20); 1.79 y 2.23 (ambos 2H, ambos s, c-Hex- 2,6-CH2) Y 5.39 ppm (1H, s, =CH-). b) 2-azido-2-metil-l -(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)propano (30). Se agrega BF3Et20 (0.3 mi, 2.4 mmoles) a una solución de alcohol 29 (0.42 g, 2 mmoles) y TMSN3 (0.31 mi, 2.4 mmoles) en 4.5 mi de benceno durante 3 min, mientras se enfría en con un baño con hielo. La mezcla de reacción se agita a 5-10°C durante 1 h y se filtra a través de una columna corta de gel de sílice. La solución se evapora y el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero) para proporcionar 30 (0.30 g, 64%) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.92 y 0.98 (total 12H, ambos s, c-Hex-3,5-C¾); 1.27 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.40 (6H, s, -C(CH3)2)N3); 1.85 y 2.23 (ambos 2H, ambos s, c-Hex- 2,6-CH2) y 5.27 ppm (1H, s, =CH-). c) Clorhidrato de 2-metil-l-(3,3,5,5-tetrametilcicIohexilideii)-2-propanamina (31). Se prepara a partir de la azida 30 mediante el mismo procedimiento que para la amina 24 (ejemplo de síntesis 4). El clorhidrato de amina 31 se obtiene como un sólido incoloro con 69% de rendimiento. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.91 y 0.98 (total 12H, ambos, s, c-Hex-3,5-CH3); 1.26 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.68 (6H, s, -C(CH3)2N); 1.84 y 2.10 (ambos 2H, ambos s, c-Hex- 2,6-CH2); 5.15 (1H, s, =CH-) y 8.5 ppm (3H, s amplio, NH3+).

Esquema: Ejemplos de Síntesis 14 y 15 Ejemplo de Síntesis 14. Clorhidrato de 3,5,5-trimetiI-2-ciclohexen-l-amina (35). a) 3-azido-l,5,5-trimetil-l-ciclohexeno (34). A una suspensión enfriada a (0°C) de azida de sodio (0.81 g, 12.5 mmoles) en 5 mi de CH2C12 se agregan a gotas 8 mi de H2S04 acuoso 53%. La mezcla se agita durante 10 min, y después se agrega una solución de 3,5,5-trimetil-2-ciclohexanol (33) (0.70 g, 5 mmoles) en 8 mi de CH2C12. La mezcla se agita durante 20 h, se vierte en agua con hielo, se neutraliza con NH4OH y se extrae con CH2C12). El extracto se lava con salmuera y se seca sobre MgSÜ4. La filtración y evaporación del solvente manteniendo la temperatura por debajo de 25°C proporciona un aceite el cual se separa por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero). Se recolecta una fracción con Rf de 0.8 (hexano). La evaporación del solvente proporciona 34 como un aceite incoloro (0.365 g, 44%). RMN ? (CDCI3, TMS) d: 0.89 y 1.01 (total 6H, ambos s, 5,5-CH3); 1.34 (1H, m, c-4-CH); 1.55-1.95 (3H, m, 4-CH, 6-CH2); 1.71 (3H, s, 1-CH3); 3.90 (1H, m, 3-CH) y 5.39 ppm (1H, s, C=CH). b) Clorhidrato de 3,3,5-trimetil-2-ciclohexen-l-amina (35). Se prepara a partir de la azida 34 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 11 (ejemplo de síntesis 3, c). El clorhidrato de amina 35 se obtiene como un sólido incoloro con 57% de rendimiento. RMN {E (CDC13, TMS) d: 0.89 y 1.03 (total 6H, ambos s, 5,5-CH3); 1.25-2.15 (4H, m, 4,6-CH2); 1.72 (3H, s, 3-CH3); 3.88 (1H, m, 1-CH); 5.41 (1H, s, C=CH) y 8.40 ppm (3H, s amplio, NH3 ).

Ejemplo de Síntesis 15. Clorhidrato de l,3,5,5-tetrametil-2-ciclohexen-l-amina (40). a) mezcla de l,3,5,5-tetrametil-l,3-ciclohexadieno (37) y l,5,5-trimetiI-3-metilen-1-ciclohexeno (38). A una solución etérea 2 M agitada de yoduro de metilmagnesio (15 mi, 30 mmoles) se agrega a gotas una solución de 3,5,5-trimetil-2-ciclohexen-l-ona (36) (1.38 g, 10 mmoles) en 14 mi de éter seco. La mezcla se agita durante 1 h, se enfría con agua con hielo y se tratan cuidadosamente con 15 mi de CH3COOH acuoso 15%. La mezcla se agita durante 1 hora adicional. La capa orgánica se separa y se lava con agua y NaHC03 acuoso saturado. Después de secar sobre MgS04, la solución se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (éter de petróleo ligero, Rf 0.95 (hexano)) para proporcionar una mezcla de 37 y 38 (0.955 g, 70%) (7:10, en base en cromatografía de gases) como un aceite. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.89, 0.98 y 1.03 (total 10.2H, todos s, 5,5-CH3); 1.55-2.20 (total 12.6H, m, CH2C= y CH3C=); 4.69 (2H, dm, 4 Hz, =CH2); 5.06 (0.7H, m, =CH); 5.50 (0.7 H, septeto, 1.5 Hz, =CH) y 5.92 ppm (1H, m, =CH). b) 3-azido-l,5,5,5-tetrametil-l-ciclohexeno (39). Se prepara a partir de una mezcla de 37 y 38 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 34 (ejemplo de síntesis 14, a). La azida 39 se obtiene como un aceite incoloro con 43% de rendimiento. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.93 y 0.99 (total 6H, ambos s, 5,5-CH3); 1.31 (3H, s, 1-CH3); 1.36 y 1.62 (total 2H, ambos d, 13 Hz, 4CH2); 1.72 (5H, s, 1-CH3), 6-CH2), 5.32 (1H, s, C=CH). c) Clorhidrato de l,3,5,5-tetrametil-2-ciclohexen-l-amina (40) Se prepara a partir de la azida 39 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 11 (Ejemplo de síntesis 3, c). El clorhidrato de amina 40 se obtiene como un sólido incoloro con un rendimiento de 60%. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.96 y 1.07 (total 6H, ambos s, 5,5-CH3); 1.56 (3H, s, 1-CH3); 1.73 (3H, s, 3-CH3); 1.60-2.05 (4H, m, 4,6- CH2); 5.49 (1H, s, C=CH) y 8.27 ppm (3H, s amplio, NH3+).

Ejemplo de síntesis 16 Clorhidrato de l,3,trans-5-trimetil-cis-3-vinilciclohexanamina (45). a) 3,5,dimetil-3-vinilciclohexanona (42). Una solución 1M de bromuro de vinilmagnesio en THF (90 mi, 90 mmoles) se enfría en un baño de hielo seco-acetona a -20°C en una atmósfera inerte y se agrega en una porción CuCl (4.45 g, 45 mmoles). La mezcla se agita durante 30 min y se agrega a gotas una solución de 3,5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona (41) (3.73 g, 30 mmoles) en 40 mi de THF manteniendo la temperatura de reacción a -20°C. Se retira el baño de enfriamiento y se permite que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente durante 2 h. Se agrega a profundidad 50 mi de NH4C1 acuoso saturado mientras se enfría con un baño de hielo. Posteriormente se agregan 150 mi de hexano y la capa acuosa se separa y se extrae con hexano (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con 100 mi de ácido acético acuoso 20% y con NaHC03 acuoso saturado (3 x 200 mi). El extracto se seca sobre MgSC , se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero - acetato de etilo, 20:1) para proporcionar 42 (2.4 g, 52%) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3, TMS) d: 0.99 (3H, d, 6 Hz, 5-CH3); 1.11 (3H, s, 3-CH3); 1.2-2.6 (7H, m, protones del anillo); 4.94 y 5.01 (total 2H, ambos d, 17 y 10.5 Hz, CH2=) y 5.64 ppm (1H, dd, 17 y 11 Hz, =CH). b) l,3,trans-5-trimetil-cis-3-viniIciclohexanol (43). Se agrega una solución de cetona 42 (1 g, 6.6 moles) en 10 mi de dietiléter a 1.6 solución de metillitio 1.6 M en dietiléter (12 mi, 19.6 rnmoles) mientras se enfría en un baño con hielo. La mezcla resultante se agita durante 1 h a 0-5°C y se agregan profundamente 10 mi de NH4CI acuoso saturado. La capa acuosa se separa y se extrae con dietiéter (2 x 15 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con 20 mi de salmuera y se secan sobre MgS04. El extracto se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo 3% en éter de petróleo ligero). Se obtiene el ciclohexanol 43 (0.82 g, 74%) como un aceite incoloro que se utiliza en la siguiente etapa sin caracterización. c) l-azido-l,3,trans-5-trimetil-cis-3-vinilciclohexano (44). Se prepara a partir del ciclohexanol 43 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9 (Ejemplo de síntesis 3, b). La azida 44 se obtiene como un aceite incoloro con un rendimiento de 17%. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.94 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.97 (3H, s, 3-CH3); 1.27 (3H, s, I-CH3); 0.7-2.0 (7H, m, protones del anillo); 4.95 y 4.97 (total 2H, ambos d, 18 y 11 Hz, = CH2) y 5.77 ppm (1H, dd, 18 y 11 Hz, =CH). d) Clorhidrato de l,3,trans-5-trimetil-cis-3-viniIciclohexanamina (45). Se prepara a partir de la azida 44 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 11 (Ejemplo de síntesis 3, c). El clorhidrato de amina 45 se obtiene como un sólido incoloro con 32% de rendimiento. RMN ? (CDCI3, TMS) d: 0.92 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.96 (3H, s, 3-C¾); 1.45 (3H, s, 1-CH3); 0.8-2.1 (9H, m, 2,4,6-CH2, 5-CH y H20); 4.94 y 4.97 (2H, ambos d, 18 y 11 Hz, =CH2); 5.76 (1H, dd, 18 y 11 Hz, =CH) y 8.26 ppm (3H, s amplio, NH3+).

Esquema: Ejemplo de síntesis 17 Ejemplo de síntesis 17. Clorhidrato de 2-(l,3,3,5,5-pentametilcicIohexil)-4-pentilamina (49). a) 2-ciano-2-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)acetato de etilo (47). Se agrega cloruro de cobre (I) (0.05 g, 0.5 mmoles) a una solución enfriada (-10°C) en una atmósfera de argón de yoduro de metilmagnesio 1M en etiléter (15 mi, 15 mmoles) y se agita durante 5 min. Después se agrega a gotas dentro de los siguientes 20 min una solución de acetato 46 (2.5 g, 10 mmoles) en 25 mi de THF manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. La mezcla se agita durante 1 h, se suspende con NH4CI acuoso saturado y se extrae con dietiléter. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero-acetato de etilo, 20:1) para proporcionar 47 (1.5 g, 56.5%) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) 5: 1.01, 1.07 y 1.09 (total 12H, s, 3',5'-CH3); 1.00-1.85 (6H, m, anillo CH); 1.30 (3H, s, l'-CH3); 1.33 (3H, t, 7 Hz, CH3-etilo); 3.44 (1H, s, 2-CH) y 4.27 ppm (2H, c, 7 Hz, OCH2). b) 2-ciano-2-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-4-pentenoato de etilo (48) A una solución de cianoacetato 47 (1.25 g, 4.71 mmoles) en 10 mi de DMSO anhidro se agrega hidruro de sodio (0.284 g, 7.09 mmoles; dispersión en aceite mineral 60%). La mezcla se agita durante 30 min a 50°C y se enfría a 20°C. A esto se agrega bromuro de alilo (0.86 g, 7.1 mmoles) y la mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente y después durante 30 min a 50°C. La mezcla se enfría, se trata con agua y se extrae con dietiléter. El extracto se lava con agua y con salmuera y se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero - acetato de etilo, 20:1) para proporcionar 48 (0.92 g, 63.7%) como un aceite incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) 5: 0.98 (6H, s, 3',5'-CH3eq); 1.11 (6H, s, S'^'-CHaax); 1.00-1.85 (6H, m, anillo CH); 1.31 (3H, t, 7 Hz, CH3-etilo); 1.33 (3H, s, l'-CH3); 2.42 y 2.86 (total 2H, ambos dd, 13 y 7 Hz, 3-CH2); 4.02 (2H, c, 7 Hz, OCH2); 5.05-5.37 (2H, m, =CH2) y 5.55-6.05 ppm (1H, m, =CH). c) Clorhidrato de 2-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-4-pentenilamina (49) A una solución de éster 48 (0.9 g, 2.95 mmoles) en 10 mi de DMSO se agrega agua (0.53 mi, 2.95 mmoles) y cloruro de litio (0.25 g, 5.9 mmoles). La mezcla se agita durante 3 h a 175-180°C, y después se enfría y se agregan 30 mi de agua. La mezcla se extrae con dietiléter. El extracto se lava con agua y con salmuera, se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se concentra a un volumen de 10 mi. La solución que se obtiene se agrega a gotas a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.25 g, 6.6 mmoles) en 15 mi de dietiléter y se agita bajo reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría y se trata con NaOH acuoso 20% y se extrae con dietiléter. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre NaOH, se filtra y se trata con una solución anhidra de HC1 en dietiléter. Después de evaporación del solvente, el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo-metanol, 20:1) para proporcionar 49 (0.245 g, 31%) como un sólido incoloro. RMN ? (DMSO-D6, TMS) d: 0.92, 0.96 y 1.04 (total 15H, todo s, 3',5'-CH3 y l'-CH3), 1.00-1.65 (total 6H, m, anillo-CH2); 1.85-2.40 (3H, m, 3-CH2, 4-CH); 2.60-3.10 (2H, m, CH2N); 4.90-5.25 (2H, m, =CH2); 5.62-6.10 (1H, m, =CH) y 7.92 ppm (3H, s amplio, NH3+).

Ejemplo de síntesis 18 Clorhidrato de l,exo-3,5-trimetil-6-azabicicIo [3.2.1] octano (1-1). a) l,exo-3,5-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno (5-1). Una mezcla de l,3,3,trans-5-tetrametilciclohexanamina (4-1) (3.88 g, 25 mmoles), K2C03 (28 g, 0.2 moles) y tetraacetato de plomo (22.2 g, 50 mmoles) en 125 mi de benceno seco se agita durante 3 h mientras se somete a ebullición, a reflujo. Después se enfria con agua con hielo y se filtra. El precipitado se lava con dietiléter y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo oleoso se separa por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano-alcohol isopropílico, 20:1, 10:1). Se recolecta una fracción con Rf 0.7 (EtOAc) para proporcionar, después de concentración bajo presión reducida, 1.0 g (26%) de la imina 5-1 como un aceite ámbar. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.86 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3), 0.90-1.80 (7H, m, anillo CH); 1.12 (3H, s, 1-CH3); 1.34 (3H, s, 5-CH3) y 7.36 ppm (1H, s, HC=). b) Clorhidrato de l,exo-3,5-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-1). Una solución de la imina 5-1 (0.8 g, 5.3 mmoles) en 2 mi de MeOH se agrega a gotas a una suspensión de borohidruro9 de sodio (0.4 g, 10.6 mmoles) en 6 mi de MeOH. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h y después se agregan 10 mi de NaOH acuoso 5%. La mezcla se extrae con dietiléter. La fase orgánica se lava con NaCl acuoso saturado y se seca sobre lentejas de NaOH. La solución filtrada se trata con una solución seca de HC1 en dietiléter, se evapora bajo presión reducida y el residuo se recristaliza a partir de CH3CN seco para proporcionar el compuesto 1-1 como un sólido incoloro (0.33 g, 35%). RMN ? (CDCI3, TMS) d: 0.96 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3), 0.95-1.15 (1H, m, 2-CH); 1.11 (3H, s, 1-CH3); 1.41 (1H, d, 12.4 Hz, 8-CH); 1.55-1.70 (1H, m, 2-CH); 1.57 (3H, s, 5-CH3); 1.70-1.90 (2H, m, 4-CH y 8-CH); 2.00-2.30 (2H, m, 3-CH y 4-CH); 3.00-3.25 (2H, m, 7-CH2) y 9.30-9.85 ppm (2H, s amplio, NH^.

Ejemplo de síntesis 19 Clorhidrato de 5-etil-l,exo-3-dimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-2). a) l-azido-l-etil-3,3,trans-5-trimetilciclohexano (7). Una mezcla enfriada (~0°C) de l-etil-3,3-trans-5-trimetilciclohexanol (6) (3.3 g, 18.1 mmoles), azida de sodio (2.36 g, 36.3 mmoles) y 10.7 mi de ácido trifluoroacético en 50 mi de cloroformo se agita durante 24 h. Después se vuelve básica por adición de amoníaco acuoso diluido. La fase orgánica se separa, se lava con agua y se seca sobre K2CO3. La filtración y evaporación del solvente bajo presión reducida proporciona un residuo oleoso el cual se separa por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo ligero para proporcionar la azida 7 (2.0 g, 56%) como un aceite incoloro claro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.64 (1H, d, 14 Hz, anillo CH); 0.85-2.15 (8H, m, anillo CH y Et-CH2);); 0.90 (3H, d, 7 Hz, 5-CH3); 0.92 (3H, s, 3-CH3eq); 0.97 (3H, t, 7.5 Hz, Et-CH3) y 1.10 ppm (3H, s, 3-CH3ax). b) l-etil-3,3-trans-5-trimetilciclohexanamina (4-2). Una solución de azida 7 (1.97 g, 10 mmoles) en 10 mi de dietiléter se agregan a gotas a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1.13 g, 30 mmoles) en 30 mi de dietiléter. La mezcla se agita durante 20 h a temperatura ambiente. Después se suspende cuidadosamente con NaOH acuoso 10%. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado y se secan sobre NaOH. La filtración y evaporación del solvente bajo presión reducida proporciona la amina 4-2 (1.36 g, 80%) como un aceite. RMN !H (CDC13, TMS) d: 0.55-2.15 (9H, m, anillo CH y Et-CH2); 0.88 (3H, s, 3-CH3eq); 0.89 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.89 (3H, t, 7 Hz, Et-CH3) y 1.12 ppm (3H, s, 3-CH3ax). c) Clorhidrato de 5-etil-l,exo-3-dimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-2). Se prepara con 30% de rendimiento a partir de la imina 5-2 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18b. Sólido incoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.95-1.15 (7H, m, anillo CH, 3-CH3 y CH3-Et); 1.12 (3H, s, 1-CH3); 1.48 (1H, d, 13.6 Hz, 8-CH); 1.55-1.76 (3H, m, anillo CH y CH2-Et); 1.84-2.04 (2H, m, anillo CH) y 2.04-2.28 (2H, m, 4,8-CH); 3.14 (2H, m, 7-CH2) y 9.40 ppm (2H, s amplio, NH2+). d) 5-etil-l,exo-3-dimetiI-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno (5-2). Se prepara con 32% de rendimiento a partir de la amina 4-2 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18a. Un aceite. RMN !H (CDC13, TMS) d: 0.82-0.95 (1H, m, anillo CH); 0.91 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3), 0.94 (3H, t, 7.5 Hz, Et-CH3); 1.15-1.75 (6H, m, anillo CH); 1.15 (3H, s, 1-CH3); 1.71 (2H, c, 7.5 Hz, Et-CH2) y 7.38 ppm (1H, s, HC=).

Ejemplo de síntesis 20. Clorhidrato de exo-3-etiI-l,5-dimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-3). a) trans-5-etil-l,3>3-trimetilciclohexilcarbamato de terbutilo (8-1). A una solución de clorhidrato de l,3,3-trimetil-trans-5-etilciclohexanamina (4-3) (1.54 g, 7.5 mmoles) en 20 mi de THF se agrega Na2C03 (3.18 g, 30 mmoles) y la mezcla se agita durante 30 min. Después se enfría en agua con hielo, se agrega dicarbonato de diterbutilo (1.7 g, 7.65 mmoles) y se continúa agitando durante 20 h. Se agrega agua y la mezcla se extrae dos veces con dietiléter. Los extractos combinados se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El residuo sólido se trata con hexano, se filtra y se lava con hexano para proporcionar el carbamato 8-1. Se aisla una cantidad adicional de 8-1 después de que se evapora el filtrado y se trata con acetonitrilo. Se obtiene el carbamato 8-1 (1.18 g, 57%) como un sólido incoloro con p.f. 70-71°C. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.65-1.65 (7H, m, CH2-Et y anillo CH); 0.88 (3H, t, 6.5 Hz, CH3-Et); 0.88 y 0.99 (ambos 3H, s, 3,3-CH3); 1.42 (9H, s, t-Bu); 1.85 (1H, de, 13.5 y 2.5 Hz, 6-CHeq); 2.24 (1H, d, 14 Hz, 2-CHeq) y 4.30 ppm (1H, s amplio, NH). b) exo-3-etiI-l,5-dimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de terbutilo (9-1). A una mezcla de carbamato 8-1 (1.05 g, 3.85 mmoles) y yodo (1.95 g, 7.7 mmoles) en 35 mi de benceno seco se agrega tetraacetato de plomo (3.92 g, 8.85 mmoles) en una porción. La mezcla se agita mientras se somete a ebullición a reflujo durante 4 h y después se enfría en agua con hielo y se filtra. El precipitado se lava con dietiléter y el filtrado se lava cuidadosamente con metabisulfito de potasio acuoso saturado seguido por NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se lava con NaCl acuoso saturado, se seca sobre gS04 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero - acetato de etilo, 20:1) para proporcionar el compuesto 9-1 (0.76 g, 73%) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.86 (3H, t, 6.5 Hz, CH3-Et); 1.00 (3H, s, 1-CH3); 1.00-1.80 (7H, m, CH2-Et y anillo CH); 1.46 (12H, s, t-Bu y 5-CH3); 1.95-2.45 (2H, m, anillo-CH); 3.06 y 3.36 ppm (ambos 1H, d, 11 Hz, 7-CH2). c) Clorhidrato de exo-3-etil-l,5-dimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-3). Se agrega el carbamato 9-1 (0.73 g, 2.7 mmoles) a una solución de 3 mi de ácido trifluoroacético en 15 mi de diclorometano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 h. La solución se evapora bajo presión reducida y el residuo se trata con 5 mi de NaOH acuoso 10% y se extrae con dietiléter. El extracto se lava con NaCl acuoso saturado y se seca sobre NaOH. La solución filtrada se trata con una solución de HCl seco en dietiléter. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se trata con acetonitrilo seco para proporcionar el clorhidrato de amina 1-3 como un sólido incoloro (0.34 g, 62%). RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.85-2.45 (9H, m, 2, 4, 8- C¾, 3-CH y CH2-Et); 0.90 (3H, t, 7 Hz, CH3-Et); 1.12 (3H, s, 1-CH3); 1.59 (3H, s, 5-CH3); 3.13 (2H, t, 6 Hz, 7-CH2) y 9.55 ppm (2H, s amplio, NH^.

Ejemplo de síntesis 21 Clorhidrato de l,3,3,5-tetrametil-6-azabiciclo [3.2.1] octano (1-4). a) 1,3,3,5,5-pentametilciclohexilcarbamato de terbutilo (8-2). Se prepara con rendimiento de 70% a partir de clorhidrato de 1,3,3,5,5-pentametilciclohexanamina (4-4) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20a. Se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero -acetato de etilo, 20:1). Un aceite incoloro. RMN ]H (CDCI3, TMS) d: 0.87 (6H, s, 3,5-CH3eq); 0.90-1.45 (4H, m, 4-CH2 y 2,6-CHa*); 1.12 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1.27 (3H, s, 1-CH3); 1.42 (9H, s, t-Bu); 2.24 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CHeq) y 4.30 ppm (IH, s amplio, NH). b) l,3,3,S-tetrametil-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de terbutilo (9-2). Se prepara con 48% de rendimiento a partir del carbamato 8-2 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20b. Un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3, TMS) d: 0.91, 0.94 y 0.99 (total 9H, todos s, 1,3,3-CH3); 0.80-1.75 (5H, m, anillo CH); 1.34 y 1.52 (total 3H, ambos s, 5-CH3); 1.41 y 1.44 (total 9H, ambos s, t-Bu); 1.91 y 2.09 (total IH, ambos d, 14.5 Hz, 6-CH); 3.00 y 3.28 (un rotámero); y 3.03 y 3.33 (otro rotámero; total 2H, todos dd, 1 1 y 2 Hz, 7-CH2). c) Clorhidrato de l,3,3,5-tetrametil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-4). Se prepara con 68% de rendimiento a partir del carbamato 9-2 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20c. Sólido inoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) 5: 1.00, 1.13 y 1.29 (total 9H, s, 1,3,3-CH3); 1.25-1.65 (4H, m, 2-CH2 y 4,8-CH); 1.64 (3H, s, 5-CH3); 1.81 (IH, dt, 12.4 y 2.3 Hz, 4-CH); 2.21 (IH, d, 14.5 Hz, 8-CH); 3.10-3.40 (2H, m, 7-CH2); 9.10 y 9.90 ppm (total 2H, ambos s amplio, NH2+).

Ejemplo de síntesis 22. Clorhidrato de l,3,3,5,6-pentametil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-5) a) l,3,3,5-tetrametil-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxüato de metilo (11).

Se prepara con 50% de rendimiento a partir de 1,3,3,5,5-pentametilciclohexilcarbamato de metilo (10) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20b. Aceite incoloro. RMN ? (CDCI3, TMS) d: 0.87 y 0.96 (total 9H, ambos s, 1,3,3-CH3); 1.00-1.70 (4H, m, 2-CH2 y 4,8-CH); 1.33 y 1.46 (total 3H, ambos s, 1-CH3); 1.70-1.20 (2H, m, 4,8-CH); 3.04 y 3.34 (rotámero principal) y 3.10 y 3.39 (rotámerno menor; total 2H, todos dd, 11.5 y 1.5 Hz, 7-CH2); 3.59 (principal) y 3.64 (total 3H, ambos s, OCH3). b) Clorhidrato de l,3,3,5,6-pentametiI-6-azabicicIo[3.2.1]octano (1-5). Una solución del carbamato 11 (1.0 g, 4.44 mmoles) en 10 mi de dietiléter se agrega a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.34 g, 9 mmoles) en 25 mi de dietiléter. La mezcla se agita durante 20 h a temperatura ambiente. Después se enfría en agua con hielo y se suspende cuidadosamente con NaOH acuoso 10%. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado y se secan sobre NaOH. La solución filtrada se trata con una cantidad en exceso de solución de HC1 seco en dietiléter. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se trata con acetonitrilo seco y dietiléter (2:1) y se enfria en refrigerador durante 24 h. El precipitado se filtra y se lava con dietiléter para proporcionar el clorhidrato de amina 1-5 (0.25 g, 26%) como un sólido incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 1.03, 1.09, 1.16 y 1.22 (total 9H, todos s, 1, 3,3-CH3); 1.44 (3H, s, 5-CH3); 1.50-2.50 (6H, m, 2,4,8-CH2); 2.73 (d, 5 Hz) y 2.80 (total 3H, d, 5.5 Hz, N-CH3); 2.55 (m) y 2.94 (total 1H, dd, 12 y 6 Hz, 7-CH); 3.73 (dd, 12 y 8.5 Hz) y 4.07 (total 1H, dd, 13 y 7 Hz, 7-CH); 9.50 y 10.80 ppm (total 1H, s amplio, NH ).

Ejemplo de síntesis 23. Clorhidrato de 5-etil-l,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-6). a) 5-etil-l,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno (5-3). Se prepara con un rendimiento de 28% a partir de l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexanamina (4-5) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18a. Un aceite. RMN ? (CDCI3, TMS) d: 0.93 (3H, s, 3-CH3); 0.94 (3H, t, 7.4 Hz, Et-CH3); 0.98 (3H, s, 3-CH3); 1.15 (3H, s, 1-CH3); 1.20-1.50 (5H, m, anillo CH); 1.57 (1H, dt, 12.4 y 2 Hz, anillo CH); 1.69 (2H, de, 7.5 y 2.8 Hz, Et-C¾) y 7.47 ppm (IH, s, HC=). b) Clorhidrato de 5-etil-l,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-6). Se prepara con 33% de rendimiento a partir de la imina 5-3 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18b. Sólido incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 1.01 (3H, s, 3-CH3); 1.03 (3H, t, 7.5 Hz, CH3-Et); 1.13 y 1.31 (ambos 3H, s, 1,3-CH3); 1.25-1.35 (IH, m, anillo CH); 1.35-1.65 (4H, m, CH2-Et y anillo CH); 1.69 (IH, d, 12 Hz, 2-CH); 1.92-2.12 (2H, m, 4,8-CH); 3.05-3.45 (2H, m, 7-CH2): 9.05 y 9.65 ppm (ambos IH, s amplio, NH2+).

Ejemplo de síntesis 24 Clorhidrato de l,exo-3,5-exo,endo-7-tetrametiI-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-7). a) cis-3-3-etil-l,3-trans-5-trimetilciclohexilcarbamato de terbutilo (8-3). Se prepara con 81% de rendimiento a partir de clorhidrato de 1,3,5-trimetil-cis-3-etilciclohexanamina (4-6) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20a. Se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero -acetato de etilo, 20:1). Un aceite incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.63 (IH, d, 12.5 Hz, anillo CH); 0.70-0.90 (IH, m, anillo CH); 0.79 (3H, t, 7.5 Hz, CH3-Et); 0.86 (3H, d, 6.4 Hz, 5-CH3); 1.28 (3H, s, 3-CH3); 1.25-1.85 (6H, m, anillo CH y CH2-Et); 1.41 (9H, s, t-Bu); 1.52 (3H, s, I-CH3); 2.35 (IH, d, 12.5 Hz, 2-CH) y 4.31 ppm (IH, s amplio, NH). b) l,exo-3,5,exo,endo-7-tetrametiI-6-azabiciclo[3.2.1J-octano-6-carboxilato de terbutilo (9-3). Se prepara con 57% de rendimiento a partir del carbamato 8-3 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20b. Un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.60-1.85 (6H, m, anillo CH); 0.85-1.15 (6H, m, 1,3-CH3); 1.35-1.55 (6H, m, 5,7-CH3); 1.45 (9H, s, t-Bu); 2.06 y 2.27 (total IH, m, anillo CH); 3.36 y 3.51 ppm (total IH, m, 7-CH). c) Clorhidrato de 1, exo-3,5-exo,endo-7-tetrametil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-7). Se prepara con 70% de rendimiento a partir de carbamato 9-3 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20c. Un sólido incoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.96 (3H, d, 5.8 Hz, 3-CH3); 1.00 (3H, s, 1-CH3); 1.00-1.15 (IH, m, 2-CH); 1.36 (1H, d, 12 Hz, 8-CH); 1.43 (3H, d, 7.4 Hz, 7-CH3); 1.55-1.75 (2H, m, 2-CH y 4-CH); 1.62 (3H, s, 5-CH3); 1.90 (1H, d, 12.6 Hz, 8-CH); 2.15-2.35 (2H, m, 3-CH y 4-CH); 3.65 (1H, m, 7-CH); 9.00 y 9.95 ppm (total 2H, ambos s amplio, NH2+).

Ejemplo de síntesis 25. Clorhidrato l,exo-3,5-trimetil-exo,endo-7-feniI-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-8). a) 3-benciI-3,5-dimetilciclohexanona (13). A una solución enfriada a -20°C de bromuro de bencilmagnesio 1M en 50 mi de dietiléter bajo argón se agrega CuCl (0.52 g, 5.3 mmoles) y la mezcla se agita durante 5 min. Después se agrega a gotas una solución de 3,5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona (12) (4.4 g, 35.1 mmoles) en 15 mi de dietiléter manteniendo la temperatura por debajo de -10°C. La mezcla se agita durante 2 h y se suspende con 40 mi de ácido acético acuoso 10%. La capa orgánica se separa, se lava con agua, NaHC03 acuoso saturado y NaCl acuoso saturado y se seca sobre MgS04. La filtración y concentración al vacío proporciona un residuo oleoso que se separa por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero -acetato de etilo, 10:1). Se obtiene la ciclohexanona 13 (4.0 g, 53%) como un aceite incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.92 (3H, s, 3-CH3); 1.06 (3H, d, 6 Hz, 5-CH3); 1.10-2.45 (7H, m, anillo CH); 2.42 y 2.56 (total 2H, ambos d, 13 Hz, CH2Ph) y 7.05-7.35 ppm (5H, m, Ph). b) cis-3-bencil-l,3,trans-5-trimetilciclohexanol (14). Una solución de cetona 13 (3.9 g, 18.1 mmoles) en 10 mi de dietiléter se agrega a gotas a 1M de MeMgl en 40 mi de dietiléter. La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente. El extracto etéreo que se obtiene después de tratamiento adicional para reacciones de Grignard se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora para proporcionar un residuo oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo ligero - acetato de etilo). Se obtiene el ciclohexanol 14 (3.2 g, 76%) como un aceite incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.75 (3H, s, 3-CH3); 0.95-1.25 (3H, m, anillo CH); 0.92 (3H, d, 6.6 Hz, 5-CH3), 1.23 (3H, s, 1-CH3); 1.45-1.75 (3H, m, anillo CH); 2.05-2.25 (1H, m, 5-CH); 2.77 y 3.04 (ambos 1H, d, 13 Hz, CH2Ph) y 7.05-7.35 ppm (5H, m, arilo CH). c) N-(cis-3-bencil-l ,3,trans-5-trimetilciclohexiI)-2-cloroacetamida (15). Se agrega a gotas ácido sulfúrico (2.1 mi, 3.83 g, 39 mmoles) a una solución agitada de ciclohexanol 14 (3.0 g, 13 mmoles) y cloroacetonitrilo (4.0 g, 52 mmoles) y 2.1 mi de ácido acético mientras se enfría con agua con hielo. La mezcla se agita durante 24 h a temperatura ambiente y después se vierte en 10 mi de agua con hielo. La mezcla se neutraliza con NaOH acuoso 20% y se extrae con dietiléter (3 x 15 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado y se secan sobre MgS04. El extracto se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo ligero y acetato de etilo (10:1) para proporcionar la amida 15 (1.32 g, 33%) como un aceite incoloro. RMN lH (CDC13, TMS) d: 0.73 (3H, s, 3-CH3); 0.90-1.40 (3H, m, anillo CH); 0.98 (3H, d, 6.6 Hz, 5-C¾), 1.42 (3H, s, 1-CH3); 1.63 (1H, m, anillo CH); 1.80-2.05 (1H, m, 5-CH); 2.12 (1H, de, 13.8 y 3 Hz, 6-CH); 2.33 (1H, d, 12.7 Hz, CH2Ph); 2.51 (1H, dt, 15 y 2.2 Hz, 2-CH); 3.17 (1H, d, 12.7 Hz, CH2Ph); 3.95 y 3.96 (total 2H, ambos s, CH2CO); 6.52 (1H, s amplio, NH) y 7.00-7.35 ppm (5H, m, arilo CH). d) Clorhidrato de cis-3-benciI-l,3,trans-5-trimetilciclohexanamina (4-7). Una solución de amida 15 (0.62 g, 2 mmoles) y tiourea (0.18 g, 2.4 mmoles) en una mezcla de 5 mi de etanol y 1 mi de ácido acético se somete a reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan 20 mi de NaOH acuoso 10% mientras se agita. La mezcla resultante se extrae con dietiléter (3 10 mi). Los extractos combinados se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan sobre NaOH, se filtra y se tratan con una solución de HCl seco en dietiléter. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se trata con dietiléter para proporcionar el clorhidrato de amina 4-7 (0.33 g, 35%) como un sólido incoloro. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.68 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.70-1.30 (3H, m, anillo CH); 0.73 (3H, s, 3-CH3); 1.28 (3H, s, 1-CH3); 1.50 (1H, d, 15.4 Hz, anillo CH), 1.60-1.85 (1H, m, anillo CH); 2.05 (1H, d, 16 Hz, anillo CH); 2.15-2.50 (1H, m, 5-CH); 2.47 y 3.33 (ambos 1H, d, 12.8 Hz, CH2Ph); 7.00-7.35 (5H, m, arilo CH) y 8.42 ppm (3H, s amplio, NH3+). e) l,exo-3,5-trimetil-7-fenil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno (5-4). Se prepara con 40% de rendimiento a partir de la amina libre 4-7 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18a. Ün aceite. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.94 (3H, d, 6.6 Hz, 3-CH3); 0.90-1.15 (2H, m, anillo CH); 1.26 (3H, s, 1-CH3); 1.30-1.90 (5H, m, anillo CH); 1.43 (3H, s, 5-CH3) y 7.30-7.65 ppm (5H, m, arilo CH). f) Clorhidrato de l,exo-3,5-trimetil-exo,endo-7-fenil-6-azabiciclo[3.2.1]octano (1-8). Se prepara con 33% de rendimiento a partir de la imina 5-4 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18b. Sólido incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.75-1.95 (4H, m, anillo CH); 0.86 (3H, d, 5,8 Hz, 3-CH3); 1.20 (3H, s, 1-CH3); 1.56 (3H, s, 5-CH3); 1.99 (1H, d, 14.4 Hz, 8-CH); 2.05-2.15 (1H, m, anillo CH); 2.20-2.30 (1H, m, anillo CH); 4.57 (1H, m, 7-CH); 7.24 y 7.65 (total 5H, ambos s amplio, Ph); 9.15 y 10.40 ppm (total 2H, ambos s amplio, NH2+).

Ejemplo de síntesis 26. Clorhidrato de l,5-exo-7-trimetil-2-azabiciclo[3.3.1]nonano (1-9). a) Ácido 2-{cis-3-[(2-cloroacetil)amino]-l,3,trans-5-trimetilciclohexü}acético (16). A una solución de 1.5 g (4.9 mmoles) de N-(cis-3-bencil-l,3,trans-5-trimetilciclohexil)-2-cloroacetamida (que se obtiene de una fracción con Rf de 0.7-0.8 (hexanos-EtOAc, 2:1) separada después de la síntesis del compuesto 15, Ejemplo 25c) en una mezcla de 16 mi de acetonitrilo, 16 mi de tetraclorometano y 23 mi de agua se agrega peryodato de sodio (10.5 g, 49 mmoles) y dióxido de rutenio (7 mg, 0.06 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 72 h, y después se filtra y la torta de filtro se lava con diclorometano. La fase orgánica del filtrado se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre CaCl2, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo para proporcionar el ácido 16 (0.55 g, 41%), como un aceite. RMN ? (DMSO-d6, TMS) d: 0.8-2.6 (7H, m, anillo CH); 0.84 y 0.85 (total 3H, d, 6 Hz, 5-CH3); 0.92 y 1.01 (total 3H, s, 1-CH3); 1.21 y 1.22 (total 3H, s, 3-CH3); 2.19 y 2.39 (total 2H, ambos d, 13.5 Hz, CH2CO); 3.97 ppm (2H, s, CH2C1); 7.57 y 7.70 (total 1H, ambos s amplio, NH) y 12.05 ppm (1H, s amplio, COOH). b) 2-{cis-3-[(2-cloroacetil)amino]-l,3,trans-5-trimetilciclohexil}acetato de etilo (17). Se agrega a gotas cloruro de tionilo (0.73 mi, 10 mmoles) a una solución del ácido 16 (0.55 g, 1.99 mmoles) en 5 mi de etanol seco, mientras se enfría con agua con hielo. La solución resultante se agita durante 15 h a temperatura ambiente y después se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo ligero y acetato de etilo (6:1) para proporcionar el etiléster 17 (0.32 g, 54%) como un aceite. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.7-1.6 (4H, m, anillo CH); 0.88-0.94 (3H, m, 5-CH3); 1.04 y 1.14 (total 3H, s, 1-CH3); 1.25 (2H, t, 7 Hz, CH3-etilo); 1.35 y 1.36 (total 3H, s, 3-CH3); 1.6-1.8 (1H, m, 5-CH); 2.05-2.35 (2H, m, anillo CH); 2.16 y 2.79 (total 2H, d, 13 Hz, CH2CO); 3.92 y 3.95 (total 2H, s, CH2C1); 4.12 (2H, c, 7 Hz, CH20); 6.42 y 7.28 ppm (total 1H, s amplio, NH). c) l,5,exo-7-trimetil-2-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (18). Una solución del etiléster 17 (0.32 g, 1.07 mmoles) y tiourea (0.098 g, 1.3 mmoles) en una mezcla de 5 mi de etanol y 1.2 mi de ácido acético se somete a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y los solventes se evaporan. Se agrega NaOH acuoso 10% y la mezcla se extrae con cloroformo (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre CaCl2, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo ligera y acetato de etilo (6:1, 3:1). Se recolecta una fracción con Rf 0.4 (hexano-EtOAc, 2:1) para proporcionar la lactama 18 (0.12 g, 39%) como un sólido incoloro con p.f. 176-177°C. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.89 (3H, d, 5.8 Hz, 7-CH3); 0.75-1.05 (3H, m, anillo CH); 0.99 (3H, s, 5-CH3); 1.20 (3H, s, 1-CH3); 1.24-1.36 (1H, m, anillo CH); 1.45-1.60 (2H, m, anillo CH), 1.60-1.84 (1H, m, 7-CH); 2.14 (2H, s, 4-CH2) y 5.40 ppm (1H, s amplio, NH). d) Clorhidrato de l,5,7-trimetíI-2-azabiciclo[3.3.1]nonano (1-9). Una solución de borano 1 M en tetrahidrofurano (2 mi, 2 mmoles) se agrega a una solución de lactama 18 (0.07 g, 0.385 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano y se somete a reflujo durante 15 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vuelve ácida por adición de HCl acuoso concentrado. Los solventes se evaporan bajo presión reducida y se agregan al residuo 10 mi de hexano en 10 mi de NaOH acuoso 20%. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con hexano (2 x 5 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con 10 mi de NaCl acuoso saturado y se secan sobre NaOH. El extracto se filtra y se agrega una solución de HC1 seco en dietiléter. El solvente se evapora y el residuo se trata con 5 mi de dietiléter. El precipitado se recolecta en un filtro para proporcionar el clorhidrato de amina 1-9 (0.02 g, 25%) como un sólido incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) 8: 0.80-1.85 (7H, m, anillo CH); 0.88 (3H, d, 6.5 Hz, 7-CH3); 0.96 (3H, s, 5-CH3); 1.50 (3H, s, 1-CH3); 2.10-2.40 (2H, m, 7-CH y 8-CH); 3.15-3.35 y 3.30-3.55 (ambos 1H, m, 3-CH2); 9.15 y 9.55 ppm (ambos 1H, s amplio, NH^.

Ejemplo de síntesis 27. Clorhidrato 7,7,9,9-tetrametil-l-azaspiro[4.5]decano (3-1). a) 3,3,5,5-tetrametil-l-(l-feniletil)ciclohexanol (20-1). Una solución de 3,3,5,5-pentametilciclohexanona (19) (1.54 g, 10 mmoles) en 10 mi de dietiléter se agrega a una solución 0.85 M de bromuro de feniletilmagnesio en dietiléter (25 mi, 20 mmoles) mientras se enfría con un baño con hielo. La mezcla resultante se agita durante 0.5 h y se agrega profundamente 30 mi de NILC1 acuoso saturado. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se lava con dietiléter (2 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con 20 mi de una solución de NaCl acuoso saturado y se secan sobre MgS04. La filtración y evaporación de la solución proporciona un residuo que se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo ligera y acetato de etilo (10:1) para proporcionar el ciclohexanol 20-1 (2.1 g, 82%) como un aceite. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.23 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.6 (7H, m, protones en el anillo y OH); 1.6-1.8 (2H, m, PhCH7CH?); 2.6-2.8 (2H, m, PhCH2CH2) y 7.0-7.4 ppm. (5H, m, Ph). b) 2-cloro-N-[3,3,5,5-tetrametil-l-(2-feniIetil)-ciclohexil]acetamida (21-1). Se prepara con 96% de rendimiento a partir de ciclohexanol 20-1 de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 25c. Un aceite incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.93 (6H, s, 3,5-CH3); 1.17 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.5 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH); 2.0-2.2 (2H, m, PhCH7C¾ ; 2.24 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 2.5-2.6 (2H, m, PHCüjCHs); 3.90 (2H, s, CH2C1); 6.60 (1H, s amplio, NH) y 7.1-7.3 ppm (5H, m, Ph). c) Ácido 3-{l-[(2-cloroacétil)amino]-3,3,5,5-tetrametilciclohexil}propanoico (22- ?· Se prepara con 53% de rendimiento a partir de la amida 21-1 y de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 26a. Cristales incoloros con p.f. de 130-131°C. RMN 1H (CDC13, TMS) d: 0.92 (6H, s, 3,5-CH3); 1.17 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0- 1.5 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH,); 2.0-2.4 (6H, m, OCCH2CH2, 2,6-CH); 3.97 (2H, s, CH2C1) y 6.6 ppm (IH, s amplio, NH); d) 3-{l-[(2-cloroacetil)amino]-3,3,5,5-tetrametiIciclohexil}propanoato de etilo (23-1). Se prepara con 82% de rendimiento a partir del ácido 22-1 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26b. Un aceite. RMN ? (CDCI3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.14 (6H, s, 3,5-CH3); 1.25 (3H, t, 7 Hz, C¾CH?0); 0.8-1.6 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH); 2.0-2.4 (6H, m, OCCH2CH2, 2,6-CH); 3.95 (2H, s, CH2C1); 4.11 (2H, c, 7 Hz, CH3CJ¾0) y 6.50 ppm (lH, s amplio, NH). e) 7,7,9,9-tetrametil-l-azaspiro[4.5]decan-2-ona (24-1). Se prepara con 54% de rendimiento a partir del éster 23-1 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26c. Un sólido incoloro con p.f. de 158-160°C. RMN ? (CDCI3, TMS) d: 1.01 (12H, s, 7,9-CH3); 1.19 (IH, d, 14 Hz, 8-CH); 1.27 (IH, d, 14 Hz, 8-CH); 1.45 (4H, s, 6,10-CH2); 2.02 (2H, t, 7.5 Hz, 4-CH2); 2.36 (2H, t, 7.5 Hz, 3-CH2) y 5.8 ppm (IH, s amplio, NH). f) Clorhidrato de 7,7,9,9-tetrametil-l-azaspiro[4.5]decano (3-1). Se prepara con 76% de rendimiento a partir de la espirolactama 24-1 de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 26d. Sólido incoloro. RMN ? (CDC13) TMS) d: 1.01 (6H, s, 7,9-CH3); 1.08 (6H, s, 7,9-CH3); 1.23 (IH, d, 14 Hz, 8-CH); 1.35 (IH, d, 14 Hz, 8-CH); 1.8 (4H, s amplio, 6,10-CH2); 2.0-2.2 (4H, m, 3,4-CH2); y 3.3 (2H, s, amplio, 2 CH2) y 9.4 ppm (2H, s amplio, NH2+).

Ejemplo de síntesis 28. Clorhidrato de 8,8,10,10-tetrametil-l-azaspiro- [5.5] undecano (3-2). a) 3,3,5,5-tetrametiI-l-(3-fenilpropil)ciclohexanol (20-2).

Se prepara con un rendimiento de 90% a partir de la cetona 19 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 27a. Un aceite incoloro. RMN ? (CDCI3, TMS) d: 0.86 (6H, s, 3,5-CH3); 1.19 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.8 (11H, m, protones del anillo, OH y PhCHzCHjCHz); 2.60 (2H, t, 7.5 Hz, PhCH7CH?CH7); y 7.1-7.4 ppm (5H, m, Ph). b) 2-cloro-N-[3,3,5,5-tetrametiI-l-(3-feuilpropil)-ciclohexil]acetamida (21-2). Se prepara con 37% de rendimiento a partir de ciclohexanol 20-2 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25c. Sólido incoloro p.f. 83-85°C. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.89 (6H, s, 3,5-CH3); 1.13 (6H, s, 3,5-CH3); 0.9-1.9 (8H, m, 4-CH2, 2,6-CH y PhCH?CH7CH7): 2.15 (2H, d, 14.5 Hz, 2,6-CH); 2.56 (2H, t, 8 Hz, PhCH2CH2CH2); 3.93 (2H, s, CH2C1); 6.5 (1H, s amplio, NH) y 7.1-7.4 ppm (5H, m, Ph). c) Ácido 4-{l-[(2-cloroacetil)amino]-3,3,5,5-tetrametilcicIohexil}butanoico (22-2). Se prepara con 74% de rendimiento a partir de la amida 21-2 de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 26a. Sólido incoloro con p.f. 140-141°C. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.15 (6H, s, 3,5-CH3); 0.9-1.8 (8H, m, 4-CH2, 2,6-CH, OCCH,CH7CH?): 2.17 (2H, d, 14.2 Hz, 2,6-CH); 2.33 (2H, t, 7.2 Hz, OCCH2CH2CH2); 3.97 (2H, s, CH2C1) y 6.6 ppm (1H, s amplio, NH). d) 4-{l-[(2-cIoroacetil)amino]-3,3,5,5-tetrametilciclohexil}butanoato de etilo (23-2). Se prepara con 98% de rendimiento a partir del ácido 22-2 de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 26b. Un aceite incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.14 (6H, s, 3,5-CH3); 1.25 (3H, t, 7 Hz, CH3CH20); 0.9-18 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH, OCCH^OfrCH?): 2.18 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CH); 2.26 (2H, t, 8.4 Hz, OCCH2CH2CH2); 3.95 (2H, s, CH2C1); 4.13 (2H, c, 7 Hz, CH.CH7O) y 6.52 ppm. (1H, s amplio, NH). e) 8,8,10,10-tetrametil-l-azaspiro[5.5]undecan-2-ona (24-2). Se prepara con 76% de rendimiento a partir del éster 23-2 de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 26c. Sólido incoloro con p.f. 126-128°C. RMN ? (CDC13) TMS) d: 1.01 (6H, s, 8,10-CH3); 1.09 (6H, s, 8,10-CH3); 1.19 y 1.30 (ambos 1H, d, 14 Hz, 9-CH2); 1.39 y 1.46 (ambos 2H, d, 14 Hz, 7,11-CH2); 1.63-1.90 (4H, m, 4.5-CH2); 2.33 (2H, t, 6 Hz, 3-CH2) y 5.8 ppm (1H, s amplio, NH). f) Clorhidrato 8,8,10,10-tctrametil-l-azaspiro[5.5]-undecano (3-2). Se prepara con 45% de rendimiento a partir de la espirolactama 24-2 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26d. Un sólido incoloro. RMN ? (CDC13, TMS) d: 1.01 (6H, s, 8,10-CH3); 1.09 (6H, s, 8,10-CH3); 1.0-2.1 (12H, m, 3,4,5,7,9,11-CH2); 3.1 (2H, s amplio, 2-CH2) y 9.1 ppm (2H, s amplio, NH2+).

Ejemplo de síntesis 29. Clorhidrato de 8,10,10-trimetiI-6-azatricicIo-[6.3.1.01,6]dodecano (2). a) 8,10,10-trimetil-6-azatriciclo[6.3.1.0,,6]dodecan-5-ona (25). Se prepara con 20% de rendimiento a partir de la espirolactama 24-2 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20b. Un aceite. RMN ? (CDC13, TMS) d: 0.95 (3H, s, 10-CH3); 1.00 (3H, s, IO-CH3); 1.08 (3H, s, 8-CH3); 1.20 (1H, d, 12 Hz) y 1.25-1.70 (5H, m, 9,11,12 CH2); 1.75-1.90 (4H, m, 2,3-CH2); 2.25-2.40 (2H, m, 4-CH2); 3.14 y 3.43 ppm (ambos 1H, d, 12.0 Hz, 7-CH2). b) Clorhidrato 8,10,10-trimetil-6-azatriciclo-[6.3.1.01 6]dodecano (2). Se prepara con 36% de rendimiento a partir de la lactama 25 de acuerdo con el procedimiento que se indica en el Ejemplo 26d. Un sólido incoloro. RMN ? (CDCI3, TMS) d: 0.85-2.45 (12H, m, 2,3,4,9,11,12-CH2); 0.99 (3H, s, IO-CH3); 1.05 (3H, s, 10-CH3); 1.19 (3H, s, 8-CH3); 3.12 (2H, m, 5-CH2); 3.20-3.75 (2H, m, 7-CH2) y 9.05 ppm (1H, s amplio, NH*).

B. EJEMPLOS DE TRATAMIENTO Los siguientes Ejemplos de tratamiento ilustran la invención sin limitar su alcance.

EJEMPLO DE TRATAMIENTO 1 : Memantine combinada con inhibidores de acetilcolinesterasa es bien tolerada y eficaz en ensayos clínicos humanos a gran escala Los presentes inventores llevaron a cabo un estudio entre médicos alemanes. El estudio trabajó con 158 pacientes que presentan demencia con una edad media de 74 anos, quienes fueron tratados con memantine en combinación con AChEI. Se prescribió memantine con un intervalo amplio de dosis diarias (5-60 mg/día, media de 20 mg día) y se combinó con AChEI, en 84% de los casos donepezil. La politerapia (tratamiento combinado) fue bien tolerado en casi todos los pacientes (98%) dentro de un período de observación promedio de 4 meses, a dosis estable. No hubo sucesos adversos graves ni se experimentaron cambios en la química sanguínea en la mayor parte de los pacientes (96% y 80% respectivamente); la totalidad de los 6 sucesos adversos reportados se presetaron sin secuelas y sin necesidad de suspender ningún medicamento. El estado clínico global de la mayor parte de los pacientes mejoró (54%) o permaneció estable (39%). Estos datos indican que la administración conjunta de memantine con AChEI es inocua, bien tolerada y eficaz.

Métodos Se utilizaron en los estudios los siguientes medicamentos: Memantine (AXURAMR Merz Pharrnaceuticals GmbH, Frankfurt, Alemania; nombre comercial anterior AKATINOLMR); Donepezil (ARICEPTMR, Eisai GmbH, Frankfurt y Pfizer GmbH, Karlsruhe, Alemania); Rivastigmina (EXELONMR, Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, Alemania); Tacrina (COGNEXM , OTL Pharma, París, Francia). Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con la reguladora aplicable en Alemania. El estudio se administró a través de la práctica privada en clínicas para la memoria en Alemania. La información solicitada incluye datos demográficos básicos, dosificación, clasificación clínica global, tolerabilidad, química de laboratorio y cambios en la medicación concomitante. Se recolectaron datos únicamente para pacientes cuyos resultados son adecuados para su mejor dosis individual para ambos medicamentos, en una dosis diaria estable durante por lo menos 4 semanas. Para la mayor parte de los pacientes, el período de observación de 4 meses comenzó con el inicio de la medicación conjunta. Las variables recolectables al inicio y al final del intervalo de observación se evaluaron estadísticamente por análisis de la impresión clínica y la determinación del cambio anterior o posterior. De los 158 pacientes examinados, 81 (51%) son del género femenino y 69 (44%) son del género masculino; se perdió la información de género de 8 pacientes. La - edad varía de 26 a 100 años y promedian 74 años. Un paciente de 26 años de edad fue tratado debido a daño cognoscitivo orgánico y no se especificó adicionalmente. Los diagnósticos [proporcionados también como códigos ICD 10] incluyen enfermedad de Alzheimer (AD) [F 00 y G 30] (121 pacientes, 77%), demencia vascular [F 01] (14 pacientes, 9%), demencia no especificada [F 014] (14 pacientes, 9%), enfermedad degenerativa del sistema nervioso [G 31] (2 pacientes, 1%) y demencia secundaria a otras enfermedades [F 02 y G 04] (2 pacientes, 1%); el diagnóstico no se especificó para 5 pacientes (3%). Muchos pacientes se presentaron sin enfermedad concomitante (43 pacientes, 27%), pero se reportó comúnmente la enfermedad del sistema circulatorio (58 pacientes, 37%). La dosis diaria de memantine varía de 5 a 60 mg; la dosis mediana fue de 20 mg/día, según se recomienda (72, 46%). Por mucho, la mayor parte de los pacientes (132, 84%) recibieron de manera conjunta donepezil; rivastigmina y tacrina mientras que otros se les administraron AChEI; la galantamina no ha sido comercializada completamente en este momento; el AChEI se especificó por el médico en 2 pacientes (Tabla 1).

Tabla 1: Dosis diarias de memantine y AchEI Dosis de AchEI son medianas. Abreviaturas: n = número de pacientes En la fecha de referencia fijada en el análisis estadístico se calculó la duración de tratamiento como mediana; la memantine se había administrado para una mediana de 0.5 años (0.09-7.27, n = 157) y los AChEI para una mediana de 0.6 años (0.1- 4.99, n = 141). Para 141 pacientes, la secuencia de inicio para el tratamiento con memantine y los AChEI, respectivamente, se proporcionan (Tabla 2).

Tabla 2: Secuencia de tratamiento Resultados El médico calificó la tolerabilidad de la medicación conjunta como "muy buena" para la mayor parte de los pacientes (89, 56%) y "buena" para la mayor parte de los pacientes restantes (66, 42%). Se perdieron dos determinaciones de tolerabilidad y se juzgó con la tolerabilidad como "pobre" para 1 paciente. De los 158 pacientes sometidos a politerapia (tratamiento combinado) 6 experimentaron sucesos adversos; todos los sucesos adversos se resolvieron sin secuencias y sin tener que suspender el medicamento. Cinco de los 6 sucesos adversos se reportaron durante la combinación de memantine y donepezil mientras que uno se presentó después de la medicación conjunta de memantine y rivastigmina. De estos 6 sucesos adversos, 2 se consideraron como posiblemente y por probablemente relacionados con memantine (gravedad ligera); uno se considera como probablemente relacionado con donepezil (gravedad moderada) y para el resto no se proporcionó determinación de causalidad. Ninguno de los sucesos adversos se clasificó como grave o inesperado. Para determinar la eficacia de la politerapia, la documentación incluye una escala categórica de 4 puntos para la determinación de la impresión clínica global, por parte del médico (muy buena/buena/mala/peor). Esta determinación se realizó para 155 pacientes. La amplia mayoría de pacientes fueron clasificados como con mejoría (84, 54%) o estabilizados (60, 39%). Para los 11 pacientes restantes, el estado técnico empeoró (9, 6%) o su estado no se pudo especificar (2, >1%). En una sección de comentarios libres no operacionalizados de esta forma de observación, los médicos con frecuencia agregaron descripciones en relación a las capacidades comunicativas mejoradas y al humor alegre.

Discusión Actualmente, existen dos principios terapéuticos aprobados disponibles para AD: inhibición de AChE o antagonismo al receptor de NMDA. Dada la naturaleza de AD que afecta a los diversos sistemas neurotransmisores y con los datos que fundamentan este estudio, los presentes inventores establecieron la hipótesis de que la farmacoterapia y eficacia clínica óptimas puede mejorarse al combinar varias soluciones. Antes de este estudio se desconocía la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la intervención combinada en humanos que involucrara a ambos agentes terapéuticos. Los AChEI promueven la transmisión colinérgica y se han aprobado varios para AD ligera a moderada (Farlow et al., Arch. Neurol., 2001, 58:417-422; Knapp et al., JAMA, 1994, 271 :985-991; Mohs et al., Neurology, 2001, 14:481-488; Zurad, Drug Benefit Trends, 2001, 13:27-40). Se establece la suposición de que Memantine reduce la excitotoxicidad neuronal inducida por glutamato y es efectivo sintomáticamente también en AD avanzada (Winbald y Poritis, 1999, supra). Recientemente se ha obtenido una opinión positiva por la CPMP para la aprobación en la Unión Europea. Brevemente se ha encontrado en el mercado alemán a Memantine durante muchos años en lo que se denomina la indicación de "síndrome de demencia" el cual incluye la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. El presente estudio proporciona el primer tratamiento farmacológico combinado (politerapia) racional en AD que demuestra por primera vez el efecto benéfico de combinar memantine con los AChEI. Más de la mitad de los pacientes fiieron sometidos a análisis se clasificaron por sus médicos como clínicamente mejorados. Este tipo de resultado nunca había sido observado antes. Los tratamientos anteriores se han obtenido únicamente indicando una disminución a la velocidad de deterioro. El tratamiento actual obtiene un progreso significativamente más lento en ciertos síntomas y una mejoría (es decir, reversión del deterioro) en otros. Además, los datos clínicos reportados en la presente muestran la ausencia de cualquier suceso adverso grave o interacción de medicamentos: una amplia proporción de pacientes toleraron bien la combinación. En contraste con un ambiente experimental controlado, los presentes hallazgos se basan en condiciones de vida real con un intervalo de dosificación notablemente amplio para memantine, en algunos casos sobrepasando la dosis diaria recomendada de 20 mg; la dosis diaria prescrita realmente de los AChEI por otra parte, parece variar dentro del extremo inferior de los intervalos de dosificación para estas sustancias, particularmente para rivastigmina. Alentados por estos resultados, los inventores razonaron que el tratamiento de memantine combinado con AChEI puede frenar el avance de la enfermedad al proporcionar neuroprotección de la excitotoxicidad y mejorar el funcionamiento cognoscitivo al mejorar la neurotransmisión tanto glutamatérgica como colinérgica (Jacobson, Evidence Based Mental Health, 1999, 2:112-113; Parsons et al, 1999, supra; Danysz et al., 2000, supra).

EJEMPLO DE TRATAMIENTO 2: El uso de cultivos celulares en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer para evaluar los diversos parámetros de la politerapia del derivado de 1-aminociclohexano AChEI Los signos clínicos de AD en humanos resultan de la degeneración selectiva de neuronas en regiones cerebrales críticas para la memoria, funcionamiento cognoscitivo y personalidad. La disfunción y muerte de estas neuronas genera números reducidos de marcadores sinápticos en sus campos objetivo; la interrupción de la comunicación sináptica se manifiesta por prejuicios mentales y finalmente por demencia grave. Se encontraron dos tipos de agregados proteínicos en el cerebro los cuales son marcas distintivas patológicas de AD: grupos neurofibrilares intracelulares y placas amiloides extracelulares (para una revisión reciente véase Wong et al., Nature Neurosci., 2002, 5: 633-639). Ambos, grupos y placas, se localizan de manera preferencial en la corteza, campo y amígdala. Los grupos neurofibrilares son inclusiones que se localizan dentro de los cuerpos celulares y las dendritas proximales y dentro de las expansiones filamentosas en los axones distales y las terminales sinápticas. Las isoformas hiperfosforiladas de la proteína tau asociada a microtúbulos, la cual se ensambla en filamentos helicoidales pareados poco solubles, son la característica central de estos grupos neurofibrilares (Goedert et al., Curr. Opin. Neurobiol., 1998, 8: 619-632). Las placas extracelulares que resultan de concentraciones elevadas de una proteína de aproximadamente 4.2 kilodalton (l D) de aproximadamente 39-43 aminoácidos denominada como péptido amiloide ß (ß??) o algunas veces ?ß, ?ß? o ß/?4 (véase, por ejemplo Glenner y Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun, 120:885-890, 1984; patente de E.U.A. No. 4,666,829). El análisis molecular biológico y químico proteínico han demostrado que ß?? es un fragmento pequeño de una proteína precursora mucho más grande, denominada como la proteína precursora amiloide ß (APP). APP es una proteína transmembranal tipo I que habitualmente se expresa en muchos tipos de células diferentes, pero particularmente abundante en neuronas. Los monómeros de ß?? forman oligómeros y multímeros los cuales se ensamblan en protofilamentos y después en fibrillas. Finalmente, las fibrillas de ß?? se depositan como núcleos amiloides de placas neuríticas o seniles (amiloidosis), las cuales son estructuras complejas que también contienen neuritas distróficas, astrocitos y microglia. Los péptidos ß?? patogénicos se generan por separación de APP por tres proteasas diferentes denominadas secretasas a-, ß- y y. La secretasa a-separa APP dentro de ?ß para proporcionar el derivado secretado, sAPPa, el cual impide la formación de ?ß. En contraste, las separaciones de APP por las secretasas ß y ? resulta en producción de ß?? lo que lleva a deposiciones amiloides (véase Wong et al, 2002, supra). En algunos individuos con AD de inicio temprano, la enfermedad puede ser heredada como un rasgo dominante autosómico (es decir, únicamente se necesita una sola copia de gen muíante para provocar la enfermedad). Tales mutaciones se identifican en por lo menos tres genes diferentes: APP, presenilina 1 (PS1) y presenilina 2 (PS2) (Price et al, Annu. Rev. Genet, 1998, 32: 461-493; Hardy et al, Science, 1998, 282: 1075-1079; Tanzi, Neuron, 2001, 32: 181-184; Selkoe, ibid, pp. 177-180; Sherrington et al, Nature, 1995, 375: 754-760; Levy-Lahad et al, Science, 1995, 269: 973-977; Rogaev et al, Nature, 1995, 376: 775-778). Diversas mutaciones de APP reportadas en casos de FAD (AD familiar) son sitios de separación cercanos involucrados en la formación de ß?? (véase, por ejemplo, Goate et al.', 1991, Nature, 349:704-706; Harían et al, 1991, Nature, 353:844-846; Murrell et al, 1991, Science, 254:97-99; y Mullan et al, 1992, Nature Genet, 1 :345-347). La APP 717 se localiza cerca de la parte C terminal de ß?? y facilita la actividad de secretasa ß, lo que genera una secreción aumentada de un péptido ß?? más grande y más tóxico, ß??42. Este péptido ß??42 más grande se considera que promueve la formación de agregados de ß?? y placas amiloides. La mutación APPswe, una mutación doble en la parte N terminal de ß??, incrementa la separación de BACE1 y se asocia con concentraciones elevadas de péptidos ß?? que incluyen ß??42. En contraste, las mutaciones de APP dentro del dominio del péptido ß?? (por ejemplo, APP-E693Q, A692G o E693G) no incrementa la concentración de ß?? sino que pueden provocar amiloidosis al incrementar el oligómero ß?? o la formación de protofibrillas. PS1 y PS2 codifican para las proteínas transmembranales de paso múltiple altamente homologas de 43 a 50 kD que son procesadas para fragmentos estables N terminal y C terminal y se expresan ampliamente, pero con baja abundancia en el sistema nervioso central. PS1 influye en el procesamiento de APP (Borchelt et al. Neuron, 1997, 19: 939-945; Wong et al., 2002, supra). Se ha reportado que el gen para PS1 alberga más de 80 mutaciones diferentes de FAD (véase base de datos de mutación AD, http://molgen-www.uia.ac.be), mientras que únicamente un número pequeño de mutaciones se han encontrado en familias relacionadas con PS2. La amplia mayoría de anomalías en el gen para PS son mutaciones sin sentido que resultan en sustituciones de un solo aminoácido lo que en general parece influir en la actividad de secretasa e incrementar la generación del péptido ß??42. Una de las estrategias terapéuticas actuales en AD es una reducción en las concentraciones de ß?? tóxico. Existe cada vez más información científica que fundamenta que los AChEI pueden alterar el procesamiento de APP. Por ejemplo, se ha demostrado que tacrina reduce la liberación de la forma secretada de APP, sAPPa, y de ß?? total, ß??40 y ß??42 en células de neuroblastoma humanas en ausencia de cualquier daño o toxicidad celular detectable (Lahiri et al., Mol. Brain Res. 1998, 62: 131-140). Los receptores de NMDA también se han relacionado en las cascadas de señalización que afectan o que son afectadas por el procesamiento de APP. Por lo tanto, en neuronas de hipocampo cultivadas, se ha demostrado que los sAPPa suprimen selectivamente las corrientes mediadas por NMDA (Furukawa y Mattson, Neuroscience, 1998, 83: 429-438). El presente inventor y los colaboradores han estudiado el efecto de memantine (un antagonista de receptor de NMDA) en el procesamiento de APP en células de neuroblastoma humanas cultivadas SK-N-SH. Las células fueron tratadas con memantine (1 -4 µ?) o vehículo, y se midieron las concentraciones de sAPP o ß??40 en el medio acondicionado así como el APP intracelular total, mediante inmunotrasnferencia Western o por ELISA utilizando anticuerpos específicos. Los resultados indican que el tratamiento de células de neuroblastoma humano con concentraciones terapéuticas de memantine (1-4 µ?) resulta en una disminución de sAPP y de las concentraciones de ß??40 en el medio acondicionado sin afectar las concentraciones de APP intracelular total. La viabilidad y toxicidad celular, determinada por los ensayos de MTT y LDH no se vio alterada por memantine en las concentraciones anteriores. La disminución observada en las concentraciones de sAPP y ß??40 se presentan sin un incremento concomitante en las concentraciones de APP celular por memantine, lo que sugiere que memantine puede inhibir potencialmente la vía amiloidogénica (formación amiloide). Por lo tanto, parece que memantine tiene el potencial para disminuir la deposición de péptidos ?ß fibrilogénicos en el cerebro. Los presentes inventores también han decidido determinar los efectos de administrar diversas concentraciones de la combinación del derivado de 1-aminociclohexano (por ejemplo memantine o neramexane) y AChEI (por ejemplo galantamina, tacrina, donepezil o rivastigmina) en la secreción y procesamiento de diversos derivados de APP (sAPPa y ß?? total, ß??^ y ß AP 2) in vitro, en un cultivo celular. Las líneas de células adecuadas incluyen líneas de células humanas y animales, tales como líneas de célula de neuroblastoma humano (por ejemplo SK-N-SH), líneas de células de neuroglioma humana y células HeLa humanas, la línea de célula de riñon humano HEK-293, células endoteliales humanas primarias (por ejemplo células HUVEC), fibroblastos humanos primarios o linfoblastos, células cerebrales mixtas humanas primarias (que incluye neuronas, astrocitos y neuroglía), células de ovario de hámster chino (CHO), y similares. Se prefieren para uso de acuerdo con la presente invención las líneas de células humanas que expresan variantes de APP y que producen en demasía ß??, por ejemplo variantes de APP que tienen una o varias sustituciones de aminoácidos directamente en la parte N terminal de sitio de separación ß?? (por ejemplo células K293, las cuales expresan ADN para APP que presenta la mutación doble [Lys595 Asn595 y Met596 Leu596] que se encuentra en una familia FAD sueca, la cual produce aproximadamente seis a ocho veces más ß?? en comparación con células que expresan APP normal, como se describe en la patente de E.U.A- No. 6,284,221). Las concentraciones de derivado de 1-aminociclohexano y de AChEI que resultan en una disminución terapéuticamente significativa en el procesamiento o secreción de ß?? amiloidogénico en cultivos celulares se prueba adicionalmente in vivo al monitorear las concentraciones de ß?? en modelos de animales transgénicos de AD, tales como los modelos de animales de ratón que expresan minigenes de APP que codifican para mutantes de APP unidos a FAD (por ejemplo swe o 717, como se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 5,912,410) o el modelo de ratón muíante doble descrito por Borchelt et al. (Neuron, 19: 939-945, 1997). Esíe úlíimo ratón transgénico expresa de manera conjunía AD familiar de inicio temprano (FAD)-presenilina 1 (PS1) humana unida, variante (A246E) y mutaciones que albergan APP quimérico de ratón/humano unido a su descendencia FAD Swedish (APPswe). Estos ratones desarrollan depósitos amiloides numerosos mucho más pronto que ratones pareados en edad que expresan APPswe y PS humano tipo silvestre. La expresión de minigenes de APP que codifican para mutantes de APP unidos FAD y en particular la expresión conjunía de PS1 humano mulante A246E y APPswe eleva los niveles de ß?? en el cerebro y estos ratones desarrollan numerosos depósitos y placas de ß?? difusas en el hipocampo y la corteza (Calhoun et al., Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 1999, 96: 14088-14093). Estas placas contienen neuritas (algunas muestran inmunorreactividad tau hiperfosforiladas), astrocitos y microglia; no obstante, no están presentes los grupos neurofibrilares. Para obtener ratones tanto con placas como con grupos, los ratones transgénicos APP mutaníes deben aparearse con ratones que expresen el imitante tau P301L (Lewis et ai, Science 2001, 293: 1487-1491), una mutación unida a demencia frontotemporal familiar con parkinsonismo (FTDP). Estos y otros modelos de animales transgénicos de AD están caracterizados por diversos defectos cognoscitivos tales como pérdida de neuronas, deficiencias en el aprendizaje, problemas en la memoria de reconocimiento de objetos y problemas con referencia de alternación espacial y memoria de trabajo (Chen et al, Nature, 2000, 408: 975-979). Las mejoras en tales defectos también se utilizan para determinar la eficacia de la politerapia de la invención (que incluye la determinación de efectos aditivos y sinergísticos). Específicamente se estudiaron cuatro grupos de animales transgénicos: el grupo I control no recibe tratamiento, el grupo II control recibe el derivado de 1-aminociclohexano (tal como memantine o neramexane), el grupo control III recibe AChEI (tal como galantamina, tacrina, donepezil o rivastigmina), y el grupo experimental IV recibe un tratamiento combinado de un derivado de 1-aminociclohexano y AChEI. La administración de los medicamentos se lleva a cabo durante períodos de tiempo definidos y es seguido por pruebas, por ejemplo, (i) capacidades de aprendizaje, (ii) memoria, (iii) el nivel de ß??40 o de fragmentos ß??42 en los fluidos corporales, (iv) la cantidad de placas amiloides ß dentro del cerebro y (v) inmunorreactividad de tau hiperfosforilada dentro del cerebro. Una mejoría en cualquiera de los primeros dos criterios y una disminución en los últimos tres criterios en el grupo IV experimental (en comparación con los grupos control) se utiliza para la medición de la eficacia de la politerapia de la invención. Los modelos de animales transgénicos se utilizan adicionalmente para determinar las dosificaciones óptimas, la eficacia, toxicidad así como los efectos secundarios asociados con la politerapia de la invención.

EJEMPLO DE TRATAMIENTO 3: Estudio de la interacción farmacocinética de Memantine y ARICEPTMR en sujetos jóvenes sanos Introducción Después de la administración oral en el hombre, se ha demostrado que memantine es absorbido por completo (biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 100%). Después de administración de 14C-memantine se recupera 84% de la dosis, principalmente en orina. El tiempo para las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) posterior a las dosis orales de 10 a 40 mg de memantine varía entre 3 y 8 horas. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) después de una dosis oral única de 20 mg varía entre 22 y 46 ng/ml. Los valores de ABC y Cmax de memantine se incrementan proporcionalmente con la dosis sobre un intervalo de dosis de 5 a 40 mg. La vida media de memantine es de aproximadamente 60-80 horas. Estudios in vitro han demostrado un potencial bajo de interacción de medicamentos entre memantine y medicamentos metabolizados vía el sistema citocromo P450. El clorhidrato de Donepezil (ARICEPTMR), es un inhibidor específico, basado en piperidina, de acetilcolinesterasa (AChE) que actualmente ha sido aprobado en los Estados Unidos y en otras partes para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer (AD) ligera a moderada. La farmacocinética de donepezil después de administración oral es proporcionalmente lineal a la dosis. Después de una dosis de 5 mg/día de donepezil durante 28 días en sujetos sanos, se obtienen concentraciones plasmáticas máximas (Cmax = 34.1 ng/ml) aproximadamente a las 3 horas (Tiseo et al, Br. J. Clin. Pharmacol., 46 (Suppl. 1): 13-18, 1998). Donepezil tiene una vida media de aproximadamente 70 horas. Los presentes inventores establecieron determinar: (i) si existe una interacción farmacocinética in vivo entre memantine y donepezil, y (ii) si la administración conjunta de memantine afecta la capacidad de donepezil para inhibir la actividad de AChE.

Diseño de estudio Población objetivo: El ensayo se diseñó después de consentimiento escrito e informado. Se incluyeron en el estudio 24 sujetos sanos jóvenes (16 del género masculino y 8 del género femenino). La edad media, el peso y la altura fueron de 27.6 años (18-35 años), 73.6 kg y 171.4 cm, respectivamente). Seis sujetos eran de la raza blanca y 18 eran no caucásicos (negros). Se requiere para inclusión en el estudio y su finalización un examen físico normal, signos vitales (presión sanguínea diastólica y sistólica, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria, temperatura y peso corporal), química sérica, hematología, urianálisis, resultado negativo de la prueba contra VIH 1 y 2, HbsAg, anticuerpos contra HCV y VDRL/RPR. Los sujetos del género femenino necesitaban demostrar una prueba con un resultado en suero negativo para embarazo antes del inicio del estudio y una prueba de orina negativa en orina en el día 1, y que hallan estado utilizando un método de control natal aceptado médicamente (que no incluirá anticonceptivos orales) durante por lo menos - - 30 días antes del análisis y que continuarán utilizándolo hasta el momento del estudio. Los sujetos no presentaban hábito de fumar (no habían fumado en los últimos 2 años). Diecienueve sujetos completaron el estudio. Los sujetos 8, 12 y 21 retiraron el consentimiento, el sujeto 9 se excluyó por no cumplir con el procedimiento y el sujeto 22 se perdió cuando se realizaba el seguimiento. Procedimientos de estudio Los sujetos recibieron una tableta de memantine de 10 mg en el día de estudio 1. Se obtuvo un perfil de muestreo sanguíneo de memantine al inicio en el día 1 seguido por un período de eliminación de 14 días. Comenzando en el día 15, el sujeto ingirió una tableta de ARICEPTMR de 5 mg diariamente durante 7 días. Comenzando en el día 22, los sujetos ingirieron dos tabletas de ARICEPTMR de 5 mg (10 mg de donezepil) una vez al día durante 22 días. En el día 42 a los sujetos se les extrajo sangre antes de administrar la dosis de donepezil. Se obtuvieron muestras de sangre para la determinación del perfil farmacocinético de la concentración de donepezil y la actividad de AChE en eritrocitos (RBC). En el día 43, los sujetos recibieron 10 mg de memantine de manera concomitante con la última dosis de 10 mg de donepezil en la mañana. Las muestras de sangre para la elaboración del perfil farmacocinético de las concentraciones de donepezil y memantine y la elaboración del perfil farmacodinámico de la activdad de AChE en RBC se obtuvo comenzando el día de estudio 43. Recolección y procesamiento de las muestras de sangre Se recolectaron 43 muestras de plasma durante el estudio para el análisis farmacocinético y farmacodinámico. Las muestras de sangre para la determinación de concentración de memantine se recolectaron después de la dosificación en el día 1 a la hora 0 (antes de la dosis) así como las 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 hasta 192 horas posteriores a la dosis. Se recolectaron muestras de sangre para la determinación de la concentración de donepezil antes de la dosis de cada sujeto a las 0 horas y los días 15, 40 y 41. Se recolectaron muestras de sangre para la determinación de la concentración de donepezil en el día 42 a: 0 h (antes de la dosis), 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas posteriores a la dosis. Las muestras de sangre para la determinación de donepezil y las concentraciones de memantine se recolectaron el día 43 a las 0 h (antes de la dosis) así como las 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas posteriores a la dosis. Las muestras de sangre adicionales para determinación de concentraciones de memantine, posteriores a la dosificación en el día 43 se recolectaron a las 48, 72, 96, 120, 144, 168 y 192 horas posteriores a la dosis. Las muestras de sangre extraídas en el día 15 (0 h) en el día 42 (0, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas) y en el día 43 (0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas) también se utilizaron para la determinación de actividad de AChE en los eritrocitos. Procesamiento de las muestras de sangre para determinación de memantine y donepezil. Se recolectaron aproximadamente 7 mi de sangre directamente en tubos VacutainerMR previamente enfriados con tapa verde, de 7 mi y 10 mi (que contienen heparina de sodio). Las muestras de sangre se centrifugaron en los siguientes 30 minutos desde el momento de la extracción, a 2,500 g durante 10 minutos a 4°C y el plasma se cosecha y se transfiere a tubos de polipropileno codificados y enfriados previamente. Las muestras después se congelan lo más rápido posible en un baño de alcohol isopropílico/hielo seco y se almacenan en un congelador a -70°C. Procesamiento de la muestra de sangre para determinar la actividad de AChE en eritrocitos: A partir del residuo de sangre que permanece después de la recolección del plasma en los días 15, 42 y 43, la porción de la capa leucocítica (porción superior de la sangre centrifugada que permanece entre los eritrocitos y el plasma) se extrajo y se desechó. Los eritrocitos restantes se colocan en tubos de polipropileno con tapón roscado, se congelan rápidamente en un baño de alcohol de isopropileno y se colocan en un congelador a -70°C. Las muestras de eritrocitos se congelaron en los siguientes 20 minutos a partir de la extracción de sangre.

Procedimientos analíticos Memantine Se midieron las concentraciones plasmáticas de memantine utilizando separación cromatográfica líquida de alta resolución utilizando el método de detección espectrométrico de masas (CL/EM/EM). Se utilizó un estándar interno de [2H6]memantine. Las muestras de sangre se acidificaron con 70 µ? de ácido clorhídrico 0.01 N. Se agrega amortiguador de bicarbonato de sodio 0.5 M y los compuestos se extraen con acetato de etilo. La capa orgánica se evapora bajo vacío a temperatura ambiente. El residuo seco se analiza después de dilución o reconstitución en fase móvil. Los componentes de las muestras diluidas o reconstituidas se separan en una columna Zorbax SBC8 (4.6 x 150 µp?, 3.5 gm) y se detectan por ionización química a presión atmosférica (APCI) con un monitoreo de reacción seleccionado (SRM) en el modo de ión positivo. El SRM utiliza iones de producto positivo precursor de m/z 180, 163 y m/z 186 169 para monitorear memantine y su estándar interno, respectivamente. Los iones moleculares protonados de memantine y [2H6]memantine son los iones precursores para el modo SRM. La proporción de altura pico del ión de producto de memantine respecto al de su estándar interno es la respuesta utilizada para cuantificación. La precisión y exactitud de las muestras de control de calidad de memantine en plasma humano está dentro de 7.7% y varía entre 0.4 a 6.9%, respectivamente (incluyendo valores atípicos). El límite inferior de cuantificación es de 0.5 ng/ml. Donepezil El método analítico para la determinación de donepezil en plasma humano involucra extracción líquido/líquido y CL EM/EM. Ensayo de inhibición de acetilcolina esterasa Se utiliza un ensayo de radioenzima para determinar la actividad de AChE en eritrocitos (RBC) y para determinar la inhibición de actividad de AChE por donepezil en RBC. Las alícuotas de los homogeneizados tanto del control como de la muestra de estudio de RBC se incluyen con yoduro de [3H] acetilcolina, el cual se hidroliza por el AChE en la muestra de RBC. La reacción enzimática se detiene por adición de ácido cloroacético y el producto de hidrólisis, [3H] acetato, se extrae en una mezcla de centelleo líquido y se realiza el conteo. Se calcula la actividad de AChE (nmoles de acetilcolina hidrolizada por minuto en base en las cuentas por minuto). Las mediciones de actividad en el día 15 (antes de la primera dosis de donepezil) se establece como 100% de actividad.

Análisis de datos farmacocinéticos y farmacodinámicos Análisis farmacocinético Se determinaron los siguientes parámetros a partir de las concentraciones - - plasmáticas de memantine después de la administración de una sola dosis de memantine, tanto sola como combinada con donepezil: el área bajo la concentración plasmática versus la curva de tiempo (ABCo-t y ABC0- ), la concentración plasmática máxima (Cmax), el tiempo de concentración plasmática máxima (Tmax), la vida media de eliminación (T1/2), el tiempo de residencia medio (MRT), la depuración oral (CL/F) y volumen de distribución aparente (Vz/F). Posterior a la administración de dosis múltiple de donepezil solo y combinado con memantine, se determinaron los siguientes parámetros a partir de los datos de concentración de donepezil en plasma: Cmax, Tmax, ABCo-24 y CL/F. Las concentración plasmáticas máximas (Cmax) y el tiempo de la concentración máxima (Tmax) para memantine y donepezil se determinaron por observación. Análisis farmacodinámico Se determinó la actividad de AChE en los RBC al inicio (antes de la administración de donepezil) y después de la administración de donepezil solo (día 42) y con memantine (día 43). Se determinaron los siguientes parámetros farmacodinámicos a partir de los datos de actividad de AChE: AmaX, Amjn, ABCA, % de inhibición, IMAX y ABCi. La actividad de AChE medida en el día 15, antes de la primera dosis de donepezil, representa los valores de actividad iniciales y se establece como la actividad 100%. Amax es la actividad máxima de AChE, expresada como un por ciento de línea de base (control), observada durante el intervalo de 0-24 horas los días 42 y 43. Amjn es la actividad mínima de AChE, expresada como un por ciento de línea de base, observado durante el intervalo de 0-24 horas los días 42 y 43. ABCA es la curva del área bajo la actividad de AChE (% de línea de base) versus tiempo, de 0 a 24 horas. % de inhibición es la inhibición de actividad de AChE por donepezil, expresado como por ciento de cambio a partir de los valores antes de la dosis: Imax es el por ciento de inhibición máxima observada durante un intervalo de 0-24 horas los días 42 y 43.

- - ABC[ es la curva del área debajo del % de inhibición versus tiempo, calculada utilizando la regla trapezoidal lineal.

Evaluaciones estadísticas Los sujetos quienes no completaron el estudio no se incluyeron en la evaluación de los parámetros farmácocinéticos y farmacodinámicos. Las comparaciones estadísticas entre tratamientos (medicamento combinado versus medicamento solo) con respecto a todos los parámetros farmácocinéticos y farmacodinámicos excepto Tmax se realizaron utilizando análisis de varianza (ANOVA). Se comparó el parámetro Tmax utilizando la prueba de Wilcoxon. Se evaluó la posibilidad de interacción farmacocinética y farmacodinámica entre memantine y donepezil al construir intervalos de confianza 90% de lado para los siguientes parámetros farmácocinéticos y farmacodinámicos primarios: los parámetros de memantine Cmax, ABCo-t y ABC0- posterior a la administración de memantine de manera concomitante con donepezil versus memantine administrado solo. Parámetros de donepezil se Cmax y ABCo-24 después de la administración de donepezil concomitantemente con memantine versus donepezil administrado solo. Los parámetros de AChE Imax y ABCi después de la administración de donepezil concomitantes con memantine versus donepezil administrado solo. Diferencias estadísticas para los parámetros farmácocinéticos y farmacodinámicos se basan en los valores transformados logarítmicos. Las comparaciones de Ti 2 MRT y Tmax se basan en los datos originales. La ausencia de interacción farmacocinética y farmacodinámica entre una sola dosis de memantine y dosis múltiples de donepezil se concluye si los intervalos de confianza de 90% para los parámetros transformados logarítmicamente primarios de farmacocinética y farmacodinámica están dentro del intervalo de 80% a 125%. La evaluación de estado estable de donepezil se realizó por regresión lineal de las concentraciones de donepezil antes de la dosis los días 40, 41 y 42. La obtención de un estado estable se concluye si el valor p para la pendiente de la línea de regresión es - - Resultados Grado de exposición a memantine y donepezil Sucesos adversos Ningún sujeto fue retirado del estudio debido a un suceso adverso. No se reportaron sucesos adversos graves. Veinte (83.3%) de los veinticuatro sujetos reportaron un total de 27 sucesos adversos. La mayor parte de los sucesos adversos se presenta cuando los sujetos reciben donepezil solo. Los sucesos generalmente son de una gravedad ligera a moderada. Los sucesos adversos más comunes (es decir, que se presentan en 3 o más sujetos) fueron cefalea, náusea, fatiga, debilidad, mareo, diarrea, vómito y vértigo. Parámetros farmacocinéticos de memantine La velocidad de absorción de memantine después de una administración de una sola dosis de una tableta oral de 10 mg es moderada con concentraciones plasmáticas máximas que se generan a las 6.5 horas con o sin donepezil. La concentración máxima de memantine (Cmax) es similar cuando se administra memantine solo (12.8 ng/ml) y durante su administración conjunta con donepezil (13.0 ng/ml). La vida media terminal, MRT y los valores de volumen de distribución fueron similares después de la administración de memantine solo o con donepezil. La depuración de memantine oral media disminuye en 5.6% durante la administración conjunta de memantine con donepezil. Los intervalos de confianza de 90% para la comparación de las transformadas logarítmicas de Cn,ax, ABCo-t y ABCo- están dentro del intervalo de 80-125%, lo que indica que la dosificación diaria múltiple de donepezil 10 mg no altera de manera significativa la velocidad o grado de absorción de una dosis única de 10 mg de memantine.

- - Parámetros farmacocinéticos de donepezil La obtención de un estado estable después de la administración de dosis múltiples de donepezil se evaluó mediante análisis de regresión lineal de las concentraciones de donepezil antes de la dosis en los días 40, 41 y 42. En base en el valor p de la pendiente de la línea de regresión, el estado estable se obtiene en un total de 15 sujetos (p > 0.05) pero no en 4 de los sujetos quienes completaron el estudio (p < 0.05). Los sujetos 1, 5, 6 y 17 presentaban pedientes diferentes de cero significativas (p < 0.05). La velocidad de absorción de donepezil posterior a una dosificación múltiple diaria una vez de 10 mg de donepezil es moderada con concentraciones plasmáticas máximas que se obtienen a las 3.4 y 3.3 horas sin memantine o con el mismo, respectivamente. La concentración máxima media de donepezil (Cmax) es mayor en 13% después de la administración de donepezil con memantine, en comparación con donepezil solo. La ABC0-24 media se incrementa en 9% y CL/F disminuye en 15% cuando se administra donepezil con memantine en comparación a cuando se administra solo. El intervalo de confianza de 90% para la transformada logarítmica de ABC0. 2 está dentro del intervalo de 80-125%, lo que indica que una administración de una sola dosis de 10 mg de memantine no altere el grado de absorción de donepezil en dosis múltiples. El intervalo de confianza de 90% para la transformada logarítmica de Cmax está ligeramente fuera del intervalo de 80-125%) (104.2-126.5%). Después de omitir de la comparación estadística los datos de parámetros farmacocinéticos de donepezil de los cuatro sujetos (sujetos 1, 5, 6 y 17) que no alcanzaron un estado estable (p < 0.05), los intervalos de confianza al 90% para l comparación de la transformada logarítmica de Cmax y ABC0.24 estaban dentro del intervalo de 80-125%.

Mediciones de AChE El por ciento máximo de inhibición de la actividad de AChE a partir del valor inicial (Imax) promedio 77.8% y 81.1% con donepezil solo y con donepezil junto con memantine, respectivamente. Los intervalos de confianza de 90% para las transformadas logarítmicas de Imax y ABQ están dentro del intervalo de 80-125%) lo que indica que la inhibición de la actividad de AChE por RBC no se altera de manera significativa por la - - administración conjunta de donepezil y memantine, en comparación con la administración de donepezil solo.

Conclusión En este estudio se encontró que las dosis solas de memantine 10 mg solo y en combinación con dosis diarias múltiples de donepezil 10 mg son inocuas y bien toleradas. No se observó interacción farmacocinética o farmacodinámica entre memantine y donepezil, lo que sugiere que estos dos medicamentos se pueden coadministrar de manera segura.

EJEMPLO DE TRATAMIENTO 4; Evaluación del Potencial Terapéutico en el Tratamiento de Enfermedad de Alzheimer de una Politerapia que contiene Memantine y Donepezil (ARICEPTMR) Los objetivos de tratamiento para pacientes con enfermedad de Alzheimer (AD) han sido mejorar o por lo menos frenar la pérdida de memoria y capacidad cognositiva, y mantener una función independiente. El tratamiento sintomático para AD se ha enfocado en aumentar la neurotransmisión colinérgica dado que el deterioro de las vías colinérgicas se produce de manera temprana y se relaciona con daño en la memoria. La farmacoterapia aprobada actualmente para AD de ligera a moderada incluye varios AChEI (tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina), los cuales incrementan la neurotransmisión colinérgica al inhibir el metabolismo de acetilcolina vía AChE. No obstante, actualmente no se han aprobado tratamientos para pacientes con enfermedad de AD más grave en los Estados Unidos. Una farmacoterapia eficaz para las etapas más avanzadas de AD, al frenar la velocidad de deterioro cognositivo, funcional y global, relacionado con la edad, no sólo mejoraría el bienestar y la calidad de vida del paciente sino que también resultaría en una calidad de vida mejorada para quienes proporcionan cuidados y una disminución en el impacto económico de la enfermedad a través del establecimiento - - de cuidado médico en casa retrasado. Memantine previamente se ha comercializado para el tratamiento de demencia, espasticidad y enfermedad de Parkinson en Alemania y en otros 41 países y recientemente ha sido aprobada para tratamiento de AD moderadamente grave a grave en todos los países de la Unión Europea. Actualmente, el único tratamiento aprobado para AD suave a moderada disponible en los Estados Unidos es un tratamiento con un solo fármaco, con los AChEI. Memantine, un antagonista receptor de NMDA no competitivo de afinidad moderada, proporciona una opción terapéutica adicional para el tratamiento de la enfermedad.

Diseño del Estudio El presente estudio tiene el objetivo de evaluar el potencial terapéutico en el tratamiento de AD de una politerapia que comprende memantine y donepezil (A ICEPTMR). Específicamente, se determinaron la seguridad y la eficacia de memantine (en relación con un placebo) en pacientes ambulantorios con probable demencia demorada a grave del tipo de Alzheimer quienes también estaban recibiendo un tratamiento concurrente con una dosis estable de donepezil. El estudio es de centros múltiples, aleatorizado, con doble anonimato, con grupos paralelos y controlado por placebo. Los criterios de inclusión fueron: un diagnóstico de AD probable mediante un criterio NINCDS-ADRDA, una Calificación de Examen Estatal Mental Mini (MMSE) de 5 a 14, un MRI o una exploración CT consiste con el diagnóstico de AD probable y un tratamiento de donepezil diario durante los últimos 6 meses (dosis estable durante los últimos 3 meses). El estudio consistió de un período de una semana de cribado con placebo con doble anonimato seguido por 24 semanas de tratamiento de doble anonimato. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente durante 6 meses de tratamiento ya sea con memantine, 20 mg por día (10 mg, dos veces al día; titulado durante un período de 4 semanas) o placebo, además de su tratamiento con donepezil. Para evaluar el efecto del tratamiento sobre el conocimiento en la demencia, a los pacientes se les administró el - - examen de batería de daño grave (SIB) (Schmitt et al, Alzheimer Dis. Assoc. Dis., l l [Suppl. 2]: S51-S56, 1997), un instrumento de determinación cognositivo objetivo en el desempeño con sensibilidad y validez establecida, y un Estudio Cooperativo de Enfermedad de Alzheimer modificado de Inventario- Actividades de la Vida Diaria (ADCS-ADL) (Galasko et al., Alzheimer Dis. Assoc. Dis., l l[Suppl. 2]: S33-S39, 1997), una medida de la función diaria. Una determinación global del médico, la impresión basada en una entrevista con el médico de Change-Plus (CIBIC-Más) también se realizó (Schneider et al, Alzheimer Dis. Assoc. Dis., 11 [Suppl. 2]: S22-S32, 1997).

Población de Estudio Se incluyeron en este estudio 403 pacientes con cada uno de los grupos de tratamiento con doble anonimato (memantine o placebo) que contienen aproximadamente 200 pacientes. La población de estudio consiste de pacientes ambulantorios masculinos y femeninos quienes tenían por lo menos 50 años de edad. La gravedad de AD varía de moderada a grave, determinada en base en las Calificaciones de Examen Estatal Mental Mini (MMSE) (5 y 14). Para pacientes elegibles, durante la visita de análisis o cribado, los resultados del examen físico, las evaluaciones de laboratorio y el ECG fueron normales (o los hallazgos anormales se consideraron que no son clínicamente significativos). Todos los pacientes elegibles estaban recibiendo en ese momento tratamiento con donepezil diariamente (ARICEPTMR) durante por lo menos los últimos 6 meses, y una dosis estable (5-10 mg/día) durante los últimos tres meses.

Procedimientos de Estudio Determinación de Eficacia Se administró la Prueba de Batería de Daño Grave (SEB) en cada visita clínica comenzando con los valores iniciales. La prueba SIB evalúa el conocimiento, es decir, la memoria, lenguaje, práctica, orientación y atención. La prueba se calificó como 0-100 (en donde 100 es el peor resultado). Se utilizó el Estudio Cooperativo de AD-Inventario de Actividades de la Vida Diaria (ADCS-ADL) para medir las capacidades funcionales de los sujetos bajo - - estudio. Consiste de 19 incisos apropiados para pacientes con demencia moderada a grave que se seleccionan de un inventario completo de 42 incisos. Galasko et al, Alzheimer's Disease and Associated Disorders 11, Suppl. 2: S33, 1997. La prueba ADCS-ADL se administra en cada visita clínica comenzando con los valores iniciales. La prueba de la Impresión Basada en la Entrevista del Médico de la Versión Cambio-Más (CIBIC-Más) es una calificación de actividades globales que se deriva a través de una entrevista amplia e independiente con el paciente y quien suministra los cuidados por parte de un médico quien desconoce el conocimiento de todas las calificaciones de pruebas psicométricas adicionales llevadas como parte del protocolo. Utilizando los resultados a partir de los valores iniciales para referencia, el médico entrevistó al paciente y a la persona que suministra el cuidado al final de las semanas 4, 8, 12, 18 y 24 (o al finalizar antes), para obtener una calificación de "Impresión de Cambio". El formato para esta escala se deriva de el Estudio Cooperativo de Enfermedad de Alzheimer-Impresión global del Médico de cambio (ADCS-CGIC) (Schneider et al, Alzheimer's Disease and Associated Disorders, 1997, Vol. 11(2): S22-S32). La Evaluación de Utilización de Recursos en Demencia (RUD) se diseña para determinar la carga para quien suministra el cuidado, para aquellos que suministran cuidado responsables de los pacientes con AD (Wimo et al, Evaluation of the healthcare resource utilization and caregiver time in anti-dementia drug triáis: a quantitative battery. In: The Health Economics of Dementia., eds. Wimo et al., Wiley press London, 1998). La determinación consiste de una entrevista estructurada con quien suministra el cuidado del paciente bajo estudio. La RUD tiene dos partes: la parte A es cuestionario administrado en el momento de inicio, y la parte B es un cuestionario de seguimiento. Además de la información demográfica básica, la RUD pregunta a quien suministra el cuidado que recuerde sucesos significativos respecto a la salud que se hayan presentado desde que se aplicó el cuestionario anterior. También se le preguntan respecto a cambios en el tiempo que pasa con el paciente, cambios en el estado de trabajo de quienes realizan el cuidado y cambios en la utilización del cuidado de la salud. El RUD se lleva a cabo en el inicio y al final de la semana 24 (o cuando se termine antes). La Clasificación de Determinación Funcional (FAST) se diseña para - - determinar el deterioro funcional progresivo en pacientes con AD ( eisberg, Psychopharmacol. Bull., 24: 653-659, 1988). Evalúa la capacidad del paciente para realizar actividades de la vida diaria y necesarias. La FAST se divide en 7 etapas principales desde "normal" (Etapa 1) a "grave" (Etapa 7). Las etapas 6 y 7 se dividen adicionalmente en 11 etapas secundarias (6a a 6e y 7a a 7f). Cada etapa se basa en las deficiencias específicas en la capacidad funcional. La FAST se lleva a cabo al inicio y al final de la semana 24 (o cuando finaliza antes). La prueba de la Escala de Clasificación de Comportamiento para Pacientes Geriátricos (BGP) es una escala clasificada por el observador la cual se completa por quien cuida al paciente. Esta escala está adaptada a partir de la Escala Geriátrica Stockton y ha demostrado ser un método confiable y válido para medir las alteraciones funcionales y de comportamiento en pacientes geriátricos con demencia (Diesfeldt, Gerontologie, 11:205-212, 1980). La escala consiste de 35 incisos. La BGP se llevó a cabo en el inicio y al final de la semana 24 (o cuando finalizó antes).

Medicación de Estudio y Régimen de Dosificación Se suministraron memantine (tabletas de 5 mg) y placebo como tabletas recubiertas con película de apariencia idéntica. Los pacientes elegibles se les suministró un medicamento con doble anonimato inicial. Durante la primera semana de tratamiento, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a quienes recibieron tratamiento activo de 5 mg/día de memantine, seguido por 10 mg/día durante la segunda semana y 15 mg/día durante la tercera semana. Comenzando en la semana 4, la medicación diaria consiste de 4 tabletas placebo o 4 tabletas de memantine. Se administró la dosis objetivo de 20 mg/día (10 mg dos veces al día) comenzando en la cuarta semana del tratamiento con anonimato doble y continúa durante el estudio. Durante el período de tratamiento con anonimato doble, los pacientes continuaron ingiriendo 4 tabletas de medicación diariamente.

Evaluación Estadística Los parámetros de eficacia primaria fueron cambio en los valores básales en las calificaciones SIB y de inventario ADCS-ADL en la semana 24.

- - Los objetivos de eficacia secundaria fueron comparar la eficacia de memantine con el placebo. El parámetro fue la clasificación CIBIC-Más en la semana 24. Las comparaciones entre los grupos tratados con memantine y con placebo para los parámetros de eficacia primaria se realizaron utilizando el análisis de covarianza de dos vías (ANCOVA). Los análisis de eficacia primaria se enfocaron en las calificaciones obtenidas al final de la semana 24, examinando el cambio de los valores iniciales para SIB y ADCS-ADL. Para la calificación CIBIC-Más, se aplicó el programa estadístico de Cochran-Mantel-Haenszel utilizando calificaciones ridit modificadas (la prueba de van Elteren) para comparar las distribuciones entre los grupos tratados con memantine o con placebo. Todos los análisis de eficacia se basaron en pacientes aleatorizados quienes ingirieron por lo menos una dosis de la medicación de estudio y quienes tuvieron por lo menos una determinación de eficacia primaria posterior a la inicial. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos lados y con un valor p 0.05 las cuales se consideraron estatísticamente significativas. El análisis primario se realizó en la población ITT utilizando el enfoque de última observación realizada hacia adelante (LOFC) en la semana 24. En este análisis, el último valor observado antes del valor perdido se transporta hacia adelante para calcular el valor perdido. La solución de los casos observados (OC) se utilizó para el análisis de soporte, en donde únicamente se utilizaron los valores observados en cada visita para el análisis. El enfoque de LOCF también se utilizó para cada visita para el análisis de soporte. Para el cambio desde el inicio hasta el SIB total y las calificaciones de inventario ADCS-ADL en la semana 24, la comparación entre los grupos tratado con memantine y tratado con placebo se realizaron utilizando el análisis de covarianza de dos vías (ANCOVA) con un grupo de tratamiento y el centro como los dos factores, y las calificaciones de línea de base como covarianza. Las estadísticas descriptivas se calcularon por visita. La calificación de CIBIC-Más se analiza utilizando la prueba de CMH, controlada para el centro de estudio. Las estadísticas descriptivas se calcularon por visita. El análisis estadístico se realizó utilizando SAS (versión 6.12 o más reciente) bajo el sistema operativo UNIX.

- - Resultados Grupo de Estudio De los 403 pacientes con AD moderada a grave, quienes fueron distribuidos aleatoriamente y tratados en 37 centros con una administración de 10 mg dos veces al día de memantine (n=202) o placebo (n=201) además del régimen terapéutico que ya se estaba administrando de donepezil (ARICEPT1^), 85% de los pacientes tratados con memantine y 75% de los pacientes tratados con placebo completaron el ensayo. Los sucesos adversos fueron la causa más común de retirarse del estudio, seguido por retiro conciente. La MMSE media en la entrada es de 10. No hubo diferencias clínicamente importantes en las características demográficas de los pacientes entre los grupos de tratamiento aleatorizados.

Tabla 6. Características Demográficas e Iniciales de los Pacientes Eficacia En la semana 24, una eficacia superior clínica y estadísticamente significativa para el tratamiento combinado con memantine-donepezil en comparación con donepezil solo se demostró en la totalidad de los tres criterios de valoración de estudio principal. Por lo tanto, los pacientes tratados con memantine y donepezil mostraron una mejoría clínica y estadísticamente significativa (p<0.001) en la función cognositiva (SEB) en comparación con pacientes tratados con donepezil y placebo (figura 1), y mostraron una declinación significativamente menor (p=0.028) en la función diaria (ADSC-ADL) (figura 2). Se observó también una diferencia significativa a favor de memantine-donepezil en la determinación global (CIBIC-Más) (p=0.027; figura 3). Seguridad La combinación de 20 mg/día de memantine (10 mg b.i.d.) y el tratamiento con donepezil fue inocuo y bien tolerado. En general, la incidencia de sucesos adversos que surgieran en el tratamiento fue similar en pacientes tratados con memantine/donepezil o con placebo/donopezil.

Tabla 7. Sucesos Adversos (>3% con memantine). El intervalo de dosis diaria de donepezil de 5-10 mg y de memantine 5-20 mg. Mantenimiento de dosis de memantine de 20 mg diariamente. - 6 - Tabla 8. Sucesos adversos más frecuentes con > 3% de diferencia de donepezil + memantine vs donepezil + placebo sin importar la relación con la medicación de estudio en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave. El intervalo de dosis diaria de donepezil 5-10 mg y de memantine 5-20 mg. La dosis de mantenimiento de memantine es de 20 mg diariamente.

En base en la diferencia habitual mínima de 3% entre el porcentaje de pacientes tratados con memantine y donapezil vs los pacientes en los que se administró donepezil y placebo, existen únicamente cinco tipos de sucesos adversos (confusión, cefalea, daño inflingido, diarrea, e hipertensión) con una incidencia diferente de 3% entre la combinación de los grupos tratados con donepezil y placebo. De estos, únicamente para tres tipos de sucesos adversos (confusión, cefalea e hipertensión) se observa una frecuencia superior con memantine agregada en comparación con donopezil solo. Esto se sabe y se espera que sean efectos secundarios de memantine dentro del intervalo de < 10%. Para dos eventos adversos (daño inflingido y diarrea) se observa una frecuencia mayor con donepezil más placebo en comparación con la combinación de donepezil y memantine. En general, el tratamiento combinado parece no incrementar ninguno de los efectos secundarios conocidos de los dos medicamentos considerados solos. Además, la combinación con memantine parece disminuir los efectos secundarios gastrointestinales típicos del medicamento colinérgico donepezil, como se establece en una cantidad muy grande de pacientes. La diarrea algunas veces resulta en incontinencia fecal son activadores conocidos de la transferencia necesaria casera de personas que están bajo el cuidado de - - enfermeras, de estos pacientes enfermos gravemente. Por lo tanto, los presentes resultados muestran que no hay evidencia de una presentación de un suceso adverso aditivo proporcional en los perfiles de sucesos adversos conocidos de cada medicamento administrado solo. En contraste, los sucesos adversos para AChEI parecen más bien estar modulados mientras que los sucesos adversos conocidos para memantine permanecen básicamente iguales tanto en términos de naturaleza como de incidencia. Además, los resultados descritos en el presente ejemplo sugieren una tolerabilidad mejorada de los efectos secundarios gastrointestinales prominentes del AChEI, lo cual se puede atribuir a la combinación con memantine. Además, la naturaleza y efecto del beneficio cognositivo es novedosa e inesperada, y fundamenta la superioridad terapéutica del tratamiento combinado.

Discusión Los resultados presentados en lo anterior soportan los resultados de seguridad eficacia del tratamiento con memantine para pacientes con AD moderada a grave y demuestran que el tratamiento con memantine, combinada con donezepil es superior en comparación con donepezil solo. Los efectos benéficos de agregar memantine a un régimen de donezepil se observaron en las mediciones de conocimiento, funcionamiento diario y estado global clínico. La superioridad del tratamiento combinado se observa en un período tan temprano como 4 semanas después de la distribución aleatoria y es evidente en todas las mediciones a los 6 meses, momento final de la visita de estudio. Memantine, administrada como una dosis de 20 mg/día de manera concomitante con donezepil, es inocuo y bien tolerado a pacientes con AD moderada a grave.

Conclusión El tratamiento con memantine/donepezil resulta en una mejoría en el funcionamiento cognositivo en relación a los valores iniciales, mientras que el tratamiento solo con donepezil se relaciona con una declinación cognositiva continuada. En otras palabras, en contraste con los tratamientos para AD utilizados actualmente, la totalidad de los cuales han demostrado que en el mejor de los casos frenan la declinación esperada del - - conocimiento, el tratamiento combinado (politerapia) descrita en el presente estudio muestra ya un período de estudio de 6 meses, memantine combinada con AChEI produce una mejoría en el conocimiento. Tales resultados no se habían observado con el tratamiento con únicamente con memantine. En consecuencia, existe un resultado sorprendente e inesperado. La presente invención no se limita en cuanto alcance por las modalidades específicas que se describen en la presente. En vez de esto, diversas modificaciones de la invención además de las descritas en la presente se volverán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción precedente. Se pretende que tales modificaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de prueba, literatura y otros materiales mencionados en la presente se incorporan como referencia.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para retrasar el inicio o progreso de una demencia asociada con un desorden del sistema nervioso central (SNC) que reduce el riesgo de dicha demencia o para tratar dicha demencia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una primera cantidad de un derivado de 1-aminociclohexano y una segunda cantidad de un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI), la primera y segunda cantidades combinadas son eficaces para tratar la demencia. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano y el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) se administran de manera conjunta. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano y el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) se administran en una formulación única. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano y el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) se administran a dosificaciones las cuales, cuando se combinan, proporcionan un efecto terapéutico benéfico. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque las dosificaciones para cada uno del derivado de 1 -aminociclohexano y el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) están en el intervalo de 1 a 200 mg por día. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las dosificaciones para el derivado de 1-aminociclohexano están en el intervalo de 10 a 40 mg al día y las dosificaciones para el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) están en el intervalo de 5 a 24 mg por día. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno del SNC se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad cerebrovascular (VaD) y síndrome de Down. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el desorden del SNC es una enfermedad de Alzheimer (AD). 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano está representado por la fórmula general (I): en donde: n+m = 0, 1 ó 2, A se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, R 1 y R 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, arilo, arilo sustituido y arilalquilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, o juntos forman alquileno de 2 a 10 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 10 átomos de carbono, o junto con N forman un azacicloalcano o azacicloalqueno de 3 a 7 miembros, que incluye azacicloalcano o azacicloalqueno de 3 a 7 miembros sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; o independientemente R3 o R4 puede unirse con Rp,Rq,Rr o Rs para formar una cadena alquileno -CH(R6)-(CH2)t-, en donde t = 0 o 1 y el lado izquierdo de la cadena alquileno se une a U o Y y el lado derecho de la cadena alquileno se une a N y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, arilo, arilo sustituido y arilalquilo; o independientemente R3 o R4 pueden unirse con R3 para formar una cadena alquileno representada por la fórmula -CH2.CH2-CH2-(CH2)t-, o una cadena alquenileno representada por las fórmulas -CH=CH-CH2-(CH2)r, -CH=C=CH-(CH2)t- o -CH2-CH=CH-(CH2 -, en donde t = 0 ó 1, y el lado izquierdo de la cadena alquileno o alquenileno se une a W y el lado derecho del anillo alquileno se une a N; - R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, o R5 se combina con el carbono el cual está unido y el siguiente carbono en el anillo adyacente para formar un enlace doble, Rp, Rq, Rr y Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo, arilo sustituido y arilalquilo o Rp, Rq, Rr y Rs independientemente pueden formar un enlace doble con U o con Y o al cual están unidos, o Rp, Rq, Rr y Rs se pueden combinar juntos para representar un alquileno inferior -(CH2)X- o un puente de alquenileno inferior en donde x es 2-5, inclusive, puente alquileno el cual a su vez se puede combinar con R5 para formar un puente alquileno inferior adicional -(CH2)y- o alquenileno inferior, en donde y es 1-3, inclusive, - los símbolos U, V, W, X, Y, Z representan átomos de carbono, e incluyen isómeros ópticos, diastereoisómeros, polimorfos, enantiómeros, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de compuestos dentro de la fórmula (I)· 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano es 1-aminoadamantano o uno de sus derivados que se seleccionan del grupo que consiste de: 1 -amino-3 -feniladamantano, 1 -amino-metiladamantano, 1 -amino-3,5-dimetiladamantano (memantine), 1 -amino-3-etiladamantano, 1 -amino-3-isopropiladamantano, 1 -amino-3-n-butiladamantano, 1 -amino-3 , 5 -dietiladamantano, 1 -amino-3,5-diisopropiladamantano, l-amino-3,5-di-n-butiladamantano, 1 -amino-3-metil-5-etiladamantano, l-N-metilamino-3,5-dimetiladamantano, l-N-etilamino-3,5-dimetiladamantano, 1 -N-isopropil-amino-3 ,5-dimetiladamantano, l-N,N-dimetilamino-3,5-dimetiladamantano, l-N-metil-N-isopropilamino-3-metil-5-etiladamantano, -amino- -3-butil-5-feniladamantano, -amino- -3-pentiladamantano, -amino- -3,5-dipentiladamantano, -amino- -3-pentil-5-hexiladamantano, -amino- -3-pentil-5-ciclohexiladamantano, -amino- -3-pentil-5-feniladamantano, -amino- ¦3 -hexiladamantano, -amino- -3,5 -dihexiladamantano, -amino- -3 -hexil-5 -ciclohexiladamantano, -amino- -3-hexil-5-feniladamantano, -amino- -3-ciclohexiladamantano, -amino- -3,5-diciclohexiladamantano, -amino- -3-ciclohexil-5-feniladamantano, -amino- ¦3 ,5-difeniladamantano, -amino- -3,5,7-trimetiladamantano, -amino- -3,5-dimetil-7-etiladamantano, l-amino-3,5-dietil-7-metiladamantano, derivados de 1 -N-pirrolidino y 1-N-piperidina, 1 -amino-3-metil-5-propiladamantano, l-amino-3-metil-5-butiladamantano, 1 -amino-3-metil-5-pentiladamantano, 1 -amino-3-metil-5-hexiladamantano, l-amino-3-metil-5-ciclohexiladamantano, 1 -amino-3 -metil-5-feniladamantano, l-amino-3-etil-5-propiladamantano, l-amino-3-etil-5-butiladamantano, 1 -amino-3-etil-5-pentiladamantano, 1 -amino-3-etil-5-hexiladamantano, l-amino-3-etil-5-ciclohexiladamantano, l-amino-3-etil-5-feniladamantano, l-amino-3-propil-5-butiladamantano, l-amino-3-propil-5-pentiladamantano, 1 -amino-3-propil-5-hexiladamantano, l-amino-3-propil-5-ciclohexiladamantano, 1 -amino-3-propil-5-feniladamantano, l-amino-3-butil-5-pentiladamantano, 1 -amino-3-butil-5-hexiladamantano, 1 -amino-3-butil-5-ciclohexiladamantano, sus isómeros ópticos, diastereoisómeros, enantiómeros, hidratos, derivados de N-metilo, ?,?-dimetilo, N-etilo, N-propilo, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano se seleccionan del grupo que consiste de memantine y precursores, sales, isómeros, análogos y derivados de los mismos. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano es memantine. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado de l-aminociclohexano es derivado de 1-aminoalquilciclohexano que se selecciona del grupo que consiste de: 1 -amino- 1 ,3,5-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 (trans),3(trans),5-trimetilciclohexano, l-amino-l(cis),3(cis),5-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3,3, 5-tetrametílciclohexano, l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano (neramexane), 1 -amino- 1 ,3 ,5 ,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1 -amino- 1 ,5 ,5-trimetil-3 ,3-dietilciclohexano, 1 -amino-1 ,5,5-trimetil-cis-3-etilciclohexano, l-amino-(l S,5S)cis-3-etil- 1 ,5,5-trimetilciclohexano, 1 -amino-1 ,5,5-trimetil-trans-3-etilciclohexano, 1 -amino-( 1 R,5 S)trans-3 -etil- 1 ,5 ,5 -trimetilciclohexano, l-amino-l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, 1 -amino- 1 -propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, N-metil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, N-etil- 1 -amino-1 ,3 ,3 ,5 ,5-pentametil-ciclohexano, N-( 1 ,3,3 ,5 ,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, 3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina, 1 -amino- 1 -propil-3 ,3 ,5 ,5 -tetrametilciclohexano, l-amino-l,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo axialamino), semihidrato de 3-propil-l,3,5,5-tetrametilciclohexilamina, l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3 ,5-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3-dimetil-3-propilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano, 1 -amino-1 ,3-dimetil-3-etilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3, 3 -trimetilciclohexano, cis-3-etil- 1 (trans)-3(trans)-5-trimetilciclohexamina, 1 -amino- 1 ,3 (trans)-dimetilciclohexano, l,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina, 1 -amino-1 -metil-3(trans)-propilciclohexano, l-metil-3(cis)-propilciclohexilamina, 1 -amino- 1 -metil-3 (trans)-etilciclohexano, 1 -amino-1 ,3,3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano, 1 -amino- 1,3,3 -trimetil-5 (trans)-etilciclohexano, cis-3-propil- 1 ,5,5-trimetilciclohexilamina, trans-3-propil-l,5,5-trimetilciclohexilamina, N-etil-l,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina, N-metil- 1 -amino- 1 ,3,3 ,5.5-pentametilciclohexano, 1 - amino- 1 -metilciclohexano, ?,?-dimetil- 1 -amino- 1 ,3 ,3 ,5,5-pentametilciclohexano, 2- (3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina, 2-metil- 1 -(3,3 ,5 ,5-tetrametilciclohexil)propil-2- amina, semihidrato de 2-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil-l)-etilamina, N-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-pirrolidina, l-amino-l,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexano, l-amino-l,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexano, l-amino-(lR,SS)trans-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, 1 -amino-(l S,SS)cis-5-etil- 1 ,3,3-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 ,5 ,5-trimetil-3 (cis)-isopropil-ciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-3(trans)-isopropil-ciclohexano, 1 -amino- 1 -metil-3(cis)-etil-ciclohexano, 1 -amino- 1 -metil-3(cis)-metil-ciclohexano, l-amino-5,5-dietil-l,3,3-trimetil-ciclohexano, 1-amino-l, 3,3,5, 5-pentametilciclohexano, 1 -amino- 1 ,5 ,5-trimetil-3 ,3 -dietilciclohexano, l-ammo-l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, N-etil- 1 -amino- 1 ,3,3,5 ,5-pentametilciclohexano, N-(l,3,5-trimetilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[l,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexil]-pirrolidina o piperidina, N-[l,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3-trimetil-cis-5-etilciclohexil)-pirrolidina o piperidina, N-[(lS,SS)cis-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexil]-pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3-trimetil-trans-5-etilciclohexil)-pirrolidina o piperidina, N-[(lR,SS)trans-5-etil,3,3-trimetilciclohexil]-pirrolidina o piperidina, N-(l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-pirrolidina o piperidina, N-(l-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, sus isómeros ópticos, diastereoisómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano se selecciona del grupo que consiste de neramexane y precursores, sales, isómeros, análogos y derivados del mismo. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano es neramexane. 16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) se selecciona del grupo que consiste de galantamina, tacrina, donepezil y rivastigmina. 17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) es un AChEI reversible o pseudorreversible. 18. Un método para retrasar el inicio o progreso de la enfermedad de Alzheimer (AD), reducir el riesgo de presentación de AD o tratar AD caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una primera cantidad de un derivado de 1 -aminociclohexano y una segunda cantidad de un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI), la primera y segunda cantidades en combinación son eficaces para mejorar por lo menos una de las determinaciones que se seleccionan del grupo que consiste de la Prueba de Batería de Daño Grave (SIB), el Estudio Cooperativo de AD del inventario de las actividades de la vida diaria (ADCS-ADL) y la Impresión Basada en la Entrevista con el Médico de la Versión de Cambio Más (CIBIC-más). 19. El uso de una combinación de un derivado de 1-aminociclohexano y un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) en la elaboración de un medicamento para retrasar el inicio o el progreso de la enfermedad de Alzheimer (AD), reducir el riesgo de AD o tratar AD. 20. Una composición farmacéutica para el tratamiento de demencia asociada con un desorden del SNC, caracterizada porque comprende: (i) un derivado de 1 -aminociclohexano, (ii) un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) y opcionalmente (iii) un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado de 1-aminociclohexano y el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) están presentes en dosificaciones terapéuticamente eficaces. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque las dosificaciones de cada uno del derivado de 1-aminociclohexano y el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) están en el intervalo de 1 a 200 mg. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque las dosificaciones del derivado de 1-aminociclohexano están en el intervalo de 10 a 40 mg y las dosificaciones para el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) están en el intervalo de 5 a 24 mg. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el desorden del SNC se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad cerebrovascular (VaD) y síndrome de Down. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el desorden del SNC es una enfermedad de Alzheimer (AD). 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano está representado por la fórmula general (I): en donde: - R* es -(A CCR'R NRV, n+m = 0, 1 Ó 2, A se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, arilo, arilo sustituido y arilalquilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, o juntos forman alquileno de 2 a 10 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 10 átomos de carbono, o junto con N forman un azacicloalcano o azacicloalqueno de 3 a 7 miembros, que incluye azacicloalcano o azacicloalqueno de 3 a 7 miembros sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; o independientemente R3 o R4 puede unirse con Rp,Rq,Rr o Rs para formar una cadena alquileno -CH(R6)-(CH2)t-, en donde t = 0 o 1 y el lado izquierdo de la cadena alquileno se une a U o Y y el lado derecho de la cadena alquileno se une a N y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, arilo, arilo sustituido y arilalquilo; o independientemente R3 o R4 pueden unirse con R5 para formar una cadena alquileno representada por la fórmula -CH2.CH2-CH2-(CH2)t-, o una cadena alquenileno representada por las fórmulas -CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2)t- o -CH2-CH=CH-(CH2)r, en donde t = 0 ó 1, y el lado izquierdo de la cadena alquileno o alquenileno se une a W y el lado derecho del anillo alquileno se une a N; - R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, o R5 se combina con el carbono el cual está unido y el siguiente carbono en el anillo adyacente para formar un enlace doble, Rp, Rq, Rr y Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono inferior lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo, arilo sustituido y arilalquilo o Rp, Rq, Rr y Rs independientemente pueden formar un enlace doble con U o con Y o al cual están unidos, o Rp, Rq, Rr y Rs se pueden combinar juntos para representar un alquileno inferior -(CH2)X- o un puente de alquenileno inferior en donde x es 2-5, inclusive, puente alquileno el cual a su vez se puede combinar con R5 para formar un puente alquileno inferior adicional -(CH2)y- o alquenileno inferior, en donde y es 1-3, inclusive, - los símbolos U, V, W, X, Y, Z representan átomos de carbono, e incluyen isómeros ópticos, diastereoisómeros, polimorfos, enantiómeros, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de compuestos dentro de la fórmula (I)· 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano es un derivado de adamantano o uno de sus derivados que se seleccionan del grupo que consiste de: 1 -amino-3-feniladamantano, 1 -amino-metiladamantano, 1 -amino-3,5-dimetiladamantano (memantine), 1 -amino-3-etiladamantano, 1 -amino-3-isopropiladamantano, 1 -amino-3-n-butiladamantano, 1 -amino-3 ,5 -dietiladamantano, 1 -amino-3,5-diisopropiladamantano, l-amino-3,5-di-n-butiladamantano, 1 -amino-3-metil-5-etiladamantano, 1 -N-metilamino-3 , 5 -dimetiladamantano, l-N-etilamino-3,5-dimetiladamantano, l-N-isopropil-amino-3,5-dimetiladamantano, 1 -N,N-dimetilamino-3 ,5-dimetiladamantano, l-N-metiUN-isopropilamino-3-metil-5-etiladamantano, 1 -amino-3-butil-5-feniladamantano, 1 -amiho-3-pentiladamantano, 1 -amino-3 ,5 -dipentiladamantano, 1 -amino-3 -pentil-5-hexiladamantano, l-amino-3-pentil-5-ciclohexiladamantano, 1 -amino-3-pentil-5-feniladamantano, 1 -amino-3-hexiladamantano, l-amino-3,5-dihexiladamantano, l-amino-3-hexil-5-ciclohexiladamantano, l-amino-3-hexil-5-feniladamantano, 1 -amino-3 -ciclohexiladamantano, 1 -amino-3 ,5-diciclohexiladamantano, l-amino-3-ciclohexil-5-feniladamantano, l-amino-3,5-difeniladamantano, 1 -amino-3 ,5 ,7-trimetiladamantano, l-amino-3,5-dimetil-7-etiladamantano, 1 -amino-3 ,5 -dietil-7-metiladamantano, derivados de 1-N-pirrolidino y 1-N-piperidina, l-amino-3-metil-5-propiladamantano, l-amino-3-metil-5-butiladamantano, l-amino-3-rnetil-5-pentiladamantano, 1 -amino-3-metil-5-hexiladamantano, l-amino-3-metil-5-ciclohexiladamantano, 1 -amino-3-metil-5-feniladamantano, 1 -amino-3 -etil- 5 -propiladamantano, 1 -amino-3-etil-5-butiladamantano, l-amino-3-etil-5-pentiladamantano, l-amino-3-etil-5-hexiladamantano, l-amino-3-etil-5-ciclohexiladamantano, l-amino-3-etil-5-feniladamantano, 1 -amino-3-propil-5-butiladamantano, l-amino-3-propil-5-pentiladamantano, 1 -amino-3-propil-5-hexiladamantano, l-amino-3-propil-5-ciclohexiladamantano, 1 -amino-3 -propil-5-feniladamantano, 1 -amino-3 -butil-5 -pentiladamantano, 1 -amino-3-butil-5-hexiladamantano, l-amino-3-butil-5-ciclohexiladamantano, sus isómeros ópticos, diastereoisómeros, enantiómeros, hidratos, derivados de N-metilo, ?,?-dimetilo, N-etilo, N-propilo, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano se selecciona del grupo que consiste de memantine y precursores, sales, isómeros, análogos y derivados de los mismos. 28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano es memantine. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el derivado de 1-aminociclohexano es un derivado de -aminociclohexano que se selecciona del grupo que consiste de: l-amino-l,3,5-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 (trans),3(trans),5-trimetilciclohexano, l-amino-l(cis),3(cis),5-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3,3 ,5-tetrametilciclohexano, l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano (neramexane), l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1 -amino- 1 ,5 ,5-trimetil-3 ,3-dietilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-cis-3-etilciclohexano, 1 -amino-( 1 S,5S)cis-3-etil- 1 ,5 ,5-trimetilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-trans-3-etilciclohexano, l-amino-(lR,5S)trans-3-etil-l,5,5-trimetilciclohexano, l-amino-l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, 1 -amino- 1 -propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, N-metil- 1 -amino-1 ,3,3,5, 5-pentametilciclohexano, N-etil-1 -amino-1 ,3,3,5,5-pentametil-ciclohexano, N-(l,3,3,5,5-pentámetilciclohexil)pirrolidina, 3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina, 1 -amino- 1 -propil-3 ,3 ,5,5-tetrametilciclohexano, l-amino-l,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo axialammo), semihidrato de 3-propil-l,3,5,5-tetrametilciclohexilamina, l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1 -amino-1 ,3, 5-trimetilciclohexano, 1 -amino-1 ,3-dimetil-3-propilciclohexano, l-amino-l,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3-dimetil-3-etilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3,3-trimetilciclohexano, cis-3 -etil- 1 (trans)-3 (trans)-5 -trimetilciclohexamina, 1 -amino- 1 ,3(trans)-dimetilciclohexano, 1 ,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina, 1-amino- 1 -metil-3(trans)-propilciclohexano, l-metil-3(cis)-propilciclohexilamina, 1 -amino-1 -metil-3(trans)-etilciclohexano, 1 -amino- 1 ,3 ,3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano, 1 - amino- 1 ,3 ,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano, cis-3-propil-l,5,5-trimetilciclohexilamina, trans-3-propiI- 1 ,5,5-trimetilcicIohexilamina, N-etil- 1 ,3 ,3 ,5 ,5-pentametilciclohexilamina, N-metil-l-amino-l,3,3,5.5-pentametilciclohexano, 1 -amino- 1 -metilciclohexano, ?,?-dimetil- 1 -amino- 1 ,3 ,3,5,5-pentametilciclohexano, 2- (3,3,5,5-tetTametilciclohexil)etilamina, 2-metil-l-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina, semihidrato de 2-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil-l)-etilamina, N-( 1 ,3,3 ,5 ,5-pentametilciclohexil)-pirrolidina, 1 -amino- 1 ,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexano, 1-amino-l ,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexano, l-amino-(lR,SS)trans-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, l-amino-(lS,SS)cis-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-3(cis)-isopropil-ciclohexano, 1 -amino- 1,5,5 -trimetil-3(trans)-isopropil-ciclohexano, 1 -amino- 1 -metil-3 (cis)-etil-ciclohexano, 1 -amino-1 -metil-3(cis)-metil-ciclohexano, l-amino-5,5-dietil-l,3,3-trimetil-ciclohexano, 1 -amino- 1,3,3,5,5 -pentametilciclohexano, 1 -amino-1 ,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano, 1 -amino-1 -etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, N-etil-l-amino-l,3»3,5,5-pentametilciclohexanp, N-(l,3,5-trimetilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[l,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexil]-pirrolidina o piperidina, N-[l,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3-trimetil-cis-5-etilciclohexil)-pi^olidina o piperidina, N-[(l S,SS)cis-5-etil-l ,3,3-trimetilciclohexil]-pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3-trimetil-trans-5-etilciclohexil)-pirrolidina o piperidina, N-[(lR,SS)trans-5-etiI,3,3-trimetilcicIohexil]-pirrolidina o piperidina, N-(l-etil-3,3,5,5-tetrametilicilohexil)-pirrolidina o piperidina, N-íl-propil-S.S.S.S-tetrametilcicIohexi -pirrolidina o piperidina, N-( 1 ,3,3 ,5,5 -pentametilciclohexil)pirrolidina, sus isómeros ópticos, diastereoisómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. 30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano se seleccionan del grupo que consiste de neramexane y precursores, sales, isómeros, análogos y derivados del mismo. 31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano es neramexane. 32: La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) se selecciona del grupo que consiste de galantamina, tacrina, donepezil y rivastigmina. 33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) es un AChEI reversible o pseudorreversible. 34. Una forma de dosificación farmacéutica para el tratamiento de demencia, caracterizada porque comprende: (i) un derivado de 1-aminociclohexano, (ii) un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) y opcionalmente (iii) un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado de 1-aminociclohexano y el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) están presentes en dosificaciones terapéuticamente eficaces. 35. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque es una forma de dosificación sólida para administración oral. 36. La forma de dosificación sólida, de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el derivado de 1-aminociclohexano está presente en una cantidad la cual está en el intervalo de 10 a 40 mg y el inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) está presente en una cantidad la cual está en el intervalo de 5 a 24 mg.