JP2006506378A - 1−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を用いる併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の併用及びこれを痴呆の治療に使用する方法に関する。
図1 は 、認知の 重度障害検査(Severe Impairment Battery (SIB)) 分析を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン/ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。 ベースラインから最終点への変化[Change from baseline to Endpoint (LOCF)]: LS平均変化 (SE) は偽薬 グループに関して-2.5 (0.69)であり 、そして メマンチングループ に関して0.9 (0.67) である; p 値 <0.001。
本発明は、哺乳類において、中枢神経系 (CNS) 疾患に関連する痴呆の治療、予防、停止に、進行の開始の遅延及び(又は) 痴呆の進行の恐れの軽減に有用な新規の複合薬を提供する。別の局面で, 本発明はこの目的のために有効な量で1-アミノシクロヘキサン 誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (AChEI) を上記哺乳類に投与することを特徴とする、1種以上の前記工程を達成する方法を提供する。具体的実施態様において、 本発明の併用療法に有用な1-アミノシクロヘキサン 誘導体 は、メマンチン 又は ネラメキサンであり、そしてAChEI はガランタミン, タクリン, ドネペジル, リバスチグミン, ヒューペルジン A, ザナペジル, ガンスチグミン, フェンセリン, フェネチルノルシムセリン (PENC), シムセリン, チアシムセリン, SPH 1371 (ガランタミン プラス), ER 127528, RS 1259, 又は F3796である。好ましくは, 哺乳類はヒトであり、そしてCNS疾患はアルツハイマー病 (AD), 脳血管疾患 (VaD), 又は ダウン症候群である。
本発明の組み合わせ
上述のように、1つの局面で, 本発明は、中枢神経系 (CNS) 疾患, 特にアルツハイマー病 (AD), 脳血管疾患 (VaD)又はダウン症候群に関連する痴呆の少なくとも1種の症状の治療、予防、停止、進行の開始の遅延及び(又は) 進行の恐れの軽減、又は反転に有用な新規の複合薬を提供することあって、上記哺乳類に1-アミノシクロヘキサン 及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (AChEI)を投与することを特徴とする。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIは、併用した場合に有益な効果を生じる治療上有効な投薬量で投与されるのが好ましい。
有効成分に適用される用語“組み合わせ(combination)” は、本明細書では、本発明の2つの医薬(すなわち1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEI)を含む単一医薬調合物(製剤) 又は2つの別々の医薬調合物 (製剤) --------- それぞれは本発明の単一医薬(すなわち1-アミノシクロヘキサン 誘導体又はAChEI)を含む ---------を併用投与することと定義される。
・ R*は -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4であり、この際
n+m = 0, 1又は 2,
A は線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6),線状又は分枝状低級アルケニル (C2-C6), 及び 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6)より成る群から選ばれ,
R1 及び R2 は独立して水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6) アリール, 置換されたアリール 及び アリールアルキルより成る群から選ばれ,
R3 及び R4 は独立して 水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 及び 線状又は分枝状低級アルキニル (C2-C6)より成る群から選ばれるか、又は一緒になってアルキレン (C2-C10) 又は アルケニレン (C2-C10)を形成するか又はNと一緒になって3-7-員のアザシクロアルカン 又は アザシクロアルケン[置換された(アルキル (C1-C6), アルケニル (C2-C6)) 3-7-員のアザシクロアルカン 又は アザシクロアルケンを含む]を形成するか、あるいは
独立して R3 又は R4 はRp, Rq, Rr, 又は Rs と一緒になって、アルキレン鎖 -CH(R6)-(CH2)t- (式中、t= 0 又は 1)を形成することができ、そして アルキレン鎖の左側はU 又は Yに結合し、そしてアルキレン鎖の右側は N に結合し、そしてR6 は水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール 及び アリールアルキルより成る群から選ばれるか、あるいは
独立してR3 又は R4 はR5 と一緒になって式 -CH2-CH2-CH2-(CH2)t- で表わされるアルキレン鎖又は式-CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2)t- 又は -CH2-CH=CH-(CH2)t-, (式中、 t= 0 又は 1)で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ, そしてアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側は Wに結合し、そして アルキレン環の側は Nに結合し、
- R5は独立して水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 及び 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6)より成る群から選ばれるか、又はR5 はこれが結合する炭素及び隣の隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、
・ Rp, Rq, Rr, 及び Rs は独立して水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6), シクロアルキル (C3-C6) 及び アリール, 置換されたアリール 及び アリールアルキルより成る群から選ばれか、 又は Rp, Rq, Rr, 及び Rs は独立してこれが結合するU 又はYと一緒になって二重結合を形成することができるか、又は Rp, Rq, Rr, 及び Rs は一緒になって低級アルキレン -(CH2)x- 又は低級アルケニレン架橋 (式中、 x は2-5である。)を示すことができ、 このアルキレン架橋はついで R5 と一緒になって別の低級アルキレン -(CH2)y- 又は低級アルケニレン架橋(式中、y は1-3である。)を形成することができ、
- 符号 U, V, W, X, Y, Z は炭素原子を示す。}
で表わされ、そして式(I)で表わされる化合物の光学異性体, ジアステレオマー, 多形体, 対掌体, 水和物, 薬学的に許容し得る塩及びその混合物を含む。
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1(トランス),3(トランス),5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1(シス),3(シス),5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン (ネラメキサン),
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1S,5S)シス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-トランス-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1R,5S)トランス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル) ピロリジン,
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン,
1-アミノ-l-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1 アミノ-1,3,3,5(トランス)-テトラメチルシクロヘキサン (アキシアルアミノ基),
3-プロピル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルアミン 半水和物,
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-プロピルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチル-3(シス)-プロピルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
シス-3-エチル-1(トランス)-3(トランス)-5-トリメチルシクロヘキサアミン,
1-アミノ-1,3(トランス)-ジメチルシクロヘキサン,
1,3,3-トリメチル-5,5-ジプロピルシクロヘキシルアミン,
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-プロピルシクロヘキサン,
1-メチル-3(シス)-プロピルシクロヘキシルアミン,
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(シス)-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(トランス)-エチルシクロヘキサン,
シス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,
トランス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,
N-エチル-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルアミン,
N-メチル-l-アミノ-1,3,3,5.5-ペンタメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-l-メチルシクロヘキサン,
N,N-ジメチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルアミン,
2-メチル-l-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)プロピル-2-アミン,
2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルl)-エチルアミン 半水和物,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-ピロリジン,
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1R,SS)トランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1S,SS)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5, 5-トリメチル-3(シス)-イソプロピル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3(トランス)-イソプロピル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-エチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-メチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-5,5-ジエチル-1,3,3-トリメチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,
1-アミノ-l-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
N-エチル-l-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
N-(1,3,5-トリメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3-トリメチル-シス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[(1S,SS)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[(1R,SS)トランス-5-エチル,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン,
より成る群から選ばれた1-アミノシクロヘキサン 誘導体、これらの光学異性体, ジアステレオマー, 対掌体, 水和物, その薬学的に許容し得る塩, 及びその混合物を含む。
本発明にしたがって使用される1-アミノシクロヘキサン 誘導体の限定されない例は、
1-アミノ-3-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-メチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン (メマンチン),
1-アミノ-3-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3-イソプロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-n-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジエチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジイソプロピル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジ-n-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-エチル アダマンタン,
1-N-メチルアミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-エチルアミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-イソプロピル-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N,N-ジメチル-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-メチル-N-イソプロピル-アミノ-3-メチル-5-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジシクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-シクロヘキシル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジフェニル アダマンタン,
1-アミノ-3,5,7-トリメチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジメチル-7-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジエチル-7-メチル アダマンタン,
1-N-ピロリジノ及び1-N-ピペリジン誘導体,
1-アミノ-3-メチル-5-プロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-プロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
より成る群から選ばれた1-アミノ アダマンタン及び その 誘導体、これらの光学異性体, ジアステレオマー, 対掌体, 水和物, N-メチル誘導体, N,N-ジメチル誘導体, N-エチル誘導体, N-プロピル誘導体, その 薬学的に許容し得る塩, 及びこれらの混合物を含む。
本発明の方法と同時に, 1-アミノシクロヘキサン 誘導体 (たとえばメマンチン 又は ネラメキサン) の治療上有効な量及び(又は)アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (AChEI) (たとえばガランタミン, タクリン, ドネペジル又はリバスチグミン) の治療上有効な量並びに場合により付加的なキャリヤー又は賦形剤 (すべて薬学的に許容し得る)を含む医薬調合物も提供する。上記1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEI を、単一調合物として又は併用投与することができる2つの別個の調合物として調製することができる。好ましくは, これらを単一調合物としてか又は好ましくは同時投与する2つの別個の調合物として調製する。この調合物を、1日1回投与又は1日2回投与に調製することができる。したがってアミノシクロヘキサン誘導体を1日2回及びAChEIを1日2回、それぞれの投与に対して1個の調合物として又は2個の別々の調合物として投与することができる。 あるいはアミノシクロヘキサン誘導体を1日2回、ついでAchEIを1日1回投与することができる(又はその逆もある)。あるいはこれらをそれぞれ1個の調合物として又は2個の別々の調合物として1日1回投与することができる。
本発明の有効な剤を、経口で, 局所に, 腸管外に又は粘膜に(たとえば口腔に, 吸入によって, 又は直腸に)通常の非毒性薬学的に許容し得るキャリヤーを含む単位投薬剤形で投与することができる。通常、経口経路を使用するのが望まれる。有効な剤を、カプセル, 錠剤等々の形で経口で投与することができる (Remington's Pharaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA参照)。経口投与された医薬は、拡散律速系, 浸透装置, 溶解調節されたマトリックス 及び侵食性/分解性 マトリックスを含む、時間調節された遊離媒体の形で投与することができる。
本発明の方法にしたがって、本明細書に記載した医薬調合物を患者に治療上有効な薬用量で、好ましくは最小の毒性でもって投与する。“定義”の項目では、用語 “神経学的に有効な薬用量” 及び “治療上有効な薬用量”の定義を示した。好ましくは 1-アミノシクロヘキサン 誘導体 及び AchEIを、組み合わされた場合、増大した効果、最も好ましくはそれぞれの剤単独の投与で観察されない効果を提供する薬用量でそれぞれを適用する。
次の合成例は本発明を説明するだけであって、これによって限定されるものではない。
反応式: 合成例1 及び2。
-3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (5)
a) エチル 2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)アセタート (2)
アルゴン下で乾燥THF (180 ml) 中にトリエチル ホスホノアセタート (49.32 g, 222 mmol) を有する攪拌溶液に、氷水で冷却しながら少量づつNaH (8.8 g, 222 mmol, 鉱油中で60%懸濁液)を添加する。攪拌を1時間室温で続け, ついで3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン (30.85 g, 200 mmol) を有する溶液を10分かけて添加し、生じた混合物を22時間還流する。ついで氷 (400 g)上に注ぎ、生成物をジエチルエーテル (4x150 ml)で抽出し、抽出物をMgSO4を介して乾燥させる。 溶剤を減圧で蒸発させた後、 油状残留物を145oC (11 mm Hg) で蒸留し、油状物として36.8 g (86%)の 2を生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.96 及び 0.98 (全体 12H, 2つの s, 3,5-CH3); 1.27 (3H, t, CH3-エチル); 1.33 (2H, m, 4-CH2); 1.95 及び 2.65 (全体 4H, 2つの s, 2,6-CH2); 4.14 (2H, q, CH2-エチル) 及び 5.69 ppm (1H, s, =C-H)。
b) 2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)エタノール (3)。
c) 2,2,2-トリクロロ-N-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)アセトアミド (4)。
d) 3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (5)
DMSO (3 ml)中にアミド 4 (0.32 g, 1 mmol) 及び 粉末状NaOH (0.4 g, 10 mmol)を有する混合物を7日間室温で攪拌する。反応混合物をH2O (20 ml)で希釈し、ついで 室温で一晩攪拌する。生成物をヘキサン (3x10 ml)で抽出する。一緒にされた抽出物をブライン (20 ml)で洗浄し, NaOHを介して乾燥させ、セライト(celite)のパッドを介してろ過する。得られた溶液に、乾燥エチルエーテル (0.5 ml)中の4 M HClを添加し、ついで溶剤を蒸発させる。 残留物をアセトニトリル (10 ml)で処理し、沈殿をフィルター上に集め、 ついでP2O5を介して減圧で乾燥させ、 無色固体として5 (0.12 g, 53%) を生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.98 及び 1.01 (全体 12H, 2つの s, 3,5-CH3); 1.19 及び 1.29 (全体 2H, 2つの d, 14 Hz, 4-CH2); 1.62 (2H, d, 13.5 Hz, 2,6-CH2); 1.72 (2H, br s, H2O); 2.16 (2H, d, 13.5 Hz, 2,6-CH2); 5.46 及び 5.73 (2H, 2つの d, 18 及び 11 Hz, =CH2); 6.16 (1H, dd, 18 及び 11 Hz, =CH) 及び 8.24 ppm (3H, br s, NH3 +)。
N,3,3,5,5-ペンタメチル-1-ビニルシクロヘキシルアミン 塩酸塩 (7)
a) メチル 3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシルカルバメート (6)
THF (6 ml)中にアミン 塩酸塩 5 (0.25 g, 1.2 mmol) 及び Na2CO3 (0.73 g, 6.9 mmol) を有する混合物を、室温で1時間攪拌する。メチルクロロホルマート (0.27 ml, 3.45 mmol)を添加し、反応混合物を室温で15 時間攪拌する。 混合物をジエチルエーテル (20 ml)で希釈し, ろ過し、ついで蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(軽石油エーテル - 酢酸エチル, 10:1)によって精製して、融点(m.p.) 61-63oCの無色固体として6 (0.24 g, 87%)を生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.92 及び 1.15 (全体 12H, 2つの s, 3,5-CH3); 1.00-1.40 (4H, m, 4-CH2 及び 2,6-CH); 2.00 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 3.62 (3H, s, CH3N); 4.72 (1H, br s, NH); 5.00 及び 5.06 (全体 2H, 2つの d, 10.5 及び 17 Hz, =CH2) 及び 5.83 ppm (1H, dd, 10.5 及び 17 Hz, =CH)。
b) N,3,3,5,5-ペンタメチル-1-ビニルシクロヘキシルアミン 塩酸塩 (7)。
反応式: 合成例3 及び 4
合成例 3
1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (11)
a) 1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノール (8)
アリルマグネシウムブロマイド (60 ml, 60 mmol)の攪拌された1 Mエーテル溶液に、乾燥エーテル (20 ml)中に3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン (3.86 g, 25 mmol)を有する溶液を滴加する。混合物を1時間室温で攪拌し、ついで 10 分間還流煮沸する。 ついで 氷水で冷却し、飽和NH4Cl (40 ml)水溶液で慎重に処理する。 有機層を分離し、 ついで水及びブラインで洗浄する。無水MgSO4を介して乾燥した後, 溶液を減圧で濃縮する。 残留物 を減圧で分別蒸留して、3.5 g (72%)の8 [沸点(b.p.) 98-100oC/12 mm Hg] を生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.88 (6H, s, 3,5-CH3eq); 1.20 (6H, s, 3,5-CH3ax); 0.95-1.60 (6H, m, 2,4,6-CH2); 2.15 (2H, d, 7.5 Hz, CH2C=); 4.95-5.30 (2H, m, =CH2) 及び 5.65-6.20 ppm (1H, m, =CH)。
b) 1-アリル-1-アジド-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン (9) 及び 1-メチル-2-(3,3,5,5-テトラメチル-シクロヘキシリデン)エチルアジド (10)
アルゴン下に乾燥ベンゼン (20 ml)中にシクロヘキサノール 8 (1.96 g, 10 mmol)を有する溶液に、アジドトリメチルシラン (12 mmol)を添加する。 この冷却された(5oC) 溶液に、スリンジを介して20 分以内にBF3*OEt2(12 mmol)を徐々に添加する。混合物を6 時間攪拌し, ついで水を徐々に添加する。有機層を分離し、ついで飽和NaHCO3, 水溶液、ついでブラインで洗浄し、MgSO4を介して乾燥させる。濾過し、25oC以下の温度を保ちながら溶剤を蒸発させて、 油状物を生じさせ、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(軽石油エーテル)によって分離する。分画(Rf 0.85 (ヘキサン))を集める。溶剤を蒸発させて無色油状物として9を生じさせる。 (0.26 g, 11.7%). 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0,89 (6H, s, 3,5-CH3eq); 0.90 (1H, d, 14 Hz, 4-CHax); 1.05 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CHax); 1.18 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1.37 (1H, d, 14 Hz, 4-CHeq); 1.60 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CHeq), 2.29 (2H, d, 7 Hz, CH2C=); 4.95-5.25 (2H, m, =CH2) 及び 5.65-6.15 ppm(1H, m, =CH)。別の分画 (Rf 0.65 (ヘキサン)) を蒸発させて、無色油状物として0.425 g (20.3%) のアジド 10を生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.91 (6H, s), 0.94 (3H, s) 及び 0.96 (3H, s, 3`,5`-CH3); 1.23 (3H, d, 6.5 Hz, 1-CH3); 1.26 (2H, s, 4`-CH2);1.89 (2H, s) 及び 1.96 (2H, s, 2`,6`-CH2); 4.31 (1H, dq, 6.5 及び 9.5 Hz, 1-CH) 及び 5.21 ppm (1H, dm, 9.5 Hz, =CH)。
c) 1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (11)
乾燥エーテル (4 ml)中にアジド 9 (0.221 g, 1.0 mmol)を有する溶液を、エーテル (10 ml)中にリチウムアルミニウムヒドリド (0.152 g , 4 mmol)を有する攪拌懸濁液に10 分以内に滴加する。混合物を4 時間攪拌し, ついで 20% NaOH (8 ml)水溶液で処理する。
1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)-2-プロパンアミン 塩酸塩 (24)
乾燥ジエチルエーテル (4 ml)中に1-メチル-2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)エチルアジド (10) (0.33 g, 1.5 mmol)を有する溶液を、エーテル(15 ml)中にリチウムアルミニウムヒドリド (0.152 g , 4 mmol)を有する攪拌懸濁液に10 分以内に滴加する。混合物を4 時間攪拌し, ついで20% NaOH (8 ml)水溶液で処理する。 水層 をエーテル (2x15 ml)で抽出する。有機抽出物を一緒し、 ブラインで洗浄し、ついで NaOHを介して乾燥させる。 濾過された溶液をエーテル中の乾燥 HCl 溶液で処理し、ついで減圧で蒸発させる。乾燥エーテルを固体残留物に添加し、フィルター上に集め、 乾燥エーテルで洗浄し、無色固体として24 (0.18 g, 54%) を生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.89 (6H, s), 0.92 (3H, s) 及び 0.98 (3H, s, 3`,5`-CH3); 1.27 (2H, s, 4`-CH2); 1.47 (3H, d, 6.5 Hz, 3-CH3); 1.84 (1H, d, 13.5 Hz, 2`-CH); 1.87 (2H, s, 6`-CH2), 2.06 (1H, d, 13.5 Hz, 2`-CH); 4.17 (1H, dq, 6.5 及び 9.5 Hz, 2-CH); 5.35 (1H, d, 9.5 Hz, =CH) 及び 8.25 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 5, 6, 及び 7 。
1-(1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピペリジン 塩酸塩 (13)
a) 1-(3,3,5,5-テトラメチル-1-シクロヘキセニル-1)ピペリジン (12)
水の共沸除去と共にベンゼン中で加熱することによって、ピペリジン (1.2 当量) 及び 3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを縮合して製造する。減圧蒸留条件 (100oC/ 10 mm Hg)で出発化合物を除去することによって粗生成物を得る。 琥珀色油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.94 (6H, s) 及び 0.97 (6H, s, 3`,5`-CH3); 1.25 (2H, s, 4`-CH2); 1.40-1.70 (6H, m, ピペリジン 3,4,5-CH2); 1.76 (2H, s, 6`-CH2); 2.60-2.85 (4H, m, ピペリジン 2,6-CH2) 及び 4.40 ppm (1H, s, =CH)。
b) 1-(1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピペリジン 塩酸塩 (13)
THF (20 ml)中にエナミン 12 (2.1 g, 9 mmol)を有する溶液に、酢酸(0.675 g, 11.25 mmol)を添加する。混合物を5 分間攪拌し、亜鉛粉末(0.74 g, 11.25 mgA) を添加する。ついでTHF (20 ml)中にアリルブロマイド(1.63 g, 13.5 mmol)を有する溶液を滴加し、混合物を環境温度で6 時間攪拌する。Na2CO3 水溶液を添加し、生じた混合物 をエーテルで抽出する。 抽出物をブラインで洗浄し, 無水 MgSO4 を介して乾燥させ、 減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトフラフィーによって分離する (ヘキサン, ヘキサン中の5% EtOAc)。 分画( Rf 0.85 (ヘキサン-EtOAc, 13:2) )を集め, 蒸発させて、ついでエーテル中の乾燥HCl 溶液で処理する。沈殿を濾過し、ヘキサン-EtOAc 混合物 で洗浄して、無色固体として13 (0.79 g, 29%)を生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.07 (6H, s, 3`,5`-CH3eq), 1.10 (6H, s, 3`,5`-CH3ax); 1.34 (1H, d, 12.2 Hz) 及び 1.45 (1H, d, 12.2 Hz, 4`-CH2); 1.70-1.95 (6H, m, 2`,6`-CHax及び ピペリジン 3,5-CH, 4-CH2,); 2.37 (2H, d, 13.4 Hz, 2`,6`-CHeq); 2.40-2.70 (2H, m, ピペリジン 3,5-CH); 2.76 (2H, d, 7.2 Hz, CH2C=); 2.75-3.00 (2H, m, ピペリジン 2,6-CH); 3.64 (2H, d, 11.6 Hz, ピペリジン 2,6-CH); 5.13 (1H, d, 9.6 Hz) 及び 5.24 (1H, d, 17.8 Hz, =CH2); 5.85-6.15 (1H, m, =CH) 及び 10.72 ppm (1H, br s, NH)。
1-[3,3,5,5-テトラメチル-1-(3-メチル-2-ブテニル )シクロヘキシル]ピペリジン 塩酸塩 (14)
アリルブロマイドの代わりに4-ブロモ -2-メチル-2-ブテンを用いて化合物13 (合成例 5, b) に対する操作にしたがってピペリジン 12から製造する。 収率: 20%. 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.07 及び 1.08 (全体 12H, 2つの s, 3`,5`-CH3), 1.32 及び 1.44 (2H, 2つの d, 14.2 Hz, 4`-CH2); 1.69 及び 1.76 (6H, 2つの s, =C(CH3)2); 1.68-1.96 (4H, m, 3,5-CH 及び 4-CH2,); 1.84 (2H, d, 13.4 Hz, , 2`,6`-CHax); 2.31 (2H, d, 13.4 Hz, , 2`,6`-CHeq); 2.40-2.80 (4H, m, N(CH)2, 3,5-CH); 2.60 (2H, d, 7.2 Hz, CH2C=); 3.63 (2H, d, 10.4 Hz, N(CH)2); 5.31 (1H, t, 6.8 Hz, =CH) 及び 10.55 ppm (1H, br s, NH)。
1-[3,3,5,5-テトラメチル-1-(2-プロピニル)シクロヘキシル]ピペリジン 塩酸塩 (15)
アリルブロマイドの代わりに3-ブロモプロピンを用いて化合物13 (合成例 5, b) に対する操作にしたがってピペリジン 12から製造する。 収率: 6%. 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.07 (6H, s, 3`,5`-CH3eq), 1.11 (6H, s, 3`,5`-CH3ax); 1.23 及び 1.44 (全体 2H, 2つの d, 14.3 Hz, 4`-CH2); 1.75-2.00 (4H, m, ピペリジン 3,5-CH, 4-CH2,); 1.91 (2H, d, 13.2 Hz, 2`,6`-CHax); 2.28 (1H, s, HCC); 2.34 (2H, d, 13.2 Hz, 2`,6`-CHeq); 2.40-2.70 (2H, m, ピペリジン 3,5-CH); 2.81 (2H, s, CH2CC); 2.85-3.10 (2H, m, ピペリジン 2,6-CH); 3.69 (2H, d, 10.2 Hz, ピペリジン 2,6-CH) 及び 11.12 ppm (1H, br s, NH).
反応式: 合成例8 及び 9。
2-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)エタンアミン 塩酸塩 (19)
a) エチル 2-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)アセタート (16)
トリエチルオルト酢酸 (18.6 ml, 102 mmol), 2-(3,3,5,5-テトラメチル-シクロヘキシリデン)エタノール (3) (4.63 g, 25.4 mmol) 及び プロピオン酸 (0.19 ml, 2.5 mmol) の混合物を、145 oCで 10時間加熱する。エタノ−ルを反応の過程で混合物から留去する。反応混合物を冷却し、水 (100 ml)中に注ぐ。水相をヘキサン (2x50 ml)で抽出し、 ついで一緒にされた有機相を5% KHSO4(50 ml)水溶液及び ブライン (50 ml) で洗浄する。
b) 2-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)酢酸 (17)
メタノール (26 ml)中にNaOH (1.03 g, 25.8 mmol) 及び アセタート 16 (1.3 g, 5.15 mmol)を有する溶液を3 時間還流させる。混合物を 室温で冷却し、 ついで水 (100 ml)中に注ぐ。 水相を濃 HCl水溶液によって酸性化し、 ヘキサン (3x30 ml)で抽出する。
c) 2-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)アセトアミド (18)
N-ヒドロキシスクシンイミド (0.25 g, 2.2 mmol) 及び N,N’-ジシクロヘキシル カルボジイミド (0.45, 2.2 mmol) を、THF (5 ml)中にシクロヘキシル酢酸 17 (0.45 g, 2 mmol)を有する溶液に添加する。 混合物 を18 時間室温で攪拌し、ついで氷浴中で冷却する。 25% NH4OH水溶液 (2 ml)を一度に添加し、 ついで混合物を室温で 2 時間攪拌する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテル (30 ml) で洗浄する。濾液の有機層を分離し、5% KHSO4(10 ml)水溶液、ついでブラインで洗浄する。抽出物をMgSO4を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。 残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 4:1 to 1:1)、無色固体として18 (0.34 g, 76%) ( m.p. 44-46oC)生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.02 (6H, s, 3,5-CH3); 1.00-1.30 (4H, m, 4-CH2 及び 2,6-CH); 1.85 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 2.13 (2H, s, CH2C=O); 5.18 及び 5.19 (全体 2H, 2つの d, 18 及び 11 Hz, =CH2); 5.40 及び 5.60 (全体 2H, 2つの br s, NH2) 及び 6.03 ppm (1H, dd, 18 及び 11 Hz, =CH).
d) 2-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)エタンアミン 塩酸塩 (19)
THF (18 ml)中にLiAlH4(0.41 g, 11 mmol) 及び アミド 18 (0.30 g, 1.4 mmol)を有する混合物を17 時間還流させる。 ついで氷浴中で冷却し、水 (30 ml) を滴加する。 生じた懸濁液をヘキサン (3x30 ml) で抽出し、ついで一緒にされた有機相をブラインで洗浄する。抽出物をNaOHを介して乾燥させ, ろ過し、ついで~10 ml 容量に濃縮する。ジエチルエーテル (1 ml)中の4.8 M HCl 溶液 を添加し、生じた懸濁液を蒸発乾固させる。 残留物 をアセトニトリル (5 ml) で処理し、ついで沈殿をフィルター上に集め、NaOHを介して減圧で乾燥させて、無色固体として19 (0.16 g, 50%)を生じさせる。1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.89 (6H, s, 3,5-CH3); 1.02 (6H, s, 3,5-CH3); 0.90-1.80 (8H, m, 環プロトン 及び エタンアミン 2-CH2); 2.92 (2H, br s, CH2N); 5.05 及び 5.15 (2H, 2つの d, 18 及び 11 Hz, =CH2); 5.77 (1H, dd, 18 及び 11Hz, =CH) 及び 8.10 ppm (3H, br s, NH3 +)。
3-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)プロパンアミン 塩酸塩 (32)
トリエチルアミン (0.25 ml, 1.76 mmol) 及び ジフェニルホスホリルアジド (0.38 ml, 1.76 mmol) を、ベンゼン (6 ml)中に酸17 (0.36 g, 1.6 mmol)を有する溶液に添加する。混合物を2 時間還流させ , 室温に冷却させ、 ついで蒸発乾固させる。冷 (~5oC) 濃HCl水溶液 (3 ml) を残留物に添加する。生じた混合物を18時間室温で攪拌し、ついで10% NaOH水溶液の添加によって積極的にアルカリ性にする。 ヘキサン (20 ml)を混合物に添加し、ついで二相をろ過する。 沈殿をヘキサン (2x5 ml) 及び 水 (2x5 ml)で洗浄する。ろ液の有機相を分離する。 水相をヘキサン (2x10 ml)で洗浄する。一緒にされた有機相をブライン (10 ml)で洗浄し, NaOHを介して乾燥させ、ついでろ過する。ジエチルエーテル (1 ml) 中の4.8 M HCl 溶液を添加し、生じた懸濁液を蒸発させる。残留物アセトニトリルから再結晶し、ついでP2O5を介して減圧で乾燥させて、無色固体として32 (0.1 g, 43%) を生じさせる。 1H-NMR: (CDCl3, TMS) δ: 0.90 及び 0.92 (全体 12H, 2つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.23 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.86 及び 1.92 (全体 4H, 2つの s, c-Hex- 2,6-CH2); 2.49 (2H, q, 7 Hz, プロパンアミン- 2-CH2); 2.98 (2H, t, 7 Hz, プロパンアミン- 1-CH2); 5.15 (1H, t, 7 Hz, =CH-) 及び 8.30 ppm (3H, br s, NH3 +)。
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)エタンアミン 塩酸塩 (22)
a) 3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンアセトニトリル (20)
鉱油 (0.96 g, 24 mmol) 中の60% NaH 分散液を、氷水で冷却しながら、THF (30 ml)中にジエチル シアノメチルホスホネート (4.25 g, 24 mmol)を有する溶液に添加する。 混合物 を30 分間攪拌し、 THF (10 ml)中に3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン (3.08 g, 20 mmol)を有する溶液を滴加する。冷却浴を除き、混合物を室温で72 時間攪拌する。氷水 (100 ml)中に注ぎ、ジエチルエーテル (3x50 ml)で抽出する。 一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。 粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 10:1) 、無色油状物として20 (2.38 g, 71 %)生じさせる。1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.97 及び 1.01 (全体 12H, 2つの s, 3`,5`-CH3); 1.36 (2H, s, 4`-CH2); 2.01 (2H, s, 2`-CH2); 2.26 (2H, s, 6`-CH2) 及び 5.14 ppm (1H, s, =CH)。
b) 2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)エタンアミン 塩酸塩 (22)
ジエチルエーテル (30 ml) 中にLiAlH4(0.68 g, 18 mmol)を有する懸濁液を氷浴中で冷却し、ついでジエチルエーテル (9 ml, 9 mmol) 中の1M ZnCl2 溶液を添加する。生じた混合物を15 分間攪拌し、ジエチルエーテル (30 ml)中にニトリル 20 (1 g, 6 mmol)を有する溶液を、温度を0-5oCで保ちながら滴加する。ついで氷浴を除き、混合物を24 時間室温で攪拌する。氷浴で冷却しながら、水 (30 ml) 及び 20% NaOH水溶液 (20 ml) を添加する。水相をジエチルエーテル (4x50 ml)で抽出する。 一緒にされた有機相 ブライン(50 ml)で洗浄し、NaOHを介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。残留物を 160 oC/ 20 mm HgでKugelrohr ショートパス蒸留によって精製する。蒸留液をジエチルエーテルで希釈し、ついでジエチルエーテル (3 ml)中の4.8M HCl 溶液を添加する。 生じた沈殿をフィルター上に集め, ジエチルエーテル (3x5 ml)で洗浄し、ついでNaOH を介して減圧で乾燥させて、無色固体として22を生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.91 及び 0.92 (全体 12H, 2つの s, 3`,5`-CH3); 1.28 (2H, s, 4`-CH2); 1.89 及び 1.93 (全体 4H, 2つの s, 2`,6`-CH2); 3.62 (2H, d, 7 Hz, CH2N); 5.41 (1H, t, 7 Hz, -C=CH) 及び 8.3 ppm (3H, br s, NH3 +)。
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)プロパンアミン 塩酸塩 (23)
a) 2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)プロピオニトリル (21)
化合物20 (合成例 10, a)を、ジエチル (1-シアノエチル)ホスホネートを用いて化合物20 (合成例 10, a)に対する操作にしたがって製造する。ニトリル21が41% の収率で 無色油状物として得られる。 1H-NMR: (CDCl3, TMS) δ: 0.96 及び 1.00 (全体 12H, 2つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.34 (2H, s, c-Hex-4-CH2); 1.91 (3H, s, プロピオニトリル-3-CH3); 2.04 及び 2.28 ppm (全体 4H, 2つの s, c-Hex-2,6-CH2)。
b) 2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)プロパンアミン 塩酸塩 (23)
化合物 22 (合成例 10, b)に対する操作にしたがってニトリル 21から製造する。 アミン塩酸塩 23 が無色固体として得られる。 1H-NMR: (CDCl3, TMS) δ: 0.92 及び 0.93 (全体 12H, 2つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.27 (2H, s, c-Hex-4-CH2); 1.89 (3H, s, プロパンアミン-3-CH3); 1.99 及び 2.01 (全体 4H, 2つの s, c-Hex-2,6-CH2); 3.64 (2H, br s, プロパンアミン-1-CH2) 及び 8.40 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 12
(E,Z)-1-(3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキシリデエン)-2-プロパンアミン塩酸塩 (28)
a) 1-アリル-3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキサノール (26)
アリルマグネシウムブロマイド (20 ml, 20 mmol)の攪拌された1 Mエーテル溶液に、乾燥エーテル (5 ml)中に3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキサノン (25) (1.47 g, 8.06 mmol)を有する溶液を滴加する。混合物を1時間室温で攪拌し、ついで10 分間還流煮沸する。ついで氷水で冷却し、飽和NH4Cl 水溶液(40 ml)で処理する。有機層を分離し、 ついで水及びブラインで洗浄する。無水 MgSO4を介して乾燥した後, 溶液を減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(軽石油エーテル)によって分離する。Rf 0.7 (ヘキサン : EtOAc, 13:2) の分画を集める。溶剤を蒸発させて、無色油状物として26 (1.35 g, 74%)を生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.74 (6H, t, 7 Hz, 2CH3 of エチル); 0.88 (3H, s, 5-CH3eq); 1.19 (3H, s, 5-CH3ax); 0.80-2.05 (10H, m, 2,4,6-CH2 及び 2CH2 of エチル); 2.14 (2H, d, 7 Hz, CH2C=); 4.95-5.30 (2H, m, =CH2) 及び 5.65-6.20 ppm (1H, m, =CH)。
b) (E,Z)-1-メチル-2-(3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキシリデエン)エチルアジド (27)
化合物9 及び 10 (合成例 3, b)に対する操作にしたがってシクロヘキサノール 26から製造する。 アジド 27が 15% の収率で 無色油状物として得られる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.73 及び 0.74 (全体 6H, 2つの t, 7 Hz, 2CH3 エチル); 0.91, 0.94 及び 0.97 (全体 6H, すべての s, 5`,5`-CH3); 1.10-1.45 (4H, m, 2CH2 エチル); 1.22 (3H, d, 6.5 Hz, 1-CH3); 1.26 (2H, s, 4`-CH2); 1.89 (2H, s) 及び 1.97 (2H, m, 2`,6`-CH2); 4.08-4.48 (1H, m, 1-CH) 及び 5.18 ppm (1H, dm, 9.5 Hz, =CH)。
c) (E,Z)-1-(3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキシリデエン)-2-プロパンアミン 塩酸塩 (28)
化合物 24 (合成例 4)の操作にしたがってアジド 27から製造する。アミン塩酸塩 28 が16% の収率で無色固体として 得られる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.72 (6H, br t, 7 Hz, 2CH3 エチル), 0.90, 0.92 及び 0.98 (全体 6H, すべての s, 5`,5`-CH3); 1.25 (6H, m, 4`-CH2 及び 2CH2 エチル); 1.47 (3H, d, 6.5 Hz, 2-CH3); 1.70-2.25 (2H, br AB q, 13 Hz, 2`-CH2); 1.87 (2H, s, 6`-CH2), 4.18 (1H, m, 2-CH); 5.34 (1H, br d, 9.5 Hz, =CH) 及び 8.38 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 13
2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)-2-プロパンアミン 塩酸塩 (31)
・ 2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)-2-プロパノール
・ (29)
ジエチルエーテル (20 ml)中にアセタート 2 (2.14 g, 10 mmol)を有する溶液を、氷浴中で冷却しながら、ジエチルエーテル (26 ml, 40 mmol)中の1.6 M MeLi 溶液に添加する。反応混合物を室温で1時間攪拌する。ついで氷浴中で冷却し、飽和NH4Cl水溶液 (20 ml)を滴加する。 水相をジエチルエーテル (2x30 ml)で抽出する。 一緒にされた有機相 をブライン(30 ml)で洗浄し、MgSO4を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。残留物 をKugelrohr ショートパス蒸留 (100oC/ 4 mm Hg)によって精製し、29 (1.86 g, 86%) を無色油状物として生じさせる。 1H-NMR: (CDCl3, TMS) δ: 0.91 及び 0.96 (全体 12H, 2つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.25 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.38 (6H, s, -C(CH3)2O); 1.79 及び 2.23 (2つの 2H, 2つの s, c-Hex- 2,6-CH2) 及び 5.39 ppm (1H, s, =CH-)。
b) 2-アジド-2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)プロパン (30)
BF3Et2O (0.3 ml, 2.4 mmol) を、ベンゼン (4.5 ml)中にアルコール 29 (0.42 g, 2 mmol) 及び TMSN3(0.31 ml, 2.4 mmol)を有する溶液に、氷浴で冷却しながら3 分間添加する。 反応混合物を5-10oCで1時間攪拌し、ついでショートシリカゲルカラムを通してろ過する。溶液を蒸発させて、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル)、30 (0.30 g, 64%)を無色油状物として生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.92 及び 0.98 (全体 12H, 2つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.27 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.40 (6H, s, -C(CH3)2N3); 1.85 及び 2.23 (2つの 2H, 2つの s, c-Hex- 2,6-CH2) 及び 5.27 ppm (1H, s, =CH-)。
c) 2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)-2-プロパンアミン 塩酸塩 (31)
アミン 24 (合成例 4)に対するのと同一の操作によってアジド 30から製造する。アミン塩酸塩 31 が無色固体として69%の収率で得られる。1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.91 及び 0.98 (全体 12H, 2つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.26 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.68 (6H, s, -C(CH3)2N); 1.84 及び 2.10 (2つの 2H, 2つの s, c-Hex- 2,6-CH2); 5.15 (1H, s, =CH-) 及び 8.5 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 14 及び 15
3,5,5-トリメチル-2-シクロヘキセン -1-アミン塩酸塩 (35)
a) 3-アジド-1,5,5-トリメチル-1-シクロヘキセン(34)
CH2Cl2(5 ml)中にナトリウムアジド (0.81 g, 12.5 mmol)を有する冷却された (0oC)懸濁液に、53% H2SO4水溶液(8 ml) を滴加する。混合物を10 分間攪拌し, ついでCH2Cl2(8 ml)中に3,5,5-トリメチル-2-シクロヘキサノール (33) (0.70 g, 5 mmol)を有する溶液を添加する。混合物を20 時間攪拌し, 氷水中に注ぎ、NH4OH水溶液で中和し、ついでCH2Cl2で抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4を介して乾燥させる。濾過し、25oC以下の温度を保ちながら溶剤を蒸発させて、油状物を生じさせ、これを シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(軽石油エーテル)によって分離する。Rf 0.8の分画 (ヘキサン) を集める。 溶剤を蒸発させて、34を無色油状物として生じさせる (0.365 g, 44%)。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.89 及び 1.01 (全体 6H, 2つの s, 5,5-CH3); 1.34 (1H, m, c-4-CH); 1.55-1.95 (3H, m, 4-CH, 6-CH2); 1.71 (3H, s, 1-CH3); 3.90 (1H, m, 3-CH) 及び 5.39 ppm (1H, s, C=CH)。
b) 3,5,5-トリメチル-2-シクロヘキセン -1-アミン 塩酸塩 (35)
化合物 11 (合成例 3, c)の操作にしたがってアジド 34から製造する。アミン塩酸塩 35 が無色固体として57%の収率で得られる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.89 及び 1.03 (全体 6H, 2つの s, 5,5-CH3); 1.25-2.15 (4H, m, 4,6-CH2); 1.72 (3H, s, 3-CH3); 3.88 (1H, m, 1-CH); 5.41 (1H, s, C=CH) 及び 8.40 ppm (3H, br s, NH3 +)。
1,3,5,5-テトラメチル-2-シクロヘキセン -1-アミン 塩酸塩 (40)
a) 1,3,5,5-テトラメチル-1,3-シクロヘキサジエン (37) 及び 1,5,5-トリメチル-3-メチレン-1-シクロヘキセン (38) 混合物
メチルマグネシウムヨーダイド (15 ml, 30 mmol) の攪拌された2 M エーテル溶液に、乾燥エーテル (15 ml)中に3,5,5-トリメチル-2-シクロヘキセン -1-オン (36) (1.38 g, 10 mmol) を有する溶液を滴加する。混合物を1時間攪拌し, 氷水で冷却し、慎重に15% CH3COOH水溶液 (15 ml)で処理する。混合物を更に1時間攪拌する。有機層を分離し、 ついで水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。MgSO4 を介して乾燥した後, 溶液を減圧で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル, Rf 0.95 (ヘキサン))、 37 及び 38の混合物 (0.955 g, 70%) (7:10, GCを主体とする)を油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.89, 0.98 及び 1.03 (全体 10.2H, すべての s, 5,5-CH3); 1.55-2.20 (全体 12.6H, m, CH2C= 及び CH3C=); 4.69 (2H, dm, 4 Hz, =CH2); 5.06 (0.7H, m, =CH); 5.50 (0.7H, sept, 1.5 Hz, =CH) 及び 5.92 ppm (1H, m, =CH)。
b) 3-アジド-1,5,5,5-テトラメチル-1-シクロヘキセン(39)
化合物 34 (合成例 14, a)に対する操作にしたがって37 及び 38 混合物から製造する。 アジド 39 が無色油状物として43% の収率で得られる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.93 及び 0.99 (全体 6H, 2つの s, 5,5-CH3); 1.31 (3H, s, 1-CH3); 1.36 及び 1.62 (全体 2H, 2つの d, 13 Hz, 4-CH2); 1.72 (5H, s, 1-CH3, 6-CH2); 5.32 (1H, s, C=CH)。
c) 1,3,5,5-テトラメチル-2-シクロヘキセン -1-アミン 塩酸塩 (40)
化合物 11 (合成例 3, c)に対する操作にしたがってアジド 39から製造する。アミン塩酸塩 40 が無色固体として60%の収率で得られる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.96 及び 1.07 (全体 6H, 2つの s, 5,5-CH3); 1.56 (3H, s, 1-CH3); 1.73 (3H, s, 3-CH3); 1.60-2.05 (4H, m, 4,6-CH2); 5.49 (1H, s, C=CH) 及び 8.27 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 16
1,3, トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (45)
a) 3,5-ジメチル-3-ビニルシクロヘキサノン (42)
THF (90 ml, 90 mmol) 中に臭化ビニルマグネシウム を有する1M 溶液を、不活性雰囲気で乾燥氷-アセトン浴中で-20oCに冷却させ、 ついで CuCl (4.45 g, 45 mmol)を 一度に添加しする。混合物を30 分間攪拌し、THF (40 ml)中に3,5-ジメチル-2-シクロヘキセン -1-オン (41) (3.73 g, 30 mmol)を有する溶液を反応温度を -20℃で保ちながら、滴加する。冷却浴を除き、反応混合物を室温に2 時間で達させる。氷浴で冷却しながら、飽和NH4Cl 水溶液(50 ml) を完全に添加する。ついでヘキサン (150 ml)を添加し、水層を分離し、ついでヘキサン (2x100 ml)で抽出する。一緒にされた有機抽出物を20% 酢酸水溶液 (100 ml)で、ついで 飽和NaHCO3 水溶液(3x200 ml)で洗浄する。抽出物をMgSO4を介して乾燥させ、ろ過し、ついで蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20: 1) 、 42 (2.4 g, 52 %)を無色油状物として生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.99 (3H, d, 6 Hz, 5-CH3); 1.11 (3H, s, 3-CH3); 1.2-2.6 (7H, m, 環プロトン); 4.94 及び 5.01 (全体 2H, 2つの d, 17 及び 10.5 Hz, CH2=) 及び 5.64 ppm (1H, dd, 17 及び 11 Hz, =CH)。
b) 1,3, トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサノール (43)
ジエチルエーテル (10 ml) 中にケトン 42 (1g, 6.6 mmol)を有する溶液を、氷浴中で冷却しながら、ジエチルエーテル (12 ml, 19.6 mmol)の1.6 M メチルリチウム溶液に添加する。生じた混合物を1時間 0-5oCで攪拌し、飽和NH4Cl水溶液 (10 ml) を完全に添加する。 水層を分離し、ついでジエチルエーテル (2x15 ml)で抽出する。一緒にされた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、ついでMgSO4 を介して乾燥させる。抽出物をろ過し、ついで蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する (軽石油エーテル中の3% 酢酸エチル)。 シクロヘキサノール 43 (0.82 g, 74%) が無色油状物として得られ、これは特性指摘することなく次の工程に使用される。
c) 1-アジド-1,3, トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサン (44)
化合物 9 (合成例 3, b)に対する操作にしたがってシクロヘキサノール 43から製造する。アジド 44が 無色油状物として17% の収率で得られる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.94 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.97 (3H, s, 3-CH3); 1.27 (3H, s, 1-CH3); 0.7-2.0 (7H, m, 環プロトン); 4.95 及び 4.97 (全体 2H, 2つの d, 18 及び 11 Hz, =CH2) 及び 5.77 ppm (1H, dd, 18 及び 11 Hz, =CH)。
d) 1,3, トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (45)
化合物 11 (合成例 3, c)に対する操作にしたがってアジド 44から製造する。アミン塩酸塩 45 が無色固体として32% の収率で得られる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.92 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.96 (3H, s, 3-CH3); 1.45 (3H, s, 1-CH3); 0.8-2.1 (9H, m, 2,4,6-CH2, 5-CH 及び H2O); 4.94 及び 4.97 (2H, 2つの d, 18 及び 11 Hz, =CH2); 5.76 (1H, dd, 18 及び 11 Hz, =CH) 及び 8.26 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 17
2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-4-ペンテニルアミン塩酸塩 (49)
a) エチル 2-シアノ-2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)アセタート (47)
塩化銅 (I) (0.05 g, 0.5 mmol) を、アルゴン雰囲気中で冷却された(-10 oC ) 、エチル エーテル (15 ml, 15 mmol)中の1M メチルマグネシウムヨーダイド の添加し、ついで 5 分間攪拌する。ついでTHF (25 ml)中にアセタート 46 (2.5 g, 10 mmol)を有する溶液を、20 分以内に 0oC以下の温度を保ちながら、滴加する。混合物を1時間攪拌し、飽和NH4Cl 水溶液で急冷し、ついでジエチルエーテルで抽出する。 抽出物をブラインで洗浄し, 無水 MgSO4を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。 残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1)、47 (1.5 g, 56.5%)を無色油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.01, 1.07 及び 1.09 (全体 12H, s, 3`,5`-CH3); 1.00-1.85 (6H, m, 環CH); 1.30 (3H, s, 1`-CH3); 1.33 (3H, t, 7 Hz, CH3-エチル); 3.44 (1H, s, 2-CH) 及び 4.27 ppm (2H, q, 7 Hz, OCH2)。
b) エチル 2-シアノ-2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-4-ペンテノエート (48)
無水 DMSO (10 ml)中にシアノアセタート 47 (1.25 g, 4.71 mmol)を有する溶液に、水素化ナトリウム (0.284 g, 7.09 mmol; 60% 鉱油分散液)を添加する。混合物を30 分間50oCで攪拌しついで20oCに冷却する。これにアリルブロマイド (0.86 g, 7.1 mmol) を添加し、混合物を3 時間室温で, ついで30 分間50oCで攪拌する。混合物を冷却し, 水で処理し、ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水、ついでブラインで洗浄し , 無水 MgSO4を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。 残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1) 、48 (0.92 g, 63.7 %) を無色油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.98 (6H, s, 3`,5`-CH3eq); 1.11 (6H, s, 3`,5`-CH3ax); 1.00-1.85 (6H, m, 環CH); 1.31 (3H, t, 7 Hz, CH3-エチル); 1.33 (3H, s, 1`-CH3); 2.42 及び 2.86 (全体 2H, 2つの dd, 13 及び 7 Hz, 3-CH2); 4.02 (2H, q, 7 Hz, OCH2); 5.05-5.37 (2H, m, =CH2) 及び 5.55-6.05 ppm (1H, m, =CH)。
c) 2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-4-ペンテニルアミン塩酸塩 (49)
DMSO (10 ml)中にエステル 48 (0.9 g, 2.95 mmol)を有する溶液に、水 (0.53 ml, 2.95 mmol) 及び 塩化リチウム (0.25 g, 5.9 mmol) を添加する。混合物を3 時間175-180oCで攪拌し , ついでこれを冷却し、水 (30 ml) を添加する。混合物をジエチルエーテルで抽出する。 抽出物を水、ついでブラインで洗浄し , 無水 MgSO4を介して乾燥させ, ろ過し、濃縮して10 ml 容量とする。得られた溶液を、ジエチルエーテル (15 ml)中にリチウムアルミニウムヒドリド (0.25 g, 6.6 mmol)を有する懸濁液に滴加し、3 時間還流攪拌する。 混合物を冷却し、20% NaOH水溶液で処理し, ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し, NaOHを介して乾燥させ, ろ過し、ついで ジエチルエーテル中の無水HCl 溶液で処理する。溶剤を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して (クロロホルム - メタノール, 20:1) 、49 (0.245 g, 31 %)を無色固体として生じさせる。 1H NMR (DMSO-D6, TMS) δ: 0.92, 0,96 及び 1.04 (全体 15H, すべての s, 3`,5`-CH3 及び 1`-CH3), 1.00-1.65 (全体 6H, m, 環CH2); 1.85-2.40 (3H, m, 3-CH2, 4-CH); 2.60-3.10 (2H, m, CH2N); 4.90-5.25 (2H, m, =CH2); 5.62-6.10 (1H, m, =CH) 及び 7.92 ppm (3H, br s, NH3 +)。
1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-1)
・ 1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-1)
乾燥ベンゼン (125 ml)中に1,3,3, トランス-5-テトラメチルシクロヘキサンアミン (4-1) (3.88 g, 25 mmol), K2CO3 (28 g, 0.2 mol) 及び 四酢酸鉛 (22.2 g, 50 mmol)を有する混合物を、還流煮沸しながら3 時間攪拌する。ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ついでろ液を減圧下に蒸発させる。 油状残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトフラフィーによって分離する (ジクロロメタン- イソ-プロピルアルコール, 20:1, 10:1)。Rf 0.7 (EtOAc)の分画を集め、 減圧下に濃縮後1.0 g (26%) のイミン 5-1をコハク色油状物として生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.86 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3), 0.90-1.80 (7H, m, 環CH); 1.12 (3H, s, 1-CH3); 1.34 (3H, s, 5-CH3) 及び 7.36 ppm (1H, s, HC=)。
・ 1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-1)
MeOH (2 ml)中にイミン 5-1 (0.8 g, 5.3 mmol)を有する溶液をMeOH (6 ml)中に水素化ホウ素ナトリウム (0.4 g, 10.6 mmol)を有する懸濁液に滴加する。混合物を室温で24 時間攪拌し、ついで10 mlの5% NaOH水溶液を添加する。 混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、 NaOHペレットを介して乾燥させる。濾過された溶液をジエチルエーテル中の乾燥HCl溶液で処理し、減圧下に蒸発させ、ついで残留物を乾燥CH3CNから再結晶させ、化合物 1-1を無色固体として生じさせる (0.33 g, 35%)。
合成例 19
5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-2).
・ 1-アジド-1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサン (7).
クロロホルム(50 ml)中に1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサノール (6) (3.3 g, 18.1 mmol), ナトリウムアジド (2.36 g, 36.3 mmol) 及び トリフルオロ酢酸 (10.7 ml) を有する冷却された (~0oC) 混合物を、24 時間攪拌する。ついで 希釈されたアンモニア水の添加によって塩基性にする。有機相を分離し, 水で洗浄し、ついでK2CO3を介して乾燥させる。ろ過し、減圧で溶剤を蒸発させて、油状残留物を生じさせ、 これをシリカゲル上で軽石油エーテル で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、アジド 7 (2.0 g, 56%) を軽い無色油状物として生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.64 (1H, d, 14 Hz, 環CH); 0.85-2.15 (8H, m, 環CH 及び Et-CH2); ); 0.90 (3H, d, 7 Hz, 5-CH3); 0.92 (3H, s, 3-CH3eq); 0.97 (3H, t, 7.5 Hz, Et-CH3) 及び 1.10 ppm (3H, s, 3-CH3ax)。
・ 1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサンアミン (4-2)
ジエチルエーテル (10 ml)中のアジド7 (1.97 g, 10 mmol) 溶液を、ジエチルエーテル (30 ml)中にリチウムアルミニウムヒドリド (1.13 g, 30 mmol)を有する懸濁液に滴加する。混合物を20 時間室温で攪拌する。ついでこれを10% NaOH水溶液で慎重に急冷する。
・ 5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-2)
例18bに記載された操作にしたがってイミン 5-2から30%の収率で 無色固体として製造する。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.95-1.15 (7H, m, 環CH, 3-CH3及び CH3-Et); 1.12 ( 3H, s, 1-CH3); 1.48 (1H, d, 13.6 Hz, 8-CH); 1.55-1.76 (3H, m, 環CH 及び CH2-Et); 1.84-2.04 (2H, m, 環CH) 及び 2.04-2.28 (2H, m, 4,8-CH); 3.14 (2H, m, 7-CH2) 及び 9.40 ppm (2H, br s, NH2 +)。
d) 5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-2)
例18aに記載された操作にしたがってアミン 4-2から32%の収率で製造する。油状物。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.82-0.95 (1H, m, 環CH); 0.91 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3), 0.94 (3H, t, 7.5 Hz, Et-CH3); 1.15-1.75 (6H, m, 環CH); 1.15 (3H, s, 1-CH3); 1.71 (2H, q, 7.5 Hz, Et-CH2) 及び 7.38 ppm (1H, s, HC=)。
エキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-3)
・ tert-ブチル トランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシルカルバメート (8-1)
THF (20 ml)中に1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキサンアミン塩酸塩 (4-3) (1.54 g, 7.5 mmol)を有する溶液に、Na2CO3 (3.18 g, 30 mmol)を添加し、 混合物を30 分間攪拌する。ついで氷水で冷却し、ジ-tert-ブチルジカルボネート (1.7 g, 7.65 mmol) を添加し、攪拌を20 時間続ける。 水を添加し、ついで混合物を2回 ジエチルエーテルで抽出する。 一緒にされた抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し, MgSO4 を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。固体残留物をヘキサンで処理し, ろ過し、ついでヘキサンで洗浄して、カルバメート 8-1を生じさせる。ろ液を蒸発させ、アセトニトリルで処理した後、別の量の8-1を単離させる。 カルバメート 8-1 (1.18 g, 57%)がmp 70-71oCの無色固体として得られる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.65-1.65 (7H, m, CH2-Et 及び 環CH); 0.88 (3H, t, 6.5 Hz, CH3-Et); 0.88 及び 0.99 (2つの 3H, s, 3,3-CH3); 1.42 (9H, s, t-Bu); 1.85 (1H, dq, 13.5 及び 2.5 Hz, 6-CHeq); 2.24 (1H, d, 14 Hz, 2-CHeq) 及び 4.30 ppm (1H, br s, NH)。
・ tert-ブチル エキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (9-1)
乾燥ベンゼン(35 ml)中にカルバメート 8-1(1.05 g, 3.85 mmol) 及び ヨウ素 (1.95 g, 7.7 mmol)を有する混合物に、四酢酸鉛 (3.92 g, 8.85 mmol)を一度に添加する。 混合物を、4 時間還流煮沸しながら攪拌し、ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ついでろ液を慎重に飽和メタ重亜硫酸カリウム水溶液、ついで飽和 NaHCO3水溶液で洗浄 する。 有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1) 、化合物 9-1 (0.76 g, 73%)を無色油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.86 (3H, t, 6.5 Hz, CH3-Et); 1.00 (3H, s, 1-CH3); 1.00-1.80 (7H, m, CH2-Et 及び 環CH); 1.46 (12H, s, t-Bu 及び 5-CH3); 1.95-2.45 (2H, m, 環CH); 3.06 及び 3.36 ppm (2つの 1H, d, 11 Hz, 7-CH2)。
c) エキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-3)
カルバメート 9-1 (0.73 g, 2.7 mmol) を、ジクロロメタン (15 ml)中にトリフルオロ酢酸 (3 ml) を有する溶液に添加し、混合物を室温で10時間攪拌する。溶液を減圧下に蒸発させ、ついで残留物を10% NaOH水溶液 (5 ml)で処理し、 ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、ついでNaOHを介して乾燥させる。 濾過された溶液をジエチルエーテル中の乾燥HCl溶液で処理し、溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を乾燥アセトニトリルで処理して、アミン塩酸塩 1-3を無色固体として 生じさせる(0.34 g, 62%)。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.85-2.45 (9H, m, 2, 4, 8- CH2, 3-CH 及び CH2-Et); 0.90 (3H, t, 7 Hz, CH3-Et); 1.12 ( 3H, s, 1-CH3); 1.59 (3H, s, 5-CH3); 3.13 (2H, t, 6 Hz, 7-CH2) 及び 9.55 ppm (2H, br s, NH2 +)。
1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-4)
a) tert-ブチル 1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルカルバメート (8-2)
例20aに記載された操作にしたがって1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩 (4-4)から70% の収率で製造する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1)。 無色油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.87 (6H, s, 3,5-CH3eq); 0.90-1.45 (4H, m, 4-CH2 及び 2,6-CHax); 1.12 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1.27 (3H, s, 1-CH3); 1.42 (9H, s, t-Bu); 2.24 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CHeq) 及び 4.30 ppm (1H, br s, NH)。
b) tert-ブチル 1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (9-2)
例20bに記載された操作にしたがってカルバメート 8-2から48% の収率で製造する。
無色油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91, 0.94 及び 0.99 (全体 9H, すべての s, 1,3,3-CH3); 0.80-1.75 (5H, m, 環CH); 1.34 及び 1.52 (全体 3H, 2つの s, 5-CH3); 1.41 及び 1.44 (全体 9H, 2つの s, t-Bu); 1.91 及び 2.09 (全体 1H, 2つの d, 14.5 Hz, 6-CH); 3.00 及び 3.28 (一方の回転異性体); 及び 3.03 及び 3.33 (他方の 回転異性体; 全体 2H, すべての dd, 11 及び 2 Hz, 7-CH2)。
c) 1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-4)
例 20cに記載された操作にしたがってカルバメート9-2から68%の収率で製造する。無色固体。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 1.00, 1.13 及び 1.29 (全体 9H, s, 1,3,3-CH3); 1.25-1.65 (4H, m, 2-CH2及び 4,8-CH ); 1.64 (3H, s, 5-CH3); 1.81 (1H, dt, 12.4 及び2.3 Hz, 4-CH); 2.21 (1H, d, 14.5 Hz, 8-CH); 3.10-3.40 (2H, m, 7-CH2); 9.10 及び 9.90 ppm (全体 2H, 2つの br s, NH2 +)。
1,3,3,5,6-ペンタメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-5)
・ メチル 1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (11)
例 20b に記載された操作にしたがってメチル 1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルカルバメート (10)から50% の収率で製造する。 無色油状物。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.87 及び 0.96 (全体 9H, 2つのs, 1,3,3-CH3); 1.00-1.70 (4H, m, 2-CH2 及び 4,8-CH); 1.33 及び 1.46 (全体 3H, 2つのs, 1-CH3); 1.70-1.20 (2H, m, 4,8-CH); 3.04 及び 3.34 (大(major) 回転異性体) 及び 3.10 及び3.39 (小(minor) 回転異性体; 全体 2H, すべての dd, 11.5 及び1.5 Hz, 7-CH2); 3.59 (大) 及び 3.64 (全体 3H, 2つのs, OCH3)。
・ 1,3,3,5,6-ペンタメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-5)
ジエチルエーテル (10 ml)中にカルバメート 11 (1.0 g, 4.44 mmol) を有する溶液を、ジエチルエーテル (25 ml)中にリチウムアルミニウムヒドリド (0.34 g, 9 mmol) を有する懸濁液に添加する。 混合物を20 時間室温で攪拌する。 ついで氷水で冷却し、10% NaOH水溶液で慎重に急冷する。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出する。 一緒にされた有機相を、 飽和NaCl水溶液で で洗浄し、NaOHを介して乾燥させる。 ろ過された溶液を、過剰の乾燥HCl 溶液を用いてジエチルエーテル中で処理する。溶剤を減圧下で蒸発させ、 残留物を乾燥アセトニトリル 及び ジエチルエーテル (2:1)で処理し、 ついで 24 時間冷蔵庫中で冷却する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、 アミン 塩酸塩 1-5 (0.25 g, 26%)を無色固体として生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 1.03, 1.09, 1.16 及び 1.22 (全体 9H, すべての s, 1, 3,3-CH3); 1.44 (3H, s, 5-CH3); 1.50-2.50 (6H, m, 2, 4, 8- CH2 ); 2.73 (d, 5 Hz) 及び 2.80 (全体 3H, d, 5.5 Hz, N-CH3); 2.55 (m) 及び 2.94 (全体 1H, dd, 12 及び 6 Hz, 7-CH ); 3.73 (dd, 12 及び 8.5 Hz) 及び 4.07 (全体 1H, dd, 13 及び 7 Hz, 7-CH); 9.50 及び 10.80 ppm (全体 1H, br s, NH+)。
5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-6)
・ 5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-3)
例 18aに記載された操作にしたがって1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンアミン (4-5) から28% の収率 で製造する。油状物。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.93 (3H, s, 3-CH3); 0.94 (3H, t, 7.4 Hz, Et-CH3); 0.98 (3H, s, 3-CH3); 1.15 (3H, s, 1-CH3); 1.20-1.50 (5H, m, 環CH); 1.57 (1H, dt, 12.4 及び 2 Hz, 環CH); 1.69 (2H, dq, 7.5 及び 2.8 Hz, Et-CH2) 及び 7.47 ppm (1H, s, HC=)。
b) 5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-6)
例 18bに記載された操作にしたがってイミン 5-3 から33%の収率で製造する。無色固体。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (3H, s, 3-CH3); 1.03 (3H, t, 7.5 Hz, CH3-Et); 1.13 及び 1.31 (2つの 3H, s, 1,3-CH3); 1.25-1.35 (1H, m, 環CH); 1.35-1.65 (4H, m, CH2-Et 及び 環CH); 1.69 (1H, d, 12 Hz, 2-CH); 1.92-2.12 (2H, m, 4,8-CH); 3.05-3.45 (2H, m, 7-CH2): 9.05 及び 9.65 ppm (2つの 1H, br s, NH2 +).
合成例 24
1, エキソ-3,5, エキソ,エンド-7-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-7)
・ tert-ブチル シス-3-エチル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシルカルバメート (8-3)
例20aに記載された操作にしたがって1,3,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサンアミン塩酸塩 (4-6)から81% の収率で製造する。 シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1)。 無色油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.63 (1H, d, 12.5 Hz, 環CH); 0.70-0.90 (1H, m, 環CH); 0.79 (3H, t, 7.5 Hz, CH3-Et); 0.86 (3H, d, 6.4 Hz, 5-CH3); 1.28 (3H, s, 3-CH3); 1.25-1.85 (6H, m, 環CH 及び CH2-Et); 1.41 (9H, s, t-Bu); 1.52 (3H, s, 1-CH3); 2.35 (1H, d, 12.5 Hz, 2-CH) 及び 4.31 ppm (1H, br s, NH)。
b) tert-ブチル 1, エキソ-3,5, エキソ,エンド-7-テトラメチル 6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (9-3)
例 20bに記載された操作にしたがってカルバメート 8-3 から57% の収率で製造する。無色油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.60-1.85 (6H, m, 環CH); 0.85-1.15 (6H, m, 1,3-CH3); 1.35-1.55 (6H, m, 5,7-CH3); 1.45 (9H, s, t-Bu); 2.06 及び 2.27 (全体 1H, m, 環CH); 3.36 及び 3.51 ppm (全体 1H, m, 7-CH)。
c) 1, エキソ-3,5, エキソ,エンド-7-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-7)。
1, エキソ-3,5-トリメチル-エキソ,エンド-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-8)
・ 3-ベンジル-3,5-ジメチルシクロヘキサノン(13)
アルゴン下でジエチルエーテル (50 ml)中の冷却された(-20oC) 1M ベンジルマグネシウムブロマイド溶液に、CuCl (0.52 g, 5.3 mmol)を添加し、混合物を5 分間攪拌する。ついで ジエチルエーテル(15 ml)中に3,5-ジメチル-2-シクロヘキセン -1-オン(12) (4.4 g, 35.1 mmol)を有する溶液を、-10oC以下の温度を保ちながら滴加する。混合物を2 時間攪拌し、 ついで10%酢酸水溶液 (40 ml)で急冷する。有機層を分離し、水, 飽和NaHCO3水溶液及び 飽和NaCl水溶液で洗浄し、ついでMgSO4を介して乾燥させる。ろ過し、減圧で濃縮して、油状残留物が得られ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって分離する(軽石油エーテル - 酢酸エチル, 10:1)。 シクロヘキサノン 13 (4.0 g, 53%) を無色油状物として得る。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.92 (3H, s, 3-CH3); 1.06 (3H, d, 6 Hz, 5-CH3), 1.10-2.45 (7H, m, 環CH); 2.42 及び 2.56 (全体 2H, 2つの d, 13 Hz, CH2Ph) 及び 7.05-7.35 ppm (5H, m, Ph)。
・ シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサノール (14)
ジエチルエーテル (10 ml)中にケトン13 (3.9 g, 18.1 mmol)を有する溶液を、ジエチルエーテル (40 ml)中に1M MeMgI に滴加する。混合物を室温で1時間攪拌する。グリニャール反応に対する伝統的な後処理の後に得られたエーテル抽出物を、Na2SO4を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させ、油状残留物を生じさせ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(軽石油エーテル - 酢酸エチル)。 シクロヘキサノール 14 (3.2 g, 76%) が無色油状物として得られる。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.75 (3H, s, 3-CH3); 0.95-1.25 (3H, m, 環CH); 0.92 (3H, d, 6.6 Hz, 5-CH3), 1.23 (3H, s, 1-CH3); 1.45-1.75 (3H, m, 環CH); 2.05-2.25 (1H, m, 5-CH); 2.77 及び 3.04 (2つの 1H, d, 13 Hz, CH2Ph) 及び 7.05-7.35 ppm (5H, m, アリール CH)。
・ N-(シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル)-2-クロロアセトアミド(15)
硫酸 (2.1 ml, 3.83 g, 39 mmol) を、酢酸 (2.1 ml)中にシクロヘキサノール14 (3.0 g, 13 mmol) 及び クロロアセトニトリル(4.0 g, 52 mmol)を有する攪拌溶液に、氷水で冷却すながら滴加する。 混合物を24 時間室温で攪拌し、ついで氷水(10 ml)中に注ぐ。
・ シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(4-7)
エタノール (5 ml) 及び 酢酸 (1 ml) に混合物中にアミド15 (0.62 g, 2 mmol) 及び チオ尿素(0.18 g, 2.4 mmol) を有する溶液を10時間還流させる。反応混合物を室温で冷却し、20 mlの10% NaOH水溶液を攪拌しながら添加する。生じた混合物をジエチルエーテル (3´ 10 ml)で抽出する。一緒にされた抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し, NaOHを介して乾燥させ, ろ過し、ついでジエチルエーテル中の乾燥HCl 溶液で処理する。溶剤を減圧下で蒸発させ、 ついで残留物を乾燥ジエチルエーテルで処理して、アミン 塩酸塩 4-7 (0.33 g, 35%) を 無色固体として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.68 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.70-1.30 (3H, m, 環CH); 0.73 (3H, s, 3-CH3); 1.28 (3H, s, 1-CH3); 1.50 (1H, d, 15.4 Hz, 環CH); 1.60-1.85 (1H, m, 環CH); 2.05 (1H, d, 16 Hz, 環CH); 2.15-2.50 (1H, m, 5-CH); 2.47 及び 3.33 (2つの 1H, d, 12.8 Hz, CH2Ph); 7.00-7.35 (5H, m, アリールCH) 及び 8.42 ppm (3H, br s, NH3 +)。
・ 1, エキソ-3,5-トリメチル-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-4)
例 18aに記載された操作にしたがって遊離アミン 4-7から40%の収率で製造する。 油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.94 (3H, d, 6.6 Hz, 3-CH3); 0.90-1.15 (2H, m, 環CH); 1.26 (3H, s, 1-CH3); 1.30-1.90 (5H, m, 環CH); 1.43 (3H, s, 5-CH3) 及び 7.30-7.65 ppm (5H, m, アリール CH)。
f) 1, エキソ-3,5-トリメチル-エキソ,エンド-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-8)
例 18bに記載された操作にしたがってイミン 5-4から33%の収率で製造する。 無色固体。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.75-1.95 (4H, m, 環CH); 0.86 (3H, d, 5,8 Hz, 3-CH3); 1.20 (3H, s, 1-CH3); 1.56 (3H, s, 5-CH3); 1.99 (1H, d, 14.4 Hz, 8-CH); 2.05-2.15 (1H, m, 環CH); 2.20-2.30 (1H, m, 環CH); 4.57 (1H, m, 7-CH); 7.24 及び 7.65 (全体 5H, 2つの br s, Ph); 9.15 及び 10.40 ppm (全体 2H, 2つの br s, NH2 +)。
1,5,エキソ-7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン 塩酸塩 (1-9)
・ 2-{シス-3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル}酢酸 (16)
アセトニトリル (16 ml), テトラクロロメタン (16 ml) 及び水 (23 ml) の混合物中で化合物 15, 例 25c)を合成した後に分離された1.5 g (4.9 mmol) のN-(シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル)-2-クロロアセトアミド (Rf 0.7-0.8 (ヘキサン-EtOAc, 2:1の分画から得られる) を有する溶液に、過ヨウ化ナトリウム (10.5 g, 49 mmol) 及び 二酸化ルテニウム (7 mg, 0.06 mmol)を添加する。混合物を室温で72 時間攪拌し, ついでこれをろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄する。ろ液の有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。 一緒にされた有機相をCaCl2 を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロロホルムで溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、酸 16 (0.55 g, 41%) を油状物として生じさせる。1H NMR (DMSO-d6, TMS) d: 0.8-2.6 (7H, m, 環CH); 0.84 及び 0.85 (全体 3H, d, 6 Hz, 5-CH3); 0.92 及び 1.01 (全体 3H, s, 1-CH3); 1.21 及び 1.22 (全体 3H, s, 3-CH3); 2.19 及び 2.39 (全体 2H, 2つの d, 13.5 Hz, CH2CO); 3.97 ppm (2H, s, CH2Cl); 7.57 及び 7.70 (全体 1H, 2つの br s, NH) 及び 12.05 ppm (1H, br s, COOH)。
・ エチル 2-{シス-3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル}アセタート (17)
チオニルクロライド (0.73 ml, 10 mmol) を、乾燥エタノール (5 ml)中に酸16 (0.55 g, 1.99 mmol)を有する溶液に氷水で冷却すながら滴加する。生じた溶液を、 15 時間室温で攪拌し、減圧で蒸発させる。 残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル 及び 酢酸エチル (6:1) の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチルエステル 17(0.32 g, 54%)を油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.7-1.6 (4H, m, 環CH); 0.88-0.94 (3H, m, 5-CH3); 1.04 及び 1.14 (全体 3H, s, 1-CH3); 1.25 (2H, t, 7 Hz, CH3-エチル); 1.35 及び 1.36 (全体 3H, s, 3-CH3); 1.6-1.8 (1H, m, 5-CH); 2.05-2.35 (2H, m, 環CH); 2.16 及び 2.79 (全体 2H, d, 13 Hz, CH2CO); 3.92 及び 3.95 (全体 2H, s, CH2Cl); 4.12 (2H, q, 7 Hz, CH2O); 6.42 及び 7.28 ppm (全体 1H, br s, NH)。
・ 1,5,エキソ-7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン (18)
エタノール (5 ml) 及び 酢酸 (1.2 ml)の混合物中にエチル エステル 17 (0.32 g, 1.07 mmol) 及び チオ尿素 (0.098g, 1.3 mmol)を有する溶液を20 時間還流させる。反応混合物 室温で冷却し、ついで溶剤を蒸発させる。10% NaOH水溶液 を添加し、混合物をクロロホルム (3´ 10 ml)で抽出する。 一緒にされた有機抽出物をCaCl2を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。 残留物 をシリカゲル上で軽石油エーテル 及び酢酸エチル (6:1, 3:1)の混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 Rf 0.4 (ヘキサン-EtOAc, 2:1) の分画を集め、 mp 176-177oCのラクタム 18 (0.12 g, 39%) を無色固体として生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.89 (3H, d, 5.8 Hz, 7-CH3); 0.75-1.05 (3H, m, 環CH); 0.99 (3H, s, 5-CH3); 1.20 (3H, s, 1-CH3); 1.24-1.36 (1H, m, 環CH); 1.45-1.60 (2H, m, 環CH); 1.60-1.84 (1H, m, 7-CH); 2.14 (2H, s, 4-CH2) 及び 5.40 ppm (1H, br s, NH)。
・ 1,5,7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン 塩酸塩(1-9)
-テトラヒドロフラン(2 ml, 2 mmol)中の1 M ボラン溶液を、テトラヒドロフラン(2 ml)中にラクタム 18 (0.07 g, 0.385 mmol)を有する溶液に添加し、15 時間還流させる。混合物を室温で冷却し、ついで濃HCl水溶液の添加によって酸性にする。溶剤を減圧下に蒸発させ、 ヘキサン (10 ml) 及び 20% NaOH水溶液 (10 ml)を残留物に添加する。 有機相を分離し、水相をヘキサン (2´5 ml)で抽出する。 一緒にされた有機相を飽和NaCl水溶液 (10 ml)で洗浄し、ついで NaOHを介して乾燥させる。抽出物をろ過し、ジエチルエーテル中の乾燥HCl 溶液を添加する。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル (5 ml)で処理する。 沈殿をフィルター上に集め、 アミン塩酸塩 1-9 (0.02 g, 25%)を無色固体として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.80-1.85 (7H, m, 環CH); 0.88 (3H, d, 6.5 Hz, 7-CH3); 0.96 (3H, s, 5-CH3); 1.50 (3H, s, 1-CH3); 2.10-2.40 (2H, m, 7-CH 及び 8-CH); 3.15-3.35 及び 3.30-3.55 (2つの 1H, m, 3-CH2); 9.15 及び 9.55 ppm (2つの 1H, br s, NH2 +)。
7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン塩酸塩 (3-1)
a) 3,3,5,5-テトラメチル-1-(2-フェニルエチル )シクロヘキサノール (20-1)
ジエチルエーテル (10 ml) 中に3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノン (19) (1.54 g, 10 mmol)を有する溶液を、ジエチルエーテル (25 ml, 20 mmol)中に臭化フェニルエチルマグネシウムを有するto 0.85 M 溶液に氷浴で冷却しながら添加する。生じた混合物を 0.5 時間攪拌し、 ついで飽和NH4Cl水溶液 (30 ml) を完全に添加する。 有機相を分離し、ついで水相をジエチルエーテル (2´20 ml)で洗浄する。一緒にされた有機相を飽和NaCl水溶液 (20 ml)で洗浄し、MgSO4 を介して乾燥させる。溶液をろ過し、蒸発させて、残留物を生じさせ、これをシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル (10:1)の混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シクロヘキサノール 20-1 (2.1 g, 82%)を油状物として生じさせる。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.23 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.6 (7H, m, 環プロトン 及び OH); 1.6-1.8 (2H, m, PhCH2 CH 2); 2.6-2.8 (2H, m, PhCH 2CH2) 及び 7.0-7.4 ppm. (5H, m, Ph)。
b) 2-クロロ-N-[3,3,5,5-テトラメチル-1-(2-フェニルエチル )シクロヘキシル]アセトアミド (21-1)
例 25cに記載された操作にしたがってシクロヘキサノール 20-1から96% の収率で製造する。 無色油状物。 1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.93 (6H, s, 3,5-CH3); 1.17 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.5 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH); 2.0-2.2 (2H, m, PhCH2 CH 2); 2.24 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 2.5-2.6 (2H, m, PhCH 2CH2); 3.90 (2H, s, CH2Cl); 6.60 (1H, br s, NH) 及び 7.1-7.3 ppm (5H, m, Ph)。
c) 3-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}プロピオン酸 (22-1)
例 26a に記載された操作にしたがってアミド 21-1 から53% の収率で製造する。 mp 130-131oCの無色結晶。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.92 (6H, s, 3,5-CH3); 1.17 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.5 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH,); 2.0-2.4 (6H, m, OCCH2CH2, 2,6-CH); 3.97 (2H, s, CH2Cl) 及び 6.6 ppm (1H, br s, NH)。
d) エチル3-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}プロパノエート(23-1)
例 26bに記載された操作にしたがって酸 22-1から82%の収率で製造する。油状物。 1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.14 (6H, s, 3,5-CH3); 1.25 (3H, t, 7 Hz, CH 3CH2O); 0.8-1.6 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH); 2.0-2.4 (6H, m, OCCH2CH2, 2,6-CH); 3.95 (2H, s, CH2Cl); 4.11 (2H, q, 7 Hz, CH3 CH 2O) 及び 6.50 ppm (1H, br s, NH)。
e) 7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン(24-1)
例 26cに記載された操作にしたがってエステル23-1 から54%の収率で製造する。 mp 158-160oCの無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (12H, s, 7,9-CH3); 1.19 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.27 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.45 (4H, s, 6,10-CH2); 2.02 (2H, t, 7.5 Hz, 4-CH2); 2.36 (2H, t, 7.5 Hz, 3-CH2) 及び 5.8 ppm (1H, br s, NH)。
f) 7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン塩酸塩 (3-1)
例 26d に記載された操作にしたがってスピロラクタム24-1から76%の収率で製造する。無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (6H, s, 7,9-CH3); 1.08 (6H, s, 7,9-CH3); 1.23 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.35 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.8 (4H, br s, 6,10-CH2); 2.0-2.2 (4H, m, 3,4-CH2); 3.3 (2H, br s, 2-CH2) 及び 9.4 ppm (2H, br s, NH2 +)。
8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン 塩酸塩 (3-2)
・ 3,3,5,5-テトラメチル-1-(3-フェニルプロピル)シクロヘキサノール (20-2)
例 27aに記載された操作にしたがってケトン19 から 無色油状物として90 %の収率で製造する。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.86 (6H, s, 3,5-CH3); 1.19 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.8 (11H, m, 環プロトン, OH 及び PhCH 2 CH 2CH2); 2.60 (2H, t, 7.5 Hz, PhCH2CH2 CH 2) 及び 7.1-7.4 ppm (5H, m, Ph)。
・ 2-クロロ-N-[3,3,5,5-テトラメチル-1-(3-フェニルプロピル)シクロヘキシル]アセトアミド (21-2)
例 25cに記載された操作にしたがってシクロヘキサノール20-2から37%の収率で製造する。mp 83-85oCの無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.89 (6H, s, 3,5-CH3); 1.13 (6H, s, 3,5-CH3); 0.9-1.9 (8H, m, 4-CH2, 2,6-CH 及び PhCH 2 CH 2CH2); 2.15 (2H, d, 14.5 Hz, 2,6-CH); 2.56 (2H, t, 8 Hz, PhCH2CH2 CH 2); 3.93 (2H, s, CH2Cl); 6.5 (1H, br s, NH) 及び 7.1-7.4 ppm. (5H, m, Ph)。
・ 4-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}ブタン酸 (22-2)
例 26aに記載された操作にしたがってアミド 21-2から74%の収率で製造する。mp 140-141oCの無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.15 (6H, s, 3,5-CH3); 0.9-1.8 (8H, m, 4-CH2, 2,6-CH, OCCH2 CH 2 CH 2); 2.17 (2H, d, 14.2 Hz, 2,6-CH); 2.33 (2H, t, 7.2 Hz, OCCH 2CH2CH2); 3.97 (2H, s, CH2Cl) 及び 6.6 ppm. (1H, br s, NH)。
・ エチル 4-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}ブタノエート (23-2)
例 26b に記載された操作にしたがって酸 22-2から98%の収率で製造する。無色油状物。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.14 (6H, s, 3,5-CH3); 1.25 (3H, t, 7 Hz, CH 3CH2O); 0.9-1.8 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH, OCCH2 CH 2 CH 2); 2.18 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CH); 2.26 (2H, t, 8.4 Hz, OCCH 2CH2CH2); 3.95 (2H, s, CH2Cl); 4.13 (2H, q, 7 Hz, CH3 CH 2O) 及び 6.52 ppm. (1H, br s, NH)。
・ 8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オン (24-2)
例 26cに記載された操作にしたがってエステル23-2から76%の収率で製造する。mp 126-128oCの無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (6H, s, 8,10- CH3); 1.09 (6H, s, 8,10-CH3); 1.19 及び 1.30 (2つの 1H, d, 14 Hz, 9-CH2); 1.39 及び 1.46 (2つの 2H, d, 14 Hz, 7,11-CH2); 1.63-1.90 (4H, m, 4,5-CH2); 2.33 (2H, t, 6 Hz, 3-CH2) 及び 5.8 ppm. (1H, br s, NH)。
・ 8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン 塩酸塩 (3-2).
例 26dに記載された操作にしたがってスピロラクタム 24-2 から45%の収率で製造する。無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (6H, s, 8,10-CH3); 1.09 (6H, s, 8,10-CH3); 1.0-2.1 (12H, m, 3,4,5,7,9,11-CH2); 3.1 (2H, br s, 2-CH2) 及び 9.1 ppm. (2H, br s, NH2 +)。
8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン 塩酸塩 (2)
・ 8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン-5-オン(25)
例20bに記載された操作にしたがってスピロラクタム 24-2 から20%の 収率で製造する。油状物。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.95 (3H, s, 10-CH3); 1.00 (3H, s, 10-CH3); 1.08 (3H, s, 8-CH3); 1.20 (1H, d, 12 Hz) 及び 1.25-1.70 (5H, m, 9,11,12 CH2); 1.75-1.90 (4H, m, 2,3-CH2); 2.25-2.40 (2H, m, 4-CH2); 3.14 及び 3.43 ppm (2つの 1H, d, 12.0 Hz, 7-CH2)。
b) 8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン 塩酸塩 (2)
例 26dに記載された操作にしたがってラクタム 25から36%の収率で製造する。 無色固体。 1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.85-2.45 (12H, m, 2,3,4,9,11,12-CH2); 0.99 (3H, s, 10-CH3); 1.05 (3H, s, 10-CH3); 1.19 (3H, s, 8-CH3); 3.12 (2H, m, 5-CH2); 3.20-3.75 (2H, m, 7-CH2) 及び 9.05 ppm. (1H, br s, NH+)。
次の治療例は、本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
メマンチンとアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の組み合わせは、大規模なヒト臨床試験で十分に容認され、そして有効である。
次の医薬を調査に使用した: メマンチン (AXURA(登録商標) Merz Pharmaceuticals GmbH, フランクフルト, ドイツ; 前商品名AKATINOL(登録商標)); ドネペジル (ARICEPT(登録商標), Eisai GmbH, フランクフルト 及び Pfizer GmbH, Karlsruhe, ドイツ); リバスチン (EXELON(登録商標), Novartis Pharma GmbH, ニュルンベルグ, ドイツ); タクリン (COGNEX(登録商標), OTL Pharma, パリ, フランス)。
統計学的分析に定められた参考データで、 治療継続期間を中央値として算出する。
メマンチンを0.5 年の中央値 (0.09-7.27, n=157)に対して投与し、そしてAchEIを0.6 年の中央値 (0.1-4.99, n= 141) に対して投与する。140 人の患者に対して, メマンチン 及び AchEl, それぞれを用いる治療に関する開始順序を記載する (表 2)。
表 2: 治療順序
医師による併用薬物療法の許容性(許容性)評価は、ほとんどの (89人, 56%) 患者に関して"極めて良好" であり、そして残りの患者のほとんど (66人, 42%)に関して"良好"である。2つの許容性評価が欠け、許容性を1人の患者に対して"悪い"と判定する。併用治療で158人の患者のうち, 6 人が有害事象を経験する。全ての有害事象が後遺症及び薬物投与中止もなく解決される。6 つの有害事象のうちの5つが、メマンチン及びネペジルの組み合わせの間に報告され、一方1つがメマンチン及びリバスチグミンの次の併用薬物療法を生じる。 この6 つの有害事象のうち, 2つが多分、そして恐らくメマンチン に関連すると考えられる(軽度の重症度); 1つか恐らくドネペジルに関連すると考えられ(中程度の重症度), そして残りに関して因果関係のない評価が示される。 有害事象のどれも 過酷又は予想されないと判定されない。
最近, ADに利用できる2つの許可された治療方法がある: AChE 阻害 又は NMDA 受容体アンタゴニズム。 種々の神経伝達物質系に影響を及ぼすADの性質を考慮して, そしてこの調査からのデータの裏付けをもって、本発明者は、最適な薬物療法及び臨床効果をいくつかの方法の組み合わせによって増大させることができると仮定する。この調査の前に, 2つの治療薬を伴うヒトにおける併用医療の有効性, 安全性及び許容性は、知られていなかった。
治療例 2:
1-アミノシクロヘキサン誘導体/AChEI 併用治療の種々のパラメーターの評価にアルツハイマー病の細胞培養及び動物モデルを使用する。
治療例 3:
健康な若い被験者採用において、メマンチン及びARICEPT (登録商標)の薬物動態学的相互作用調査
男性に経口投与した後, メマンチンは完全に吸収されるのが分かった (およそ100%の絶対的バイオアベイラビリティ)。 14Cメマチンの投与後, 投薬量の84%が、主に尿中に回収された。10 〜40 mgの メマンチンの経口投与後に最大血漿濃度 (Tmax)になる時間は、3 〜8 時間に及ぶ。 1回分20 mgの経口投与後の ピーク 血漿濃度 (Cmax)は 22〜46 ng/mLに及ぶ。 メマンチンのAUC 及び Cmax 値 は 、5 〜40 mgの投薬量範囲にわたる投薬量と比例して増加する。メマンチンの半減期はおよそ 60-80 時間である。インビトロ 調査は、サイトクロム P450系を介して代謝される、メマンチンと薬物の間の 低いポテンシャルの薬物相互作用を示した。
調査計画
被験者集団:
試験は書面によるのインフォームドコンセントの後に始める。24人に若い健康な被験者 (16人の男性及び 8人の女性) を登録する。平均年齢, 体重及び身長は、それぞれ27.6才 (18-35 才), 73.6 kg 及び 171.4 cmである。6人の被験者は白人であり、そして18人は非白色人種(黒人)である。通常の身体検査、 バイタルサイン (心臓拡張期及び 心臓収縮期血圧, 脈拍数、呼吸数, 体温及び体重), 血液生化学検査, 血液学, 尿検査, 陰性Anti-HIV 1 及び 2, HbsAg, anti-HCV 及び VDRL/RPRが、登録時及び終了時に求められる。女性被験者は、調査の開始前に陰性血清妊娠テストを、そして1日目に陰性尿妊娠テストを受けなくてはならなず、そしてスクリーニングの前の少なくとも30日間、医学的に容認された避妊法(経口避妊薬は含まない)を適用しなければならず、そして 避妊を調査の間継続しなければならない。被験者はタバコを吸わない (過去 2年以内、たばこを吸っていない)。
調査手順
被験者は、1個の10 mg メマンチン 錠剤を調査1日目に服用する。メマンチンに対する血液検体プロフィールが、1日目を起点として、ついで 14-日の回復期間(washout period) に得られる。 15日目を起点として, 被験者は1個の 5 mg ARICEPT(登録商標)錠剤 を7 日間、1日1回服用する。 22日目を起点として, 被験者は2個の 5 mg ARICEPT(登録商標)錠剤(10 mg ドネペジル) を22日間1日1回服用する。 42日目に, ドネペジル投薬前に被験者は採血される。ドネペジル濃度及び赤血球(RBC) AChE 活性の薬物動態学的検査用血液検体を採取する。 43日目に, 被験者は朝、10 mgのメマンチンを10 mgのドネペジルの最後の服用と同時に服用する。ドネペジル及びメマンチン濃度の薬物動態学的検査及びRBC AChE 活性の薬理作用検査用血液検体が、調査の43日目を起点として得られる。
血液検体コレクション及びプロセシング
43個の血漿サンプルを、薬物動態学的 及び薬理作用分析の調査の間採取する。メマンチン濃度測定用血液検体は、1日目にゼロ時間 (服用前), 並びに l, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168及び 192 時間 (服用後)で服用後に採取する。服用前のドネペジル濃度測定用血液検体を、 各被験者から15, 40及び 41日目に0 時間で採取する。 ドネペジル 濃度測定用血液検体を、 42日目に 0 時間 (服用前), 1, 2, 3, 4, 6, 8 及び 12 時間 (服用後)で採取する。 ドネペジル及びメマンチン 濃度測定用血液検体を 43日目に 0 時間 (服用前), 並びに1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 及び 24 時間(服用後)で採取する。 メマンチン濃度測定用の別の血液検体を, 43日目に服用後, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 及び 192 時間 (服用後)で採取する。15 日目(0 時間), Day 42 日目(0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 及び 12 時間) 及び 43 日目(0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 及び 24 時間) に採血された血液検体 をまたRBC中のAChE 活性測定に使用する。
およそ 7 mLの血液を直接予め冷やされた7 mL 又は 10 mLのグリーントップ Vacutainer(登録商標) 管 (ナトリウムヘパリン含有)に採取する。 血液検体を、採血の時点から30分以内に2,500 g で10 分間4°Cで遠心分離し、血漿を集め、 予め冷やされ、コード化されたポリプロピレン管中に移す。ついで検体をイソプロピルアルコール/乾燥氷浴中で急速冷凍させ、 70°Cのフリーザー中に貯蔵する。
15, 42 及び 43日目に血漿を集めた後に残存する血液残渣から, 軟膜部分(RBC と血漿の間の残存した、遠心分離血液の上部) を除き、廃棄する。残存RBCを スクリューキャップポリプロピレン管にいれ、イソプロピレンアルコール浴中で急速冷凍させ 、ついで70°Cのフリーザー中に入れる。 RBCサンプルを採血の20 分以内に凍結させねばならない。
メマンチン
メマンチン血漿濃度を、マススペクトル検出法 (LC/MS/MS)を用いて高速液体クロマトグラフィー分離によって測定する。 [2H6]メマンチン内部標準を使用する。 血漿サンプルを70 μL の 0.01 N 塩酸を用いて酸性化する。0.5 M 重炭酸ナトリウム緩衝液を添加し、化合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を室温で減圧で蒸発させる。乾燥残留物を移動相中で再構成後に分析する。再構成された検体の成分を Zorbax SBC8 カラム (4.6 x 150 μm, 3.5gm) 上で分離し、陽性イオンモードで選択された反応モニタリング (SRM) を用いて大気圧化学イオン化(APCI)によって検出する。SRM は、m/z 180 →163 及び m/z 186 →169 の 前駆体陽性生成物イオンを使用し、メマンチン 及びその 内部標準のそれぞれを監視する。メマンチン 及び [2 H6]メマンチンのプロトン化された分子イオンはSRM モードのための前駆体イオンである。メマンチン生成物イオンのピーク高さとその内部標準のピーク高さの比率は、定量化に使用される応答である。 ヒト 血漿中でメマンチン特性コントロールサンプルに対する精密及び精度は7.7%内にあり、そしてそれぞれ0.4 〜 6.9%の間に及ぶ (外れ値を含む)。定量の下限は0.5 ng/mLである。
ドネペジル
液体/液体抽出及びLC/MS/MS含む、ヒト 血漿中のドネペジルの測定分析法
アセチルコリンエステラーゼ 阻害アッセイ
放射酵素測定法を、赤球細胞 (RBC) 中のAChE 活性の測定に及びドネペジル in RBC中のドネペジルによるAChE 活性の阻害の測定に使用する。コントロール及び調査サンプルRBCホモジナートのアリコートを[3H]アセチルコリン ヨウダイドと共にインキュベートし, これをRBC サンプル中でAchEによって加水分解する。酵素反応をクロロ酢酸の添加によって停止させ、加水分解生成物, [3H]アセタート, を液体シンチレーションカクテルに抽出し、カウントする。AchE活性 (1分あたりで加水分解されたnmole のアセチルコリン ) を1分あたりのカウントに基づいて算出する。15日目 (最初のドネペジル投薬の前)の活性測定を100% 活性に設定する。
薬物動態学的分析
次のパラメータを、メマンチン単独及びドネペジルとの併用の1回分薬用量投与の後にメマンチンの血漿濃度から測定する: 血漿 濃度 対 時間曲線下の面積 (AUC0-t 及び AUC0-∞), 最大血漿濃度 (Cmax)、最大血漿濃度の時間 (Tmax), 排出半減期(T1/2), 平均滞留時間 (MRT), 経口限界測定(oral clearance) (CL/F) 及び 分布の見かけ体積(Vz/F)。
RBC AchE活性を、ベースライン (ドネペジル投与の前) 及び 引き続きのドネペジル単独(42日目) 及びメマンチンと併用 (43日目)投与で決定する。次の薬理作用パラメータを、AchE活性データ: Amax, Amin, AUCA, %阻害, Imax 及び AUCIから決定する。
調査を終了しなかった被験者は、薬物動態学的 及び 薬理作用パラメータの評価に含まれない。
メマンチン Cmax, AUC0-t 及び AUC0-∞ パラメータ (メマンチンとドネペジルの併用投与 対 メマンチン単独投与の後)。
ドネペジル Cmax 及び AUC0-24 パラメータ( ドネペジル とメマンチンの併用投与 対 ドネペジル単独投与の後)。
AChE Imax及び AUCI パラメータ (ドネペジルと メマンチンの併用投与 対 ドネペジル単独投与の後)。
メマンチン及びドネペジルへの暴露の程度(Extent of Exposure)
どの被験者も有害事象の理由で調査からはずれない。 報告された過酷な有害事象はない。24人の被験者のうちの20人 (83.3%)が合計27の有害事象を報告した。被験者がドネペジル単独で服用した場合、有害事象の大多数が起こった。この事象は一般に重症度の点で軽度〜中程度である。最も通常の有害事象 (すなわち3人以上の被験者に起こる) は、頭痛, 吐き気, 倦怠感, 弱さ, めまい, 嘔吐及び 軽い頭痛である。
メマンチン薬物動態学的パラメータ
10 mg の経口錠剤の一回分投与の後のメマンチン吸収の割合は、ドネペジルを用いて又は用いずに6.5 時間で達成されるピーク 血漿濃度と共に中程度である。メマンチン (Cmax)の最大濃度は、メマンチンを単独投与 (12.8 ng/mL)した場合及びドネペジル (13.0 ng/mL)との併用投与の間と似ている。末端半減期, MRT及び分布値の容量は 、メマンチン 単独の投与及び ドネペジルとの併用投与の後と似ている。 平均経口メマンチン 限界測定(clearance)はメマンチンとドネペジルの併用投与の間に5.6 %に減少させられる。対数変換された Cmax, AUC0-t及び AUC0-∞の比較に対する90% 信頼区間は、10 mgのドネペジルの1日に複数回投与が一回分10 mgのメマンチン投与の吸収の割合又は程度を著しく変えなかったことを示す80-125%の範囲内にある。
ドネペジル 薬物動態学的 パラメータ
ドネペジルの複数回投与後の定常状態の到達は、40, 41, 及び 42日目に服用前ドネペジル濃度の線状軽減分析によって評価される。軽減ラインの傾斜に対するp-値 に基づいて, 定常状態 は全体で15人の被験者 (p > 0.05) に到達されるが、調査を終了した被験者のうちの4人にはない(p<0.05)。 被験者 1, 5, 6 及び 17は顕著な非ゼロ傾斜を有する(p<0.05)。 10 mgのドネペジルの1日1回の複数回投与(once daily multiple dosing)後のドネペジル吸収の割合は、メマンチンの不在及び存在それぞれ3.4 及び 3.3 時間で達成されるピーク 血漿濃度と共に中程度である。ドネペジル (Cmax) の平均最大濃度は、ドネペジルとメマンチンの併用投与の後に13% より高い。ドネペジル単独に比べてドネペジルをメマンチンと一緒に投与した場合、平均AUC0-24は9%増加し、そしてCL/F は15%減少した。
AChE 測定
ベースライン値 (Imax) からAChE 活性のパーセント最大阻害は、ドネペジル単独で 及びドネペジルとメマンチンを一緒に用いてそれぞれ77.8% 及び 81.1%に平均してなる。対数変換された Imax及び AUCIに対する90% 信頼区間は、RBC AChE 活性の阻害がドネペジル単独投与に比べてドネペジル 及び メマンチンの併用投与 によって著しく変化されなかったことを示す80-125%の範囲内にある。
結論
この調査で, 10 mgのメマンチン単独の一回分投与 及び10 mgのネペジルの複数回1日投与との組み合わせは、安全であって、十分に許容されることが分かった。薬物動態学的又は薬理作用相互作用はメマンチンとドネペジルの間で観察されなかった。これは、これら2つの薬物が安全に併用投与されうることを示唆する。
治療例 4:
メマンチン及びドネペジル (ARICEPT(登録商標))を含む併用治療のアルツハイマー病の治療で治療効果の可能性の評価
アルツハイマー病 (AD)の患者の治療の目標は、記憶喪失 及び認知を改善又は少なくとも遅延させ、そして独立した機能を維持させることにある。コリン作動性パスウエイの低下が早期に起こり、記憶障害と相互に関係するので、AD に対する対照療法はコリン作動性神経伝達を増大させることに注目した。軽度〜中程度 ADに対する、最近許可された薬物治療はいくつかのAChEI (タクリン, ドネペジル, リバスチグミン及びガランタミン)を含む。これらはAchEを経てアセチルコリンの代謝を阻害することによってコリン作動性神経伝達を増加さぜる。しかし, 米国において、より重病AD 患者に対して最近許可された治療はない。病気がかなり進行したADの段階に対する有効な薬物療法(疾患に関連する認知, 機能, 及び 全般低下(global deterioration)の速度を遅延させることによる)は、患者の健康及び生活の質を改善するばかりでなく、介護者に改善された生活の質をもたらし、そして介護施設への入所を遅らせることによって病気の経済的影響を減少させることになる。
本調査は、マンチン及びドネペジル (ARICEPT(登録商標))からなる併用治療のAD処置での治療効果の可能性を評価することを目的とする。具体的には、メマンチンの安全性及び有効性(偽薬に対する)は、おそらく中程度ないし重度のアルツハイマー型痴呆の外来患者(かれらはドネペジルを継続して服用する最近の治療も受けている)で判断される。
調査対象集団
403 人の患者を、およそ 200人の患者を含む二重盲検処置グループ (メマンチン 又は 偽薬)のそれぞれと共にこの調査に登録される。調査対象集団は、年齢少なくとも50才である男性及び女性外来患者からなる。 AD 重症度は、 簡易知能評価スコア(Mini Mental State Examination scores (MMSE))に基づいて判断された中程度ないし重度の範囲に及ぶ(5 及び 14)。資格のある患者に関して、スクリーニング往診の間,身体検査, 実験室評価及びECG の結果は正常である (又は異常の知見は 臨床上有意でないと判断することができた)。すべての資格のある患者は、継続する日常ドネペジル (ARICEPT(登録商標)) 治療を少なくとも過去6 ヶ月間受け、そして継続服用(1日あたり5-10 mg)で最近の3ヶ月間受ける。
有効性評価
重度障害検査(SIB) 試験を、ベースラインで開始する、それぞれの外来往診で実施する。SIB 試験は認知, すなわち記憶, 言語, 習慣、 信条 及び 注意力を評価する。試験は スコア 0-100である (100を最も悪いとする)。
メマンチン (5mgの錠剤) 及び 偽薬薬物療法を、同一外観のフィルムコーティングされた錠剤として供給する。資格のある患者をベースライン二重盲検薬物療法で分配する。 治療の最初の1週間、患者を任意に選び、1日あたり5mgのメマンチン, ついで第二週の間1日あたり10mg 、そして第三週の間1日あたり15mgを与える積極的治療を受ける。4つの偽薬錠剤又は錠のメマンチンのどちらかからなる日常の投薬を4週目で開始する。1日あたり20mgの標的薬用量の服用を(10mg 1日2回)二重盲検治療の第4週に開始し、調査の間続ける。二重盲検治療の期間の間, 患者は薬物療法の4つの錠剤を毎日摂取し続ける。
第一有効性パラメータは、24週目でSIB 及び ADCS-ADL 一覧スコアにおいてベースラインからの変化である。
調査グループ
403人の中程度ないし重度ADの患者[かれらは任意に選ばれ、そして それらの背景のドネペジル (ARICEPT(登録商標)) 治療投薬計画に加えて、1日2回 10 mg のメマンチン (n=202) 又は 偽薬 (n=201)を用いて37の施設で治療される]のうち, 85% のメマンチン-処置患者 及び 75% の偽薬処置患者は試験を終了した。 有害事象は離脱の最も普通の理由であり、つぎが納得して離脱した。
24週目で, ドネペジル単独に比べて、併用メマンチン/ドネペジル治療に対する臨床及び統計学的に著しく優れた治療は、すべて3つの大きな調査指標で実証された。したがって,メマンチン及びドネペジルで治療された患者は、ドネペジル及び偽薬で治療された患者に比べて認知機能 (SIB)で臨床的、統計学的に著しい重要性を示し (p<0.001) (図 1), 及び日常機能 (ADCS-ADL) で明らかにより小さい減少を示す(p=0.028) (図 2)。メマンチン/ドネペジルを支持する顕著な差異は全般尺度でも見られる(CIBIC-Plus) (p=0.027; 図 3)。
安全性
1日あたりメマンチン 20 mg (10 mg 1日2回) と ドネペジルの併用治療は、安全であり、そして十分に許容された。一般に,治療-緊急有害事象の発生は、メマンチン/ドネペジル又は 偽薬/ドネペジルで治療された患者で類似した。
表 7 有害事象 (>3% 、メマンチンを用いて)。 1日投薬量範囲:ドネペジル5-10 mg 及びメマンチン 5-20mg。 メマンチン 維持量 1日あたり20 mg。
上記結果は、中程度ないし重度ADの患者に対するメマンチン治療の安全性及び有効性を裏付け、そしてメマンチンをドネペジルと併用治療がドネペジル単独に比べてはるかに優れていることを実証する。メマンチンをドネペジルの投薬計画に加える有益な効果は、 認知 , 日常機能及び臨床全般状態の尺度で観察された。併用治療の優位性は、任意に選ばれた後、4週間ほどの早さで現われ、そしてそれは調査往診(study visit)の6ヶ月末に明らかである。ドネペジルと併用して1日あたり20 mgの投薬量として与えられたメマンチンは安全であり、そして中程度ないし重度ADの患者に十分に許容された。
メマンチン/ドネペジルの治療は、ベースラインに対して改善された認知行為をもたらした。一方、ドネペジル単独の治療は、連続した認知機能低下を伴った。換言すると、現在使用されているAD 治療-----この治療のうちのすべては認知の予想された機能低下の減速をせいぜい実証するだけである--------と対照的に, 本発明の調査で記載した組み合わせは、6ヶ月の調査期間内ですでにメマンチンとAchEIは認知の改善を生じる。 このような結果はメマンチン単独でも観察されなかった。したがってこれらは驚きであり、予想されないことである。
本発明はここに記載した具体的な実施態様によって範囲を限定するものではない。確かに, ここの記載した変更に加えて、本発明の種々の変更は、前述の記載から当業者に明になる。このような変更は付加された請求項の範囲内にあることを意図している。
Claims (24)
R* は -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4であり、この際
n+m = 0, 1, 又は 2,
A は線状又は分枝状C1-C6アルキレン,線状又は分枝状C2-C6アルケニレン及び線状又は分枝状C2-C6アルキニレンより成る群から選ばれ,
R1 及びR2 は独立して水素, 線状又は分枝状C1-C6アルキル, 線状又は分枝状C2-C6アルケニル, 線状又は分枝状C2-C6アルキニル、アリール, 置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれ、
R3 及びR4 は独立して水素, 線状又は分枝状C1-C6アルキル, 線状又は分枝状C2-C6アルケニル, 及び線状又は分枝状C2-C6アルキニルより成る群から選ばれるか, 又は一緒になってC2-C10アルキレン又はC2-C10アルケニレン を形成するか、又は Nと一緒になって場合によりC1-C6アルキル-, C2-C6アルケニル-置換された3-7-員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケンを形成するか、又は独立してR3 又は R4 はRp, Rq, Rr, 又は Rs と一緒になってアルキレン鎖 -CH(R6)-(CH2)t-,
(式中、 t= 0 又は 1)を形成することができ、 そしてこのアルキレン鎖の左側は U 又はYに結合し、そして このアルキレン鎖の右側はNに結合し、そしてR6 は水素, 線状又は分枝状C1-C6アルキル, 線状又は分枝状C2-C6アルケニル, 線状又は分枝状C2-C6アルキニル, アリール, 置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれるか; あるいは
独立して R3 又は R4 はR5 と一緒になって式 -CH2-CH2-CH2-(CH2)t-で表わされるアルキレン鎖, 又は式-CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2)t- 又は -CH2-CH=CH-(CH2)t- (式中、t= 0 又は 1)で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ, このアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側は W に結合し、そしてアルキレン環の右側はNに結合し、
R5は独立して水素, 線状又は分枝状C1-C6アルキル, 線状又は分枝状C2-C6アルケニル 及び線状又は分枝状C2-C6アルキニルより成る群から選ばれるか、又はR5は、これが結合する炭素及び隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、
Rp, Rq, Rr及びRsは独立して水素, 線状又は分枝状C1-C6アルキル, 線状又は分枝状C2-C6アルケニル, 線状又は分枝状C2-C6アルキニル, C3-C6シクロアルキル及びアリール, 置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれるか、
又は
Rp, Rq, Rr及びRs は独立してこれが結合するU 又は Y と一緒になって二重結合を形成することができるか, 又は Rp, Rq, Rr 及びRs は一緒になってC2-5アルキレン又はアルケニレン架橋を形成することができ, この架橋は次いでR5と一緒になって別のC1-3アルキレン- 又はアルケニレン架橋を形成することができ,
符号U, V, W, X, Y及び Z は炭素原子を示す。}
で表わされる化合物, 又はその光学異性体, ジアステレオマー, 多形体, 対掌体, 水和物, 薬学的に許容し得る塩, 及びそれらすべての混合物を含む、請求項1〜3ののいずれか1つに記載の調合物。
1-アミノ-3-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-メチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン (メマンチン),
1-アミノ-3-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3-イソプロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-n-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジエチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジイソプロピル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジ-n-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-エチル アダマンタン,
1-N-メチルアミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-エチルアミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-イソプロピル-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N,N-ジメチル-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-メチル-N-イソプロピル-アミノ-3-メチル-5-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジシクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-シクロヘキシル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジフェニル アダマンタン,
1-アミノ-3,5,7-トリメチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジメチル-7-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジエチル-7-メチル アダマンタン,
1-N-ピロリジノ 及び1-N-ピペリジン 誘導体,
1-アミノ-3-メチル-5-プロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-プロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
その光学異性体, ジアステレオマー, 対掌体, 水和物, N-メチル誘導体, N,N-ジメチル誘導体, N-エチル誘導体及びN-プロピル誘導体, 及びその薬学的に許容し得る塩,及びそれらすべての混合物から選ばれる、請求項4記載の調合物。
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1(トランス),3(トランス),5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1(シス),3(シス),5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン (ネラメキサン),
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1S,5S)シス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-トランス-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1R,5S)トランス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル) ピロリジン,
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン,
1-アミノ-l-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1 アミノ-1,3,3,5(トランス)-テトラメチルシクロヘキサン (アキシアルアミノ基),
3-プロピル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルアミン 半水和物,
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-プロピルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチル-3(シス)-プロピルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
シス-3-エチル-1(トランス)-3(トランス)-5-トリメチルシクロヘキサアミン,
1-アミノ-1,3(トランス)-ジメチルシクロヘキサン,
1,3,3-トリメチル-5,5-ジプロピルシクロヘキシルアミン,
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-プロピルシクロヘキサン,
1-メチル-3(シス)-プロピルシクロヘキシルアミン,
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(シス)-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(トランス)-エチルシクロヘキサン,
シス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,
トランス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,
N-エチル-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルアミン,
N-メチル-l-アミノ-1,3,3,5.5-ペンタメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-l-メチルシクロヘキサン,
N,N-ジメチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルアミン,
2-メチル-l-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)プロピル-2-アミン,
2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルl)-エチルアミン 半水和物,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-ピロリジン,
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1R,SS)トランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1S,SS)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5, 5-トリメチル-3(シス)-イソプロピル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3(トランス)-イソプロピル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-エチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-メチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-5,5-ジエチル-1,3,3-トリメチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,
1-アミノ-l-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
N-エチル-l-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
N-(1,3,5-トリメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3-トリメチル-シス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[(1S,SS)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[(1R,SS)トランス-5-エチル,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン,
その光学異性体, ジアステレオマー, 対掌体, 水和物及びその薬学的に許容し得る塩, 及びそれらすべての混合物から選ばれる、請求項4記載の調合物。
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