JP2006506378A - １−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を用いる併用療法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、1-アミノシクロヘキサン 誘導体 、たとえばメマンチン又はネラメキサン及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (AChEI)、たとえばガランタミン, タクリン, ドネペジル 又はリバスチグミンを投与することを特徴とする、痴呆の治療に有用な新規の薬物併用治療に関する。

Description

発明の分野
本発明は、1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の併用及びこれを痴呆の治療に使用する方法に関する。
痴呆は、65 才以上の人の10%ほど、そして85才以上の人の24%より多くに影響を及ぼす重大な障害である(非特許文献1)。 アルツハイマー病 (AD) は、年齢65才以上の人々の間の痴呆症例全体のうちの約50 % - 60 %を占める神経変性のますます広まる形態である。ADは、進行性記憶喪失, 認知, 論理的思考, 判断, 及び次第に深刻な精神機能低下及び最終的に死に至る情緒的安定性によって臨床的に特徴づけられる。ADは臨床症状の開始及び死の間の平均約8.5 年の持続期間を有する進行性疾患である。ADは第四の最も一般的な病的死因を代表すると考えられ、そして米国では、約2-3百万人に影響を及ぼしている。 AD有病率は、65才を超えると5年ごとに倍に成る(非特許文献2)。現在、ADは世界中で約15 百万人(全ての人種及び少数民族を含めて)に影響を及ぼし、そして人口の中で高齢者が相対的増加するために、その有病率は次の２０又は３０年にわたって増加する可能性がある。AD は現在治療することができない。効果的にADを予防するか又はその症状及び進行を無効にする治療は、現在全く知られていない。
ADは、錐体神経の死及びより高度の精神機能に関連する脳領域中でニューロンシナップスの喪失に関与する (非特許文献3)。ADの患者の脳は、老人 (又は アミロイド) 斑, アミロイド血管症 (血管中のアミロイド沈着) 及び 神経原線維の変化という特徴的な病変を示す。更に限られた解剖分布（anatomical distribution）中の比較的少ないこれらの病変は、臨床的ADのない最高齢のヒトの脳にも見出される。アミロイド斑及びアミロイド血管症は、トリソミー 21 (ダウン症候群)及び Dutch-型アミロイド症(HCHWA-D)を伴う遺伝性脳卒中の患者の脳の特徴でもある。現在、 最も信頼のおけるAD診断は、常にこの疾患で死亡した患者の脳組織中の病変又は, まれに侵襲性脳外科的処置の間に取り出される小さい生検サンプル中の上記病変を観察することを必要する。
ADはマイネルト（Meynert）基底核内でコリン作動性ニューロンの深刻な損失に関連する(非特許文献4)。これらのニューロンの情報伝達は、 細胞外に遊離される神経伝達物質アセチルコリン(ACh)によって媒介される。AD 並びに多くのその他の神経学的及び精神医学的疾患（パーキンソン病, 統合失調症, 癲癇, 鬱病, 強迫障害及び双極性障害を含む）に関連する認知障害でのACh 情報伝達系の機能障害の役割を認知したことが、コリン作動性作用をコリン作動性分解酵素アセチルコリンエステラーゼ (AChE) -------これはAchを、Achがシナップス間隙に分泌された後に分解する--------の阻害によって選択的に増加させる医薬を開発することを導いた (非特許文献5)。 現在, 最も広範に臨床上使用されるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬(AChEI)はタクリン (THA; 1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アミノアクリジン塩酸塩), DFP (ジイソプロピルフルオロホスフェート), フィソスチグミン, ドネペジル, ガランタミン及びリバスチグミンである。多くのAChEI は選択的にAchEを阻害するが, ブチリルコリンエステラーゼ (BuChE)を標的とする剤は、AD 進行及びACh 調節がますますBuChEに依存するので、付加される利点を提供することができる。二重阻害は、アミロイド生成性化合物 の形成を減速させるのを助けることもできる(非特許文献6)。
ドネペジル ([(R,S)-1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダン)-2イル]-メチルピペリジン塩酸塩]; ARICEPT, 以前はE-2020) は可逆性, 非競合, ピペリジン-タイプAchEIであり、これはBuChEよりむしろAchEに対して選択的である (非特許文献7)。 Dooley 等 (非特許文献8)は、ドネペジルを１日あたり薬用量 5 及び 10 mg投与する、軽度ないし中程度のADの患者161 〜 818 人の短期間試験(14〜30週間)で、偽薬に比べて認知及び全体臨床機能を有意に改善したことを実証した (非特許文献9も参照)。この調査で得られる長期の効果データは、認知 , 全体機能又は日常生活動作(ADL)の改善が約21〜81 週間保たれ、そしてドネペジルが軽度で、そして一過性である大多数の有害事象に一般に十分に耐えることを示唆させる。
ガランタミン (REMINYL) は可逆性, 競合性, 第三級アルカロイド（tertiary alkaloid） AchEIであり、これはBuChEよりむしろAChE に対して選択的である。 Scott 等によって実証されたように (非特許文献10),１日あたり薬用量 16mg 又は 24 mg投与する、軽度ないし中程度のADの患者285 〜978人の3 〜6 ヶ月間試験で、偽薬受容者に比べて認知及び全体症状の有意に改善を達成した。この調査でガランタミンに関連する有害事象は、常に強さ及び一過性に関して軽度〜中程度である。同様な結果が Coyle等によって得られる (非特許文献11)。
リバスチグミン (EXELON)は、AChE 及び BuChEの二重阻害薬であって、これはAD 重症度スペクトルにわたる利点を実証した (非特許文献12)。短期-作用の剤又は可逆性の剤として分類されるタクリン及びドネペジルと異なり, リバスチグミンは、10 時間までAchEを阻害する中間型又は擬似-不可逆性剤である。臨床前生化学調査はリバスチグミンが 末梢阻害にわたって中枢神経系 (CNS) 選択性を有することを示す。 リバスチグミンは、前脳損傷のラットの記憶障害を改善することを示している；そして１日あたり薬用量6-12 mg投与の２つの大きな多施設臨床試験 (全部で患者1324人)で、 これは３つの認知及び機能スケールに関して偽薬より優れていた(非特許文献13)。
グルタミン酸受容体 -------特にこれはN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA)によって選択的に活性化される ------- の過剰の又は病理学的活性化は, AD 患者の脳中のコリン作動性細胞の変性を引き起こす過程にも関与した(非特許文献14〜17)。NMDA 受容体は、 いくつかの生理的 シナップス可塑性プロセス, たとえば記憶及び学習の要であると、高い評価が確立している (非特許文献18)。 NMDA 受容体の機能は、グルタマートに対するアゴニスト結合部位及びグリシン及び D-セリンによって活性化されるアロステリックコ-アゴニスト部位 の双方の活性化を必要とする(非特許文献19〜21)。 NMDA レプター 上のD-セリン-感受性調節部位 (sensitive modulatory site ) の活性化は、長期増強の誘発にとって必須条件(非特許文献22)、すなわち記憶及び学習のインビトロ相関関係 （in vitro correlate）であるとことが分かった。 更に,精神医学的障害、たとえば統合失調症に関連する認識障害は、D-セリンを用いる経口治療によって緩和されることが分かった(非特許文献23)。 たとえNMDA 受容体活性化が学習に重要であったとしても、非競合 NMDA 受容体ンタゴニストの中程度の親和性は、ヒトAD でも、アルツハイマー痴呆の動物モデルでも認知障害を治療／反転する（correct/reverse）ことが見出された。 過剰のグルタミン酸作動性作用がADでコントリビュタ（contributor）であることに応じて、NMDA 受容体の有効な薬理学的拮抗作用は, 特にオープンチャネルブロッカーによってADの進行を減速させることができる (非特許文献24〜26)。
NMDA受容体ンタゴニストは、潜在的に多種のCNS疾患、たとえば急性神経変性 (たとえば発作及び外傷に関連する), 慢性神経変性 (たとえばパーキンソン病, AD,ハンティングトン病及び筋萎縮性側索硬化症[ALS]に関連する), 癲癇, 薬物依存, 鬱病, 不安及び慢性疼痛で広範な治療用途を有する (検討のために参照: 非特許文献27〜29 及び24)。
NMDA 受容体の機能的阻害は、 NMDA 受容体複合体, たとえば: 第一伝達物質部位 (競合), カチオンチャネル内に局在するフェンシクリジン部位 (非競合), ポリアミン調節部位及び ストリキニーネ非感受性, コアゴニスト性(co-agonistic) グリシン部位(グリシンB) 内で異なる認知部位での作用によって達成することができる(上記非特許文献24)。
NMDA 受容体 が、またシナップス可塑性の種々の形態、たとえば学習及び記憶に係わる形態に決定的な生理学的役割を果たすので(たとえば非特許文献30 参照), NMDA 受容体に高い親和性を有する神経保護剤は正常のシナップス伝達を害する可能性があって、それによって多くの副作用を引き起こす。確かに, 現在までに同定された、多くのNMDA 受容体アンタゴニストは、その想定される治療範囲内での薬用量で非常に望ましくない副作用を生じる。したがって, 臨床試験は、ジゾシルピン（Dizocilpine） ((+)MK-801; (+)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾシクロヘプテン-5,10-イミン マレアート), セレスタト（Cerestat） (CNS-1102), リコスチネル（Licostinel） (ACEA 1021), セルホテル（Selfotel） (CGS-19755), 及び D-CPP-eneのようなNMDA 受容体アンタゴニストに対する多数の副作用のために、良好な治療利用を裏付けられなかった (非特許文献31〜33)。 それ故に、 この分野での要求がNMDA 受容体の病理学的活性化を妨げるが、その生理学的活性を可能にするNMDA 受容体アンタゴニストを開発させた。
メマンチン (1-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン) は、1-アミノ-シクロヘキサンの同族体である (たとえば特許文献1ないし3に開示されている)。 ネラメキサン (1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン) も、1-アミノシクロヘキサンの誘導体である (たとえば特許文献4に記載されている)。メマンチン, ネラメキサン並びにいくつかのその他の1-アミノアルキル-シクロヘキサン類は、受容体に中程度の親和性を有する 、系統的に活性な非競合 NMDA 受容体アンタゴニストである。これらは強い電圧依存性特性及び速い遮断／非遮断動力学を示す(上記非特許文献24;非特許文献34〜38)。これらの化合物はNMDA 受容体チャネルから、高い親和性のNMDA 受容体アンタゴニスト、たとえば(+)MK-801 に比べてはるかに速く解離され、そして恐らく信号対雑音比 （signal-to-noise ratio）の増加に起因するNMDA 受容体の持続性過刺激（tonic overstimulation） によって生じるニューロン性可塑性の崩壊を弱める。受容体に対するその比較的低い親和性, 強い電圧依存性及び速い受容体非遮断動力学のゆえに, これらの化合物は治療範囲内の薬用量でその他のNMDA 受容体アンタゴニストの副作用を本質的にもっていない(非特許文献39)。確かに, メマンチンは 15 年以上にわたって臨床上投与され、200,000人を超える、多くの治療された患者に良好な忍容性（ 許容性）を示している (上記非特許文献24)。
メマンチン, ネラメキサン及びその他の1-アミノアルキルシクロヘキサン類は、種々の進行性神経変性疾患、たとえばADによる痴呆, パーキンソン病及び痙縮の緩和に有用であると提案された(たとえば, 特許文献3、5及び4; 上記非特許文献24; 非特許文献40 〜44; 上記非特許文献34参照)。 これらの疾患は、グルタミン酸伝達障害, すなわちNMDA 受容体チャネルによるカルシウムの過剰流入の結果としてして生じ, これが特異脳領域で脳細胞の崩壊を導く(非特許文献45〜47)。成熟ラットのメマンチンでの長期治療は、海馬 長期増強の形成を増強させ、シナップス可塑性の永続性を増し、空間記憶能力を改善し, そして NMDA受容体アゴニストによって生じる記憶障害を反転させることが分かった(非特許文献48,49)。 1-アミノシクロヘキサン誘導体及び特にメマンチンは、またAIDS 痴呆 (特許文献6), 神経障害性苦痛 (特許文献7), 脳虚血 (特許文献8), 癲癇, 緑内障, 肝性脳症, 多発性硬化症, 発作及び遅発性ジスキネジー (上記非特許文献24)の治療に有用であると提案された。更に, メマンチン及びネラメキサンの比較的高い薬用量は、慢性及び神経障害性苦痛のいくつかのモデルで運動反射神経への明確な効果なく選択的遮断温熱性痛覚過敏及び機械的異痛に見られる。1-アミノアシクロヘキサン誘導体は、免疫調節過活性, 抗マラリヤ活性, 抗-ボルナウイルス活性及び抗-肝炎C活性を有することも実証された (たとえば特許文献4及びそこに引用された参考文献参照)。
1-アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン 及び ネラメキサン (特許文献9; 特許文献4参照) は、非-NMDA-介在経路を経て作用することも示唆させた。したがって, メマンチンは 、 5HT3-介在電流 (native N1E-115 及び異種 HEK-293 細胞中で) 及び NMDA 受容体 -介在電流 (ラット海馬スライス中で)をほぼ等しい親和性 で抑制することがわかった(上記非特許文献24; 非特許文献50)。 5HT3 受容体アンタゴニストは、動物の学習及び記憶を改善することがわかった。 (非特許文献51, 52)。
上記のように、種々の局面の痴呆を引き起こす前脳基底部内のコリン作動性ニューロンの破壊は, ACh-介在情報伝達（signalling） 及び(又は)NMDA 受容体の過剰活性化での阻害（disruption）を結果として生じることができる。 実験結果の蓄積は、ACh- 及び NMDA 受容体 -介在情報伝達系が連動する、すなわちNMDA 受容体の遮断がAchの細胞外遊離を増加させることを示す。したがって, NMDA 受容体アンタゴニスト, (+)MK-801, の全身投与は、ラット頭頂 及び 前面大脳皮質においてAchの細胞外遊離の用量依存的な増加を生じることが実証された (非特許文献53、54)。同様に、別のNMDA 受容体アンタゴニスト, CPP, の脳室内の(i.c.v.) 投与によって、ラット頭頂大脳皮質及び海馬でACh 遊離を増加させることが分かった(非特許文献55、56)。グルタマートが、GABA作動性及びノルアドレナリン作動性ニューロンでのNMDA 受容体による作用によって, 大脳皮質に突き出る前脳基底部コリン作動性ニューロンを介して持続性抑制コントロールを保つことが提案された (非特許文献57)。この巡回（circuit）に基づき, NMDA 過活性化の可能な遮断に加えて, NMDA 受容体アンタゴニストの全身投与は大脳皮質中でAchの増加された遊離をもたらすACh ニューロンでGABAの抑制コントロールを減少させることを期待させる。
薬物療法は、AchEを抑制すること (たとえばガランタミン, タクリン, ドネペジル又はリバスチグミンを用いて) によって又はNMDA 受容体作用を弱めること (たとえば 1-アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン 又は ネラメキサンを用いて)によってコリン作動性作用を増大させることを意図しているが, これら２つの治療法の組み合わせは、痴呆 (たとえば ADに関連する)の進行の遅延でよりはるかに有効であることが確認又は示唆されなかった。
これに反して, 多くの調査グループによって、メマンチンがAchEIによって提供された有効な効果を潜在的に徐々に弱まらせることができることを示す証拠を公表された。 したがって, そこでメマンチンは可逆性 AChEIs カルボフラン (非特許文献58) 及び アルジカルブ (非特許文献59) 及び不可逆性AChEIs ソマン(非特許文献60)によって生じるAChE 阻害を弱めることができることが報告された。
米国特許第 4,122,193号明細書 米国特許第4,273,774号明細書 米国特許第 5,061,703号明細書 米国特許第6,034,134号明細書 米国特許第 5,614,560号明細書 米国特許第 5,506,231号明細書 米国特許第 5,334,618号明細書 米国特許第 5,061,703号明細書 米国特許出願第09/597,102号明細書 及びその対応国際特許出願PCT EP 01/06964 号明細書（ 2001年12月27日にWO 01/98253として公表） Hofman et al., Int. J. Epidemiol., 1991, 20:736-748; Jorm and Jolley, Neurology, 1998, 51:728-733; Lobo et al., Neurology, 2000, 54(Suppl. 5):S4-S9 National Institute on Aging: Prevalence and costs of Alzheimer’s disease. Progress Report on Alzheimer’s disease. NIH Publication No. 99 3616, November 1998; Polvikoski et al., Neurology, 2001, 56:1690-1696 Francis et al., 1999, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 66:137-147 Perry et al., Br. Med. J., 1978, 2:1456-1459; Geula and Mesulam, cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease. In: Alzheimer’s disease. Terry et al. eds.; New York: Raven Press; 1994, pp. 263-291 Goff and Coyle, Am. J. Psychiatry, 2001, 158: 1367-1377 Ballard, Eur. Neurol., 2002, 47:64-70 Sugimoto et al., Curr. Med. Chem., 2000, 7:303-39 Drugs Aging, 2000, 16:199-226 Rogers et al., Arch. Int. Med., 1998; 158:1021-1031 Drugs, 2000; 60:1095-122 Biol. Psychiatry, 2001, 49:289-99 Ballard , Eur. Neurol., 2002, 47:64-70 Jann, Pharmacotherapy, 2000, 20:1-12 Greenamyre et al., Neurobiol. Aging, 1989, 10:593-602 Francis et al., J. Neurochem., 1993, 60:263-291 Li et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1997, 56:901-911 Wu and Rowan, Neuroreport, 1995, 6:2409-2413 Collinridge and Singer, Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11: 290-296 Kleckner and Dingledine, Science, 1988, 241:835-837 McBain et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36:556-565 Danysz and Parsons, Pharmacol. Rev., 1998, 50:597-664 Bashir et al., Neurosci Lett., 1990, 108:261-266 Tsai et al., Biol Psychiatry, 1998, 44:1081-1089 Parsons et al., Neuropharmacol., 1999, 38:735-767 Danysz and Mobius, 2002, Alzheimer’s disease Neuroprotection - Therapeutic Potencial of Ionotropic Glutamate receptor antagonists andModulators Therapeutic Potencial of Ionotropic Glutamate receptor antagonists Modulators, Lodge et al. eds., 2002, in press, F.P. Graham Publishing Co., New York Parsons et al., Drug News Perspect., 1998, 11:523-533 Jentsch and Roth, Neuropsychopharmacology, 1999, 20: 201-205 Doble, Therapie, 1995, 50: 319-337 Collingridge and Singer, Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11:290-296 Leppik , Epilepsia, 1998, 39 (Suppl 5):2-6 Sveinbjornsdottir et al., Epilepsia, 1993, 34:493-521 SCRIP 2229/30, 1997, p. 21 Gortelmeyer et al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913 Winblad et al., Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14:135-146 Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49 Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43 Jirgensons et. al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565 Kornhuber et al., Eur. J. Pharmacol., 1991, 206:297-311 Mobius, ADAD, 1999,13:S172-178 Danysz et al., Neurotox. Res., 2000, 2:85-97 Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1999, 14:135-146 Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-843 Jirgensons et. al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565 Choi, J. Neurobiol., 23: 1261-1276, 1992 Rothman and Olney, Trends Neurosci., 10: 299, 1987 Kemp et al., Trends Pharmacol. Sci., 8: 414, 1987 Barnes et al., Eur. J. Neurosci., 1996; 8:65-571 Zajaczkowski et al., Neuropharm, 1997, 36:961-971 Rammes et al., 2001, Neurosci. Lett., 306:81-84 Carli et al., 1997, Behav. Brain Res., 82:185-194 Reznik and Staubli, 1997, J. Neurophysiol., 77:517-521 Hasegawa et al., 1993, Neurosci. Lett., 150:53-56 Aquas et al., 1998, Neuroscience, 85:73-83 Giovannini et al., 1994, Neurochem. Intl., 25:23-26 Giovannini et al., 1994, J. Neurosci., 14:1358-1365 Kim et al., 1999, Mol. Psychiat., 4:344-352 Gupta et al., J. Toxicol. Environ. Hlth., 1989, 28:111-122 Gupta et al., Drug Dev. Res., 1991, 24:329-341 Mclean et al., Toxicol. Appl. Pharmacol, 1992, 112:95-103
本発明者は、1-アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン又はネラメキサンとAchEI、たとえばガランタミン, タクリン, ドネペジル又はリバスチグミンの医薬併用が痴呆に対する予想外に価値ある薬物療法であることを最初に着想し、そして実証した。本発明者は、ADの患者に併用投与した場合, 1-アミノシクロヘキサン誘導体及び AChEIs の作用効果が予想外に有効であり、そしてある期間にわたって症状の予想外に極めて相加的緩和をもたらし, これは症状の反転によって証明され、そしてこのようにして痴呆の治療に特に有効であると仮定し、そして実証した。
図面の簡単な説明
図1 は 、認知の 重度障害検査（Severe Impairment Battery (SIB)） 分析を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン/ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。 ベースラインから最終点への変化［Change from baseline to Endpoint (LOCF)］: LS平均変化 (SE) は偽薬 グループに関して-2.5 (0.69)であり 、そして メマンチングループ に関して0.9 (0.67) である; p 値 <0.001。
図 2 は、日常作用のアルツハイマー病共同調査-日常生活動作 一覧(ADCS-ADL)評価 を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン/ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。 ベースラインから最終点への変化 (LOCF): LS平均変化 (SE) は偽薬 グループに関して-3.4 (0.51) であり、そしてメマンチングループ に関して-2.0 (0.50) である; p 値 <0.028。
図 3 は、全般臨床症状の評価尺度(CIBIC-Plus) 世界的評価を示し、これは ドネペジル単独に比べてメマンチン/ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。ベースラインから最終点への変化 (LOCF): LS平均変化 (SE) は偽薬 グループに関して4.7 (1.05) であり、そしてメマンチングループ に関して4.4 (1.05) である; p 値 <0.027。
発明の要約
本発明は、哺乳類において、中枢神経系 (CNS) 疾患に関連する痴呆の治療、予防、停止に、進行の開始の遅延及び(又は) 痴呆の進行の恐れの軽減に有用な新規の複合薬を提供する。別の局面で, 本発明はこの目的のために有効な量で1-アミノシクロヘキサン 誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (AChEI) を上記哺乳類に投与することを特徴とする、１種以上の前記工程を達成する方法を提供する。具体的実施態様において、 本発明の併用療法に有用な1-アミノシクロヘキサン 誘導体 は、メマンチン 又は ネラメキサンであり、そしてAChEI はガランタミン, タクリン, ドネペジル, リバスチグミン, ヒューペルジン A, ザナペジル, ガンスチグミン, フェンセリン, フェネチルノルシムセリン (PENC), シムセリン, チアシムセリン, SPH 1371 (ガランタミン プラス), ER 127528, RS 1259, 又は F3796である。好ましくは, 哺乳類はヒトであり、そしてCNS疾患はアルツハイマー病 (AD), 脳血管疾患 (VaD), 又は ダウン症候群である。
更に具体的実施態様において、本発明は認知障害又は痴呆の遅延, 又は更なる認知機能低下又は認知障害の恐れの軽減, 又は痴呆の結果として生じる認知機能低下又は認知障害の停止、又は反転又は軽減のための方法に関する。
したがって, 本発明の１つの課題は、認知障害又はADの臨床的症状をまだ示していないが、ADの進行の恐れがあるヒト対象者（ヒト 対象者）(たとえばアポリポプロテイン E イソホルム 4の同型又は異型突然変異であるゆえに; Goate, 1991, Nature, 349:704-706に記載された遺伝学的スクリーニング及び臨床分析も参照)に, 又は軽度認知障害の症状をすでに示している個体に又はこのような障害の恐れのある個体(たとえば 下記例 2 に記載されたβ-アミロイド ペプチド [βAP]のより高い値を有する個体; そこに引用された文献も参照)に、上記複合薬を投与することにある。 1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIを含む複合薬を提供することによって、 本発明は上記の個体におけるADの進行の恐れを軽減するか又はADの開始を遅延する調合物及び方法を提供する。さらに, 本明細書では, このような併用療法は、少なくとも１種のマーカー又は方法によって測定されるように、更なる認知機能低下の比率を停止させるか又は軽減させ、そして長年にわたって認知機能低下を反転させる。
本発明の別の課題は、認知障害又は臨床的に明確なADの臨床的症状をすでに有するヒトに上記複合薬を与えることにある。1-アミノシクロヘキサン 誘導体及びAchEIを投与することを特徴とする併用治療を提供することによって, 本発明は、このようなヒトにおけるAD の進行を停止させるか又は減速させ、そしてこのようなヒトにおいて長年にわたってAD の少なくとも１種のマーカー又は症状で機能低下を反転させる調合物又は方法を提供する。 このような症状又はマーカーの例は、患者のADL, SIB又は CIBIC スコアである。
本明細書では、1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIは、好ましく併用で, 最も好ましくは同時に及び更により好ましくは, １つの調合物の形で投与される。 これらの医薬は治療上有効な薬用量で投与されのが好ましく、その量はそれぞれの医薬に対して１日あたり1-200 mgの範囲にある。AchEIを１日あたり1-40 mg, 及び 特に5-24 mg投与するのが最も好ましい。1-アミノシクロヘキサン誘導体を１日あたり 5-60 mg及び特に10-40 mg投与するのが最も好ましい。
1-アミノシクロヘキサン 誘導体及びAchEIの治療上有効な量並びに場合により少なくとも１種のキャリヤー 又は賦形剤(薬学的に許容し得る)を含む医薬調合物も本発明で提供される。更に、それぞれの有効成分と薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤を混合することを特徴とする上記調合物を製造する方法を提供する。また1-アミノシクロヘキサン 誘導体を含む第一調合物を第一の量で, 及びAchEIを含む第二調合物を第二の量で含むキットも本発明で提供される。この際、前記併用量はCNS 疾患に関連する痴呆の治療に有効である。好ましい実施態様において, 一方の又は他方の有効成分あるいは双方の有効成分の量は、最適値より少ないか又は閾値以下である。 別の好ましい実施態様において, それぞれの成分の量は、２種の有効成分の併用投与した場合、少なくとも１種の症状又はマーカーの反転をもたらすのに十分である。
発明の詳細な説明
本発明の組み合わせ
上述のように、１つの局面で, 本発明は、中枢神経系 (CNS) 疾患, 特にアルツハイマー病 (AD), 脳血管疾患 (VaD)又はダウン症候群に関連する痴呆の少なくとも１種の症状の治療、予防、停止、進行の開始の遅延及び(又は) 進行の恐れの軽減、又は反転に有用な新規の複合薬を提供することあって、上記哺乳類に1-アミノシクロヘキサン 及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (AChEI)を投与することを特徴とする。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIは、併用した場合に有益な効果を生じる治療上有効な投薬量で投与されるのが好ましい。
定義
有効成分に適用される用語“組み合わせ（combination）” は、本明細書では、本発明の２つの医薬(すなわち1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEI)を含む単一医薬調合物（製剤） 又は２つの別々の医薬調合物 (製剤) --------- それぞれは本発明の単一医薬(すなわち1-アミノシクロヘキサン 誘導体又はAChEI)を含む ---------を併用投与することと定義される。
本発明の意味では, 用語“併用投与” とは、1-アミノシクロヘキサン 誘導体及びAchEIを１つの調合物中で同時に, 又は 異なる調合物中で同時に, 又は連続的投与することを意味する。しかし “併用”とみなされる連続投与とは, 1-アミノシクロヘキサン 誘導体及びAchEIを、哺乳類において中枢神経系 (CNS) 疾患に関連する痴呆の治療、予防、停止、進行の開始の遅延及び(又は)恐れの軽減に対して結果として得られる有益な効果が依然として容認される時間間隔で別々に投与しなければならない。たとえば1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIを同一日に (たとえばそれぞれ - 一日１回又は２回), 好ましくは相互に１時間以内に及び最も好ましくは同時に投与しなければならない。
用語“治療する” は、本明細書で患者の少なくとも１種の症状を軽減又は緩和するという意味で使用される。たとえば痴呆に関連して, 用語“治療する” は、認知障害 (たとえば記憶障害及び(又は) 適応障害) 又は全体機能障害 (日常生活動作, ADL)を軽減又は緩和させることを意味するか及び(又は) ADL又は認知障害の進行性悪化を減速又は反転させることを意味する。本発明の意味する範囲内で, 用語“治療する” は疾患の進行又は悪化の開始 (すなわち疾患の臨床症状の前の期間)を阻止、遅延させるか及び(又は) 疾患の進行又は悪化の恐れを軽減させることも意味する。 用語 "保護する" は、本明細書で必要に応じて,患者の疾患の進行又は持続又は 悪化の遅延又は治療、あるいはすべてを妨害するという意味で使用される。 本発明の意味する範囲内で, 痴呆は、これらの制限されないが CNS障害, 神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病 (AD), ダウン症候群及び脳血管性痴呆 (VaD)を含むCNS障害に関連する。 痴呆はアルツハイマー病 (AD)に関連するのが好ましい。
たとえば、本明細書では, AChEI と組み合わせる1-アミノシクロヘキサン誘導体の予防投与が痴呆の進行の恐れのある服用患者を保護することができる(たとえば下記例2に記載されたβ-アミロイドペプチド [βAP]のより高い値を有する個体; アポリポプロテイン E イソホルム 4の同型又は異型突然変異である個体; Goate, 1991, Nature, 349:704-706に記載された遺伝学的スクリーニング 及び 臨床分析も参照)。同様に, 本発明によれば, 1-アミノシクロヘキサン誘導体とAchEIの併用による、治療のための投与が、 臨床症状の進行の減速を又は症状の軽減さえも導くことができる。
用語“アセチルコリンエステラーゼ阻害薬” 又は “AChEI” は、本明細書では、分解酵素 アセチルコリンエステラーゼ (AChE)を阻害することによってコリン作動性ニューロンの機能を増加させる医薬という意味で使用される。この用語は、可逆性, 擬似-可逆性 及び 不可逆性AchEI類 並びにAchE を阻害するAchEI類及びあまり選択的でないAchEI類 (たとえばまた標的ブチリルコリンエステラーゼ, BuChE)を含む。本発明の方法及び調合物で有用であるAchEI類は、可逆性又は擬似-可逆性であるのが好ましい。
本発明の方法及び調合物で有用であるAchEIs類の具体的例は、これらに限定されないが, タクリン (THA; 1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アミノアクリジン 塩酸塩), ドネペジル, ガランタミン, リバスチグミン, ヒューペルジン A, ザナペジル, ガンスチグミン, フェンセリン, フェネチルノルシムセリン (PENC), シムセリン, チアシムセリン, SPH 1371 (ガランタミン プラス), ER 127528, RS 1259, 又は F3796である。
本発明の意味する範囲で, 用語“NMDA アンタゴニスト薬” は、NMDA 受容体 -介在性ニューロン発火（firings）の正常な引き金を抑制することができる医薬という意味で使用される。本発明の好ましいNMDA アンタゴニスト薬は、1-アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン及びネラメキサンである。これらの化合物は5HT3 アンタゴニスト 活性及び(又は) ニューロン性ニコチン受容体アンタゴニスト活性も有する。
用語“同族体” 又は “誘導体” は、本明細書で通常の薬学的意味で, 基本分子(たとえば1-アミノシクロヘキサン)が構造上似ている分子という意味で使用されるが、目標とされた、そして制御された方法で基本分子の特定の置換基１種以上を代わりの置換基で置換して変更し、それぞれ基本分子に構造上類似する分子をもたらす。同族体の分析及びスクリーニング(たとえば構造分析及び(又は) 生化学分析を用いて)は,ある公知化合物の僅かに変更された種々の形態------- これは改善された特性又は偏った特性 (たとえばより特異的標的受容体型でより高い有効性及び(又は) 選択性 , 哺乳類血液脳関門をより多く浸透する能力, より僅かな副作用等々) を有する----------を同定するのに薬化学でよく知られた医薬品設計方法である。
用語"1-アミノシクロヘキサン誘導体"は、本明細書で、 1-アミノシクロヘキサン(又はその入手可能な誘導体, たとえばネラメキサン又はメマンチン) から、類似するが、ほんの僅か異なる医薬を製造するのに使用される方法で誘導される化合物を示す際に使用される。
本発明の1-アミノシクロヘキサン 誘導体は、一般式(I)
Figure 2006506378
｛式中、
・ R*は -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4であり、この際
n+m = 0, 1又は 2,
A は線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6),線状又は分枝状低級アルケニル (C2-C6), 及び 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6)より成る群から選ばれ,
R1 及び R2 は独立して水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6) アリール, 置換されたアリール 及び アリールアルキルより成る群から選ばれ,
R3 及び R4 は独立して 水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 及び 線状又は分枝状低級アルキニル (C2-C6)より成る群から選ばれるか、又は一緒になってアルキレン (C2-C10) 又は アルケニレン (C2-C10)を形成するか又はNと一緒になって3-7-員のアザシクロアルカン 又は アザシクロアルケン[置換された(アルキル (C1-C6), アルケニル (C2-C6)) 3-7-員のアザシクロアルカン 又は アザシクロアルケンを含む]を形成するか、あるいは
独立して R3 又は R4 はRp, Rq, Rr, 又は Rs と一緒になって、アルキレン鎖 -CH(R6)-(CH2)t- （式中、t= 0 又は 1）を形成することができ、そして アルキレン鎖の左側はU 又は Yに結合し、そしてアルキレン鎖の右側は N に結合し、そしてR6 は水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール 及び アリールアルキルより成る群から選ばれるか、あるいは
独立してR3 又は R4 はR5 と一緒になって式 -CH2-CH2-CH2-(CH2)t- で表わされるアルキレン鎖又は式-CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2)t- 又は -CH2-CH=CH-(CH2)t-, （式中、 t= 0 又は 1）で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ, そしてアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側は Wに結合し、そして アルキレン環の側は Nに結合し、
- R5は独立して水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 及び 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6)より成る群から選ばれるか、又はR5 はこれが結合する炭素及び隣の隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、
・ Rp, Rq, Rr, 及び Rs は独立して水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6), シクロアルキル (C3-C6) 及び アリール, 置換されたアリール 及び アリールアルキルより成る群から選ばれか、 又は Rp, Rq, Rr, 及び Rs は独立してこれが結合するU 又はYと一緒になって二重結合を形成することができるか、又は Rp, Rq, Rr, 及び Rs は一緒になって低級アルキレン -(CH2)x- 又は低級アルケニレン架橋 （式中、 x は2-5である。）を示すことができ、 このアルキレン架橋はついで R5 と一緒になって別の低級アルキレン -(CH2)y- 又は低級アルケニレン架橋（式中、y は1-3である。）を形成することができ、
- 符号 U, V, W, X, Y, Z は炭素原子を示す。｝
で表わされ、そして式(I)で表わされる化合物の光学異性体, ジアステレオマー, 多形体, 対掌体, 水和物, 薬学的に許容し得る塩及びその混合物を含む。
U-V-W-X-Y-Z によって定義された環は、シクロヘキサン, シクロヘキシ-2-エン, シクロヘキシ-3-エン, シクロヘキシ-1,4-ジエン, シクロヘキシ-1,5-ジエン, シクロヘキシ-2,4-ジエン, 及び シクロヘキシ-2,5-ジエンより成る群から選ばれるのが好ましい。
代表的なC1-C6アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基を含み、一方代表的なC2-C6アルケニル基及びアルキニル基はエテニル基、プロペニル基、エチニル基及びプロピニル基を含む。存在することができるアリール基はC６-C１２ 基、たとえばフェニル又はナフチルを含み、これは場合によりC1-C6アルキル基、たとえばメチル又はエチル、C1-C6アルコキシ基、たとえばメトキシ又はエトキシ、ヒドロキシ基及びハロゲン原子、たとえば塩素又は臭素によって置換されている。存在することができるアラルキル基はC６-C１２アリール-C 1-4アルキル基、たとえばベンジル又はフェネチルを含む。
本発明にしたがって使用される1-アミノシクロヘキサン 誘導体の限定されない例は、
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1(トランス),3(トランス),5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1(シス),3(シス),5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン (ネラメキサン),
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1S,5S)シス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-トランス-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1R,5S)トランス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル) ピロリジン,
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン,
1-アミノ-l-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1 アミノ-1,3,3,5(トランス)-テトラメチルシクロヘキサン (アキシアルアミノ基),
3-プロピル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルアミン 半水和物,
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-プロピルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチル-3(シス)-プロピルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
シス-3-エチル-1(トランス)-3(トランス)-5-トリメチルシクロヘキサアミン,
1-アミノ-1,3(トランス)-ジメチルシクロヘキサン,
1,3,3-トリメチル-5,5-ジプロピルシクロヘキシルアミン,
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-プロピルシクロヘキサン,
1-メチル-3(シス)-プロピルシクロヘキシルアミン,
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(シス)-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(トランス)-エチルシクロヘキサン,
シス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,
トランス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,
N-エチル-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルアミン,
N-メチル-l-アミノ-1,3,3,5.5-ペンタメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-l-メチルシクロヘキサン,
N,N-ジメチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルアミン,
2-メチル-l-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)プロピル-2-アミン,
2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルl)-エチルアミン 半水和物,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-ピロリジン,
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1R,SS)トランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1S,SS)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5, 5-トリメチル-3(シス)-イソプロピル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3(トランス)-イソプロピル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-エチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-メチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-5,5-ジエチル-1,3,3-トリメチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,
1-アミノ-l-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
N-エチル-l-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
N-(1,3,5-トリメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3-トリメチル-シス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[(1S,SS)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[(1R,SS)トランス-5-エチル,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン,
より成る群から選ばれた1-アミノシクロヘキサン 誘導体、これらの光学異性体, ジアステレオマー, 対掌体, 水和物, その薬学的に許容し得る塩, 及びその混合物を含む。
ネラメキン (1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン)は、たとえば米国特許出願第 09/597,102号明細書 及び 米国特許第 6,034,134号明細書に記載されている。
一般式(I)で表わされる特定の1-アミノシクロヘキサン 誘導体は、３つのアキシャルアルキル置換基, たとえば Rp, Rr 及び R5 のすべてが一緒になって橋頭を形成し、下記式 IIb - IId で表わされる化合物 (いわゆる 1-アミノアダマンタン類) を生じる場合を含む:
Figure 2006506378
式(I)で表わされる特定の1-アミノシクロヘキサン 誘導体（式中、n + m = 0, U, V, W, X, Y 及び Zはシクロヘキサン環を形成し、R3 及び R4 のうちの１又は２つは独立して、 Rp, Rq, Rr, Rs 又は R5 によって形成されるアルキレン架橋を介して上記シクロヘキサン環に結合する。） は上記式IIIa-IIIcによって表わされる:
Figure 2006506378
（式中、Rq, Rr, Rs, Rr 及び R5 は式(I)に対して定義された通りであり, R6 は水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール又はアリールアルキルであり、 Y は飽和されているか、 又はR6と一緒になって、これが結合する環炭素と共に炭素-水素結合を形成してよく, l= 0 又は 1 及び k= 0, 1 又は 2 及び ------ は単結合又は二重結合を示す。）
本発明にしたがって使用される1-アミノシクロヘキサン 誘導体の限定されない例は、
1-アミノ-3-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-メチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン (メマンチン),
1-アミノ-3-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3-イソプロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-n-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジエチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジイソプロピル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジ-n-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-エチル アダマンタン,
1-N-メチルアミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-エチルアミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-イソプロピル-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N,N-ジメチル-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-メチル-N-イソプロピル-アミノ-3-メチル-5-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジシクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-シクロヘキシル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジフェニル アダマンタン,
1-アミノ-3,5,7-トリメチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジメチル-7-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジエチル-7-メチル アダマンタン,
1-N-ピロリジノ及び1-N-ピペリジン誘導体,
1-アミノ-3-メチル-5-プロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-プロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
より成る群から選ばれた1-アミノ アダマンタン及び その 誘導体、これらの光学異性体, ジアステレオマー, 対掌体, 水和物, N-メチル誘導体, N,N-ジメチル誘導体, N-エチル誘導体, N-プロピル誘導体, その 薬学的に許容し得る塩, 及びこれらの混合物を含む。
たとえばメマンチン (1-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン) は、米国特許第 4,122,193号 及び第 4,273,774号明細書の対象である。
式IIb 及び IId で表わされる1-アミノ アダマンタン 誘導体（メマンチンを含む）は一般にハロゲン化アダマンタンのアルキル化, 好ましくはブロモ- 又はクロロアダマンタン類のアルキル化によって製造される。ジ- 又はトリ-置換されたアダマンタン類は 付加的なハロゲン化及び アルキル化操作によって得られる。アミノ基は、三酸化クロムによる酸化 及び HBrによる臭素化又は臭素による臭素化及び ホルムアミドと反応させて、ついで加水分解して導入される。 アミノ官能基を一般に認められている方法にしたがってアルキル化することができる。たとえば、メチル化はギ酸クロロメチルと反応させ、ついで還元させることによって達成することができる。エチル基を、それぞれのアセトアミドの還元によって導入することができる。 合成に関して更に詳細はたとえば米国特許第5,061,703号 及び第6,034,134号明細書を参照。前記化合物に対する別の合成法を、仮出願番号第60/350,974号明細書 （出願日：2001年11月7日）, 仮出願番号第60/337,858 号明細書（出願日：2001年11月8日）及び仮出願番号第60/366,386号明細書 （出願日：2002年3月21日）[ すべて参考のために示す。] 並びに 下記の合成例に見出すことができる。
本発明によれば, 式(I) で表わされる1-アミノシクロヘキサン誘導体は、そのまま投与することができるか又はその薬学的に許容し得る塩（たとえば酸付加塩、たとえば塩酸塩, 臭化水素酸塩, 硫酸塩, 酢酸塩, コハク酸塩又は酒石酸塩, 又はこれをフマル酸, マレイン酸, クエン酸 又はリン酸との酸付加塩 を含めて）の形で使用することができる。
更に, 当業者に周知の方法を用いて, 本発明の化合物の同族対掌体及び誘導体を製造することができる。これらは、痴呆のコントロールでの改善された治療効果, すなわち特異的標的受容体タイプでのより高い有効性及び(又は) 選択性、哺乳類の血液脳関門を浸透するより大きい又はより低い能力 (たとえばより高い又はより低い血液脳関門 浸透率), より少ない副作用等を有する。
ここに列挙される医薬の種々の塩及び異性対掌体(立体異性体及び対掌体を含めて)を使用することができる。用語"塩" は遊離酸及び遊離塩基の付加塩を含むことができる。 薬学的に許容し得る酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸、及び有機酸、たとえば酢酸、マレイン酸、コハク酸又はクエン酸等を含む。これらの塩(又はその他の類似の塩)すべては通常の手段で製造することができる。塩又は異性対掌体の性質は、これが非毒性であり、そして所望の薬理学的活性を実質上妨げないという条件で、厳密なものでない。
薬用量又は量に適用される用語 “治療上有効な” は、これを必要とする哺乳類に投与した際に所望の活性を生じるのに十分である化合物又は医薬調合物のその量を意味する。
本明細書では、 1-アミノシクロヘキサン 誘導体 及び(又は) AchEIを含む医薬調合物に関して, 用語“治療上有効な量/薬用量” を用語 “神経学的に有効な量/薬用量” と交換して使用でき、そして哺乳類に投与した際に有効な神経学的応答を生じるのに十分である化合物 又は医薬調合物の量/薬用量を意味する。有効成分の組み合わせを投与する場合、その組み合わせの有効量は個々に有効である、それぞれの成分の量を含んでいてよいことに注目してください。
有効成分の量を示す用語 “閾値以下” は、応答を生じるのに不十分な量、すなわち最小の有効量に満たない量を意味する。有効成分の量を示す用語 “最適値より少ない（suboptimal）” は、より高い量で達成されるであろう応答を、完全な程度でないが生じる有効成分の量を意味する。
本発明の調合物に関連して使用される、語句"薬学的に許容し得る" は、生理学的に耐性であり、そして哺乳類 (たとえばヒト)に投与した場合、典型的に不利な反応を生じないこのような調合物の医療用物質（molecular entities） 及び他の成分を意味する。好ましくは, 本明細書では, 用語 "薬学的に許容し得る" は米国連邦政府又は州政府の管理機関によって承認されているか、又は米国薬局方又は哺乳類に使用される, 及び 更に具体的にはヒトに使用される、その他の一般に容認された薬物類中に列挙されていることを意味する。
本発明の医薬調合物に適用される用語 "キャリヤー" は、希釈剤, 賦形剤又は媒体（vehicle）を意味し、これと共に有効化合物 (たとえば1-アミノシクロヘキサン誘導体及び(又は)AChEI) を投与する。このような医薬用キャリヤーは滅菌液体, たとえば水, 食塩水, デキストロース水溶液, グルセロール水溶液及び油状物（石油-, 動物-, 植物-又は合成-由来のもの, たとえばピーナッツ油, 大豆油, 鉱油, ごま油等々を含む。）であることができる。 適する医薬用キャリヤーは、"Remington's Pharaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18th Edition中に記載されている。
本明細書では、用語 "対象者（subject）" は哺乳類 (たとえば げっし類、たとえばマウス又はラット)を意味する。特に, この用語はヒト意味する。
用語 "約" 又は "およそ"は、常に所定の値又は範囲の20%以内, より好ましくは10%以内, 及び最も好ましくはまた5%以内を意味する。あるいは, 特に生体系で, 用語 "約" はほぼ1 ログ（a log）(すなわち 一桁)以内、好ましくは２つの所定の値のファクター内であることを意味する。
医薬調合物
本発明の方法と同時に, 1-アミノシクロヘキサン 誘導体 (たとえばメマンチン 又は ネラメキサン) の治療上有効な量及び(又は)アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (AChEI) (たとえばガランタミン, タクリン, ドネペジル又はリバスチグミン) の治療上有効な量並びに場合により付加的なキャリヤー又は賦形剤 (すべて薬学的に許容し得る)を含む医薬調合物も提供する。上記1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEI を、単一調合物として又は併用投与することができる２つの別個の調合物として調製することができる。好ましくは, これらを単一調合物としてか又は好ましくは同時投与する２つの別個の調合物として調製する。この調合物を、１日１回投与又は１日２回投与に調製することができる。したがってアミノシクロヘキサン誘導体を１日２回及びAChEIを１日２回、それぞれの投与に対して１個の調合物として又は２個の別々の調合物として投与することができる。 あるいはアミノシクロヘキサン誘導体を１日２回、ついでAchEIを１日１回投与することができる(又はその逆もある)。あるいはこれらをそれぞれ１個の調合物として又は２個の別々の調合物として１日１回投与することができる。
記載の調合物中に、好ましくは２つの1-アミノシクロヘキサン 誘導体及びAChEI は治療上有効な量で存在する。投与の厳密なモード、医薬が投与される形態、投与の対象となる症状、関係する対象者(subject involved)（たとえば体重、体の状態、年齢、性別等々）及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験を考慮にいれて、治療上有効な最適量は実験で決定されねばならない。本明細書では、 ヒトに投与する場合, 1-アミノシクロヘキサン 誘導体も、AchEIも、好ましい形で、それぞれの医薬に対して１日あたり約1〜 200 mgの投薬量で投与する。更に詳しくは, 1-アミノシクロヘキサン誘導体を１日あたり投薬量5-60 mg, 及び特に10-40 mgで投与するのが好ましい。AChEIs を１日あたり投薬量1-40 mg, 及び特に5-24 mgで投与するのが好ましい。ある場合において最適値より少ないか又は閾値以下の量で有効成分の一方又は他方を投与することも望ましく、そしてこのような投与も本発明の範囲内である。
本発明はまた治療上有効な量の1-アミノシクロヘキサン誘導体 及び(又は) AchEI、及び場合により１種以上の生理学的に許容し得るキャリヤー 及び(又は) 賦形剤 及び(又は) 助剤物質を混合することを特徴とする、医薬調合物を製造する方法を提供する。
投与
本発明の有効な剤を、経口で, 局所に, 腸管外に又は粘膜に(たとえば口腔に, 吸入によって, 又は直腸に)通常の非毒性薬学的に許容し得るキャリヤーを含む単位投薬剤形で投与することができる。通常、経口経路を使用するのが望まれる。有効な剤を、カプセル, 錠剤等々の形で経口で投与することができる (Remington's Pharaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA参照)。経口投与された医薬は、拡散律速系, 浸透装置, 溶解調節されたマトリックス 及び侵食性/分解性 マトリックスを含む、時間調節された遊離媒体の形で投与することができる。
錠剤又はカプセルの形の経口投与に関して, 有効医薬成分を非毒性薬学的に許容し得る賦形剤、たとえば結合剤 (たとえば前糊化されたトウモロコシデンプン, ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース); 増量剤 (たとえば乳糖, ショ糖, グルコース, マンニトール, ソルビトール及び その他の還元糖 及び非還元糖, 微結晶セルロース, 硫酸カルシウム又はリン酸水素カルシウム); 滑沢剤 (たとえばステアリン酸マグネシウム, タルク又はシリカ, ステアリン酸, ステアリルフマル酸ナトリウム, ベヘン酸グリセリル, ステアリン酸カルシウム等); 砕解剤 (たとえばジャガイモデンプン又はグリコールデンプンナトリウム); 又は 湿潤剤 (たとえば ラウリル硫酸ナトリウム), 着色剤及び矯味矯臭薬, ゼラチン, 甘味料, 天然及び合成ゴム (たとえばアカシア, トラガント又はアルギナート類), 緩衝塩, カルボキシメチルセルロース, ポリエチレングリコール, ロウ等々と共に配合することができる。液体形での経口投与に関して、医薬成分を非毒性薬学的に許容し得る不活性キャリヤー (たとえばエタノール, グリセロール, 水), 懸濁化剤 (たとえばソルビトールシロップ, セルロース誘導体 又は 水素添加された食用油), 乳化剤 (たとえばレシチン又はアカシア), 非水性賦形剤(たとえばアーモンド油, 油状エステル類, エチルアルコール 又は 分留植物油), 保存剤(たとえばメチル 又は プロピル-p-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸)等々と一緒に配合することができる。 安定化剤、たとえば酸化防止剤 (BHA, BHT, 没食子酸プロピル, アスコルビン酸ナトリウム, クエン酸)を投薬形態を安定化するために添加することができる。
錠剤を従来公知の方法によってコーティングすることができる。本発明の調合物は、微小カプセル（microspheres） 又は マイクロカプセル（たとえばポリグリコール酸/乳酸 (PGLA)から製造される）に加えることもできる (たとえば米国特許第 5,814,344号; 第5,100,669号 及び第 4,849,222号明細書; PCT 公表第 WO95/11010号 及び 第WO93/07861号明細書参照)。経口投与用液体調合物は、たとえば溶液、シロップ、エマルション又は懸濁液の形をとることができるか又はこれらは使用前に水 又は その他の適当な媒体を用いて再構成させるために乾燥製品として存在させることができる。 経口投与用調製物を、調節された又は延期された有効物質の遊離を生じるように適当に製剤化することができる。経口の時間調節された遊離医薬製剤の具体例は、米国特許第 5,366,738号明細書に記載されている。
有効物質を、リポソーム供給システム, たとえば 単層小胞, 大単層小胞及び 多層小胞の形で投与することもできる。リポソームを種々のホスホリピド, たとえば周知のコレステロール, ステアリルアミン又は ホスフファチジルコリンから形成することができる。
本発明の医薬を、化合物分子が結合する単一キャリヤーとしてモノクロナール抗体を使用することによって供給してもよい。 薬物を標的医薬キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーは、ポリビニル-ピロリドン, ピランコポリマー, ポリヒドロキシ-プロピル メタアクリルアミド-フェノール, ポリヒドロキシ-エチル-アスパルタートアミド-フェノール, 又は パルミトイル残基によって置換されたポリエチレンオキシド-ポリシランを含むことができる。更に, 有効物質は、医薬の調節された遊離を達成させるのに有用な、生体分解性ポリマー類、たとえばポリ乳酸, ポリグリコール酸, ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー, ポリイプシロンカプロラクタム, ポリヒドロキシ酪酸, ポリオルトエステル類, ポリアセタール類, ポリヒドロピラン類, ポリシアノアクリレート類, 及びヒドロゲル類の架橋された又は両親媒性ブロックコポリマーに結合していてよい。
吸入投与のために、本発明の治療薬を、適する噴射剤, たとえばジクロロフルオロメタン, トリクロロフルオロメタン, ジクロロテトラフルオロエタン, 二酸化炭素, 又はその他の適当なガスの使用と共に、加圧パック又は噴霧器からのエアゾルスプレープレゼンテーションの形で通常供給することができる。 加圧エアゾルの場合、単位投薬量は計量された量を供給するためにバルブを備えることによって決定することができる。たとえば吸入器又は通気器（insufflator）中に使用するためのゼラチンのカプセル及びカートリッジを調製することができ、これは化合物と適する粉末ベース、たとえばラクトース又はデンプンの粉末混合物を含有する。
本発明の製剤を、腸管外に、すなわち静脈内 (i.v.), 脳室内 (i.c.v.), 皮下(s.c.), 腹腔内 (i.p.), 筋肉内 (i.m.), 皮下 (s.d.), 又は 皮内 (i.d.) 投与によって, 直接注射、 たとえばボラス注射又は連続吸入によって供給することができる。 注射用製剤は、添加された保存剤と共に単位投薬形、たとえばアンプル又は多薬用量容器 （multi-dose containers）中にあることができる。調合物は賦形剤, 懸濁液, 溶液又は油状媒体又は水性媒体中でエマルションのような形態をとることができ、そしてこの調合物は製剤化剤（formulatory agents）、たとえば沈殿防止剤, 安定化剤及び(又は)分散剤を含むことができる。あるいは, 有効成分は、使用前に適当な媒体, たとえば 滅菌発熱物質不含水を用いて再構成される粉末形にあることができる。
本発明の調合物を直腸投与、たとえば座薬として又は停留浣腸(たとえば通常の座薬基剤、たとえばココアバター又はその他のグリセリドを含む) のために製剤化することもできる。
本明細書では, 1-アミノシクロヘキサン 誘導体 及び AchEIを、薬学的に許容することができ、そして有効成分と適合すことができる賦形剤と混合することができる。更に、所望ならば, 調製物は少量の助剤物質、たとえば湿潤剤又は乳化剤, pH緩衝剤, 及び(又は) 医薬調合物の効果を増大させる剤を含んでいてもよい。これらの助剤分子を蛋白質として全身に又は局所に、あるいは分子の発現をコードするベクターの発現によって供給することができる。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEI の供給のための上記方法は助剤分子の供給に使用することもできる。
本発明の有効物質（active agents）は分割投薬量で, たとえば１日２又は３回投与されてもよいが, 1-アミノシクロヘキサン 誘導体 及び AChEI のそれぞれの単一１日薬用量が好ましく、２つの有効物質の単一１日薬用量の場合、１つの調合物で又は２つの別個の調合物で同時に投与するのが最も好ましい。
本発明はまた1-アミノシクロヘキサン 誘導体 及び(又は) AChEI を薬学的に許容し得るキャリヤー 及び(又は) 賦形剤と共に含む医薬調合物を製造する方法を包含する。
本発明の単位投薬量中に使用することができる1-アミノシクロヘキサン誘導体の好ましい具体的な量は、たとえば メマンチンに対して5mg, 10 mg, 15 mg 及び 20 mg 、そしてネラメキサンに対して5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 及び 40 mgを含む。本発明の単位投薬量中に使用することができるAChEI の好ましい具体的な量は、たとえばリバスチグミンに対して1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg, ガランタミンに対して6 mg for, 4 mg, 8 mg 及び 12 mg , そしてドネペジルに対して5 mg 及び 10 mg を含む。
本発明は、本発明の製剤の成分１種以上を含む容器１個以上からなる医薬パック又はキットも提供する。関連する実施態様において、本発明は本発明の 医薬調合物の製造用キットを提供する。このキットは第一の容器に1-アミノシクロヘキサン 誘導体を、そして第二の容器にAChEI を、そして場合により２つの医薬の混合に関する及び(又は)調合物の投与に関する指示書を含む。キットのそれぞれの容器は、 場合により１種以上の生理学的に許容し得るキャリヤー 及び(又は) 賦形剤 及び(又は) 助剤物質を含むこともできる。このような容器類に関連して、医薬品 又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって定められた形態での注意があり、その注意はヒトへの投与に関して、製造、使用又は販売の機関による承認に反映される。
調合物を、望むならば、有効成分を含む単位投薬形１種以上を含有するパック容器又はディスペンサ容器中に存在させることができる。このパックはたとえば金属又はプラスチックホイル、たとえばブリスター包装を含むことができる。。パック容器又はディスペンサ容器は投与の指示書を添付していてよい。適合する薬学的キャリヤー中で製剤化される調合物は、製造され、適当な容器に入れられ、そして表示された病態の治療用であるとラベル表示されてよい。
有効薬用量及び安全評価
本発明の方法にしたがって、本明細書に記載した医薬調合物を患者に治療上有効な薬用量で、好ましくは最小の毒性でもって投与する。“定義”の項目では、用語 “神経学的に有効な薬用量” 及び “治療上有効な薬用量”の定義を示した。好ましくは 1-アミノシクロヘキサン 誘導体 及び AchEIを、組み合わされた場合、増大した効果、最も好ましくはそれぞれの剤単独の投与で観察されない効果を提供する薬用量でそれぞれを適用する。
本発明の1-アミノシクロヘキサン誘導体の有効性は、ラット又はヒト脳組織中に結合する [3H]MK-801 の転移（displacement）, 培養されたニューロン及び異種発現系中でのNMDA 受容体チャネルの遮断, インビボでの抗痙攣効果, チャネル-遮断及び 抗痙攣作用の間の相関関係, 脳虚血に対する保護、 NMDA-誘発された大量死に対する保護等々 の測定法のようなインビトロ薬理学的試験を用いて測定することができる(たとえば 米国特許第 5,061,703号明細書参照)。
本発明の AchEIの有効性は、Ellman 等によって記載されたAchE活性のスペクトロホトメトリックアッセイのような十分知られた方法を用いてインビトロで測定することができる (Biochem. Pharmacol., 7: 86-95, 1961; see also Wenk et al., Life Sci., 2000, 66:1079-1083)。
ついで、技術的に十分に確立されている次の方法、本発明の化合物及び組み合わせの有効な薬用量及び毒性（これらはインビトロ試験で十分に実施された）を、小動物モデル (たとえばマウス又は ラット) を用いる臨床前実験で決定する。この実験で、２つの 1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIが治療上有効であることが見出され、そしてこの実験でこれらの医薬をヒト臨床試験に対して提案された同一の経路によって投与することができる。好ましい本発明の動物モデルは、下記例2に記載されるADの遺伝子導入モデルである。
本発明の方法で使用されるすべての医薬調合物に関して、治療上有効な薬用量を、予め動物モデルから見積もって、IC50 を含む血中血漿濃度範囲を達成することができる(すなわち、脳の関連領域でNMDA 受容体活性 及び(又は) AChE 酵素活性の半-最大阻害を達成する供試化合物の濃度)。ついで動物系に由来する薬用量-応答曲線を使用して、ヒトでの最初の臨床試験のための供試薬用量を決定する。それぞれの組み合せに対する安全性の決定で, 投薬量及び投与の傾向が臨床試験での使用に予想されるそれらを満たすか又は超えねば成らない。
本明細書では, 本発明の調合物中の成分の投薬量は、連続的に又は間欠的に投与される薬用量が実験動物及び患者の個々の病態に生じる結果を考慮した後に決定された量を必ず超えないことを定める。 具体的な薬用量は、当然のことながら投薬処理、患者又は対象となる動物の状態、たとえば年齢体重、性別、感受性、食餌、投薬期間、組み合わせで使用される医薬、疾患の過酷さにしたがって変化する。一定の条件下での適当な薬用量及び投薬回数を、上記の指示に基づく試験によって決定することができるが、 精緻化し、そして最後に医師の判断にしたがって及び標準臨床法によるそれぞれの患者の環境 (年齢, 全身状態, 症状の重症度, 性別等々) にしたがって決めることができる。本明細書では、1-アミノシクロヘキサン 誘導体の適当な薬用量は一般に体重1kgあたり 0.05-1.00 mg の範囲で, そしてAChEI の適当な薬用量は一般に体重1kgあたり0.015-0.57 mg の範囲にある。
本発明の調合物の毒性及び治療有効性は、動物実験で標準医薬操作によって、たとえばLD50 (人口の50%が死に至る量) 及びED50 (人口の50% に治療上有効な薬用量)を測定することによって決定することができる。治療効果と毒性効果の間の薬用量割合は治療指標であり、そしてこれを比率 ED50/LD50.として表わすことができる。大きな治療指標を示す調合物が好ましい。
動物実験から得られたデータを、ヒトに使用する薬用量の範囲を策定するのに使用することができる。ヒトにおける 1-アミノシクロヘキサン 誘導体 及び AChEI の治療上有効な薬用量は、ほとんど又は全く毒性のなくED50 を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ましい。たとえば,メマンチンに対するこのような治療上有効な血中濃度は1 μM であり、そして タクリン (AChEI)に対しては8-30 nM である(Roberts 等., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998, 54: 721-724)。投薬量は、使用される投薬形態及び適用される投与の経路にしたがってこの範囲内を変化することができる。理想的には, それぞれの医薬の１回分薬用量（a single dose）は、１日あたりで使用されねばならない。
本発明の複合薬(drug combinations)は比較的に低い薬用量で高度に有効であるばかりか、低い毒性を有しそしてほとんど副作用を生じない。確かに, 本発明のAchEIに対する唯一普通の副作用はたいしたことない胃の不快感であり(たとえば吐き気, 下痢又は嘔吐をもたらす), 一方、本発明の 1-アミノシクロヘキサン 誘導体の使用で生じる最も普通の副作用は、マイナー運動障害及び認知障害 (たとえば吐き気, 嘔吐, めまい, 又は意識混濁)を生じさせる。
A.合成例
次の合成例は本発明を説明するだけであって、これによって限定されるものではない。
反応式: 合成例1 及び2。
Figure 2006506378
合成例 1
-3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (5)
a) エチル 2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)アセタート (2)
アルゴン下で乾燥THF (180 ml) 中にトリエチル ホスホノアセタート (49.32 g, 222 mmol) を有する攪拌溶液に、氷水で冷却しながら少量づつNaH (8.8 g, 222 mmol, 鉱油中で60%懸濁液)を添加する。攪拌を1時間室温で続け, ついで3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン (30.85 g, 200 mmol) を有する溶液を10分かけて添加し、生じた混合物を22時間還流する。ついで氷 (400 g)上に注ぎ、生成物をジエチルエーテル (4x150 ml)で抽出し、抽出物をMgSO4を介して乾燥させる。 溶剤を減圧で蒸発させた後、 油状残留物を145oC (11 mm Hg) で蒸留し、油状物として36.8 g (86%)の 2を生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.96 及び 0.98 (全体 12H, ２つの s, 3,5-CH3); 1.27 (3H, t, CH3-エチル); 1.33 (2H, m, 4-CH2); 1.95 及び 2.65 (全体 4H, ２つの s, 2,6-CH2); 4.14 (2H, q, CH2-エチル) 及び 5.69 ppm (1H, s, =C-H)。
b) 2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)エタノール (3)。
乾燥エーテル (60 ml) 中にLiAlH4(1.7 g, 45 mmol)を有する攪拌溶液に、エーテル (20 ml)中にアセタート 2 (3.2 g, 15 mmol)を有する溶液を氷水で冷却しながら滴加する。
攪拌を1時間続け、残存LiAlH4 を水で分解（destroy）させる。水層を分離し、2回エーテル (30 ml)で抽出する。一緒にされた抽出物をブライン (50 ml)で洗浄し、MgSO4を介して乾燥させる。減圧で濃縮後、油状残留物をKugelrohr ショートパス（short path） 蒸留 (150-170oC, 11 mm Hg)によって精製し、油状物として3 (2.3 g, 89%)を生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.92 (6H, s, 3,5-CH3); 1.10 (1H, br s, OH); 1.28 (2H, s, 4-CH2); 1.87 及び 1.94 (全体 4H, ２つの s, 2,6-CH2); 4.16 (2H, d, 7 Hz, CH2O) 及び 5.50 ppm (1H, t, 7 Hz, =C-H)。
c) 2,2,2-トリクロロ-N-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)アセトアミド (4)。
ジエチルエーテル (5 ml)中にアルコール 3 (0.8 g, 4.7 mmol)を有する溶液に、NaH (0.22 g、鉱油 (0.22 mmol)中の55% 分散液) を添加する。反応混合物を、 -10oC に冷却させ、ジエチルエーテル (3 ml)中にトリクロロアセトニトリル (0.68 g, 4.7 mmol)を有する溶液を滴加する。溶液を室温に暖め、ついで溶剤を蒸発させる。メタノール (0.018 ml) を含有するペンタン (8 ml)を残留物に添加する。生じた混合物をセライト（celite）のパッドを介してろ過し、蒸発させる。残存油状物をキシレン (10 ml) に溶解させ、ついで10時間還流させる。 キシレンの主な量を減圧(11mm Hg)で蒸留し、ついで残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン, ヘキサン - 酢酸エチル, 10:1)によって精製して、油状物として4 (0.98 g, 66 %)を生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.95 (6H, s, 3,5-CH3); 1.18 (6H, s, 3,5-CH3); 1.1-1.5 (2H, m, 4-CH2); 1.32 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CH2); 2.15 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CH2); 5.08 (1H, d, 11 Hz, =CH2); 5.13 (1H, d, 18 Hz, =CH2); 5.85 (1H, dd, 18 及び 11 Hz, -HC=) 及び 6.7 ppm (1H, br s, NH)。
d) 3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (5)
DMSO (3 ml)中にアミド 4 (0.32 g, 1 mmol) 及び 粉末状NaOH (0.4 g, 10 mmol)を有する混合物を7日間室温で攪拌する。反応混合物をH2O (20 ml)で希釈し、ついで 室温で一晩攪拌する。生成物をヘキサン (3x10 ml)で抽出する。一緒にされた抽出物をブライン (20 ml)で洗浄し, NaOHを介して乾燥させ、セライト（celite）のパッドを介してろ過する。得られた溶液に、乾燥エチルエーテル (0.5 ml)中の4 M HClを添加し、ついで溶剤を蒸発させる。 残留物をアセトニトリル (10 ml)で処理し、沈殿をフィルター上に集め、 ついでP2O5を介して減圧で乾燥させ、 無色固体として5 (0.12 g, 53%) を生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.98 及び 1.01 (全体 12H, ２つの s, 3,5-CH3); 1.19 及び 1.29 (全体 2H, ２つの d, 14 Hz, 4-CH2); 1.62 (2H, d, 13.5 Hz, 2,6-CH2); 1.72 (2H, br s, H2O); 2.16 (2H, d, 13.5 Hz, 2,6-CH2); 5.46 及び 5.73 (2H, ２つの d, 18 及び 11 Hz, =CH2); 6.16 (1H, dd, 18 及び 11 Hz, =CH) 及び 8.24 ppm (3H, br s, NH3 +)。
合成例 2
N,3,3,5,5-ペンタメチル-1-ビニルシクロヘキシルアミン 塩酸塩 (7)
a) メチル 3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシルカルバメート (6)
THF (6 ml)中にアミン 塩酸塩 5 (0.25 g, 1.2 mmol) 及び Na2CO3 (0.73 g, 6.9 mmol) を有する混合物を、室温で1時間攪拌する。メチルクロロホルマート (0.27 ml, 3.45 mmol)を添加し、反応混合物を室温で15 時間攪拌する。 混合物をジエチルエーテル (20 ml)で希釈し, ろ過し、ついで蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(軽石油エーテル - 酢酸エチル, 10:1)によって精製して、融点（m.p.） 61-63oCの無色固体として6 (0.24 g, 87%)を生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.92 及び 1.15 (全体 12H, ２つの s, 3,5-CH3); 1.00-1.40 (4H, m, 4-CH2 及び 2,6-CH); 2.00 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 3.62 (3H, s, CH3N); 4.72 (1H, br s, NH); 5.00 及び 5.06 (全体 2H, ２つの d, 10.5 及び 17 Hz, =CH2) 及び 5.83 ppm (1H, dd, 10.5 及び 17 Hz, =CH)。
b) N,3,3,5,5-ペンタメチル-1-ビニルシクロヘキシルアミン 塩酸塩 (7)。
THF (22 ml)中にLiAlH4 (0.28 g, 7.4 mmol) 及び カルバメート 6 (0.22 g, 0.92 mmol)を有する混合物を12 時間還流させる。ついでこれを氷浴中で冷却させ、ついで水 (20 ml) を滴加する。 生じた懸濁液をヘキサン (3x20 ml)で抽出し、 一緒にされた抽出物をブライン (20 ml)で洗浄する。抽出物を NaOHを介して乾燥させ, ろ過し、ついで ジエチルエーテル (1 ml)中で2.4 M HCl 溶液を用いて処理する。生じた懸濁液を蒸発乾固させる。 残留物 をジエチルエーテル (10 ml) 及び アセトニトリル (1 ml)で処理する。
沈殿をフィルター上に集め、 ついでP2O5 を介して減圧で乾燥させて、無色固体として7 (0.11 g, 52%) を生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.00 及び 1.02 (全体 12H, ２つの s, 3,5-CH3); 1.23 及び 1.32 (全体 2H, ２つの d, 15 Hz, 4-CH2); 1.72 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CH); 2.15 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CH); 2.45 (3H, t, 5 Hz, CH3N); 5.64 及び 5.69 (全体 2H, ２つの d, 11 及び 17 Hz, =CH2); 5.98 (1H, dd, 11 及び 17 Hz, =CH) 及び 9.30 ppm (2H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例3 及び 4
Figure 2006506378
上記式中、「AllylMgBr」は「アリルMgBr」を意味する。
合成例 3
1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (11)
a) 1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノール (8)
アリルマグネシウムブロマイド (60 ml, 60 mmol)の攪拌された1 Mエーテル溶液に、乾燥エーテル (20 ml)中に3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン (3.86 g, 25 mmol)を有する溶液を滴加する。混合物を1時間室温で攪拌し、ついで 10 分間還流煮沸する。 ついで 氷水で冷却し、飽和NH4Cl (40 ml)水溶液で慎重に処理する。 有機層を分離し、 ついで水及びブラインで洗浄する。無水MgSO4を介して乾燥した後, 溶液を減圧で濃縮する。 残留物 を減圧で分別蒸留して、3.5 g (72%)の8 [沸点（b.p.） 98-100oC/12 mm Hg] を生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.88 (6H, s, 3,5-CH3eq); 1.20 (6H, s, 3,5-CH3ax); 0.95-1.60 (6H, m, 2,4,6-CH2); 2.15 (2H, d, 7.5 Hz, CH2C=); 4.95-5.30 (2H, m, =CH2) 及び 5.65-6.20 ppm (1H, m, =CH)。
b) 1-アリル-1-アジド-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン (9) 及び 1-メチル-2-(3,3,5,5-テトラメチル-シクロヘキシリデン)エチルアジド (10)
アルゴン下に乾燥ベンゼン (20 ml)中にシクロヘキサノール 8 (1.96 g, 10 mmol)を有する溶液に、アジドトリメチルシラン (12 mmol)を添加する。 この冷却された(5oC) 溶液に、スリンジを介して20 分以内にBF3*OEt2(12 mmol)を徐々に添加する。混合物を6 時間攪拌し, ついで水を徐々に添加する。有機層を分離し、ついで飽和NaHCO3, 水溶液、ついでブラインで洗浄し、MgSO4を介して乾燥させる。濾過し、25oC以下の温度を保ちながら溶剤を蒸発させて、 油状物を生じさせ、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(軽石油エーテル)によって分離する。分画（Rf 0.85 (ヘキサン)）を集める。溶剤を蒸発させて無色油状物として9を生じさせる。 (0.26 g, 11.7%). 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0,89 (6H, s, 3,5-CH3eq); 0.90 (1H, d, 14 Hz, 4-CHax); 1.05 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CHax); 1.18 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1.37 (1H, d, 14 Hz, 4-CHeq); 1.60 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CHeq), 2.29 (2H, d, 7 Hz, CH2C=); 4.95-5.25 (2H, m, =CH2) 及び 5.65-6.15 ppm(1H, m, =CH)。別の分画 (Rf 0.65 (ヘキサン)) を蒸発させて、無色油状物として0.425 g (20.3%) のアジド 10を生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.91 (6H, s), 0.94 (3H, s) 及び 0.96 (3H, s, 3`,5`-CH3); 1.23 (3H, d, 6.5 Hz, 1-CH3); 1.26 (2H, s, 4`-CH2);1.89 (2H, s) 及び 1.96 (2H, s, 2`,6`-CH2); 4.31 (1H, dq, 6.5 及び 9.5 Hz, 1-CH) 及び 5.21 ppm (1H, dm, 9.5 Hz, =CH)。
c) 1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (11)
乾燥エーテル (4 ml)中にアジド 9 (0.221 g, 1.0 mmol)を有する溶液を、エーテル (10 ml)中にリチウムアルミニウムヒドリド (0.152 g , 4 mmol)を有する攪拌懸濁液に10 分以内に滴加する。混合物を4 時間攪拌し, ついで 20% NaOH (8 ml)水溶液で処理する。
水層を分離し、ジエチルエーテル (2x15 ml)で抽出する。一緒にされた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaOHを介して乾燥させる。濾過された溶液をジエチルエーテル中の乾燥HCl 溶液 で処理し、蒸発させる。 乾燥ジエチルエーテルを固体残留物に添加し、フィルター上に集め、乾燥エーテルで洗浄して、無色固体として11 (0.105 g, 47%)を生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.03 (6H, s, 3,5-CH3eq); 1.06 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1.29 (2H, s, 4-CH2); 1.63 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CHax); 1.80 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CHeq), 2.71 (2H, d, 7 Hz, CH2C=); 5.10-5.40 (2H, m, =CH2); 5.75-6.25 (1H, m, =CH) 及び 8.25 ppm (3H, br s, NH3 +)。
合成例 4
1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)-2-プロパンアミン 塩酸塩 (24)
乾燥ジエチルエーテル (4 ml)中に1-メチル-2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)エチルアジド (10) (0.33 g, 1.5 mmol)を有する溶液を、エーテル(15 ml)中にリチウムアルミニウムヒドリド (0.152 g , 4 mmol)を有する攪拌懸濁液に10 分以内に滴加する。混合物を4 時間攪拌し, ついで20% NaOH (8 ml)水溶液で処理する。 水層 をエーテル (2x15 ml)で抽出する。有機抽出物を一緒し、 ブラインで洗浄し、ついで NaOHを介して乾燥させる。 濾過された溶液をエーテル中の乾燥 HCl 溶液で処理し、ついで減圧で蒸発させる。乾燥エーテルを固体残留物に添加し、フィルター上に集め、 乾燥エーテルで洗浄し、無色固体として24 (0.18 g, 54%) を生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.89 (6H, s), 0.92 (3H, s) 及び 0.98 (3H, s, 3`,5`-CH3); 1.27 (2H, s, 4`-CH2); 1.47 (3H, d, 6.5 Hz, 3-CH3); 1.84 (1H, d, 13.5 Hz, 2`-CH); 1.87 (2H, s, 6`-CH2), 2.06 (1H, d, 13.5 Hz, 2`-CH); 4.17 (1H, dq, 6.5 及び 9.5 Hz, 2-CH); 5.35 (1H, d, 9.5 Hz, =CH) 及び 8.25 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 5, 6, 及び 7 。
下記式中、「piperidine」は「ピペリジン」を、「propargylBr」は「プロパルギルＢｒ」を意味する。
Figure 2006506378
合成例 5
1-(1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピペリジン 塩酸塩 (13)
a) 1-(3,3,5,5-テトラメチル-1-シクロヘキセニル-1)ピペリジン (12)
水の共沸除去と共にベンゼン中で加熱することによって、ピペリジン (1.2 当量) 及び 3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを縮合して製造する。減圧蒸留条件 (100oC/ 10 mm Hg)で出発化合物を除去することによって粗生成物を得る。 琥珀色油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.94 (6H, s) 及び 0.97 (6H, s, 3`,5`-CH3); 1.25 (2H, s, 4`-CH2); 1.40-1.70 (6H, m, ピペリジン 3,4,5-CH2); 1.76 (2H, s, 6`-CH2); 2.60-2.85 (4H, m, ピペリジン 2,6-CH2) 及び 4.40 ppm (1H, s, =CH)。
b) 1-(1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピペリジン 塩酸塩 (13)
THF (20 ml)中にエナミン 12 (2.1 g, 9 mmol)を有する溶液に、酢酸（0.675 g, 11.25 mmol）を添加する。混合物を5 分間攪拌し、亜鉛粉末(0.74 g, 11.25 mgA) を添加する。ついでTHF (20 ml)中にアリルブロマイド(1.63 g, 13.5 mmol)を有する溶液を滴加し、混合物を環境温度で6 時間攪拌する。Na2CO3 水溶液を添加し、生じた混合物 をエーテルで抽出する。 抽出物をブラインで洗浄し, 無水 MgSO4 を介して乾燥させ、 減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトフラフィーによって分離する (ヘキサン, ヘキサン中の5% EtOAc)。 分画（ Rf 0.85 (ヘキサン-EtOAc, 13:2) ）を集め, 蒸発させて、ついでエーテル中の乾燥HCl 溶液で処理する。沈殿を濾過し、ヘキサン-EtOAc 混合物 で洗浄して、無色固体として13 (0.79 g, 29%)を生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.07 (6H, s, 3`,5`-CH3eq), 1.10 (6H, s, 3`,5`-CH3ax); 1.34 (1H, d, 12.2 Hz) 及び 1.45 (1H, d, 12.2 Hz, 4`-CH2); 1.70-1.95 (6H, m, 2`,6`-CHax及び ピペリジン 3,5-CH, 4-CH2,); 2.37 (2H, d, 13.4 Hz, 2`,6`-CHeq); 2.40-2.70 (2H, m, ピペリジン 3,5-CH); 2.76 (2H, d, 7.2 Hz, CH2C=); 2.75-3.00 (2H, m, ピペリジン 2,6-CH); 3.64 (2H, d, 11.6 Hz, ピペリジン 2,6-CH); 5.13 (1H, d, 9.6 Hz) 及び 5.24 (1H, d, 17.8 Hz, =CH2); 5.85-6.15 (1H, m, =CH) 及び 10.72 ppm (1H, br s, NH)。
合成例 6
1-[3,3,5,5-テトラメチル-1-(3-メチル-2-ブテニル )シクロヘキシル]ピペリジン 塩酸塩 (14)
アリルブロマイドの代わりに4-ブロモ -2-メチル-2-ブテンを用いて化合物13 (合成例 5, b) に対する操作にしたがってピペリジン 12から製造する。 収率: 20%. 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.07 及び 1.08 (全体 12H, ２つの s, 3`,5`-CH3), 1.32 及び 1.44 (2H, ２つの d, 14.2 Hz, 4`-CH2); 1.69 及び 1.76 (6H, ２つの s, =C(CH3)2); 1.68-1.96 (4H, m, 3,5-CH 及び 4-CH2,); 1.84 (2H, d, 13.4 Hz, , 2`,6`-CHax); 2.31 (2H, d, 13.4 Hz, , 2`,6`-CHeq); 2.40-2.80 (4H, m, N(CH)2, 3,5-CH); 2.60 (2H, d, 7.2 Hz, CH2C=); 3.63 (2H, d, 10.4 Hz, N(CH)2); 5.31 (1H, t, 6.8 Hz, =CH) 及び 10.55 ppm (1H, br s, NH)。
合成例 7
1-[3,3,5,5-テトラメチル-1-(2-プロピニル)シクロヘキシル]ピペリジン 塩酸塩 (15)
アリルブロマイドの代わりに3-ブロモプロピンを用いて化合物13 (合成例 5, b) に対する操作にしたがってピペリジン 12から製造する。 収率: 6%. 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.07 (6H, s, 3`,5`-CH3eq), 1.11 (6H, s, 3`,5`-CH3ax); 1.23 及び 1.44 (全体 2H, ２つの d, 14.3 Hz, 4`-CH2); 1.75-2.00 (4H, m, ピペリジン 3,5-CH, 4-CH2,); 1.91 (2H, d, 13.2 Hz, 2`,6`-CHax); 2.28 (1H, s, HCC); 2.34 (2H, d, 13.2 Hz, 2`,6`-CHeq); 2.40-2.70 (2H, m, ピペリジン 3,5-CH); 2.81 (2H, s, CH2CC); 2.85-3.10 (2H, m, ピペリジン 2,6-CH); 3.69 (2H, d, 10.2 Hz, ピペリジン 2,6-CH) 及び 11.12 ppm (1H, br s, NH).
反応式: 合成例8 及び 9。
Figure 2006506378
上記式中、「cat.」は「触媒」を、「 aq.HCl」は「ＨＣｌ水溶液」を、「benzene」は「ベンゼン」を、そして「 reflux」は還流を意味する。
合成例 8
2-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)エタンアミン 塩酸塩 (19)
a) エチル 2-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)アセタート (16)
トリエチルオルト酢酸 (18.6 ml, 102 mmol), 2-(3,3,5,5-テトラメチル-シクロヘキシリデン)エタノール (3) (4.63 g, 25.4 mmol) 及び プロピオン酸 (0.19 ml, 2.5 mmol) の混合物を、145 oCで 10時間加熱する。エタノ−ルを反応の過程で混合物から留去する。反応混合物を冷却し、水 (100 ml)中に注ぐ。水相をヘキサン (2x50 ml)で抽出し、 ついで一緒にされた有機相を5% KHSO4(50 ml)水溶液及び ブライン (50 ml) で洗浄する。
抽出物をMgSO4, を介して乾燥させ、濾過し、ついで蒸発させる。 残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(軽石油エーテル及び軽石油エーテル - 酢酸エチル, 100:2)によって精製して、油状物として16 (4.64 g, 73 %)を生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.01 (6H, s, 3,5-CH3); 1.23 (3H, t, 7 Hz, エチル CH3) 1.00-1.30 (4H, m, 4-CH2 及び 2,6-CH); 1.86 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CH); 2.22 (2H, s, CH2C=O); 4.08 (2H, q, 7 Hz, エチル CH2); 5.06 及び 5.07 ( 全体 2H, ２つの d, 11 及び 17.5 Hz, =CH2) 及び 5.95 ppm (1H, dd, 11 及び 17.5 Hz, -CH=)。
b) 2-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)酢酸 (17)
メタノール (26 ml)中にNaOH (1.03 g, 25.8 mmol) 及び アセタート 16 (1.3 g, 5.15 mmol)を有する溶液を3 時間還流させる。混合物を 室温で冷却し、 ついで水 (100 ml)中に注ぐ。 水相を濃 HCl水溶液によって酸性化し、 ヘキサン (3x30 ml)で抽出する。
一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、ついでCaCl2を介して乾燥させ、 蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 10:1)、無色固体として17 (0.7 g, 71%) （m.p. 92-94oC）生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.92 (6H, s, 3,5-CH3); 1.02 (6H, s, 3,5-CH3); 1.00-1.30 (4H, m, 4-CH2 及び 2,6-CH); 1.90 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 2.27 (2H, s, CH2C=O); 5.11 及び 5.13 (全体 2H, ２つの d, 11 及び 18 Hz, =CH2); 5.99 (1H, dd, 18 及び 11 Hz, =CH) 及び 10.80 ppm (1H, br s, COOH)。
c) 2-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)アセトアミド (18)
N-ヒドロキシスクシンイミド (0.25 g, 2.2 mmol) 及び N,N’-ジシクロヘキシル カルボジイミド (0.45, 2.2 mmol) を、THF (5 ml)中にシクロヘキシル酢酸 17 (0.45 g, 2 mmol)を有する溶液に添加する。 混合物 を18 時間室温で攪拌し、ついで氷浴中で冷却する。 25% NH4OH水溶液 (2 ml)を一度に添加し、 ついで混合物を室温で 2 時間攪拌する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテル (30 ml) で洗浄する。濾液の有機層を分離し、5% KHSO4(10 ml)水溶液、ついでブラインで洗浄する。抽出物をMgSO4を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。 残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 4:1 to 1:1)、無色固体として18 (0.34 g, 76%) （ m.p. 44-46oC）生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.02 (6H, s, 3,5-CH3); 1.00-1.30 (4H, m, 4-CH2 及び 2,6-CH); 1.85 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 2.13 (2H, s, CH2C=O); 5.18 及び 5.19 (全体 2H, ２つの d, 18 及び 11 Hz, =CH2); 5.40 及び 5.60 (全体 2H, ２つの br s, NH2) 及び 6.03 ppm (1H, dd, 18 及び 11 Hz, =CH).
d) 2-(3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル)エタンアミン 塩酸塩 (19)
THF (18 ml)中にLiAlH4(0.41 g, 11 mmol) 及び アミド 18 (0.30 g, 1.4 mmol)を有する混合物を17 時間還流させる。 ついで氷浴中で冷却し、水 (30 ml) を滴加する。 生じた懸濁液をヘキサン (3x30 ml) で抽出し、ついで一緒にされた有機相をブラインで洗浄する。抽出物をNaOHを介して乾燥させ, ろ過し、ついで~10 ml 容量に濃縮する。ジエチルエーテル (1 ml)中の4.8 M HCl 溶液 を添加し、生じた懸濁液を蒸発乾固させる。 残留物 をアセトニトリル (5 ml) で処理し、ついで沈殿をフィルター上に集め、NaOHを介して減圧で乾燥させて、無色固体として19 (0.16 g, 50%)を生じさせる。1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.89 (6H, s, 3,5-CH3); 1.02 (6H, s, 3,5-CH3); 0.90-1.80 (8H, m, 環プロトン 及び エタンアミン 2-CH2); 2.92 (2H, br s, CH2N); 5.05 及び 5.15 (2H, ２つの d, 18 及び 11 Hz, =CH2); 5.77 (1H, dd, 18 及び 11Hz, =CH) 及び 8.10 ppm (3H, br s, NH3 +)。
合成例 9
3-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)プロパンアミン 塩酸塩 (32)
トリエチルアミン (0.25 ml, 1.76 mmol) 及び ジフェニルホスホリルアジド (0.38 ml, 1.76 mmol) を、ベンゼン (6 ml)中に酸17 (0.36 g, 1.6 mmol)を有する溶液に添加する。混合物を2 時間還流させ , 室温に冷却させ、 ついで蒸発乾固させる。冷 (~5oC) 濃HCl水溶液 (3 ml) を残留物に添加する。生じた混合物を18時間室温で攪拌し、ついで10% NaOH水溶液の添加によって積極的にアルカリ性にする。 ヘキサン (20 ml)を混合物に添加し、ついで二相をろ過する。 沈殿をヘキサン (2x5 ml) 及び 水 (2x5 ml)で洗浄する。ろ液の有機相を分離する。 水相をヘキサン (2x10 ml)で洗浄する。一緒にされた有機相をブライン (10 ml)で洗浄し, NaOHを介して乾燥させ、ついでろ過する。ジエチルエーテル (1 ml) 中の4.8 M HCl 溶液を添加し、生じた懸濁液を蒸発させる。残留物アセトニトリルから再結晶し、ついでP2O5を介して減圧で乾燥させて、無色固体として32 (0.1 g, 43%) を生じさせる。 1H-NMR: (CDCl3, TMS) δ: 0.90 及び 0.92 (全体 12H, ２つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.23 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.86 及び 1.92 (全体 4H, ２つの s, c-Hex- 2,6-CH2); 2.49 (2H, q, 7 Hz, プロパンアミン- 2-CH2); 2.98 (2H, t, 7 Hz, プロパンアミン- 1-CH2); 5.15 (1H, t, 7 Hz, =CH-) 及び 8.30 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例10 及び 11
Figure 2006506378
合成例 10
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)エタンアミン 塩酸塩 (22)
a) 3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンアセトニトリル (20)
鉱油 (0.96 g, 24 mmol) 中の60% NaH 分散液を、氷水で冷却しながら、THF (30 ml)中にジエチル シアノメチルホスホネート (4.25 g, 24 mmol)を有する溶液に添加する。 混合物 を30 分間攪拌し、 THF (10 ml)中に3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン (3.08 g, 20 mmol)を有する溶液を滴加する。冷却浴を除き、混合物を室温で72 時間攪拌する。氷水 (100 ml)中に注ぎ、ジエチルエーテル (3x50 ml)で抽出する。 一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。 粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 10:1) 、無色油状物として20 (2.38 g, 71 %)生じさせる。1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.97 及び 1.01 (全体 12H, ２つの s, 3`,5`-CH3); 1.36 (2H, s, 4`-CH2); 2.01 (2H, s, 2`-CH2); 2.26 (2H, s, 6`-CH2) 及び 5.14 ppm (1H, s, =CH)。
b) 2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)エタンアミン 塩酸塩 (22)
ジエチルエーテル (30 ml) 中にLiAlH4(0.68 g, 18 mmol)を有する懸濁液を氷浴中で冷却し、ついでジエチルエーテル (9 ml, 9 mmol) 中の1M ZnCl2 溶液を添加する。生じた混合物を15 分間攪拌し、ジエチルエーテル (30 ml)中にニトリル 20 (1 g, 6 mmol)を有する溶液を、温度を0-5oCで保ちながら滴加する。ついで氷浴を除き、混合物を24 時間室温で攪拌する。氷浴で冷却しながら、水 (30 ml) 及び 20% NaOH水溶液 (20 ml) を添加する。水相をジエチルエーテル (4x50 ml)で抽出する。 一緒にされた有機相 ブライン(50 ml)で洗浄し、NaOHを介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。残留物を 160 oC/ 20 mm HgでKugelrohr ショートパス蒸留によって精製する。蒸留液をジエチルエーテルで希釈し、ついでジエチルエーテル (3 ml)中の4.8M HCl 溶液を添加する。 生じた沈殿をフィルター上に集め, ジエチルエーテル (3x5 ml)で洗浄し、ついでNaOH を介して減圧で乾燥させて、無色固体として22を生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.91 及び 0.92 (全体 12H, ２つの s, 3`,5`-CH3); 1.28 (2H, s, 4`-CH2); 1.89 及び 1.93 (全体 4H, ２つの s, 2`,6`-CH2); 3.62 (2H, d, 7 Hz, CH2N); 5.41 (1H, t, 7 Hz, -C=CH) 及び 8.3 ppm (3H, br s, NH3 +)。
合成例 11
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)プロパンアミン 塩酸塩 (23)
a) 2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)プロピオニトリル (21)
化合物20 (合成例 10, a)を、ジエチル (1-シアノエチル)ホスホネートを用いて化合物20 (合成例 10, a)に対する操作にしたがって製造する。ニトリル21が41% の収率で 無色油状物として得られる。 1H-NMR: (CDCl3, TMS) δ: 0.96 及び 1.00 (全体 12H, ２つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.34 (2H, s, c-Hex-4-CH2); 1.91 (3H, s, プロピオニトリル-3-CH3); 2.04 及び 2.28 ppm (全体 4H, ２つの s, c-Hex-2,6-CH2)。
b) 2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)プロパンアミン 塩酸塩 (23)
化合物 22 (合成例 10, b)に対する操作にしたがってニトリル 21から製造する。 アミン塩酸塩 23 が無色固体として得られる。 1H-NMR: (CDCl3, TMS) δ: 0.92 及び 0.93 (全体 12H, ２つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.27 (2H, s, c-Hex-4-CH2); 1.89 (3H, s, プロパンアミン-3-CH3); 1.99 及び 2.01 (全体 4H, ２つの s, c-Hex-2,6-CH2); 3.64 (2H, br s, プロパンアミン-1-CH2) 及び 8.40 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 12
Figure 2006506378
上記式中、「AllylMgBr」は「アリルMgBr」を意味する。
合成例 12
(E,Z)-1-(3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキシリデエン)-2-プロパンアミン塩酸塩 (28)
a) 1-アリル-3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキサノール (26)
アリルマグネシウムブロマイド (20 ml, 20 mmol)の攪拌された1 Mエーテル溶液に、乾燥エーテル (5 ml)中に3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキサノン (25) (1.47 g, 8.06 mmol)を有する溶液を滴加する。混合物を1時間室温で攪拌し、ついで10 分間還流煮沸する。ついで氷水で冷却し、飽和NH4Cl 水溶液(40 ml)で処理する。有機層を分離し、 ついで水及びブラインで洗浄する。無水 MgSO4を介して乾燥した後, 溶液を減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(軽石油エーテル)によって分離する。Rf 0.7 (ヘキサン : EtOAc, 13:2) の分画を集める。溶剤を蒸発させて、無色油状物として26 (1.35 g, 74%)を生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.74 (6H, t, 7 Hz, 2CH3 of エチル); 0.88 (3H, s, 5-CH3eq); 1.19 (3H, s, 5-CH3ax); 0.80-2.05 (10H, m, 2,4,6-CH2 及び 2CH2 of エチル); 2.14 (2H, d, 7 Hz, CH2C=); 4.95-5.30 (2H, m, =CH2) 及び 5.65-6.20 ppm (1H, m, =CH)。
b) (E,Z)-1-メチル-2-(3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキシリデエン)エチルアジド (27)
化合物9 及び 10 (合成例 3, b)に対する操作にしたがってシクロヘキサノール 26から製造する。 アジド 27が 15% の収率で 無色油状物として得られる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.73 及び 0.74 (全体 6H, ２つの t, 7 Hz, 2CH3 エチル); 0.91, 0.94 及び 0.97 (全体 6H, すべての s, 5`,5`-CH3); 1.10-1.45 (4H, m, 2CH2 エチル); 1.22 (3H, d, 6.5 Hz, 1-CH3); 1.26 (2H, s, 4`-CH2); 1.89 (2H, s) 及び 1.97 (2H, m, 2`,6`-CH2); 4.08-4.48 (1H, m, 1-CH) 及び 5.18 ppm (1H, dm, 9.5 Hz, =CH)。
c) (E,Z)-1-(3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキシリデエン)-2-プロパンアミン 塩酸塩 (28)
化合物 24 (合成例 4)の操作にしたがってアジド 27から製造する。アミン塩酸塩 28 が16% の収率で無色固体として 得られる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.72 (6H, br t, 7 Hz, 2CH3 エチル), 0.90, 0.92 及び 0.98 (全体 6H, すべての s, 5`,5`-CH3); 1.25 (6H, m, 4`-CH2 及び 2CH2 エチル); 1.47 (3H, d, 6.5 Hz, 2-CH3); 1.70-2.25 (2H, br AB q, 13 Hz, 2`-CH2); 1.87 (2H, s, 6`-CH2), 4.18 (1H, m, 2-CH); 5.34 (1H, br d, 9.5 Hz, =CH) 及び 8.38 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 13
Figure 2006506378
上記式中、「benzene」はベンゼンを意味する。
合成例 13
2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)-2-プロパンアミン 塩酸塩 (31)
・ 2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)-2-プロパノール
・ (29)
ジエチルエーテル (20 ml)中にアセタート 2 (2.14 g, 10 mmol)を有する溶液を、氷浴中で冷却しながら、ジエチルエーテル (26 ml, 40 mmol)中の1.6 M MeLi 溶液に添加する。反応混合物を室温で1時間攪拌する。ついで氷浴中で冷却し、飽和NH4Cl水溶液 (20 ml)を滴加する。 水相をジエチルエーテル (2x30 ml)で抽出する。 一緒にされた有機相 をブライン(30 ml)で洗浄し、MgSO4を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。残留物 をKugelrohr ショートパス蒸留 (100oC/ 4 mm Hg)によって精製し、29 (1.86 g, 86%) を無色油状物として生じさせる。 1H-NMR: (CDCl3, TMS) δ: 0.91 及び 0.96 (全体 12H, ２つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.25 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.38 (6H, s, -C(CH3)2O); 1.79 及び 2.23 (２つの 2H, ２つの s, c-Hex- 2,6-CH2) 及び 5.39 ppm (1H, s, =CH-)。
b) 2-アジド-2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)プロパン (30)
BF3Et2O (0.3 ml, 2.4 mmol) を、ベンゼン (4.5 ml)中にアルコール 29 (0.42 g, 2 mmol) 及び TMSN3(0.31 ml, 2.4 mmol)を有する溶液に、氷浴で冷却しながら3 分間添加する。 反応混合物を5-10oCで1時間攪拌し、ついでショートシリカゲルカラムを通してろ過する。溶液を蒸発させて、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル)、30 (0.30 g, 64%)を無色油状物として生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.92 及び 0.98 (全体 12H, ２つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.27 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.40 (6H, s, -C(CH3)2N3); 1.85 及び 2.23 (２つの 2H, ２つの s, c-Hex- 2,6-CH2) 及び 5.27 ppm (1H, s, =CH-)。
c) 2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)-2-プロパンアミン 塩酸塩 (31)
アミン 24 (合成例 4)に対するのと同一の操作によってアジド 30から製造する。アミン塩酸塩 31 が無色固体として69%の収率で得られる。1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.91 及び 0.98 (全体 12H, ２つの s, c-Hex-3,5-CH3); 1.26 (2H, s, c-Hex- 4-CH2); 1.68 (6H, s, -C(CH3)2N); 1.84 及び 2.10 (２つの 2H, ２つの s, c-Hex- 2,6-CH2); 5.15 (1H, s, =CH-) 及び 8.5 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 14 及び 15
Figure 2006506378
合成例 14
3,5,5-トリメチル-2-シクロヘキセン -1-アミン塩酸塩 (35)
a) 3-アジド-1,5,5-トリメチル-1-シクロヘキセン(34)
CH2Cl2(5 ml)中にナトリウムアジド (0.81 g, 12.5 mmol)を有する冷却された (0oC)懸濁液に、53% H2SO4水溶液(8 ml) を滴加する。混合物を10 分間攪拌し, ついでCH2Cl2(8 ml)中に3,5,5-トリメチル-2-シクロヘキサノール (33) (0.70 g, 5 mmol)を有する溶液を添加する。混合物を20 時間攪拌し, 氷水中に注ぎ、NH4OH水溶液で中和し、ついでCH2Cl2で抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4を介して乾燥させる。濾過し、25oC以下の温度を保ちながら溶剤を蒸発させて、油状物を生じさせ、これを シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(軽石油エーテル)によって分離する。Rf 0.8の分画 (ヘキサン) を集める。 溶剤を蒸発させて、34を無色油状物として生じさせる (0.365 g, 44%)。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.89 及び 1.01 (全体 6H, ２つの s, 5,5-CH3); 1.34 (1H, m, c-4-CH); 1.55-1.95 (3H, m, 4-CH, 6-CH2); 1.71 (3H, s, 1-CH3); 3.90 (1H, m, 3-CH) 及び 5.39 ppm (1H, s, C=CH)。
b) 3,5,5-トリメチル-2-シクロヘキセン -1-アミン 塩酸塩 (35)
化合物 11 (合成例 3, c)の操作にしたがってアジド 34から製造する。アミン塩酸塩 35 が無色固体として57%の収率で得られる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.89 及び 1.03 (全体 6H, ２つの s, 5,5-CH3); 1.25-2.15 (4H, m, 4,6-CH2); 1.72 (3H, s, 3-CH3); 3.88 (1H, m, 1-CH); 5.41 (1H, s, C=CH) 及び 8.40 ppm (3H, br s, NH3 +)。
合成例 15
1,3,5,5-テトラメチル-2-シクロヘキセン -1-アミン 塩酸塩 (40)
a) 1,3,5,5-テトラメチル-1,3-シクロヘキサジエン (37) 及び 1,5,5-トリメチル-3-メチレン-1-シクロヘキセン (38) 混合物
メチルマグネシウムヨーダイド (15 ml, 30 mmol) の攪拌された2 M エーテル溶液に、乾燥エーテル (15 ml)中に3,5,5-トリメチル-2-シクロヘキセン -1-オン (36) (1.38 g, 10 mmol) を有する溶液を滴加する。混合物を1時間攪拌し, 氷水で冷却し、慎重に15% CH3COOH水溶液 (15 ml)で処理する。混合物を更に１時間攪拌する。有機層を分離し、 ついで水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。MgSO4 を介して乾燥した後, 溶液を減圧で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル, Rf 0.95 (ヘキサン))、 37 及び 38の混合物 (0.955 g, 70%) (7:10, GCを主体とする)を油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.89, 0.98 及び 1.03 (全体 10.2H, すべての s, 5,5-CH3); 1.55-2.20 (全体 12.6H, m, CH2C= 及び CH3C=); 4.69 (2H, dm, 4 Hz, =CH2); 5.06 (0.7H, m, =CH); 5.50 (0.7H, sept, 1.5 Hz, =CH) 及び 5.92 ppm (1H, m, =CH)。
b) 3-アジド-1,5,5,5-テトラメチル-1-シクロヘキセン(39)
化合物 34 (合成例 14, a)に対する操作にしたがって37 及び 38 混合物から製造する。 アジド 39 が無色油状物として43% の収率で得られる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.93 及び 0.99 (全体 6H, ２つの s, 5,5-CH3); 1.31 (3H, s, 1-CH3); 1.36 及び 1.62 (全体 2H, ２つの d, 13 Hz, 4-CH2); 1.72 (5H, s, 1-CH3, 6-CH2); 5.32 (1H, s, C=CH)。
c) 1,3,5,5-テトラメチル-2-シクロヘキセン -1-アミン 塩酸塩 (40)
化合物 11 (合成例 3, c)に対する操作にしたがってアジド 39から製造する。アミン塩酸塩 40 が無色固体として60%の収率で得られる。 1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.96 及び 1.07 (全体 6H, ２つの s, 5,5-CH3); 1.56 (3H, s, 1-CH3); 1.73 (3H, s, 3-CH3); 1.60-2.05 (4H, m, 4,6-CH2); 5.49 (1H, s, C=CH) 及び 8.27 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 16
Figure 2006506378
合成例 16
1,3, トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (45)
a) 3,5-ジメチル-3-ビニルシクロヘキサノン (42)
THF (90 ml, 90 mmol) 中に臭化ビニルマグネシウム を有する1M 溶液を、不活性雰囲気で乾燥氷-アセトン浴中で-20oCに冷却させ、 ついで CuCl (4.45 g, 45 mmol)を 一度に添加しする。混合物を30 分間攪拌し、THF (40 ml)中に3,5-ジメチル-2-シクロヘキセン -1-オン (41) (3.73 g, 30 mmol)を有する溶液を反応温度を -20℃で保ちながら、滴加する。冷却浴を除き、反応混合物を室温に2 時間で達させる。氷浴で冷却しながら、飽和NH4Cl 水溶液(50 ml) を完全に添加する。ついでヘキサン (150 ml)を添加し、水層を分離し、ついでヘキサン (2x100 ml)で抽出する。一緒にされた有機抽出物を20% 酢酸水溶液 (100 ml)で、ついで 飽和NaHCO3 水溶液(3x200 ml)で洗浄する。抽出物をMgSO4を介して乾燥させ、ろ過し、ついで蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20: 1) 、 42 (2.4 g, 52 %)を無色油状物として生じさせる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.99 (3H, d, 6 Hz, 5-CH3); 1.11 (3H, s, 3-CH3); 1.2-2.6 (7H, m, 環プロトン); 4.94 及び 5.01 (全体 2H, ２つの d, 17 及び 10.5 Hz, CH2=) 及び 5.64 ppm (1H, dd, 17 及び 11 Hz, =CH)。
b) 1,3, トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサノール (43)
ジエチルエーテル (10 ml) 中にケトン 42 (1g, 6.6 mmol)を有する溶液を、氷浴中で冷却しながら、ジエチルエーテル (12 ml, 19.6 mmol)の1.6 M メチルリチウム溶液に添加する。生じた混合物を1時間 0-5oCで攪拌し、飽和NH4Cl水溶液 (10 ml) を完全に添加する。 水層を分離し、ついでジエチルエーテル (2x15 ml)で抽出する。一緒にされた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、ついでMgSO4 を介して乾燥させる。抽出物をろ過し、ついで蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する (軽石油エーテル中の3% 酢酸エチル)。 シクロヘキサノール 43 (0.82 g, 74%) が無色油状物として得られ、これは特性指摘することなく次の工程に使用される。
c) 1-アジド-1,3, トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサン (44)
化合物 9 (合成例 3, b)に対する操作にしたがってシクロヘキサノール 43から製造する。アジド 44が 無色油状物として17% の収率で得られる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.94 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.97 (3H, s, 3-CH3); 1.27 (3H, s, 1-CH3); 0.7-2.0 (7H, m, 環プロトン); 4.95 及び 4.97 (全体 2H, ２つの d, 18 及び 11 Hz, =CH2) 及び 5.77 ppm (1H, dd, 18 及び 11 Hz, =CH)。
d) 1,3, トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (45)
化合物 11 (合成例 3, c)に対する操作にしたがってアジド 44から製造する。アミン塩酸塩 45 が無色固体として32% の収率で得られる。 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.92 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.96 (3H, s, 3-CH3); 1.45 (3H, s, 1-CH3); 0.8-2.1 (9H, m, 2,4,6-CH2, 5-CH 及び H2O); 4.94 及び 4.97 (2H, ２つの d, 18 及び 11 Hz, =CH2); 5.76 (1H, dd, 18 及び 11 Hz, =CH) 及び 8.26 ppm (3H, br s, NH3 +)。
反応式: 合成例 17
Figure 2006506378
合成例 17
2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-4-ペンテニルアミン塩酸塩 (49)
a) エチル 2-シアノ-2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)アセタート (47)
塩化銅 (I) (0.05 g, 0.5 mmol) を、アルゴン雰囲気中で冷却された(-10 oC ) 、エチル エーテル (15 ml, 15 mmol)中の1M メチルマグネシウムヨーダイド の添加し、ついで 5 分間攪拌する。ついでTHF (25 ml)中にアセタート 46 (2.5 g, 10 mmol)を有する溶液を、20 分以内に 0oC以下の温度を保ちながら、滴加する。混合物を1時間攪拌し、飽和NH4Cl 水溶液で急冷し、ついでジエチルエーテルで抽出する。 抽出物をブラインで洗浄し, 無水 MgSO4を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。 残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1)、47 (1.5 g, 56.5%)を無色油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.01, 1.07 及び 1.09 (全体 12H, s, 3`,5`-CH3); 1.00-1.85 (6H, m, 環CH); 1.30 (3H, s, 1`-CH3); 1.33 (3H, t, 7 Hz, CH3-エチル); 3.44 (1H, s, 2-CH) 及び 4.27 ppm (2H, q, 7 Hz, OCH2)。
b) エチル 2-シアノ-2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-4-ペンテノエート (48)
無水 DMSO (10 ml)中にシアノアセタート 47 (1.25 g, 4.71 mmol)を有する溶液に、水素化ナトリウム (0.284 g, 7.09 mmol; 60% 鉱油分散液)を添加する。混合物を30 分間50oCで攪拌しついで20oCに冷却する。これにアリルブロマイド (0.86 g, 7.1 mmol) を添加し、混合物を3 時間室温で, ついで30 分間50oCで攪拌する。混合物を冷却し, 水で処理し、ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水、ついでブラインで洗浄し , 無水 MgSO4を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。 残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1) 、48 (0.92 g, 63.7 %) を無色油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 0.98 (6H, s, 3`,5`-CH3eq); 1.11 (6H, s, 3`,5`-CH3ax); 1.00-1.85 (6H, m, 環CH); 1.31 (3H, t, 7 Hz, CH3-エチル); 1.33 (3H, s, 1`-CH3); 2.42 及び 2.86 (全体 2H, ２つの dd, 13 及び 7 Hz, 3-CH2); 4.02 (2H, q, 7 Hz, OCH2); 5.05-5.37 (2H, m, =CH2) 及び 5.55-6.05 ppm (1H, m, =CH)。
c) 2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-4-ペンテニルアミン塩酸塩 (49)
DMSO (10 ml)中にエステル 48 (0.9 g, 2.95 mmol)を有する溶液に、水 (0.53 ml, 2.95 mmol) 及び 塩化リチウム (0.25 g, 5.9 mmol) を添加する。混合物を3 時間175-180oCで攪拌し , ついでこれを冷却し、水 (30 ml) を添加する。混合物をジエチルエーテルで抽出する。 抽出物を水、ついでブラインで洗浄し , 無水 MgSO4を介して乾燥させ, ろ過し、濃縮して10 ml 容量とする。得られた溶液を、ジエチルエーテル (15 ml)中にリチウムアルミニウムヒドリド (0.25 g, 6.6 mmol)を有する懸濁液に滴加し、3 時間還流攪拌する。 混合物を冷却し、20% NaOH水溶液で処理し, ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し, NaOHを介して乾燥させ, ろ過し、ついで ジエチルエーテル中の無水HCl 溶液で処理する。溶剤を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して (クロロホルム - メタノール, 20:1) 、49 (0.245 g, 31 %)を無色固体として生じさせる。 1H NMR (DMSO-D6, TMS) δ: 0.92, 0,96 及び 1.04 (全体 15H, すべての s, 3`,5`-CH3 及び 1`-CH3), 1.00-1.65 (全体 6H, m, 環CH2); 1.85-2.40 (3H, m, 3-CH2, 4-CH); 2.60-3.10 (2H, m, CH2N); 4.90-5.25 (2H, m, =CH2); 5.62-6.10 (1H, m, =CH) 及び 7.92 ppm (3H, br s, NH3 +)。
合成例 18
1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-1)
・ 1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-1)
乾燥ベンゼン (125 ml)中に1,3,3, トランス-5-テトラメチルシクロヘキサンアミン (4-1) (3.88 g, 25 mmol), K2CO3 (28 g, 0.2 mol) 及び 四酢酸鉛 (22.2 g, 50 mmol)を有する混合物を、還流煮沸しながら3 時間攪拌する。ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ついでろ液を減圧下に蒸発させる。 油状残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトフラフィーによって分離する (ジクロロメタン- イソ-プロピルアルコール, 20:1, 10:1)。Rf 0.7 (EtOAc)の分画を集め、 減圧下に濃縮後1.0 g (26%) のイミン 5-1をコハク色油状物として生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.86 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3), 0.90-1.80 (7H, m, 環CH); 1.12 (3H, s, 1-CH3); 1.34 (3H, s, 5-CH3) 及び 7.36 ppm (1H, s, HC=)。
・ 1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-1)
MeOH (2 ml)中にイミン 5-1 (0.8 g, 5.3 mmol)を有する溶液をMeOH (6 ml)中に水素化ホウ素ナトリウム (0.4 g, 10.6 mmol)を有する懸濁液に滴加する。混合物を室温で24 時間攪拌し、ついで10 mlの5% NaOH水溶液を添加する。 混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、 NaOHペレットを介して乾燥させる。濾過された溶液をジエチルエーテル中の乾燥HCl溶液で処理し、減圧下に蒸発させ、ついで残留物を乾燥CH3CNから再結晶させ、化合物 1-1を無色固体として生じさせる (0.33 g, 35%)。
1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.96 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3), 0.95-1.15 (1H, m, 2-CH); 1.11 (3H, s, 1-CH3); 1.41 (1H, d, 12.4 Hz, 8-CH); 1.55-1.70 (1H, m, 2-CH); 1.57 (3H, s, 5-CH3); 1.70-1.90 (2H, m, 4-CH 及び 8-CH); 2.00-2.30 (2H, m, 3-CH 及び 4-CH); 3.00-3.25 (2H, m, 7-CH2) 及び 9.30-9.85 ppm (2H, br s, NH2 +)。
合成例 19
5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-2).
・ 1-アジド-1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサン (7).
クロロホルム(50 ml)中に1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサノール (6) (3.3 g, 18.1 mmol), ナトリウムアジド (2.36 g, 36.3 mmol) 及び トリフルオロ酢酸 (10.7 ml) を有する冷却された (~0oC) 混合物を、24 時間攪拌する。ついで 希釈されたアンモニア水の添加によって塩基性にする。有機相を分離し, 水で洗浄し、ついでK2CO3を介して乾燥させる。ろ過し、減圧で溶剤を蒸発させて、油状残留物を生じさせ、 これをシリカゲル上で軽石油エーテル で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、アジド 7 (2.0 g, 56%) を軽い無色油状物として生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.64 (1H, d, 14 Hz, 環CH); 0.85-2.15 (8H, m, 環CH 及び Et-CH2); ); 0.90 (3H, d, 7 Hz, 5-CH3); 0.92 (3H, s, 3-CH3eq); 0.97 (3H, t, 7.5 Hz, Et-CH3) 及び 1.10 ppm (3H, s, 3-CH3ax)。
・ 1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサンアミン (4-2)
ジエチルエーテル (10 ml)中のアジド7 (1.97 g, 10 mmol) 溶液を、ジエチルエーテル (30 ml)中にリチウムアルミニウムヒドリド (1.13 g, 30 mmol)を有する懸濁液に滴加する。混合物を20 時間室温で攪拌する。ついでこれを10% NaOH水溶液で慎重に急冷する。
有機相を分離し、ついで水相をジエチルエーテルで抽出する。 一緒にされた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、 ついでNaOHを介して乾燥させる。ろ過し、減圧で溶剤を蒸発させて、アミン4-2 (1.36 g, 80%) を油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.55-2.15 (9H, m, 環CH 及びEt-CH2); 0.88 (3H, s, 3-CH3eq); 0.89 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.89 (3H, t, 7 Hz, Et-CH3) 及び 1.12 ppm (3H, s, 3-CH3ax)。
・ 5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-2)
例18bに記載された操作にしたがってイミン 5-2から30%の収率で 無色固体として製造する。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.95-1.15 (7H, m, 環CH, 3-CH3及び CH3-Et); 1.12 ( 3H, s, 1-CH3); 1.48 (1H, d, 13.6 Hz, 8-CH); 1.55-1.76 (3H, m, 環CH 及び CH2-Et); 1.84-2.04 (2H, m, 環CH) 及び 2.04-2.28 (2H, m, 4,8-CH); 3.14 (2H, m, 7-CH2) 及び 9.40 ppm (2H, br s, NH2 +)。
d) 5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-2)
例18aに記載された操作にしたがってアミン 4-2から32%の収率で製造する。油状物。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.82-0.95 (1H, m, 環CH); 0.91 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3), 0.94 (3H, t, 7.5 Hz, Et-CH3); 1.15-1.75 (6H, m, 環CH); 1.15 (3H, s, 1-CH3); 1.71 (2H, q, 7.5 Hz, Et-CH2) 及び 7.38 ppm (1H, s, HC=)。
合成例 20
エキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-3)
・ tert-ブチル トランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシルカルバメート (8-1)
THF (20 ml)中に1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキサンアミン塩酸塩 (4-3) (1.54 g, 7.5 mmol)を有する溶液に、Na2CO3 (3.18 g, 30 mmol)を添加し、 混合物を30 分間攪拌する。ついで氷水で冷却し、ジ-tert-ブチルジカルボネート (1.7 g, 7.65 mmol) を添加し、攪拌を20 時間続ける。 水を添加し、ついで混合物を２回 ジエチルエーテルで抽出する。 一緒にされた抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し, MgSO4 を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。固体残留物をヘキサンで処理し, ろ過し、ついでヘキサンで洗浄して、カルバメート 8-1を生じさせる。ろ液を蒸発させ、アセトニトリルで処理した後、別の量の8-1を単離させる。 カルバメート 8-1 (1.18 g, 57%)がmp 70-71oCの無色固体として得られる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.65-1.65 (7H, m, CH2-Et 及び 環CH); 0.88 (3H, t, 6.5 Hz, CH3-Et); 0.88 及び 0.99 (２つの 3H, s, 3,3-CH3); 1.42 (9H, s, t-Bu); 1.85 (1H, dq, 13.5 及び 2.5 Hz, 6-CHeq); 2.24 (1H, d, 14 Hz, 2-CHeq) 及び 4.30 ppm (1H, br s, NH)。
・ tert-ブチル エキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (9-1)
乾燥ベンゼン(35 ml)中にカルバメート 8-1(1.05 g, 3.85 mmol) 及び ヨウ素 (1.95 g, 7.7 mmol)を有する混合物に、四酢酸鉛 (3.92 g, 8.85 mmol)を一度に添加する。 混合物を、4 時間還流煮沸しながら攪拌し、ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ついでろ液を慎重に飽和メタ重亜硫酸カリウム水溶液、ついで飽和 NaHCO3水溶液で洗浄 する。 有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1) 、化合物 9-1 (0.76 g, 73%)を無色油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.86 (3H, t, 6.5 Hz, CH3-Et); 1.00 (3H, s, 1-CH3); 1.00-1.80 (7H, m, CH2-Et 及び 環CH); 1.46 (12H, s, t-Bu 及び 5-CH3); 1.95-2.45 (2H, m, 環CH); 3.06 及び 3.36 ppm (２つの 1H, d, 11 Hz, 7-CH2)。
c) エキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-3)
カルバメート 9-1 (0.73 g, 2.7 mmol) を、ジクロロメタン (15 ml)中にトリフルオロ酢酸 (3 ml) を有する溶液に添加し、混合物を室温で10時間攪拌する。溶液を減圧下に蒸発させ、ついで残留物を10% NaOH水溶液 (5 ml)で処理し、 ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、ついでNaOHを介して乾燥させる。 濾過された溶液をジエチルエーテル中の乾燥HCl溶液で処理し、溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を乾燥アセトニトリルで処理して、アミン塩酸塩 1-3を無色固体として 生じさせる(0.34 g, 62%)。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.85-2.45 (9H, m, 2, 4, 8- CH2, 3-CH 及び CH2-Et); 0.90 (3H, t, 7 Hz, CH3-Et); 1.12 ( 3H, s, 1-CH3); 1.59 (3H, s, 5-CH3); 3.13 (2H, t, 6 Hz, 7-CH2) 及び 9.55 ppm (2H, br s, NH2 +)。
合成例 21
1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-4)
a) tert-ブチル 1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルカルバメート (8-2)
例20aに記載された操作にしたがって1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩 (4-4)から70% の収率で製造する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1)。 無色油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.87 (6H, s, 3,5-CH3eq); 0.90-1.45 (4H, m, 4-CH2 及び 2,6-CHax); 1.12 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1.27 (3H, s, 1-CH3); 1.42 (9H, s, t-Bu); 2.24 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CHeq) 及び 4.30 ppm (1H, br s, NH)。
b) tert-ブチル 1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (9-2)
例20bに記載された操作にしたがってカルバメート 8-2から48% の収率で製造する。
無色油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91, 0.94 及び 0.99 (全体 9H, すべての s, 1,3,3-CH3); 0.80-1.75 (5H, m, 環CH); 1.34 及び 1.52 (全体 3H, ２つの s, 5-CH3); 1.41 及び 1.44 (全体 9H, ２つの s, t-Bu); 1.91 及び 2.09 (全体 1H, ２つの d, 14.5 Hz, 6-CH); 3.00 及び 3.28 (一方の回転異性体); 及び 3.03 及び 3.33 (他方の 回転異性体; 全体 2H, すべての dd, 11 及び 2 Hz, 7-CH2)。
c) 1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-4)
例 20cに記載された操作にしたがってカルバメート9-2から68%の収率で製造する。無色固体。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 1.00, 1.13 及び 1.29 (全体 9H, s, 1,3,3-CH3); 1.25-1.65 (4H, m, 2-CH2及び 4,8-CH ); 1.64 (3H, s, 5-CH3); 1.81 (1H, dt, 12.4 及び2.3 Hz, 4-CH); 2.21 (1H, d, 14.5 Hz, 8-CH); 3.10-3.40 (2H, m, 7-CH2); 9.10 及び 9.90 ppm (全体 2H, ２つの br s, NH2 +)。
合成例 22
1,3,3,5,6-ペンタメチル-6-アザビシクロ [3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-5)
・ メチル 1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (11)
例 20b に記載された操作にしたがってメチル 1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルカルバメート (10)から50% の収率で製造する。 無色油状物。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.87 及び 0.96 (全体 9H, ２つのs, 1,3,3-CH3); 1.00-1.70 (4H, m, 2-CH2 及び 4,8-CH); 1.33 及び 1.46 (全体 3H, ２つのs, 1-CH3); 1.70-1.20 (2H, m, 4,8-CH); 3.04 及び 3.34 (大（major） 回転異性体) 及び 3.10 及び3.39 (小（minor） 回転異性体; 全体 2H, すべての dd, 11.5 及び1.5 Hz, 7-CH2); 3.59 (大) 及び 3.64 (全体 3H, ２つのs, OCH3)。
・ 1,3,3,5,6-ペンタメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-5)
ジエチルエーテル (10 ml)中にカルバメート 11 (1.0 g, 4.44 mmol) を有する溶液を、ジエチルエーテル (25 ml)中にリチウムアルミニウムヒドリド (0.34 g, 9 mmol) を有する懸濁液に添加する。 混合物を20 時間室温で攪拌する。 ついで氷水で冷却し、10% NaOH水溶液で慎重に急冷する。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出する。 一緒にされた有機相を、 飽和NaCl水溶液で で洗浄し、NaOHを介して乾燥させる。 ろ過された溶液を、過剰の乾燥HCl 溶液を用いてジエチルエーテル中で処理する。溶剤を減圧下で蒸発させ、 残留物を乾燥アセトニトリル 及び ジエチルエーテル (2:1)で処理し、 ついで 24 時間冷蔵庫中で冷却する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、 アミン 塩酸塩 1-5 (0.25 g, 26%)を無色固体として生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 1.03, 1.09, 1.16 及び 1.22 (全体 9H, すべての s, 1, 3,3-CH3); 1.44 (3H, s, 5-CH3); 1.50-2.50 (6H, m, 2, 4, 8- CH2 ); 2.73 (d, 5 Hz) 及び 2.80 (全体 3H, d, 5.5 Hz, N-CH3); 2.55 (m) 及び 2.94 (全体 1H, dd, 12 及び 6 Hz, 7-CH ); 3.73 (dd, 12 及び 8.5 Hz) 及び 4.07 (全体 1H, dd, 13 及び 7 Hz, 7-CH); 9.50 及び 10.80 ppm (全体 1H, br s, NH+)。
合成例 23
5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-6)
・ 5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-3)
例 18aに記載された操作にしたがって1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンアミン (4-5) から28% の収率 で製造する。油状物。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.93 (3H, s, 3-CH3); 0.94 (3H, t, 7.4 Hz, Et-CH3); 0.98 (3H, s, 3-CH3); 1.15 (3H, s, 1-CH3); 1.20-1.50 (5H, m, 環CH); 1.57 (1H, dt, 12.4 及び 2 Hz, 環CH); 1.69 (2H, dq, 7.5 及び 2.8 Hz, Et-CH2) 及び 7.47 ppm (1H, s, HC=)。
b) 5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-6)
例 18bに記載された操作にしたがってイミン 5-3 から33%の収率で製造する。無色固体。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (3H, s, 3-CH3); 1.03 (3H, t, 7.5 Hz, CH3-Et); 1.13 及び 1.31 (２つの 3H, s, 1,3-CH3); 1.25-1.35 (1H, m, 環CH); 1.35-1.65 (4H, m, CH2-Et 及び 環CH); 1.69 (1H, d, 12 Hz, 2-CH); 1.92-2.12 (2H, m, 4,8-CH); 3.05-3.45 (2H, m, 7-CH2): 9.05 及び 9.65 ppm (２つの 1H, br s, NH2 +).
合成例 24
1, エキソ-3,5, エキソ,エンド-7-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-7)
・ tert-ブチル シス-3-エチル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシルカルバメート (8-3)
例20aに記載された操作にしたがって1,3,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサンアミン塩酸塩 (4-6)から81% の収率で製造する。 シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する (軽石油エーテル - 酢酸エチル, 20:1)。 無色油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.63 (1H, d, 12.5 Hz, 環CH); 0.70-0.90 (1H, m, 環CH); 0.79 (3H, t, 7.5 Hz, CH3-Et); 0.86 (3H, d, 6.4 Hz, 5-CH3); 1.28 (3H, s, 3-CH3); 1.25-1.85 (6H, m, 環CH 及び CH2-Et); 1.41 (9H, s, t-Bu); 1.52 (3H, s, 1-CH3); 2.35 (1H, d, 12.5 Hz, 2-CH) 及び 4.31 ppm (1H, br s, NH)。
b) tert-ブチル 1, エキソ-3,5, エキソ,エンド-7-テトラメチル 6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート (9-3)
例 20bに記載された操作にしたがってカルバメート 8-3 から57% の収率で製造する。無色油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.60-1.85 (6H, m, 環CH); 0.85-1.15 (6H, m, 1,3-CH3); 1.35-1.55 (6H, m, 5,7-CH3); 1.45 (9H, s, t-Bu); 2.06 及び 2.27 (全体 1H, m, 環CH); 3.36 及び 3.51 ppm (全体 1H, m, 7-CH)。
c) 1, エキソ-3,5, エキソ,エンド-7-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-7)。
例20cに記載された操作にしたがってカルバメート 9-3から70%の収率で製造する。 無色固体。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.96 (3H, d, 5.8 Hz, 3-CH3); 1.00 (3H, s, 1-CH3); 1.00-1.15 (1H, m, 2-CH); 1.36 (1H, d, 12 Hz, 8-CH); 1.43 (3H, d, 7.4 Hz, 7-CH3); 1.55-1.75 (2H, m, 2-CH 及び4-CH); 1.62 (3H, s, 5-CH3); 1.90 (1H, d, 12.6 Hz, 8-CH); 2.15-2.35 (2H, m, 3-CH 及び4-CH); 3.65 (1H, m, 7-CH); 9.00 及び 9.95 ppm (全体 2H, ２つの br s, NH2 +)。
合成例 25
1, エキソ-3,5-トリメチル-エキソ,エンド-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-8)
・ 3-ベンジル-3,5-ジメチルシクロヘキサノン(13)
アルゴン下でジエチルエーテル (50 ml)中の冷却された(-20oC) 1M ベンジルマグネシウムブロマイド溶液に、CuCl (0.52 g, 5.3 mmol)を添加し、混合物を5 分間攪拌する。ついで ジエチルエーテル(15 ml)中に3,5-ジメチル-2-シクロヘキセン -1-オン(12) (4.4 g, 35.1 mmol)を有する溶液を、-10oC以下の温度を保ちながら滴加する。混合物を2 時間攪拌し、 ついで10%酢酸水溶液 (40 ml)で急冷する。有機層を分離し、水, 飽和NaHCO3水溶液及び 飽和NaCl水溶液で洗浄し、ついでMgSO4を介して乾燥させる。ろ過し、減圧で濃縮して、油状残留物が得られ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって分離する(軽石油エーテル - 酢酸エチル, 10:1)。 シクロヘキサノン 13 (4.0 g, 53%) を無色油状物として得る。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.92 (3H, s, 3-CH3); 1.06 (3H, d, 6 Hz, 5-CH3), 1.10-2.45 (7H, m, 環CH); 2.42 及び 2.56 (全体 2H, ２つの d, 13 Hz, CH2Ph) 及び 7.05-7.35 ppm (5H, m, Ph)。
・ シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサノール (14)
ジエチルエーテル (10 ml)中にケトン13 (3.9 g, 18.1 mmol)を有する溶液を、ジエチルエーテル (40 ml)中に1M MeMgI に滴加する。混合物を室温で1時間攪拌する。グリニャール反応に対する伝統的な後処理の後に得られたエーテル抽出物を、Na2SO4を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させ、油状残留物を生じさせ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(軽石油エーテル - 酢酸エチル)。 シクロヘキサノール 14 (3.2 g, 76%) が無色油状物として得られる。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.75 (3H, s, 3-CH3); 0.95-1.25 (3H, m, 環CH); 0.92 (3H, d, 6.6 Hz, 5-CH3), 1.23 (3H, s, 1-CH3); 1.45-1.75 (3H, m, 環CH); 2.05-2.25 (1H, m, 5-CH); 2.77 及び 3.04 (２つの 1H, d, 13 Hz, CH2Ph) 及び 7.05-7.35 ppm (5H, m, アリール CH)。
・ N-(シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル)-2-クロロアセトアミド(15)
硫酸 (2.1 ml, 3.83 g, 39 mmol) を、酢酸 (2.1 ml)中にシクロヘキサノール14 (3.0 g, 13 mmol) 及び クロロアセトニトリル(4.0 g, 52 mmol)を有する攪拌溶液に、氷水で冷却すながら滴加する。 混合物を24 時間室温で攪拌し、ついで氷水(10 ml)中に注ぐ。
混合物を20% NaOH水溶液で中和し、 ついでジエチルエーテル(3´15 ml)で抽出する。
一緒にされた有機相 を飽和NaCl水溶液で洗浄し、 MgSO4を介して乾燥させる。抽出物 をろ過し、溶剤を蒸発させる。残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル 及び 酢酸エチル (10:1)の混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アミド15 (1.32 g, 33%)を無色油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.73 (3H, s, 3-CH3); 0.90-1.40 (3H, m, 環CH); 0.98 (3H, d, 6.6 Hz, 5-CH3), 1.42 (3H, s, 1-CH3); 1.63 (1H, m, 環CH); 1.80-2.05 (1H, m, 5-CH); 2.12 (1H, dq, 13.8 及び 3 Hz, 6-CH); 2.33 (1H, d, 12.7 Hz, CH2Ph); 2.51 (1H, dt, 15 及び 2.2 Hz, 2-CH); 3.17 (1H, d, 12.7 Hz, CH2Ph); 3.95 及び 3.96 (全体 2H, ２つの s, CH2CO); 6.52 (1H, br s, NH) 及び 7.00-7.35 ppm (5H, m, アリール CH)。
・ シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(4-7)
エタノール (5 ml) 及び 酢酸 (1 ml) に混合物中にアミド15 (0.62 g, 2 mmol) 及び チオ尿素(0.18 g, 2.4 mmol) を有する溶液を10時間還流させる。反応混合物を室温で冷却し、20 mlの10% NaOH水溶液を攪拌しながら添加する。生じた混合物をジエチルエーテル (3´ 10 ml)で抽出する。一緒にされた抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し, NaOHを介して乾燥させ, ろ過し、ついでジエチルエーテル中の乾燥HCl 溶液で処理する。溶剤を減圧下で蒸発させ、 ついで残留物を乾燥ジエチルエーテルで処理して、アミン 塩酸塩 4-7 (0.33 g, 35%) を 無色固体として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.68 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3); 0.70-1.30 (3H, m, 環CH); 0.73 (3H, s, 3-CH3); 1.28 (3H, s, 1-CH3); 1.50 (1H, d, 15.4 Hz, 環CH); 1.60-1.85 (1H, m, 環CH); 2.05 (1H, d, 16 Hz, 環CH); 2.15-2.50 (1H, m, 5-CH); 2.47 及び 3.33 (２つの 1H, d, 12.8 Hz, CH2Ph); 7.00-7.35 (5H, m, アリールCH) 及び 8.42 ppm (3H, br s, NH3 +)。
・ 1, エキソ-3,5-トリメチル-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン (5-4)
例 18aに記載された操作にしたがって遊離アミン 4-7から40%の収率で製造する。 油状物。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.94 (3H, d, 6.6 Hz, 3-CH3); 0.90-1.15 (2H, m, 環CH); 1.26 (3H, s, 1-CH3); 1.30-1.90 (5H, m, 環CH); 1.43 (3H, s, 5-CH3) 及び 7.30-7.65 ppm (5H, m, アリール CH)。
f) 1, エキソ-3,5-トリメチル-エキソ,エンド-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩 (1-8)
例 18bに記載された操作にしたがってイミン 5-4から33%の収率で製造する。 無色固体。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.75-1.95 (4H, m, 環CH); 0.86 (3H, d, 5,8 Hz, 3-CH3); 1.20 (3H, s, 1-CH3); 1.56 (3H, s, 5-CH3); 1.99 (1H, d, 14.4 Hz, 8-CH); 2.05-2.15 (1H, m, 環CH); 2.20-2.30 (1H, m, 環CH); 4.57 (1H, m, 7-CH); 7.24 及び 7.65 (全体 5H, ２つの br s, Ph); 9.15 及び 10.40 ppm (全体 2H, ２つの br s, NH2 +)。
合成例 26
1,5,エキソ-7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン 塩酸塩 (1-9)
・ 2-{シス-3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル}酢酸 (16)
アセトニトリル (16 ml), テトラクロロメタン (16 ml) 及び水 (23 ml) の混合物中で化合物 15, 例 25c)を合成した後に分離された1.5 g (4.9 mmol) のN-(シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル)-2-クロロアセトアミド (Rf 0.7-0.8 (ヘキサン-EtOAc, 2:1の分画から得られる) を有する溶液に、過ヨウ化ナトリウム (10.5 g, 49 mmol) 及び 二酸化ルテニウム (7 mg, 0.06 mmol)を添加する。混合物を室温で72 時間攪拌し, ついでこれをろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄する。ろ液の有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。 一緒にされた有機相をCaCl2 を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロロホルムで溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、酸 16 (0.55 g, 41%) を油状物として生じさせる。1H NMR (DMSO-d6, TMS) d: 0.8-2.6 (7H, m, 環CH); 0.84 及び 0.85 (全体 3H, d, 6 Hz, 5-CH3); 0.92 及び 1.01 (全体 3H, s, 1-CH3); 1.21 及び 1.22 (全体 3H, s, 3-CH3); 2.19 及び 2.39 (全体 2H, ２つの d, 13.5 Hz, CH2CO); 3.97 ppm (2H, s, CH2Cl); 7.57 及び 7.70 (全体 1H, ２つの br s, NH) 及び 12.05 ppm (1H, br s, COOH)。
・ エチル 2-{シス-3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル}アセタート (17)
チオニルクロライド (0.73 ml, 10 mmol) を、乾燥エタノール (5 ml)中に酸16 (0.55 g, 1.99 mmol)を有する溶液に氷水で冷却すながら滴加する。生じた溶液を、 15 時間室温で攪拌し、減圧で蒸発させる。 残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル 及び 酢酸エチル (6:1) の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチルエステル 17(0.32 g, 54%)を油状物として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.7-1.6 (4H, m, 環CH); 0.88-0.94 (3H, m, 5-CH3); 1.04 及び 1.14 (全体 3H, s, 1-CH3); 1.25 (2H, t, 7 Hz, CH3-エチル); 1.35 及び 1.36 (全体 3H, s, 3-CH3); 1.6-1.8 (1H, m, 5-CH); 2.05-2.35 (2H, m, 環CH); 2.16 及び 2.79 (全体 2H, d, 13 Hz, CH2CO); 3.92 及び 3.95 (全体 2H, s, CH2Cl); 4.12 (2H, q, 7 Hz, CH2O); 6.42 及び 7.28 ppm (全体 1H, br s, NH)。
・ 1,5,エキソ-7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン (18)
エタノール (5 ml) 及び 酢酸 (1.2 ml)の混合物中にエチル エステル 17 (0.32 g, 1.07 mmol) 及び チオ尿素 (0.098g, 1.3 mmol)を有する溶液を20 時間還流させる。反応混合物 室温で冷却し、ついで溶剤を蒸発させる。10% NaOH水溶液 を添加し、混合物をクロロホルム (3´ 10 ml)で抽出する。 一緒にされた有機抽出物をCaCl2を介して乾燥させ, ろ過し、ついで蒸発させる。 残留物 をシリカゲル上で軽石油エーテル 及び酢酸エチル (6:1, 3:1)の混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 Rf 0.4 (ヘキサン-EtOAc, 2:1) の分画を集め、 mp 176-177oCのラクタム 18 (0.12 g, 39%) を無色固体として生じさせる。 1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.89 (3H, d, 5.8 Hz, 7-CH3); 0.75-1.05 (3H, m, 環CH); 0.99 (3H, s, 5-CH3); 1.20 (3H, s, 1-CH3); 1.24-1.36 (1H, m, 環CH); 1.45-1.60 (2H, m, 環CH); 1.60-1.84 (1H, m, 7-CH); 2.14 (2H, s, 4-CH2) 及び 5.40 ppm (1H, br s, NH)。
・ 1,5,7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン 塩酸塩(1-9)
-テトラヒドロフラン(2 ml, 2 mmol)中の1 M ボラン溶液を、テトラヒドロフラン(2 ml)中にラクタム 18 (0.07 g, 0.385 mmol)を有する溶液に添加し、15 時間還流させる。混合物を室温で冷却し、ついで濃HCl水溶液の添加によって酸性にする。溶剤を減圧下に蒸発させ、 ヘキサン (10 ml) 及び 20% NaOH水溶液 (10 ml)を残留物に添加する。 有機相を分離し、水相をヘキサン (2´5 ml)で抽出する。 一緒にされた有機相を飽和NaCl水溶液 (10 ml)で洗浄し、ついで NaOHを介して乾燥させる。抽出物をろ過し、ジエチルエーテル中の乾燥HCl 溶液を添加する。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル (5 ml)で処理する。 沈殿をフィルター上に集め、 アミン塩酸塩 1-9 (0.02 g, 25%)を無色固体として生じさせる。1H NMR (CDCl3, TMS) d: 0.80-1.85 (7H, m, 環CH); 0.88 (3H, d, 6.5 Hz, 7-CH3); 0.96 (3H, s, 5-CH3); 1.50 (3H, s, 1-CH3); 2.10-2.40 (2H, m, 7-CH 及び 8-CH); 3.15-3.35 及び 3.30-3.55 (２つの 1H, m, 3-CH2); 9.15 及び 9.55 ppm (２つの 1H, br s, NH2 +)。
合成例 27
7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン塩酸塩 (3-1)
a) 3,3,5,5-テトラメチル-1-(2-フェニルエチル )シクロヘキサノール (20-1)
ジエチルエーテル (10 ml) 中に3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノン (19) (1.54 g, 10 mmol)を有する溶液を、ジエチルエーテル (25 ml, 20 mmol)中に臭化フェニルエチルマグネシウムを有するto 0.85 M 溶液に氷浴で冷却しながら添加する。生じた混合物を 0.5 時間攪拌し、 ついで飽和NH4Cl水溶液 (30 ml) を完全に添加する。 有機相を分離し、ついで水相をジエチルエーテル (2´20 ml)で洗浄する。一緒にされた有機相を飽和NaCl水溶液 (20 ml)で洗浄し、MgSO4 を介して乾燥させる。溶液をろ過し、蒸発させて、残留物を生じさせ、これをシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル (10:1)の混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シクロヘキサノール 20-1 (2.1 g, 82%)を油状物として生じさせる。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.23 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.6 (7H, m, 環プロトン 及び OH); 1.6-1.8 (2H, m, PhCH2 CH 2); 2.6-2.8 (2H, m, PhCH 2CH2) 及び 7.0-7.4 ppm. (5H, m, Ph)。
b) 2-クロロ-N-[3,3,5,5-テトラメチル-1-(2-フェニルエチル )シクロヘキシル]アセトアミド (21-1)
例 25cに記載された操作にしたがってシクロヘキサノール 20-1から96% の収率で製造する。 無色油状物。 1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.93 (6H, s, 3,5-CH3); 1.17 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.5 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH); 2.0-2.2 (2H, m, PhCH2 CH 2); 2.24 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 2.5-2.6 (2H, m, PhCH 2CH2); 3.90 (2H, s, CH2Cl); 6.60 (1H, br s, NH) 及び 7.1-7.3 ppm (5H, m, Ph)。
c) 3-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}プロピオン酸 (22-1)
例 26a に記載された操作にしたがってアミド 21-1 から53% の収率で製造する。 mp 130-131oCの無色結晶。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.92 (6H, s, 3,5-CH3); 1.17 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.5 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH,); 2.0-2.4 (6H, m, OCCH2CH2, 2,6-CH); 3.97 (2H, s, CH2Cl) 及び 6.6 ppm (1H, br s, NH)。
d) エチル3-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}プロパノエート(23-1)
例 26bに記載された操作にしたがって酸 22-1から82%の収率で製造する。油状物。 1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.14 (6H, s, 3,5-CH3); 1.25 (3H, t, 7 Hz, CH 3CH2O); 0.8-1.6 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH); 2.0-2.4 (6H, m, OCCH2CH2, 2,6-CH); 3.95 (2H, s, CH2Cl); 4.11 (2H, q, 7 Hz, CH3 CH 2O) 及び 6.50 ppm (1H, br s, NH)。
e) 7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン(24-1)
例 26cに記載された操作にしたがってエステル23-1 から54%の収率で製造する。 mp 158-160oCの無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (12H, s, 7,9-CH3); 1.19 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.27 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.45 (4H, s, 6,10-CH2); 2.02 (2H, t, 7.5 Hz, 4-CH2); 2.36 (2H, t, 7.5 Hz, 3-CH2) 及び 5.8 ppm (1H, br s, NH)。
f) 7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン塩酸塩 (3-1)
例 26d に記載された操作にしたがってスピロラクタム24-1から76%の収率で製造する。無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (6H, s, 7,9-CH3); 1.08 (6H, s, 7,9-CH3); 1.23 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.35 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.8 (4H, br s, 6,10-CH2); 2.0-2.2 (4H, m, 3,4-CH2); 3.3 (2H, br s, 2-CH2) 及び 9.4 ppm (2H, br s, NH2 +)。
合成例28
8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン 塩酸塩 (3-2)
・ 3,3,5,5-テトラメチル-1-(3-フェニルプロピル)シクロヘキサノール (20-2)
例 27aに記載された操作にしたがってケトン19 から 無色油状物として90 %の収率で製造する。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.86 (6H, s, 3,5-CH3); 1.19 (6H, s, 3,5-CH3); 1.0-1.8 (11H, m, 環プロトン, OH 及び PhCH 2 CH 2CH2); 2.60 (2H, t, 7.5 Hz, PhCH2CH2 CH 2) 及び 7.1-7.4 ppm (5H, m, Ph)。
・ 2-クロロ-N-[3,3,5,5-テトラメチル-1-(3-フェニルプロピル)シクロヘキシル]アセトアミド (21-2)
例 25cに記載された操作にしたがってシクロヘキサノール20-2から37%の収率で製造する。mp 83-85oCの無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.89 (6H, s, 3,5-CH3); 1.13 (6H, s, 3,5-CH3); 0.9-1.9 (8H, m, 4-CH2, 2,6-CH 及び PhCH 2 CH 2CH2); 2.15 (2H, d, 14.5 Hz, 2,6-CH); 2.56 (2H, t, 8 Hz, PhCH2CH2 CH 2); 3.93 (2H, s, CH2Cl); 6.5 (1H, br s, NH) 及び 7.1-7.4 ppm. (5H, m, Ph)。
・ 4-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}ブタン酸 (22-2)
例 26aに記載された操作にしたがってアミド 21-2から74%の収率で製造する。mp 140-141oCの無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.15 (6H, s, 3,5-CH3); 0.9-1.8 (8H, m, 4-CH2, 2,6-CH, OCCH2 CH 2 CH 2); 2.17 (2H, d, 14.2 Hz, 2,6-CH); 2.33 (2H, t, 7.2 Hz, OCCH 2CH2CH2); 3.97 (2H, s, CH2Cl) 及び 6.6 ppm. (1H, br s, NH)。
・ エチル 4-{1-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}ブタノエート (23-2)
例 26b に記載された操作にしたがって酸 22-2から98%の収率で製造する。無色油状物。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3); 1.14 (6H, s, 3,5-CH3); 1.25 (3H, t, 7 Hz, CH 3CH2O); 0.9-1.8 (4H, m, 4-CH2, 2,6-CH, OCCH2 CH 2 CH 2); 2.18 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CH); 2.26 (2H, t, 8.4 Hz, OCCH 2CH2CH2); 3.95 (2H, s, CH2Cl); 4.13 (2H, q, 7 Hz, CH3 CH 2O) 及び 6.52 ppm. (1H, br s, NH)。
・ 8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オン (24-2)
例 26cに記載された操作にしたがってエステル23-2から76%の収率で製造する。mp 126-128oCの無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (6H, s, 8,10- CH3); 1.09 (6H, s, 8,10-CH3); 1.19 及び 1.30 (２つの 1H, d, 14 Hz, 9-CH2); 1.39 及び 1.46 (２つの 2H, d, 14 Hz, 7,11-CH2); 1.63-1.90 (4H, m, 4,5-CH2); 2.33 (2H, t, 6 Hz, 3-CH2) 及び 5.8 ppm. (1H, br s, NH)。
・ 8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン 塩酸塩 (3-2).
例 26dに記載された操作にしたがってスピロラクタム 24-2 から45%の収率で製造する。無色固体。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 1.01 (6H, s, 8,10-CH3); 1.09 (6H, s, 8,10-CH3); 1.0-2.1 (12H, m, 3,4,5,7,9,11-CH2); 3.1 (2H, br s, 2-CH2) 及び 9.1 ppm. (2H, br s, NH2 +)。
合成例 29
8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン 塩酸塩 (2)
・ 8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン-5-オン(25)
例20bに記載された操作にしたがってスピロラクタム 24-2 から20%の 収率で製造する。油状物。1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.95 (3H, s, 10-CH3); 1.00 (3H, s, 10-CH3); 1.08 (3H, s, 8-CH3); 1.20 (1H, d, 12 Hz) 及び 1.25-1.70 (5H, m, 9,11,12 CH2); 1.75-1.90 (4H, m, 2,3-CH2); 2.25-2.40 (2H, m, 4-CH2); 3.14 及び 3.43 ppm (２つの 1H, d, 12.0 Hz, 7-CH2)。
b) 8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン 塩酸塩 (2)
例 26dに記載された操作にしたがってラクタム 25から36%の収率で製造する。 無色固体。 1H-NMR (CDCl3, TMS) d: 0.85-2.45 (12H, m, 2,3,4,9,11,12-CH2); 0.99 (3H, s, 10-CH3); 1.05 (3H, s, 10-CH3); 1.19 (3H, s, 8-CH3); 3.12 (2H, m, 5-CH2); 3.20-3.75 (2H, m, 7-CH2) 及び 9.05 ppm. (1H, br s, NH+)。
Ｂ．治療例
次の治療例は、本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
治療例 1:
メマンチンとアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の組み合わせは、大規模なヒト臨床試験で十分に容認され、そして有効である。
本発明者はドイツ人の医者の間で調査を実施する。メマンチンとAchEIで処置された平均74才の痴呆症患者158人で調査を行う。メマンチンを広い範囲の１日投薬量 (１日あたり5-60 mg,平均20 mg) で処方し、そして AchEIと、84%の症例でドネペジルと配合させる。併用療法は、不変の薬用量で4 ヶ月の平均観察期間内でほとんどすべての患者 (98%)に対して十分に容認される。 血液化学における重大な有害事象又は変化を、ほとんどの患者 (96% 及び 80%, それぞれ)が経験しない; 報告された 6 つの有害事象のすべてが後遺症なしに及びいずれの医薬の中断なしに解決される。ほとんどの患者の臨床全般状態は改善されるか (54%) 又は依然として安定である (39%)。 これらのデータは、メマンチンとAchEIの併用薬物治療は安全であり, 十分に容認され, そして有効であることを示す。
方法
次の医薬を調査に使用した: メマンチン (AXURA（登録商標） Merz Pharmaceuticals GmbH, フランクフルト, ドイツ; 前商品名AKATINOL（登録商標）); ドネペジル (ARICEPT（登録商標）, Eisai GmbH, フランクフルト 及び Pfizer GmbH, Karlsruhe, ドイツ); リバスチン (EXELON（登録商標）, Novartis Pharma GmbH, ニュルンベルグ, ドイツ); タクリン (COGNEX（登録商標）, OTL Pharma, パリ, フランス)。
この調査を、ドイツで該当の規制法にしたがって行う。調査は、ドイツで私的な診療及び記憶クリニックによって管理される。求められる情報は、基礎デモグラフィックス, 投薬, 全般臨床格付け, 耐性, 臨床化学及び併用薬物療法での変化を含む。 データは少なくとも4週間、安定な１日投薬量で、２つの医薬のその個々の最良の投薬量まで増量された患者に対してのみ集められる。患者の大部分に関して, その4ヶ月観察期間は、併用薬物療法のイニシエーションで開始する。開始時に及び観察休止期間の最後に集められた変数を、臨床印象及び前/後変化判定によって統計学的に評価される。
評価される158人の 患者のうち、81 (51 %) が女性であり、そして69 (44%)が男性である; 8人の患者の性別の情報は紛失した。年齢は26 〜100才に及び平均して 74 才である。26才の患者を、器質性認知障害に関して、更に特定しないで治療する。 診断 [ICD 10 コードとしても表わされる] は、アルツハイマー病 (AD) [F 00 及び G 30] (121 人の患者, 77%), 血管性 痴呆 [F 01] (14人の 患者, 9%), 非特異的痴呆 [F 03] (14 患者, 9%), 進行性神経系疾患 [G 31] (2人の患者, 1%), 及び 他の疾患による痴呆[F 02 及び G 04] (2 人の患者, 1%)を含む; 診断は5 人の患者 (3%)に対して非特異的である。 多くの患者は合併症を示さないが (43 患者, 27%), 循環系疾患は普通に報告される (58人の 患者, 37%)。
１日あたりのメマンチン投薬量は5〜60 mgに及ぶ; 中央値（the median dose）は 提言通り１日あたり20 mg である(72人, 46%)。 同時にドネペジル; リバスチグミン及びタクリンを投与されたほとんどの患者 (132人, 84%)に、別のAchEIを投与する ; ガランタミンはその時点で全く市場になかった; AchEIは2人の患者に関して医師によって特定されない (表 1)。
表 1: メマンチン 及び AchEIの一日投薬量
Figure 2006506378
AchEIの投薬量は中央値である。 略号: n = 患者の数
統計学的分析に定められた参考データで、 治療継続期間を中央値として算出する。
メマンチンを0.5 年の中央値 (0.09-7.27, n=157)に対して投与し、そしてAchEIを0.6 年の中央値 (0.1-4.99, n= 141) に対して投与する。140 人の患者に対して, メマンチン 及び AchEl, それぞれを用いる治療に関する開始順序を記載する (表 2)。
表 2: 治療順序
Figure 2006506378
結果
医師による併用薬物療法の許容性（許容性）評価は、ほとんどの (89人, 56%) 患者に関して"極めて良好" であり、そして残りの患者のほとんど (66人, 42%)に関して"良好"である。２つの許容性評価が欠け、許容性を1人の患者に対して"悪い"と判定する。併用治療で158人の患者のうち, 6 人が有害事象を経験する。全ての有害事象が後遺症及び薬物投与中止もなく解決される。6 つの有害事象のうちの５つが、メマンチン及びネペジルの組み合わせの間に報告され、一方１つがメマンチン及びリバスチグミンの次の併用薬物療法を生じる。 この6 つの有害事象のうち, 2つが多分、そして恐らくメマンチン に関連すると考えられる(軽度の重症度); １つか恐らくドネペジルに関連すると考えられ(中程度の重症度), そして残りに関して因果関係のない評価が示される。 有害事象のどれも 過酷又は予想されないと判定されない。
併用治療の有効性を決定するために, 調査資料形式は医師による全般臨床印象の評価に対する4-ポイントカテゴリースケールを含む(極めて良好/良好/悪い/より悪い)。 この評価を155人の 患者に行う。 患者に大多数が改善された(84人, 54%) 又は 安定化された(60人, 39%)と判定される。残りの11人の患者に対して, 臨床状態は悪化するか (9人, 6%) 又はその状態は特定化されない(2人, >1%)。この観察形式の操作されていない自由なコメントセクションで、医師は改善された伝達能力及び高められた気分に関連する記載をしばしば加えた。
議論
最近, ADに利用できる２つの許可された治療方法がある: AChE 阻害 又は NMDA 受容体アンタゴニズム。 種々の神経伝達物質系に影響を及ぼすADの性質を考慮して, そしてこの調査からのデータの裏付けをもって、本発明者は、最適な薬物療法及び臨床効果をいくつかの方法の組み合わせによって増大させることができると仮定する。この調査の前に, ２つの治療薬を伴うヒトにおける併用医療の有効性, 安全性及び許容性は、知られていなかった。
AchEIはコリン作動性伝達を促進し、そしていくつかは軽度〜中程度 ADに適している (Farlow 等, Arch. Neurol., 2001, 58:417-422; Knapp等, JAMA, 1994, 271:985-991; Mohs 等, Neurology, 2001, 14:481-488; Zurad, 薬物 Benefit Trends, 2001, 13:27-40)。 メマンチンはグルタマート誘発されたニューロン性 興奮毒性を減少させると思われ、そして症状により進行性（advanced） AD にも有効である(上記Winblad 及び Poritis, 1999)。 最近、欧州連合認可のためにCPMP によって肯定的な意見が得られた。メマンチン はすでにドイツ市場で長年にわたってアルツハイマー病及びその他の痴呆を含むいわゆる“痴呆症候群” 兆候に分野にあった。
現在の調査は、メマンチンとAchEIの組み合わせの有益な効果を第一に実証することによって、ADの最初の道理にかなった組み合わせ薬物療法を提供する。調査される患者の半分より多くが、臨床上改善されたとしてかれらの医師によって評価される。 この種の結果は、以前観察されなかった。以前の治療法は、悪化の減速しか達成しなかった。現在の治療は、ヒトの特定の症状及び改善(すなわち悪化の反転)のより減速された進行を顕著に達成した。更に、 本明細書で報告される臨床データは、過酷な有害事象又は医薬反応が何ら存在しないことを示す: 膨大な割合の患者が組み合わせを十分に容認した。 コントロールされた実験環境とは対照的に、 本発明の所見は、メマンチンのかなり広い投薬範囲, ある場合には推奨される20 mg の１日投薬量よりはるかに多くを用いる日常生活条件に基づく; 一方、実際に処方されるAChEI一日投薬量は、むしろこれらの物質, 特にリバスチグミンに対する投薬量範囲の下端に及ぶと思われた。
これらの結果の後押によって, 本発明者は、メマンチンとAchEIの組み合わせを用いる治療が興奮毒性から神経保護を供与することによって疾患の進行を減速させ、そして２つの グルタミン酸作動性及びコリン作動性神経伝達を改善することによって認知行為を増大させるかもしれないと結論づけた(Jacobson, Evidence Based Mental Health, 1999, 2:112-113; 上記非特許文献19; 上記Danysz 等, 2000).
治療例 2:
1-アミノシクロヘキサン誘導体/AChEI 併用治療の種々のパラメーターの評価にアルツハイマー病の細胞培養及び動物モデルを使用する。
ヒトにおけるADの 臨床的症状は、記憶, 認知行為 及び 人格に重要な意味をもつ脳領域に、ニューロンの選択的変性を生じる。 機能障害及びこれらのニューロンの死は その標的領域でシナップスマーカーの減少した数の原因となる。シナップス情報伝達の崩壊は、精神障害、そして最後に 重度の痴呆によって現れる。
脳中に見出される蛋白質凝集体に2種類は、ADの病理学的特徴: 細胞内神経原線維の変化及び細胞外アミロイド 斑である (最近の検討に関して、Wong等, Nature Neurosci., 2002, 5: 633-639参照)。変化（tangle）、 斑も優先的に皮質, 海馬及び 扁桃腺に局在化される。神経原線維の変化は、細胞体 及び近位樹枝状突起（proximal dendrites）内に, 及び末端神経突起及びシナップス末端での糸状の腫れ（filamentous swellings）内に見つかる内包物である。微小管構成成分タウ蛋白質のハイパーリン酸化されたイソホルム（これは不完全に可溶性の対のらせんフィラメントに集まる）は、これらの神経原線維の変化の主たる特徴である(Goedert等, Curr. Opin. Neurobiol., 1998, 8: 619-632)。細胞外斑は、β-アミロイドペプチド (βAP) 又は ときにはAβ, AβP 又は β/A4 と名づけられた約 39-43個のアミノ酸のおよそ 4.2 キロダルトン(kD)蛋白質 の高められた量を生じる（Glenner 及び Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890, 1984; 米国特許No. 4,666,829参照）。分子生物学分析及び蛋白質化学分析は、 βAP がはるかに大きい前駆体蛋白質（β-アミロイド前駆体蛋白質 (APP)として呼ばれる）の小さいフラグメントであることを示した。 APP は、多種の細胞タイプ中で正常に発現されるタイプI 膜貫通蛋白質であるが、特にニューロン中に豊富にある。 βAP モノマーはオリゴマー及びマルチマーを形成し、これらはプロトフィラメント、ついで原線維に集まる。場合により, βAP 原線維は、神経炎又は 老人斑 (アミロイド症)のアミロイド コアとして沈着し、これらはジストロフィー神経突起, 星状細胞及びミクログリアも有する複雑な)構造である。
病原性βAP ペプチドを、３つの異なるプロテアーゼ（α-, β- 及び γ-セクレターゼと呼ばれる）によってAPP の分解（cleavage）を経て発生する。α-セクレターゼは Aβ内でAPP を分解させて分泌された誘導体（sAPPα）を生じさせ、これはAβ形成を妨げる。これに反して, β- 及び γ-セクレターゼによる APPの分解はβAP 産生を生じさせ、アミロイド沈着に至る （上記文献Wong 等, 2002 参照）。
早発型開始 ADの幾人かの個体で, 病気は常染色体優性として遺伝される (すなわち 突然変異遺伝子の単一複写のみが疾患を引き起こすのに必要である。)。このような突然変異は 少なくとも３つの異なる遺伝子中で認められる: APP, プレセニリン1 (PS1) 及び プレセリニン2 (PS2) (Price 等, Annu. Rev. Genet., 1998, 32: 461-493; Hardy 等, Science, 1998, 282: 1075-1079; Tanzi, Neuron, 2001, 32: 181-184; Selkoe, ibid., pp. 177-180; Sherrington 等, Nature, 1995, 375: 754-760; Levy-Lahad et al., Science, 1995, 269: 973-977; Rogaev等, Nature, 1995, 376: 775-778)。
FAD (家族型 AD)の症例で報告された種々のAPP突然変異は、βAPの形成に関与する分解部位に近い(たとえばGoate等, 1991, Nature, 349:704-706; Harlan等, 1991, Nature, 353:844-846; Murrell等, 1991, Science, 254:97-99; 及び Mullan等, 1992, Nature Genet., 1:345-347)。APP 717 突然変異はβAPのC-末端の近くに位置し、そしてβ-セクレターゼ活性を促進して、より長い及びより毒性のβAP ペプチド, βAP42 の増加された分泌に至らしめる。 このより長いβAP42 ペプチドは、βAP 凝集体及びアミロイド 斑の形成を促進すると考えられる。APPswe突然変異、βAPのN-末端での二重突然変異, はBACE1 分解を増加させ、そしてβAP42を含むβAP ペプチドの高められた量に関与する。 これに反して,βAP ペプチドドメイン中のAPP 突然変異 (たとえば、 APP-E693Q, A692G 又は E693G) はβAP の量を上昇させないが、 βAP オリゴマー又は プロトフィブリル 形成を増加させることによってアミロイド症を引き起こす。
PS1 及び PS2は、安定なN-末端フラグメント及びC-末端フラグメントにされる高度に相同な 43- 〜50-kD 複数回貫通型膜蛋白質をコードし、広範に発現されるが、中枢神経系で低い量（at low abundance）で発現される。PS1 はAPP プロセシング に影響を与える(Borchelt等、 Neuron, 1997, 19: 939-945; 上記文献Wong等, 2002)。PS1 遺伝子は、80 より多くの異なるFAD 突然変異を有するharbor）と報告され (AD 突然変異データベース, http://molgen-www.uia.ac.be参照), 一方、ほんの少数の突然変異がPS2-関連ファミリー（linked families）に見出された。PS遺伝子での異常の圧縮的多数は単一アミノ 酸置換を生じるミスセンス突然変異であり, これが一般にセクレターゼ活性に影響を与え、βAP42 ペプチドの発生を増加させると考えられる。
ADにおける最近の治療戦略の１つは、毒性βAPのレベルの減少である。
AchEIが APP プロセシングに影響を与えることを裏付ける証拠が増している。たとえばタクリンは、すべての検出可能な細胞損傷又は毒性 の不在下にヒト神経芽腫細胞中でAPP, sAPPα, 及び 全体 βAP, βAP40 及びβAP42 の分泌型の遊離を減少させることが分かった(Lahiri 等., Mol. Brain Res. 1998, 62: 131-140)。
NMDA 受容体は、APP プロセシングに影響を及ぼす又はAPP プロセシングによって影響を及ぼされる情報伝達カスケード（signalling cascades）にも係わっていた。 したがって培養された海馬 ニューロンで, sAPPαはNMDA-媒介された電流を選的に抑制することが分かった (Furukawa 及び Mattson, Neurscience, 1998, 83: 429-438)。 本発明者及びその同僚は、培養されたヒト 神経芽腫細胞SK-N-SH中でメマンチン (NMDA 受容体 アンタゴニスト)のAPPのプロセシングへの影響を調査した。細胞をメマンチン (1-4 μM) 又は賦形剤で処理し、ついで条件つきの培地中でsAPP 及びβAP40 の量及び 全細胞内APP の量を、特異抗体を用いてウエスタンイムノブロッティング 又は ELISAで測定した。その結果は、メマンチン (1-4 μM)の治療濃度でのヒト 神経芽腫細胞の治療は、全細胞内APPの量に影響を与えることなく条件つき培地中でsAPP 及びβAP40 量の増加を生じさせることを示す。MTT 及び LDH アッセイで決定された細胞生存及び毒性は, 上記濃度でメマンチンによって影響を及ばされなかった。メマンチンによる細胞APP 量の同時増加なしに生じるsAPP 及びβAP40 量の観察される増加は、メマンチンが アミロイド生成性 (アミロイド 形成) パスウエイを潜在的に阻害するらしいことを示唆する。それゆえに, 脳中でフィブリロジェニック Aβペプチドの沈着を減少させる可能性を有するようである。
本発明者は、1-アミノシクロヘキサン誘導体 (たとえばメマンチン又はネラメキサン) 及び AChEI (たとえばガランタミン, タクリン, ドネペジル又は リバスチグミン) の組み合わせの種々の濃度の投与が、細胞培養でインビトロで種々のAPP 誘導体 (sAPPα, 及び 全体βAP, βAP40及びβAP42) の分泌及び プロセシング に影響を与えることを測定することを決めた。
適当な細胞株はヒト及び動物細胞株、たとえばヒト 神経芽腫細胞株 (たとえば SK-N-SH), ヒト 神経膠腫細胞株 , ヒトヒーラ細胞, ヒト肝臓細胞株HEK-293, 第一ヒト内皮細胞 (たとえばHUVEC cells), 第一ヒト線維芽細胞1又はリンパ芽球、第一ヒト混合 脳細胞(ニューロン, 星状細胞, 及び神経膠を含む), チャイニーズハムスター卵巣(CHO) 等々を含む。 本発明による使用にあたり、APP バリアントを発現するか又はβAPを過産生するヒト細胞株が好ましい。 たとえばAPP バリアントは、βAP 分解部位のN-末端で直接1種又は数種のアミノ酸置換を有する (たとえば米国特許第6,284,221号明細書に記載された、正常APPを発現する細胞に比べて約６〜８倍多いβAPを産生するスウェーデンのFAD家族に見られる二重突然変異[Lys595→Asn595 及び Met596→Leu596]に耐えるAPP DNAを発現するK293細胞)。
細胞培養でアミロイド生成性 βAPの プロセシング 及び(又は) 分泌作用の治療上重要な増加を生じる、1-アミノシクロヘキサン 誘導体及びAChEI の濃度は、ADのトランスジェニック動物モデル、たとえば FAD-関連APP 突然変異体をコードするAPP ミニ遺伝子(たとえば米国特許第 5,912,410号明細書に記載されたswe 又は 717)を発現するマウス動物モデル又はBorchelt等によって記載されている 二重突然変異体マウスモデル(Neuron, 19: 939-945, 1997)でβAP 量を監視することによって、更にインビボで試験される。後者のトランスジェニックマウスは、早発型開始家族 AD (FAD)-関連ヒトプレセニリン 1 (PS1) バリアント (A246E) 及びスウェーデン FAD 親類に関連する突然変異のあるキメラマウス/ヒト APP(APPswe)を共発現する。これらのマウスは、APPswe 及び ワイルド-タイプヒト PS1を発現する年齢-適合マウスによりもはるかに早くおびただしいアミロイド沈着を生み出す。FAD-関連APP 突然変異体及び,特に, 突然変異体 ヒト PS1 A246E 及び APPsweの共発現をコードするAPPミニ遺伝子の発現 は、脳中でβAPの量を上昇させ, そしてこれらのマウスは海馬及び皮質で非常に多くの 広がったβAP 沈着 及び 斑を生み出す (Calhoun 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96: 14088-14093)。これらの斑は、神経突起 (ハイパーリン酸化されたtau 免疫反応性をを示すいくつか), 星状細胞 及び ミクログリアを含む; しかし神経原線維の変化存在しない。２つの 斑 及び変化のあるマウスを得るために, 突然変異体 APP トランスジェニック マウスは、 P301L tau 突然変異体(Lewis等, Science, 2001, 293: 1487-1491), パーキンソン病のある家族フロントテンポラル痴呆に関連する突然変異(FTDP)、を発現するマウスと交尾させることができる。 ADのこれらの及びその他のトランスジェニック 動物モデルは、種々の認知欠陥、たとえば ニューロン障害, 学習障害, 物体認識記憶にある問題及び交互-空間関連（alternation-spatial reference）を有する問題 及び 作動記憶 (Chen等, Nature, 2000, 408: 975-979)によって特徴づけられる。 このよな障害の改善はまた本発明の併用療法の有効性を判断するのに使用される(相加及び相乗作用の決定を含む)。
具体的に, トランスジェニック 動物 の４つのグループを調べた: コントロールグループ I は治療しない, コントロールグループ II は1-アミノシクロヘキサン 誘導体 (たとえばメマンチン 又は ネラメキサン), コントロールグループIIIはAChEI (たとえばガランタミン, タクリン, ドネペジル, 又は リバスチグミン)を与え, 及び 実験グループ IV は1-アミノシクロヘキサン 誘導体 及び AchEIの併用治療を行う。薬物投与は範囲の決められた時間期間にわたって実施され、ついで たとえば (i) 学習能力, (ii) 記憶, (iii) 体液中の βAP40 又は βAP42 フラグメントの量, (iv) 脳内の β-アミロイド 斑 の量及び (v) 脳内のハイパーリン酸化されたtau 免疫反応性を試験する。実験グループIVにおいて最初の２つの基準のどちらかの改善及び最後の3つの基準のどれかの減少 (コントロールグループに比べて )を、本発明の併用療法の有効性の尺度として使用する。トランスジェニック動物モデルを、更に最適投薬量, 有効性, 毒性並びに本発明の併用療法に関連する副作用を決定するのに使用する。
治療例 3:
健康な若い被験者採用において、メマンチン及びARICEPT （登録商標）の薬物動態学的相互作用調査
男性に経口投与した後, メマンチンは完全に吸収されるのが分かった (およそ100%の絶対的バイオアベイラビリティ)。 14Cメマチンの投与後, 投薬量の84%が、主に尿中に回収された。10 〜40 mgの メマンチンの経口投与後に最大血漿濃度 (Tmax)になる時間は、3 〜8 時間に及ぶ。 １回分20 mgの経口投与後の ピーク 血漿濃度 (Cmax)は 22〜46 ng/mLに及ぶ。 メマンチンのAUC 及び Cmax 値 は 、5 〜40 mgの投薬量範囲にわたる投薬量と比例して増加する。メマンチンの半減期はおよそ 60-80 時間である。インビトロ 調査は、サイトクロム P450系を介して代謝される、メマンチンと薬物の間の 低いポテンシャルの薬物相互作用を示した。
ドネペジル HCl (ARICEPT（登録商標） は、ピペリジン-主体の,アセチルコリンエステラーゼ (AChE) の特異阻害剤であり、これは最近米国などで軽度〜中程度のアルツハイマー病 (AD)に治療に認可された。経口投与後の薬物動態学は、投薬量に直線的に比例する。健康な被験者に28 日間、１日あたり5 mgのドネペジルを投薬した後、 ピーク血漿濃度 (Cmax= 34.1 ng/mL) が、3 時間 で得られる(Tiseo等, Br. J. Clin. Pharmacol., 46 (Suppl. 1): 13-18, 1998)。ドネペジルは、およそ 70 時間の半減期を有する。
本発明者は、(i) メマンチンとドネペジルの間にインビボ薬物動態学的相互作用があるか及び (ii) メマンチンの併用投与がドネペジルの能力に影響を与え、AchE活性を阻害するかを決定することに着手する。
調査計画
被験者集団:
試験は書面によるのインフォームドコンセントの後に始める。24人に若い健康な被験者 (16人の男性及び 8人の女性) を登録する。平均年齢, 体重及び身長は、それぞれ27.6才 (18-35 才), 73.6 kg 及び 171.4 cmである。６人の被験者は白人であり、そして18人は非白色人種(黒人)である。通常の身体検査、 バイタルサイン (心臓拡張期及び 心臓収縮期血圧, 脈拍数、呼吸数, 体温及び体重), 血液生化学検査, 血液学, 尿検査, 陰性Anti-HIV 1 及び 2, HbsAg, anti-HCV 及び VDRL/RPRが、登録時及び終了時に求められる。女性被験者は、調査の開始前に陰性血清妊娠テストを、そして１日目に陰性尿妊娠テストを受けなくてはならなず、そしてスクリーニングの前の少なくとも30日間、医学的に容認された避妊法(経口避妊薬は含まない)を適用しなければならず、そして 避妊を調査の間継続しなければならない。被験者はタバコを吸わない (過去 2年以内、たばこを吸っていない)。
19人の被験者は調査を終了した。被験者8人目, 12人目及び 21人目はコンセントを撤回し, 被験者 9人目を不承諾で除き, そして被験者22人目は興味を失った。
調査手順
被験者は、１個の10 mg メマンチン 錠剤を調査1日目に服用する。メマンチンに対する血液検体プロフィールが、1日目を起点として、ついで 14-日の回復期間(washout period) に得られる。 15日目を起点として, 被験者は１個の 5 mg ARICEPT（登録商標）錠剤 を7 日間、１日１回服用する。 22日目を起点として, 被験者は２個の 5 mg ARICEPT（登録商標）錠剤(10 mg ドネペジル) を22日間１日１回服用する。 42日目に, ドネペジル投薬前に被験者は採血される。ドネペジル濃度及び赤血球(RBC) AChE 活性の薬物動態学的検査用血液検体を採取する。 43日目に, 被験者は朝、10 mgのメマンチンを10 mgのドネペジルの最後の服用と同時に服用する。ドネペジル及びメマンチン濃度の薬物動態学的検査及びRBC AChE 活性の薬理作用検査用血液検体が、調査の43日目を起点として得られる。
血液検体コレクション及びプロセシング
43個の血漿サンプルを、薬物動態学的 及び薬理作用分析の調査の間採取する。メマンチン濃度測定用血液検体は、1日目にゼロ時間 (服用前), 並びに l, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168及び 192 時間 （服用後）で服用後に採取する。服用前のドネペジル濃度測定用血液検体を、 各被験者から15, 40及び 41日目に0 時間で採取する。 ドネペジル 濃度測定用血液検体を、 42日目に 0 時間 (服用前), 1, 2, 3, 4, 6, 8 及び 12 時間 （服用後）で採取する。 ドネペジル及びメマンチン 濃度測定用血液検体を 43日目に 0 時間 (服用前), 並びに1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 及び 24 時間（服用後）で採取する。 メマンチン濃度測定用の別の血液検体を, 43日目に服用後, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 及び 192 時間 （服用後）で採取する。15 日目(0 時間), Day 42 日目(0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 及び 12 時間) 及び 43 日目(0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 及び 24 時間) に採血された血液検体 をまたRBC中のAChE 活性測定に使用する。
メマンチン及びドネペジルに関する血液検体プロセシング:
およそ 7 mLの血液を直接予め冷やされた7 mL 又は 10 mLのグリーントップ Vacutainer（登録商標） 管 (ナトリウムヘパリン含有)に採取する。 血液検体を、採血の時点から30分以内に2,500 g で10 分間4°Cで遠心分離し、血漿を集め、 予め冷やされ、コード化されたポリプロピレン管中に移す。ついで検体をイソプロピルアルコール/乾燥氷浴中で急速冷凍させ、 70°Cのフリーザー中に貯蔵する。
RBC AchE活性に関する血液検体 プロセシング:
15, 42 及び 43日目に血漿を集めた後に残存する血液残渣から, 軟膜部分(RBC と血漿の間の残存した、遠心分離血液の上部) を除き、廃棄する。残存RBCを スクリューキャップポリプロピレン管にいれ、イソプロピレンアルコール浴中で急速冷凍させ 、ついで70°Cのフリーザー中に入れる。 RBCサンプルを採血の20 分以内に凍結させねばならない。
分析処理
メマンチン
メマンチン血漿濃度を、マススペクトル検出法 (LC/MS/MS)を用いて高速液体クロマトグラフィー分離によって測定する。 [2H6]メマンチン内部標準を使用する。 血漿サンプルを70 μL の 0.01 N 塩酸を用いて酸性化する。0.5 M 重炭酸ナトリウム緩衝液を添加し、化合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を室温で減圧で蒸発させる。乾燥残留物を移動相中で再構成後に分析する。再構成された検体の成分を Zorbax SBC8 カラム (4.6 x 150 μm, 3.5gm) 上で分離し、陽性イオンモードで選択された反応モニタリング (SRM) を用いて大気圧化学イオン化(APCI)によって検出する。SRM は、m/z 180 →163 及び m/z 186 →169 の 前駆体陽性生成物イオンを使用し、メマンチン 及びその 内部標準のそれぞれを監視する。メマンチン 及び [2 H6]メマンチンのプロトン化された分子イオンはSRM モードのための前駆体イオンである。メマンチン生成物イオンのピーク高さとその内部標準のピーク高さの比率は、定量化に使用される応答である。 ヒト 血漿中でメマンチン特性コントロールサンプルに対する精密及び精度は7.7%内にあり、そしてそれぞれ0.4 〜 6.9%の間に及ぶ (外れ値を含む)。定量の下限は0.5 ng/mLである。
ドネペジル
液体/液体抽出及びLC/MS/MS含む、ヒト 血漿中のドネペジルの測定分析法
アセチルコリンエステラーゼ 阻害アッセイ
放射酵素測定法を、赤球細胞 (RBC) 中のAChE 活性の測定に及びドネペジル in RBC中のドネペジルによるAChE 活性の阻害の測定に使用する。コントロール及び調査サンプルRBCホモジナートのアリコートを[3H]アセチルコリン ヨウダイドと共にインキュベートし, これをRBC サンプル中でAchEによって加水分解する。酵素反応をクロロ酢酸の添加によって停止させ、加水分解生成物, [3H]アセタート, を液体シンチレーションカクテルに抽出し、カウントする。AchE活性 (１分あたりで加水分解されたnmole のアセチルコリン ) を１分あたりのカウントに基づいて算出する。15日目 (最初のドネペジル投薬の前)の活性測定を100% 活性に設定する。
薬物動態学的 及び 薬理作用データ分析
薬物動態学的分析
次のパラメータを、メマンチン単独及びドネペジルとの併用の1回分薬用量投与の後にメマンチンの血漿濃度から測定する: 血漿 濃度 対 時間曲線下の面積 (AUC0-t 及び AUC0-∞), 最大血漿濃度 (Cmax)、最大血漿濃度の時間 (Tmax), 排出半減期(T1/2), 平均滞留時間 (MRT), 経口限界測定(oral clearance) (CL/F) 及び 分布の見かけ体積(Vz/F)。
ドネペジル単独及びメマンチンとの併用の複数回投与の後, 次のパラメータを血漿ドネペジル 濃度データ: Cmax, Tmax, AUC0-24, 及び CL/Fから決定する。
メマンチン 及びドネペジルに対する最大血漿濃度 (Cmax) 及び最大濃度 (Tmax)の時間を観察して決定する。
薬理作用分析
RBC AchE活性を、ベースライン (ドネペジル投与の前) 及び 引き続きのドネペジル単独(42日目) 及びメマンチンと併用 (43日目)投与で決定する。次の薬理作用パラメータを、AchE活性データ: Amax, Amin, AUCA, %阻害, Imax 及び AUCIから決定する。
最初のネペジル投与前に、15日目に測定されたAchE活性はベースライン活性値を示し、 100% 活性に設定させる。
Amax は最大AchE活性であり, ベースライン(コントロール)のパーセントとして表わされる, 42日目 及び 43日目で0-24 時間間隔で観察される。
Amin は最小AChE 活性であり, ベースラインのパーセントとして表わされる, 42日目 及び 43日目で0-24 時間間隔で観察される。
AUCA はAChE 活性 (ベースラインに対する%) 対 0-24 時間からの時間曲線下の面積である。
% 阻害 はドネペジルによるAChE 活性阻害であり、服用前値からのパーセント変化として表わされる。
Imax は最大パーセント 阻害であり、42日目 及び 43日目で0-24 時間間隔で観察される。
AUCI は、% 阻害 対 線状台形公式を用いて算出された時間曲線下の面積である。
統計学的評価
調査を終了しなかった被験者は、薬物動態学的 及び 薬理作用パラメータの評価に含まれない。
Tmaxを除くすべての薬物動態学的 及び 薬理作用 パラメータに関して処理 (薬物併用 対 薬物単独) 間の統計学的比較を、差異分析 (ANOVA)を用いて実施する。 Tmax パラメータを Wilcoxon テストを用いて比較する。
メマンチン 及び ドネペジルの間の薬物動態学的 及び 薬理作用相互作用の可能性を、次の最初の薬物動態学的 及び 薬理作用パラメータに対する２つの片側, 90% 信頼区間を構成させることによって評価する。:
メマンチン Cmax, AUC0-t 及び AUC0-∞ パラメータ （メマンチンとドネペジルの併用投与 対 メマンチン単独投与の後）。
ドネペジル Cmax 及び AUC0-24 パラメータ（ ドネペジル とメマンチンの併用投与 対 ドネペジル単独投与の後）。
AChE Imax及び AUCI パラメータ （ドネペジルと メマンチンの併用投与 対 ドネペジル単独投与の後）。
PK 及び PD パラメータに関する統計学的推論は対数変換値に基づく。 T1/2MRT 及び Tmax に対する比較は、オリジナルデータに基づく。
対数変換第一PK 及び PD パラメータに対する90% 信頼区間が 80%〜 125%の範囲内にあるならば、一回分投与メマンチン及び複数回投与ドネペジルの間の薬物動態学的 及び 薬理作用相互作用の不在を決定する。
ドネペジルに対する定常状態の到達を、40, 41及び42日目で線状軽減の傾斜に関するp 値が0.05よりも大きいならば、決定する。
結果
メマンチン及びドネペジルへの暴露の程度（Extent of Exposure）
Figure 2006506378
有害事象
どの被験者も有害事象の理由で調査からはずれない。 報告された過酷な有害事象はない。２４人の被験者のうちの２０人 (83.3%)が合計27の有害事象を報告した。被験者がドネペジル単独で服用した場合、有害事象の大多数が起こった。この事象は一般に重症度の点で軽度〜中程度である。最も通常の有害事象 (すなわち3人以上の被験者に起こる) は、頭痛, 吐き気, 倦怠感, 弱さ, めまい, 嘔吐及び 軽い頭痛である。
メマンチン薬物動態学的パラメータ
10 mg の経口錠剤の一回分投与の後のメマンチン吸収の割合は、ドネペジルを用いて又は用いずに6.5 時間で達成されるピーク 血漿濃度と共に中程度である。メマンチン (Cmax)の最大濃度は、メマンチンを単独投与 (12.8 ng/mL)した場合及びドネペジル (13.0 ng/mL)との併用投与の間と似ている。末端半減期, MRT及び分布値の容量は 、メマンチン 単独の投与及び ドネペジルとの併用投与の後と似ている。 平均経口メマンチン 限界測定（clearance）はメマンチンとドネペジルの併用投与の間に5.6 %に減少させられる。対数変換された Cmax, AUC0-t及び AUC0-∞の比較に対する90% 信頼区間は、10 mgのドネペジルの１日に複数回投与が一回分10 mgのメマンチン投与の吸収の割合又は程度を著しく変えなかったことを示す80-125%の範囲内にある。
ドネペジル 薬物動態学的 パラメータ
ドネペジルの複数回投与後の定常状態の到達は、40, 41, 及び 42日目に服用前ドネペジル濃度の線状軽減分析によって評価される。軽減ラインの傾斜に対するp-値 に基づいて, 定常状態 は全体で15人の被験者 (p > 0.05) に到達されるが、調査を終了した被験者のうちの4人にはない(p<0.05)。 被験者 1, 5, 6 及び 17は顕著な非ゼロ傾斜を有する(p<0.05)。 10 mgのドネペジルの１日１回の複数回投与（once daily multiple dosing）後のドネペジル吸収の割合は、メマンチンの不在及び存在それぞれ3.4 及び 3.3 時間で達成されるピーク 血漿濃度と共に中程度である。ドネペジル (Cmax) の平均最大濃度は、ドネペジルとメマンチンの併用投与の後に13% より高い。ドネペジル単独に比べてドネペジルをメマンチンと一緒に投与した場合、平均AUC0-24は9%増加し、そしてCL/F は15%減少した。
対数変換 AUC0-24 に対する90% 信頼区間は、10 mgのメマチンの１回分投与が複数回投与のト゛ネペジルの吸収の割合又は程度を著しく変えなかったことを示す80-125%の範囲内にある。 対数変換 Cmax に対する90% 信頼区間は、80-125% 範囲の僅かに外側である (104.2-126.5%)。
定常状態に到達しなかった4 人の被験者(被験者 1, 5, 6, 及び17) (p < 0.05)をドネペジル 薬物動態学的パラメータ データ の統計学的比較から除外した後、対数変換 Cmax 及び AUC0-24の比較に対する90% 信頼区間は、80-125%の範囲内にある。
AChE 測定
ベースライン値 (Imax) からAChE 活性のパーセント最大阻害は、ドネペジル単独で 及びドネペジルとメマンチンを一緒に用いてそれぞれ77.8% 及び 81.1%に平均してなる。対数変換された Imax及び AUCIに対する90% 信頼区間は、RBC AChE 活性の阻害がドネペジル単独投与に比べてドネペジル 及び メマンチンの併用投与 によって著しく変化されなかったことを示す80-125%の範囲内にある。
結論
この調査で, 10 mgのメマンチン単独の一回分投与 及び10 mgのネペジルの複数回１日投与との組み合わせは、安全であって、十分に許容されることが分かった。薬物動態学的又は薬理作用相互作用はメマンチンとドネペジルの間で観察されなかった。これは、これら２つの薬物が安全に併用投与されうることを示唆する。
治療例 4:
メマンチン及びドネペジル (ARICEPT（登録商標）)を含む併用治療のアルツハイマー病の治療で治療効果の可能性の評価
アルツハイマー病 (AD)の患者の治療の目標は、記憶喪失 及び認知を改善又は少なくとも遅延させ、そして独立した機能を維持させることにある。コリン作動性パスウエイの低下が早期に起こり、記憶障害と相互に関係するので、AD に対する対照療法はコリン作動性神経伝達を増大させることに注目した。軽度〜中程度 ADに対する、最近許可された薬物治療はいくつかのAChEI (タクリン, ドネペジル, リバスチグミン及びガランタミン)を含む。これらはAchEを経てアセチルコリンの代謝を阻害することによってコリン作動性神経伝達を増加さぜる。しかし, 米国において、より重病AD 患者に対して最近許可された治療はない。病気がかなり進行したADの段階に対する有効な薬物療法（疾患に関連する認知, 機能, 及び 全般低下（global deterioration）の速度を遅延させることによる）は、患者の健康及び生活の質を改善するばかりでなく、介護者に改善された生活の質をもたらし、そして介護施設への入所を遅らせることによって病気の経済的影響を減少させることになる。
メマンチンは、すでにドイツ 及び 41の他の国で 痴呆の治療, 痙縮及びパーキンソン病 のために市販され、そして最近すべての欧州連合で中程度に重い 〜重度 AD の治療に対して許可された。現在, 米国で容認された軽度〜中程度 ADに対する治療のみが、 AchEIを用いる単剤治療である。メマンチン, 中程度の親和性, 非競合 NMDA 受容体 アンタゴニスト, がこの疾患の治療に付加的な治療選択肢を提供する。
調査計画
本調査は、マンチン及びドネペジル (ARICEPT（登録商標）)からなる併用治療のAD処置での治療効果の可能性を評価することを目的とする。具体的には、メマンチンの安全性及び有効性(偽薬に対する)は、おそらく中程度ないし重度のアルツハイマー型痴呆の外来患者（かれらはドネペジルを継続して服用する最近の治療も受けている）で判断される。
調査は多施設臨床試験であり、 任意の選ばれ, 二重盲検, 並行した治療群（parallel arm）であり、そして偽薬コントロ−ルされている。試験対象患者基準は:NINCDS-ADRDA 基準によるprobable ADの診断, 簡易知能評価スコア（Mini Mental State Exam score (MMSE)） 5〜14, probable ADの診断と同一のMRI 又は CT スキャン及び過去6ヶ月間日常ドネペジル 治療 (過去 3ヶ月間継続服用)である。
調査 は、1週間の単一盲検偽薬スクリーニング期間、ついで24週間の二重盲検治療から成る。 患者を任意に選び、そのドネペジル治療に加えて、メマンチン１日あたり 20 mg (10 mg を１日２回; 4 週間かけて増量した) 又は偽薬のどちらかで6ヶ月治療する。痴呆の認知治療効果を評価するために, 患者に重度障害検査（Severe Impairment Battery (SIB)を行い (Schmitt 等, Alzheimer Dis. Assoc. Dis., 11[Suppl. 2]: S51-S56, 1997), 成果に基づく他覚的認知評価機器（これは既定の感度及び効力を備える）, 及び 変化されたアルツハイマー病共同調査一覧-日常生活動作 (ADCS-ADL) (Galasko 等, Alzheimer Dis. Assoc. Dis., 11[Suppl. 2]: S33-S39, 1997), 日常機能の測定を行う。医師の全般評価, the Clinician’s Interview-Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus) も行われる(Schneide等, Alzheimer Dis. Assoc. Dis., 11 [Suppl. 2]: S22-S32, 1997)。
調査対象集団
403 人の患者を、およそ 200人の患者を含む二重盲検処置グループ (メマンチン 又は 偽薬)のそれぞれと共にこの調査に登録される。調査対象集団は、年齢少なくとも50才である男性及び女性外来患者からなる。 AD 重症度は、 簡易知能評価スコア（Mini Mental State Examination scores (MMSE)）に基づいて判断された中程度ないし重度の範囲に及ぶ(5 及び 14)。資格のある患者に関して、スクリーニング往診の間,身体検査, 実験室評価及びECG の結果は正常である (又は異常の知見は 臨床上有意でないと判断することができた)。すべての資格のある患者は、継続する日常ドネペジル (ARICEPT（登録商標）) 治療を少なくとも過去6 ヶ月間受け、そして継続服用(１日あたり5-10 mg)で最近の３ヶ月間受ける。
調査手順
有効性評価
重度障害検査(SIB) 試験を、ベースラインで開始する、それぞれの外来往診で実施する。SIB 試験は認知, すなわち記憶, 言語, 習慣、 信条 及び 注意力を評価する。試験は スコア 0-100である (100を最も悪いとする)。
AD 共同調査 - 日常生活動作(ADCS-ADL) 一覧を使用して、調査被験者の機能能力を測定する。完全な42-項目一覧から選ばれた中程度ないし重度 痴呆の患者に適合する19項目から成る。 Galasko等, Alzheimer’s disease 及びAssociated Disorders 11, Suppl. 2: S33, 1997。 ADCS-ADLをベースラインで開始する、それぞれの外来往診で実施する。
Clinician’s Interview-Based Impression of Change-Plus Version(CIBIC-plus)は、全般臨床症状の評価尺度である。これは臨床医による患者及び介護者との独立した, 包括的な面談によって引き出される。この臨床医は、プロトコルの一部として実施されるすべてのその他の心理試験スコアの認識を使用できない。参考用ベースラインからの結果を用いて, 臨床医は患者 及び 介護者を4, 8, 12, 18 及び 24週目の最後に(又は期限前終了時に)面談し,"変化の印象（Impression of Change）"評価尺度を得る。この尺度用フォマットは アルツハイマー病共同調査- 変化に対する医師の包括的印象(ADCS-CGIC)に由来する (Schneider等, Alzheimer’s disease and Associated Disorders, 1997, Vol. 11 (2): S22-S32)。
Resource Utilization in dementia (RUD) 評価は、ADの患者を担当する介護者にとって苦痛である介護を判断するために作成されている (Wimo等, Evaluation of the healthcare resource utilization and caregiver time in anti-dementia drug trials: a quantitative battery. In: The Health Economics of dementia., eds. Wimo等, Wiley press London, 1998)。 評価は調査被験者の介護者との構成的インタビューからなる。RUD はで実施されるアンケートであり、そしてパートBは追跡アンケートである。基本のデモグラフ思い出すために介護者に尋ねる。患者と過ごす時間の変化, 介護者の仕事状況の変化及び 健康管理運用の変化も質問する。RUDをベースラインで, 及び24週目の最後に (又は期限前終了時に)行う。
Functional Assessment Staging (FAST) はADの患者で進行性機能崩壊を判断するために作成される (Reisberg, Psychopharmacol. Bull., 24: 653-659, 1988)。これは、 日常及び必要ば生活活動を行う患者の能力を評価する。FASTを、"正常" (段階1) ないし"重度" (段階7)の７つの重要な段階にわける。 段階 6 及び 7 をさらに11 副段階 (6a ないし6e 及び 7a ないし7f)に細分される。各段階は、機能的能力の具体的欠損に基づく。FAST をベースラインで、及び24週目の最後に(又は期限前終了時に)行う。
老人患者に対する行動評価尺度（Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients (BGP) ）は、介護者によって記入される観察者評価尺度である。この尺度は、ストックトン老人尺度から適合され 、そして痴呆の老人患者の機能及び行動障害を測定する信頼できかつ確かな方法であると証明されている(Diesfeldt, Gerontologie, 11: 205-212, 1980)。この尺度は35項目からなる。BGP をベースラインで、及び24週目の最後に(又は期限前終了時に)行う。
調査薬物療法 及び投薬計画
メマンチン (5mgの錠剤) 及び 偽薬薬物療法を、同一外観のフィルムコーティングされた錠剤として供給する。資格のある患者をベースライン二重盲検薬物療法で分配する。 治療の最初の１週間、患者を任意に選び、１日あたり5mgのメマンチン, ついで第二週の間１日あたり10mg 、そして第三週の間１日あたり15mgを与える積極的治療を受ける。４つの偽薬錠剤又は錠のメマンチンのどちらかからなる日常の投薬を4週目で開始する。１日あたり20mgの標的薬用量の服用を(10mg １日２回)二重盲検治療の第４週に開始し、調査の間続ける。二重盲検治療の期間の間, 患者は薬物療法の４つの錠剤を毎日摂取し続ける。
統計学的評価
第一有効性パラメータは、24週目でSIB 及び ADCS-ADL 一覧スコアにおいてベースラインからの変化である。
第二有効性対象は、メマンチンと偽薬の有効性を比較することである。パラメータ は、24週目で CIBIC-plus 評価尺度である。
第一有効性パラメータに関するメマンチンと偽薬グループの比較を、二元配置分散分析 (ANCOVA)を用いて行う。 第一有効性分析は24週目の最後に得られたスコアに注目し、SIB 及び ADCS-ADLに関してベースラインからの変化を調べる。CIBIC-Plus スコアに関して、 変化されたリジトスコア (van Elterenテスト) を用いるCochran-Mantel-Haenszel 統計値 を採用して、メマンチン 及び 偽薬 グループの間の分布を比較する。
すべての有効性分析は、調査薬物療法の少なくとも１回分を摂取し、そして少なくとも１つのポスト-ベースライン第一有効性評価を有する、任意に選ばれた患者に基づく。すべての統計的検定は、両側あり、 p 値≦0.05 は統計学的に有意であるとみなされる。第一分析を、 24週目でLast Observation Carried Forward (LOCF)法を用いてITT 集団 について実施した。これらの分析で, 欠損値前の最後の測定値を繰り越して、欠損値に負わせる。観測ケース（the observed cases (OC)） 法を対照分析に使用し、そこでそれぞれの往診（each visit）での測定値のみが分析に使用される。LOCF法も、対照分析に対するそれぞれの往診で使用される。
24週目で総SIB 及び ADCS-ADL 一覧スコアにおいてベースラインからの変化に関して,メマンチンと偽薬の比較は、二元配置分散分析 (ANCOVA)を用いて治療グループ 及び２つのファクターとしてのセンター, 及び共変量としてのベースラインスコアCMH テストを用いて分析し, 調査センターのために管理する。記述的統計値を往診によって算出する。
解析をUNIX（登録商標）操作システム下でSAS (バージョン6.12 又は より新しいもの)を用いて行う。
結果
調査グループ
403人の中程度ないし重度ADの患者［かれらは任意に選ばれ、そして それらの背景のドネペジル (ARICEPT（登録商標）) 治療投薬計画に加えて、１日２回 10 mg のメマンチン (n=202) 又は 偽薬 (n=201)を用いて37の施設で治療される］のうち, 85% のメマンチン-処置患者 及び 75% の偽薬処置患者は試験を終了した。 有害事象は離脱の最も普通の理由であり、つぎが納得して離脱した。
参加者の平均MMSEは10人である。任意に選ばれた治療グループの間で患者 デモグラフィックス特徴で臨床上重要な差異はなかった。
Figure 2006506378
有効性
24週目で, ドネペジル単独に比べて、併用メマンチン/ドネペジル治療に対する臨床及び統計学的に著しく優れた治療は、すべて３つの大きな調査指標で実証された。したがって,メマンチン及びドネペジルで治療された患者は、ドネペジル及び偽薬で治療された患者に比べて認知機能 (SIB)で臨床的、統計学的に著しい重要性を示し (p<0.001) (図 1), 及び日常機能 (ADCS-ADL) で明らかにより小さい減少を示す(p=0.028) (図 2)。メマンチン/ドネペジルを支持する顕著な差異は全般尺度でも見られる(CIBIC-Plus) (p=0.027; 図 3)。
安全性
1日あたりメマンチン 20 mg (10 mg 1日2回) と ドネペジルの併用治療は、安全であり、そして十分に許容された。一般に,治療-緊急有害事象の発生は、メマンチン/ドネペジル又は 偽薬/ドネペジルで治療された患者で類似した。
以下の表中で、「Donep+Mem」は「ドネペジル＋メマンチン」を、「Donep+Plc」は「ドネペジル＋偽薬」を意味する。
表 7 有害事象 (>3% 、メマンチンを用いて)。 1日投薬量範囲：ドネペジル5-10 mg 及びメマンチン 5-20mg。 メマンチン 維持量 1日あたり20 mg。
Figure 2006506378
表 8 中程度ないし重度アルツハイマー病の患者において調査薬物療法に関係なくドネペジル + メマンチン vs ドネペジル + 偽薬の≧3% 差異を有する最も頻発する有害事象。
ドネペジル 5-10 mg 及びメマンチン 5-20mgの1日投薬範囲。 メマンチン維持量1日あたり 20 mg 。
Figure 2006506378
メマンチン及びドネペジル投薬患者の百分率とドネペジル及び偽薬投薬患者の百分率の間の通常最小3% 差異によれば, 併用及びドネペジル及び偽薬グループの間に≧3%の異なる発生率を有する５つのタイプの有害事象 (意識混濁, 頭痛, 加害損傷, 下痢及び高血圧)しかなかった。
これらのうち, ３つのタイプの有害事象 (意識混濁, 頭痛, 高血圧)に関してのみ、より高い頻度がドネペジル単独に比べて添加されたメマンチンで観察された。 これらは周知であり、そしてメマンチンの副作用を< 10%範囲内に予想している。２つの有害事象 (加害損傷及び下痢)に関して, より高い頻度がドネペジル-メマンチン併用に比べてドネペジル＋偽薬で観察された。
概して, 併用治療は単独で考えられる、２つの薬物のあらゆる公知の副作用を増加させないようである。さらに、メマンチンとの併用は、極めて多くの患者数に証明されたコリン作動性薬物ドネペジルの典型的な胃腸副作用を低下させるようである。下痢及び 時折生じる便失禁が、これらの重度の疾病患者を必要な養護施設に移す要因となることは周知である。
したがって, この結果は、それぞれの薬物単独投与にある公知の有害事象プロフィールに基づく相対的付加的な有害事象発生の証拠を何ら示さない。これとは対照的に、AChEI 有害事象はむしろ調節されるようであるが、一方公知のメマンチン有害事象は性質及び発生の点でその双方を基本的に残した。さらに、本例で示した結果は、メマンチンとの併用に起因すると考えられる、AchEIの顕著な胃腸副作用の改善された許容性を示唆する。また認知的利益の性質及び効果は新規であり、そして予期されておらず、併用法に対する治療的優位性を裏付ける。
論議
上記結果は、中程度ないし重度ADの患者に対するメマンチン治療の安全性及び有効性を裏付け、そしてメマンチンをドネペジルと併用治療がドネペジル単独に比べてはるかに優れていることを実証する。メマンチンをドネペジルの投薬計画に加える有益な効果は、 認知 , 日常機能及び臨床全般状態の尺度で観察された。併用治療の優位性は、任意に選ばれた後、4週間ほどの早さで現われ、そしてそれは調査往診（study visit）の6ヶ月末に明らかである。ドネペジルと併用して１日あたり20 mgの投薬量として与えられたメマンチンは安全であり、そして中程度ないし重度ADの患者に十分に許容された。
結論
メマンチン/ドネペジルの治療は、ベースラインに対して改善された認知行為をもたらした。一方、ドネペジル単独の治療は、連続した認知機能低下を伴った。換言すると、現在使用されているAD 治療-----この治療のうちのすべては認知の予想された機能低下の減速をせいぜい実証するだけである--------と対照的に, 本発明の調査で記載した組み合わせは、６ヶ月の調査期間内ですでにメマンチンとAchEIは認知の改善を生じる。 このような結果はメマンチン単独でも観察されなかった。したがってこれらは驚きであり、予想されないことである。
本発明はここに記載した具体的な実施態様によって範囲を限定するものではない。確かに, ここの記載した変更に加えて、本発明の種々の変更は、前述の記載から当業者に明になる。このような変更は付加された請求項の範囲内にあることを意図している。
すべての特許明細書, 出願明細書, 公表明細書, 試験法, 文献及びここに引用されたその他の記事を参考としてここに援用する。
図1 は 、認知の重度障害検査(SIB) 分析を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン/ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。 図 2 は、日常作用のアルツハイマー病共同調査-日常生活動作 一覧(ADCS-ADL)評価 を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン/ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。 図 3 は、全般臨床症状の評価尺度(CIBIC-Plus) 世界的評価を示し、これは ドネペジル単独に比べてメマンチン/ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。

Claims (24)

1-アミノシクロヘキサン 誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の治療上有効な薬用量を含む、中枢神経系の疾患に関連する痴呆の治療用医薬調合物。
1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬 の前記薬用量が、それぞれ1 〜200 mgの範囲にある、請求項１記載の調合物。
1-アミノシクロヘキサン 誘導体に対する前記薬用量が10〜40 mgの範囲にあり、そしてアセチルコリンエステラーゼ阻害薬に対する前記薬用量が 5 〜24 mgの範囲にある、請求項２記載の調合物。
アミノシクロヘキサン誘導体が、式 (I):
Figure 2006506378
 ｛式中、
R* は -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4であり、この際
n+m = 0, 1, 又は 2,
A は線状又は分枝状C1-C6アルキレン,線状又は分枝状C2-C6アルケニレン及び線状又は分枝状C2-C6アルキニレンより成る群から選ばれ,
R1 及びR2 は独立して水素, 線状又は分枝状C1-C6アルキル, 線状又は分枝状C2-C6アルケニル, 線状又は分枝状C2-C6アルキニル、アリール, 置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれ、
R3 及びR4 は独立して水素, 線状又は分枝状C1-C6アルキル, 線状又は分枝状C2-C6アルケニル, 及び線状又は分枝状C2-C6アルキニルより成る群から選ばれるか, 又は一緒になってC2-C10アルキレン又はC2-C10アルケニレン を形成するか、又は Nと一緒になって場合によりC1-C6アルキル-, C2-C6アルケニル-置換された3-7-員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケンを形成するか、又は独立してR3 又は R4 はRp, Rq, Rr, 又は Rs と一緒になってアルキレン鎖 -CH(R6)-(CH2)t-,
（式中、 t= 0 又は 1）を形成することができ、 そしてこのアルキレン鎖の左側は U 又はYに結合し、そして このアルキレン鎖の右側はNに結合し、そしてR6 は水素, 線状又は分枝状C1-C6アルキル, 線状又は分枝状C2-C6アルケニル, 線状又は分枝状C2-C6アルキニル, アリール, 置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれるか; あるいは
独立して R3 又は R4 はR5 と一緒になって式 -CH2-CH2-CH2-(CH2)t-で表わされるアルキレン鎖, 又は式-CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2)t- 又は -CH2-CH=CH-(CH2)t- (式中、t= 0 又は 1)で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ, このアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側は W に結合し、そしてアルキレン環の右側はNに結合し、
R5は独立して水素, 線状又は分枝状C1-C6アルキル, 線状又は分枝状C2-C6アルケニル 及び線状又は分枝状C2-C6アルキニルより成る群から選ばれるか、又はR5は、これが結合する炭素及び隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、
Rp, Rq, Rr及びRsは独立して水素, 線状又は分枝状C1-C6アルキル, 線状又は分枝状C2-C6アルケニル, 線状又は分枝状C2-C6アルキニル, C3-C6シクロアルキル及びアリール, 置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれるか、
又は
Rp, Rq, Rr及びRs は独立してこれが結合するU 又は Y と一緒になって二重結合を形成することができるか, 又は Rp, Rq, Rr 及びRs は一緒になってC2-5アルキレン又はアルケニレン架橋を形成することができ, この架橋は次いでR5と一緒になって別のC1-3アルキレン- 又はアルケニレン架橋を形成することができ,
符号U, V, W, X, Y及び Z は炭素原子を示す。｝
で表わされる化合物, 又はその光学異性体, ジアステレオマー, 多形体, 対掌体, 水和物, 薬学的に許容し得る塩, 及びそれらすべての混合物を含む、請求項１〜３ののいずれか１つに記載の調合物。
1-アミノシクロヘキサン誘導体が:
1-アミノ-3-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-メチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン (メマンチン),
1-アミノ-3-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3-イソプロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-n-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジエチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジイソプロピル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジ-n-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-エチル アダマンタン,
1-N-メチルアミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-エチルアミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-イソプロピル-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N,N-ジメチル-アミノ-3,5-ジメチル アダマンタン,
1-N-メチル-N-イソプロピル-アミノ-3-メチル-5-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジシクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-シクロヘキシル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジフェニル アダマンタン,
1-アミノ-3,5,7-トリメチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジメチル-7-エチル アダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジエチル-7-メチル アダマンタン,
1-N-ピロリジノ 及び1-N-ピペリジン 誘導体,
1-アミノ-3-メチル-5-プロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-プロピル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ブチル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-フェニル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-ペンチル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-ヘキシル アダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-シクロヘキシル アダマンタン,
その光学異性体, ジアステレオマー, 対掌体, 水和物, N-メチル誘導体, N,N-ジメチル誘導体, N-エチル誘導体及びN-プロピル誘導体, 及びその薬学的に許容し得る塩,及びそれらすべての混合物から選ばれる、請求項４記載の調合物。
1-アミノシクロヘキサン誘導体が、メマンチン及びそのプロドラッグ、塩、異性体、同族体及び誘導体より成る群から選ばれる、請求項１〜３ののいずれか１つに記載の調合物。
1-アミノシクロヘキサン誘導体がメマンチンである、請求項１〜３のいずれか１つに記載の調合物。
1-アミノシクロヘキサン誘導体が:
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1(トランス),3(トランス),5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1(シス),3(シス),5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン (ネラメキサン),
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1S,5S)シス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-トランス-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1R,5S)トランス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル) ピロリジン,
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン,
1-アミノ-l-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1 アミノ-1,3,3,5(トランス)-テトラメチルシクロヘキサン (アキシアルアミノ基),
3-プロピル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルアミン 半水和物,
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-プロピルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチル-3(シス)-プロピルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
シス-3-エチル-1(トランス)-3(トランス)-5-トリメチルシクロヘキサアミン,
1-アミノ-1,3(トランス)-ジメチルシクロヘキサン,
1,3,3-トリメチル-5,5-ジプロピルシクロヘキシルアミン,
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-プロピルシクロヘキサン,
1-メチル-3(シス)-プロピルシクロヘキシルアミン,
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(シス)-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(トランス)-エチルシクロヘキサン,
シス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,
トランス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,
N-エチル-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルアミン,
N-メチル-l-アミノ-1,3,3,5.5-ペンタメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-l-メチルシクロヘキサン,
N,N-ジメチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルアミン,
2-メチル-l-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)プロピル-2-アミン,
2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルl)-エチルアミン 半水和物,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-ピロリジン,
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1R,SS)トランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1S,SS)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5, 5-トリメチル-3(シス)-イソプロピル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3(トランス)-イソプロピル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-エチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-メチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-5,5-ジエチル-1,3,3-トリメチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,
1-アミノ-l-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
N-エチル-l-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
N-(1,3,5-トリメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3-トリメチル-シス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[(1S,SS)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[(1R,SS)トランス-5-エチル,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン,
その光学異性体, ジアステレオマー, 対掌体, 水和物及びその薬学的に許容し得る塩, 及びそれらすべての混合物から選ばれる、請求項４記載の調合物。
1-アミノシクロヘキサン誘導体がネラメキサン及びそのプロドラッグ、塩、異性体、同族体及び誘導体から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１つに記載の調合物。
1-アミノシクロヘキサン誘導体がネラメキサンである、請求項１〜３のいずれか１つに記載の調合物。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が可逆可能であるか又は擬似（pseudo-）可逆可能である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の調合物。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が ガランタミン, タクリン, ドネペジル, 及びリバスチグミンより成る群から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の調合物。
単一製剤の形にある、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の調合物。
1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤と共に配合される、請求項１３記載の調合物。
経口投与用固体投薬形である、請求項１３又は１４記載の調合物。
1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を、中枢神経系疾患に関連する痴呆の開始又は進行を遅延させるための医薬の製造に使用する方法。
前記疾患が脳血管疾患又はダウン症候群である、請求項1６記載の使用する方法。
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１６記載の使用する方法。
前記１-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の併用投与（cojoint administration）のために、前記医薬を製造する、請求項１６〜１８のいずれか1つに記載の方法。
場合により更に少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤を含む単一調合物として前記１-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の複合投与（combined administration）のために、前記医薬を製造する、請求項１６〜１８のいずれか1つに記載の方法。
中枢神経系疾患に関連する痴呆の開始又は進行を遅延させるための医薬の製造に使用する方法において、この治療を必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれか1つに記載の医薬調合物を投与することを特徴とする、上記方法。
前記疾患が脳血管疾患又はダウン症候群である、請求項２１記載の方法。
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項２１記載の方法。
１-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の量が、重度障害検査 (SIB) 試験, アルツハイマー病共同調査-日常生活動作 (ADCS-ADL) 一覧及び全般臨床症状の評価尺度(CIBIC-plus)より成る群から選ばれた評価の少なくとも１つの改善に、併用の形で有効であるような量である、請求項２３記載の方法。
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