TW200418446A

TW200418446A - Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors

Info

Publication number: TW200418446A
Application number: TW092129457A
Authority: TW
Inventors: Hans-Joerg Moebius
Original assignee: Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date: 2002-10-24
Filing date: 2003-10-23
Publication date: 2004-10-01
Also published as: NO20052462L; EP2260839A2; CN100339070C; AU2003274353A1; JP2006506378A; UA83645C2; KR100852834B1; PL376476A1; KR100777904B1; CA2502432A1; EA200500699A1; JP2011246491A; US20040087658A1; HK1085658A1; KR20070087161A; CN1720035A; WO2004037234A3; KR20050072770A; US20100227852A1; US20160136144A1

Description

200418446 Π) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於1 _胺基環己院衍生物類和乙醯膽鹼酯酶抑制劑類之組合物及彼等治療失智症的用途。【先前技術】失智症係影響多達10%的65歲以上及超過24%的85 歲以上的個體的重度異常（Hofman 等人之 Int. J. Epidemiol., 1991， 20:736-748; Jorm 和 Jolley 之

Neurology, 1 99 8，5 1:728 -7 3 3; Lobo 等人之 Neurology， 2000，54(Suppl· 5):S4-S9)。阿茲海默氏病（AD)係逐漸增加的神經退化感染形式，其相當於在65歲以上的老人之中約50-60%之失智症總病例。AD係以在臨床上漸進式的記憶力、辨識力、理解力、判斷力及行動穩定性喪失爲特徵，其逐漸造成完全的智力惡化及最終死亡。AD係在出現臨床症候至死亡之間平均約8 · 5年的漸進式異常。咸信 AD代表第四種最常見的醫學死因及在美國影響約2-3百萬的人。AD的感染率在65歲以上以每5年成長兩倍 (National Institute on Aging: Prevalence and Costs of Alzheimer’s disease. Progress Report on Alzheimer’s Disease. NIH Publication No. 99 3 6 1 6，November 1 99 8; Polvikoski 等人之 Neurology，200 1，56:1 690- 1 6 96)。AD 目前影響約]5百萬的全世界人類（包括所有血統及種族），由於在人口中相對增加的老年人數，故其感染率有可能 -4- (2) (2)200418446 在以後的二至三十年增加。AD係目前不可治癒之疾病。沒有任何目前已知有效預防AD或逆轉其症候及過程的治療。 AD與錐形神經元的死亡及在與較高的心智功能有關連的腦部區域中的神經間隙的喪失有關連（Francis等人之 1 9 9 9, J· Neurol. Neurosurg. Psychiatry，66:137-147)。患有AD之個體的腦部展現所謂的老年斑（或類澱粉斑）、類澱粉血管病變（沉積在血管中的類澱粉蛋白）及神經纖維結纏的特徵性障礙。在未患有臨床上AD的大部份老年人腦中也發現少數以更受限的解剖分布的這些障礙。類澱粉蛋白斑及類澱粉血管病變也以具有染色體三體症 2 1 (道氏 (D own’s)徵候群）及荷蘭型（Dutch)類澱粉沉著症之遺傳性腦出血（HCHWA-D)的個體腦部爲特徵。目前明確的AD診斷經常需要觀察在以疾病死亡的病患腦組織中或罕見的是在侵入的神經手術程序期間取得的小塊腦組織活體切片樣品中的上述障礙。 A D與完全喪失在腦部梅納德氏（M e y n e r t)基底核內的膽鹼能神經元有關連（Perry等人之 Br. Med. J.，1978, 2:1456-1459;在 Alzheimer’s Disease. Terry 等人編輯 G e u 1 a及M e s u 1 am之在阿茲海默氏病中的膽鹼能系統及相關的神經病理偏愛之圖案（Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease); New York: Raven Press; 1994，pp.263-291)。以在細胞外釋出的神經遞質乙醯膽鹼（A C h )介入在這些神經 (3) (3)200418446 元中的信號。以辨別ACh信號系統功能障礙在與AD及許多其它的神經及精神病異常（包括巴金生氏病、神精分裂症、癲癇症、抑鬱症、強迫症及雙極性異常）有關連的辨識力減弱中的角色引導藥物的發展，其以膽鹼能降解代謝酵素乙醯膽鹼酯酶（AChE)(其破壞在後者已分泌成神經突觸間隙之後的 ACh)的抑制作用選擇性增強膽鹼能功能 (Goff 及 Coyle, Am· J· Psychiatry，200 1, 1 5 8:1 3 6 7 - 1 3 77) 。目前臨床上最廣泛使用的乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI) φ 係塔克寧（T H A ; 1，2，3,4 -四氫-9 -胺基吖啶氫氯酸鹽）、D F P ( 二異丙基氟基磷酸鹽）、毒扁豆鹼、多奈派齊、加蘭他敏及利佛斯狄明。許多AChEI以選擇性抑制AChE，但是也以丁醯基膽鹼酯酶（BuChE)爲標的之試劑可以提供加成利益，因爲AD的演變及ACh的調節作用可能成爲逐漸增加對B U ChE的依賴性。雙重抑制作用也可以幫助減緩類澱粉沉著化合物的形成（Ballard，Eur. Neurol·, 2002，47:64-70)。 _ 多奈派齊（[(R，S)-卜苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚滿酮）-2_ 基]-甲基六氫吡啶氫氯酸鹽];ARICEPT，先前的 E-2020) 係可逆型非競爭性六氫吡啶型AChEI，其對AChE的選擇性更甚於 BuChE(Sugimoto 等人之 Curr. Med. Chem. 9 2000， 7:3 03 -3 9)。Dooley 等人（Drugs Aging, 2000， 1 6: 1 99-226)已證明在以161至818位患有輕度至中度AD 之病患的短期試驗中（1 4至3 0週）以5及1 〇毫克/天之劑量投藥的多奈派齊明顯改進與安慰劑比較的辨識力及整體 -6 - (4) (4)200418446 臨床功能（也參考 Rogers等人之 Arch. Int. Med.，1998; 1 5 8:1 02 1 -103 1)。在這些硏究中所獲得的長期藥效數據提出在辨識力及整體功能改進或日常作息活動（ADL)的改進會維持約2 1至8 1週，以及多奈派齊通常具有好的耐藥性，其大部份的反作用事件係輕微及短暫的。加蘭他敏（REMINYL)係可逆型競爭性三級生物鹼 AChEI，其對 AChE具有選擇性，而非 BuChE 〇以 Scott 等人（Drugs, 2000; 6 0:1 09 5 - 1 22)證明接受 16 或 24 毫克 / 天之加蘭他敏劑量的2 8 5至9 7 8位患有輕度至中度AD之病患在3至6個月的試驗期中達到相對於安慰劑接受者而言明顯改進的辨識力及整體症候。在這些試驗中與加蘭他敏有關連的反作用事件經常具有輕度至中度強度及短暫性。C 〇 y 1 e 等人獲得類似的結果（B i ο 1. P s y c h i a t r y，2 0 0 1， 49:289-99)。利佛斯狄明（EXELON)係雙重的AChE及BuChE抑制劑，已證明其具有超越重度AD光譜的利益（Ballard，Eur. Neurol·, 2002，47:64-70)。不像被歸類成短效型或可逆型試劑的塔克寧及多奈派齊，利佛斯狄明係中效型或假性不可逆型試劑，其抑制多達1 〇小時之AChE。臨床前生化硏究顯示利佛斯狄明具有超越末梢抑制作用的中樞神經系統 (CNS)選擇性。已證明利佛斯狄明會改善患有前腦障礙的老鼠的記憶力減弱；並在以6 - 1 2毫克/天劑量的兩組大的多中心臨床試驗中（總共1 3 24位病患），其在三種辨識及功能量表上比安慰劑卓越（Jan n，Pharmacotherapy，2000, (5) (5)200418446 20:1-12) ° 谷胺酸鹽受體的過度或病理學活化作用也與構成AD 病患腦中的膽鹼能細胞退化的過程有牽連，特別係那些以 N-甲基-D-天冬胺酸鹽（NMDA)選擇性活化之受體 (Greenamyre 等人之 Neurobiol. Aging，1 9 8 9，1 0:5 93 - 602; Francies 等人之 Neurochem·，1 993，60:2 63 -2 9 1; Li 等人之 J. Neuropathol. Exp. Neurol.，1 997，5 6:90 1 -9 1 1; W u 及 Rowan，N e u r o r e p o r t，1 9 9 5，6 : 2 4 0 9 - 2 4 1 3 )。已將 N M D A 受體非常完整地建立成許多生理性神經突觸可塑性過程之樞紐，例如，記憶力及學習力（Collinridge及Singer，Trends Pharmacol. Sci·，1 990, 1 1:290-296)。需要以谷胺酸鹽用之促動劑結合位置及以甘胺酸和D -絲胺酸活化之異位共促動劑位置兩者的活化作用使NMDA受體起作用（Kleckner 及 Dingledine，Science，1 98 8，24 1:8 3 5 - 8 3 7; McBain 等人之 Mol. Pharmacol·，1 98 9，36:556-565; Danysz 及 Parsons, Pharmacol. Re v ·，1 9 9 8，5 0 : 5 9 7 - 6 6 4 )。已證明在 N M D A 受體上的D-絲胺酸敏感之調節位置的活化作用係誘發在活體外與記憶力及學習力有相互關係的長期增益現象之前置條件（Bashir 等人之 Neurosci Lett·，1990，108:261-266)。而且，已證明以D -絲胺酸之口服治療會減緩與精神病異常有關連的辨識力缺陷（如精神分裂症）（Tsai等人之Biol Psychiatry，1998，44:1081-1089)。雖然 NMDA 受體活化作用係學習力之關鍵所在，但是已發現以適度親和的非競爭性NMDA受體拮抗劑校正/逆轉阿茲海默氏失智症的人 (6) 200418446

類A D及動物兩者的辨識力減弱。非常過量的谷胺酸能功能係A D的助長者，N M D A受體有效的樂理拮抗作用（牛寸別係以敞式通道阻斷劑）能夠減緩AD的漸進發展（ParS〇nS 等人之 Neuropharmacol” 1999， 38:735-767， Danysz 及

Mobius， 2002， Alzheimer’s Disease Neuroprotection-Therapeutic Potential of Ionotropic Glutmate Receptor

Antagonists and Modulators，Lodge 寺人編 fe，2002，in

press，F. P. Graham Publishing Co.，New York) o

NMDA受體拮抗劑在各種CNS異常中（如急性神經退化症（例如，與中風及創傷有關連的該退化症）、慢性神經退化症（例如，與巴金生氏病、AD、亨丁頓氏病及肌萎縮性側索硬化症[ALD]有關連的該退化症）、癲癇症 '藥物依賴型、抑鬱症、焦慮症及慢性疼痛）具有潛效廣泛的治療應用範圍（參考供檢視之 Parsons等人之 Drug News Perspect.，1998，11:523-533; Parsons 等人在以上 1999 年的文獻；Jentsch 及 Roth 之 Neuropsychopharmacology， 1 999，20: 2 0 1 -205; Doble，Therapie，1 995，5 0:3 1 9 -3 3 7)° 可經由在NMDA受體複合物內不同的辨別位置上的作用達到NMDA受體的功能性抑制作用，如主要的傳遞物位置（競爭性）、在陽離子通道內的天使塵位置（非競爭性）、多胺調節位置及馬錢子鹼不敏感的共促動甘胺酸位置（甘胺酸 B) (Parsons等人在以上1999年的文獻）。因爲 NMDA受體也在各種神經突觸可塑性型式中扮演決定性的生理學角色，如那些涉及學習力及記憶力之受體（參考例 -9- (7) 200418446

如 Collingridge 及 Singer, Trends Pharmacol· Sci·，1990, 1 1 : 290-296)，故對NMDA受體具有高親和性之神經保護劑有可能傷害正常的神經突觸傳遞，並因此引起許多副作用。事實上許多迄今證實的NMDA受體拮抗劑以在彼等推定的醫療範圍內的劑量產生非常不希望的副作用。因此，臨床試驗無法支持好的醫療應用，由於許多NMDA受體拮抗劑的副作用，如狄柔希平（Dizocilpine)(( + )-MK-801; ( + )-5-甲基-10，11-二氫 5H-二苯並環庚烯-5,10-亞胺馬來酸鹽）、奎瑞斯塔特（Cerestat)(CNS-1102)、利寇斯提尼爾（Licostinel)(ACEA 1021)、賽夫泰爾（Selfotel)(CGS-1 9 7 5 5 )及 D-CPP-儲（Leppik，Epilepsia, 1 998，39(Suppl 5):2-6; Sveinbjornsdottir 等人之£卩116051&，1993，34:493-52 1; SCRIP 2229/3 0，1 997, p.2 1)。因此以在該領域中的挑戰發展出預防NMDA受體之病理活化作用，但是允許彼等的生理活性之NMDA受體拮抗劑。

美金胺（1-胺基-3，5-二甲基金鋼烷）係1-胺基環己烷的類似物（揭示在例如美國專利第4，122，193號、4,273,774 號、5,061，703號）。尼拉密山（1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷）也係1 -胺基環己烷的衍生物（揭示在例如美國專利第 6，03 4,1 3 4號）。美金胺、尼拉密山與一些其它的1-胺烷基環己烷類係對受體具有適度親和性的全面活性非競爭性 NMDA受體拮抗劑。彼等展現強電壓依賴性特徵及快速的阻斷/未阻斷動力學（Parsons等人在以上1999年的文獻； Gortelmeyer 等人之 Arzneim-Forsch/Drug Res” 1992, -10- 200418446

42:904-913; Winblad 等人之 Int. J· Geriat. Psychiatry， 1 999，1 4:1 3 5 - 1 46; Rogawski，Amino Acids，2000，19:133-49; Danysz 等人之 Curr. PharrrK Des.，2002，8:835-43; Jirgensons 等人之 Eur. J. Med. Chem·，2000，35:555-565) 。這些化合物自 NMDA受體通道解離，其速度比高親和性NMDA受體拮抗劑（如（ + )MK-801)還更，並有可能以引起訊號雜訊比增加的方式減弱以NMDA受體的緊張性過度刺激作用所產生的神經元可塑性崩潰。由於彼等對受體相對低的親和性、強電壓依賴性及快速的受體未阻斷動力學，故這些化合物基本上全無其它在醫療範圍內的劑量之 NMDA受體拮抗劑的副作用（Kornhuber等人之 Eur. J. Pharmacol·，1991，206:297-3 1 1 )。事實上，已在臨床上使用超過15年以上的美金胺，顯示超過200,000位以上的治療病患人數具有好的耐藥性（Parsons等人在以上1999 年的文獻）。

已提出美金胺、尼拉密山與其它的1 -胺烷基環己烷類有用於緩和各種漸進式神經退化異常，如在A D、巴金生氏病及肌強直中的失智症（參考例如美國專利第 5,061，703 號、5,6 1 4,5 60 號及第 6,03 4，134 號；Parsons 等人在以上 1 999 年的文獻；Mobius，ADAD，1 999,1 3··S172-1 7 8 ; Danysz 等人之 Neurotοx · Res ·， 2000， 2:8 5 -97;

Winblad 及 Poritis，Int· J. Geriatr. Psychiatry， 1 999, 14:135-146; Gortelmeyer等人在以上 1992年的文獻； Danysz 等人之 C u r r . P h ar ιώ . D e s ·，2 0 0 2， 8 : 8 3 5 - 8 4 3 ; -11 - (9) (9)200418446 J i r g e n s ο n s 等人之 Eur. J . Med. C h e m ., 2000，3 5:5 5 5 - 5 6 5 ) 。這些疾病起因於谷胺酸能傳遞受到阻礙’即經由NMDA 受體通道過量回流的鈣’造成在特殊的腦區域中的腦細胞石皮壞（Choi，J. Neurobiol.，23:1261-1276， 1 9 9 2; Rothman 及 Olney, Trends Neurosci.，1 0:299，1 9 8 7; Kemp 等人之 Trends Pharmacol· Sci·，8:414，1 9 8 7 )。已證明以美金胺對成鼠的慢性治療會增強海馬的長期增益現象形成，增加神經突觸可塑性期限，改進空間記憶能力及逆轉以 NMDA 受體促動劑產生的記憶力減弱（Barnes等人之 Eur. J. Neurosci·， 1996， 8:65 -5 7 1; Zaj aczko wski 等人之

Neuropharm, 1 997，36··961-971)。也已提出 1-胺基環己烷衍生物類及尤其係美金胺有用於治療AIDS失智症（美國專利第5,5〇6,231號）、神經病變疼痛（美國專利第5,3 3 4,6 1 8 號）、腦部缺血（美國專利第5，0 6 1 5 7 0 3號）、癲癇症、青光眼、肝腦症、多發性硬化症、中風及遲發性運動障礙 (Parsons等人在以上1 999年的文獻）。而且，證明比較高劑量的美金胺及尼拉密山以選擇性阻斷在一些沒有明顯的運動反應效應之慢性及神經病變疼痛的模式中的熱覺過敏及觸覺痛感。也論證1 -胺基環己烷衍生物類具有免疫調節、抗瘧原蟲、抗波納（Borna)病毒及抗肝炎C活性（參考例如美國專利第6,03 4,1 3 4號及本文、引用的參考文）。也已提出1 -胺基環己烷衍生物類（如美金胺及尼拉密山）（參考美國專利申請案第09/597,102號及在2001年12 月27日以WO 0 1 /9 825 3發表的其對應之國際專利申請案 (10) (10)200418446 PCT EP 0 1 /06964 ;美國專利第 6,03 4，134 號）經由非 NMDA介入之途徑起作用。因此，證明美金胺會抑制以 5HT3介入之電流（在與生倶來的NIE-115及異種的HEK-29 3細胞中）及具有約相同的親和性之以NMDA受體介入之電流（在老鼠海馬切片中MParsons等人在以上1 9 99年的文獻；Rammes 等人之 2001，Neurosci. Lett·，306:81-8 4)。已知5HT3受體拮抗劑會改進在動物中的學習力及記憶力（Carli 等人之 1997，Behav. Brain Res.，82:185-194; Reznik 及 Staubli，1 997，J. Neurophysiol·，77:5 1 7- 5 2 1 )。如以上所揭示，在基底前腦內構成各種失智症情勢的膽鹼能神經元的喪失可能起因於以 A C h介入之信號崩潰及/或NMDA受體的過度活化作用。以刺激實驗的證據顯示使以ACh-及NMDA受體介入之信號系統互相連繫，即阻斷NMDA受體可以增加細胞外的ACh釋放。因此，已論證以全面性投藥的NMDA受體拮抗劑（ + )MK-80 1會在老鼠的胃壁及前額皮質中產生依賴劑量增加細胞外的 ACh 的釋放（Hasegawa 等人之 1 993，Neurosci. Lett., 1 5 0:5 3 -56; Aquas 等人之 1998，Neuroscience, 85:73-83)。同樣已證明以腦室內（i.c.v.)投藥的另一種NMDA受體拮抗劑 CPP增加在老鼠的胃壁皮質及海馬中的 ACh的釋放 (Giovannini 等人之 1 994, Neurochem. Inti.， 2 5:23 -26;

Giovannini 等人之 1 994，J. Neurosci.，1 4:1 3 5 8 - 1 3 65 )。已提案經由在GABA能及去甲腎上腺素能神經元上的NMDA 受體起作用的谷胺酸鹽維持整個突出腦皮質的基底前腦膽 -13- (11) 200418446 鹼能神經元的緊張性抑制控制作用（Kim等人之1 999, Mol· Psychiat.，4:3 44-3 5 2)。以該迴路爲基準，除了可能阻斷 NMDA過度活化之外，可預期以全面性投藥的 NMD A受體拮抗劑降低在ACh神經元上的GABA之抑制控制作用，引起在皮質中增加ACh的釋放。

雖然已設計以藥物治療法或以抑制 AChE的方式（例如，使用加蘭他敏、塔克寧、多奈派齊或利佛斯狄明），或以減弱NMDA受體功能的方式（例如，使用1-胺基環己烷衍生物類，如美金胺或尼拉密山）增強膽鹼能功能，但是未曾確認或提出這兩種醫療法的組合對減緩漸進發展的失智症（例如，與AD有關連的失智症）甚至更有利。

從另一方面而言，許多硏究團體發表的證據顯示美金胺可能以潛在逐漸損害以 AChEI提供的有利效應。因此，已報導美金胺可以減弱以可逆型 AChEI加保扶 (carbofuran)(Gupta 等人之 J. Toxicol. Environ. Hlth·， 1 9 8 9，28:11 卜 122)和得滅克（aldicarb)(Gupta 等人之 Drug Dev. Res.，1991，24:3 29-341)及不可逆型 AChEI 梭門 (soman)(Mclean 等人之 Toxicol. Appl. Pharmacol，1 992, 112 :95-103)產生的AChE抑制作用。本發明者首先構想及論證以1 -胺基環己烷衍生物（如美金胺或尼拉密山）與AChEI(如加蘭他敏、塔克寧、多奈派齊或利佛斯狄明）之臨床組合法對失智症具有意外價値的藥理醫療法。本發明者假設及論證在以組合法投予患有 AD之病患時，則1-胺基環己烷衍生物類及AChEI的效應 -14- (12) (12)200418446 可能具有意外的利益，以及至少經一段時間會得到以症候逆轉爲證據的意外附加的症候減緩效應，並以該方式對治療失智症特別有利。【發明內容】本發明係提供治療、預防、遏止、延緩發生與在哺乳類中的中樞神經系統（CNS)異常有關連的失智症的攻擊及/ 或減低其風險有用的新穎藥物組合物。在另一個觀點中，本發明係提供完成一或多項上述用途之方法，其包含將 1-胺基環己烷衍生物及乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI)以就該目的有效的劑量投予該哺乳類。在特殊的具體實施例中，在本發明的組合醫療法中有用的：1 -胺基環己烷衍生物係美金胺或尼拉密山，以及AChEI係加蘭他敏、塔克寧、多奈派齊、利佛斯狄明、石杉驗甲（h u p e r z i n e A )、薩那皮齊（zanapezil)、加斯提格明（ganstigmine)、苯羥基丙胺酸（phenserine)、苯乙基去甲希姆絲胺酸（ phenethylnorcymserine) (PENC)、希姆絲胺酸、硫雜希姆絲胺酸、SPH 1371(加上加蘭他敏）、ER 1 27 5 2 8、RS 1259 或F3 796。哺乳類係以人類及CNS異常係以阿茲海默氏病 (AD)、腦血管疾病（VaD)或道氏徵候群較佳。在更特殊的具體實施中，本發明係提供延緩辨識力減弱或失智症，或減低進一步的辨識力衰退或減弱之風險，或遏止或逆轉或減低起因於失智症的辨識力衰退或減弱。因此’本發明的一個目的係以上述的組合投予或尙未 -15- (13) (13)200418446 出現辨識力減弱或AD之臨床徵兆，但是具有發生AD風險之人類實驗個體（例如，由於在載體蛋白E同Μ物1 4 + 的同合型或異合型突變；也參考在Goate，1991，Native， 349:704-706所述之基因篩選及臨床分析），或可能已出現輕度的辨識力減弱之徵兆或可能具有這種減弱風險β個體 (例如5如以下實例2所述具有/3 -澱粉狀蛋白肽[β ΑΡ]値上升之個體；也參考在本文引用的參考文）。藉由提供包含1-胺基環己烷衍生物及AChEI之組合物使本發明提供減低在這些個體中發生AD之風險或延緩AD攻擊之組成物及方法。此外，如本所揭示，這種組合醫療法將中止或減低進一步的辨識力衰退速度，並經一段時間會逆轉辨識力衰退，如至少一種標記或方法所測量的。本發明的另一個目的係以上述的組合法提供已具有辨識力減弱之臨床徵兆或在臨床上出現AD之病患。藉由提供包含以1-胺基環己烷衍生物及AChEI投藥之組合醫療法使本發明提供中止或減緩在這些人中逐漸發生的AD之組成物及方法，並經一段時間會逆轉在這些人中至少一種 AD標記或症候的衰退。這些症候或標記實例係病患的 ADL、SIB 或 CIBIC 分數。如本文所揭示，較佳係將1 -胺基環己烷衍生物及 A ChEI聯合投藥，以同時投藥最佳，並以在一個組成物中甚至更佳。較佳係將這些藥物以有效的醫療劑量投藥，每一種藥物之劑量係在卜2 0 0毫克/天之範圍內。最佳係將 AChEI以1-40毫克/天投藥，以及尤其係5-24毫克/天。 (14) (14)200418446 最佳係將卜胺基環己烷衍生物以5 - 6 0毫克/天投藥，以及尤其係10-40毫克/天。也在本文提供含有有效的醫療劑量之1 -胺基環己烷衍生物及A C h E I與視需要至少一種載體或賦形劑（在醫藥丄可接受的）之醫藥組成物。進一步提供製備這些組成物之方法，其包含將每一種活性成份與在醫藥上可接受之載體或賦形劑摻合。也在本文提供含有第一種劑量的第一種組成物（包含1 -胺基環己烷衍生物）及第二種劑量的第二種組成物（包含AChEI)之套組，在組合物中的該劑量係治療與CNS異常有關連之失智症有效的醫療劑量。在較佳的具體實施例中，一種或另一種活性成份或兩者的劑量係次大量或次臨界量。在另一個較佳的具體實施例中，每一種成份的量在以兩種活性成份聯合投藥時會充份達到逆轉至少一種症候或標記。本發明的詳細說明本發明的組合物在如以上所指定的一個觀點中，本發明係提供治療、預防、遏止、延緩發生或逆轉與在哺乳類中的中樞神經系統（CNS)異常（尤其係阿茲海默氏病（AD)、腦血管疾病 (VaD)或道氏徵候群）有關連的失智症的至少一種症候的攻擊及/或減低其風險有用的新穎藥物組合物，其包含以1 -胺基環己烷及乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI)投予該哺乳類。較佳係將1 -胺基環己烷衍生物及AChEI以有效的醫療 (15) (15)200418446 劑量（在組合時）投藥，以提供有利的效應。疋我以在本文所使用適用於活性成份的“組合物”術語係定義含有本發明的兩種藥物（即1 -胺基環己烷衍生物及 AChEI)的單一醫藥組成物（調配物），或兩種欲聯合投藥的單獨的醫藥組成物（調配物），其分別包含本發明的單一藥物（即1-胺基環己烷衍生物或AChEI)。在本文的定義範圍內，所使用的”聯合投藥”術語係指以同時投藥在一個組成物中，或同時或連續投藥在不同的組成物中的卜胺基環己烷衍生物及AChEI。但是，爲了將連續投藥視爲”聯合”投藥，故必須將1 -胺基環己烷衍生物及 AChEI以仍允許所生成有利於治療、預防、遏止、延緩生與在哺乳類中的中樞神經系統（CNS)異常有關連的失智症的攻擊及/或減低其風險之效應的間隔時間單獨投藥。例如，必須將1 -胺基環己院衍生物及A C h E I在同一天投藥（即每天分別投藥一或兩次），以彼此在1小時之內投藥較佳，並以同時投藥最佳。本文所使用的”治療”術語代表減輕或緩和在實驗個體中的至少一種疾病症候。例如，在有關的失智症中，”治療”術g吾可以代表減輕或緩和辨識力減弱（如記憶力及/或方向感減弱）或整體功能的減弱（日常作息活動，ADL)及/ 或減緩或逆轉在ADL或辨識力減弱的漸進式惡化。在本文的定義範圍內，”治療”術語也代表遏止、延緩疾病的攻 -18- (16) (16)200418446 擊（即在臨床上出現疾病之前的期間）及/或減低使疾病發生或變差的風險。本文所使用的”保護”術語代表預防、延緩或治療或在適當時預防、延緩及治療在實驗個體中的疾病發生或持續或惡化◦在本文的定義範圍內，失智症與CNS 異常有關連，包括（但不限於此）神經退化疾病，如阿茲海默氏病（AD)、道氏徵候群及腦血管失智症（VaD)。較佳係與阿茲海默氏病（AD)有關連的失智症。例如，如本文所揭示，以與 AChEI組合的；1 -胺基環己烷衍生物預防投藥可以保護具有發生失智症風險之受藥實驗個體（例如，在以下實例2所述具有A -類澱粉蛋白肽 [点AP]値上升的個體；在載體蛋白e同型物4中具有同合型或異合型突變之個體；也參考在Goate，1991，Nature， 349:704-706所述之基因篩選及臨床分析）。同樣根據本發明，與AChEI聯合的1-胺基環己烷衍生物的醫療組合物可以導致減緩臨床症候的發生或甚至症候退化。本文所使用的”乙醯膽鹼酯酶抑制劑，，或” A ChEI”術語係指以抑制降解代謝酵素乙醯膽鹼酯酶（AChE)的方式增強膽鹼能神經元功能之藥物。該術語包含可逆型、假性可逆型及不可逆型AChEI與以選擇性抑制AChE之AChEI及較不具選擇性之AChEI(例如，也以丁醯基膽鹼酯酶 (BuChE)爲標的）。在本發明的方法及組成物中有用的 AChEI係以可逆型或假性可逆型較佳。在本發明的方法及組成物中有用的AChEI的特殊實例包括（但不限於此）塔克寧（THA; 1，2,3,4-四氫-9_胺基吖啶氫氯酸鹽）、多奈派齊 (17) (17)200418446 、加蘭他敏、利佛斯狄明、石杉鹼甲、薩那皮齊、加斯提格明、苯羥基丙胺酸、苯乙基去甲希姆絲胺酸（PENC)、希姆絲胺酸、硫雜希姆絲胺酸、SPH 1 3 7 1 (加上加蘭他敏）、ER 127528、RS 1259 或 F3796。在本文的定義範圍內，所使用的”NMDA拮抗劑藥物” 術語係指可以抑制正常觸發以NMDA受體介入之神經元激發之藥物。本發明較佳的NMDA拮抗劑藥物係1 -胺基環己烷衍生物類（如美金胺及尼拉密山）。這些化合物也具有5 HT3拮抗劑活性及/或神經元煙鹼受體拮抗劑活性。在本文以慣用的醫藥意義所使用的”類似物”或”衍生物”術語係指在結構上重組指示分子（如1 -胺基環己烷）之分子’但是已以標的及控制方式修改之分子，以替代的取代基置換指示分子的一或多個特殊的取代基，藉以產生在結構上類似於指示分子之分子。爲了確認可以改進特徵或使特徵偏向的已知化合物稍做修改的型式（如在特殊的經標的之受體型式上具有較高的效力及/或選擇性、穿透哺乳類的血-腦屏障的能力更大、較少的副作用等），故類似物的合成及篩選（例如，使用結構及/或生化分析）係醫藥化學熟知的藥物設計途徑。在本文所使用的，，1 -胺基環己烷衍生物，，術語係說明衍生自1 -胺基環己烷（或其有效的衍生物，如尼拉密山或美金胺）之化合物’供在方法中用於生產類似，但稍微不同的藥物。可以通式（I)代表本發明的；[_胺基環己烷衍生物類： (18)200418446

(I) 其中： -R* 係，（AhJCR^R^U-NW， n + m = 0、1 或 2， A係選自直鏈或支鏈低碳烷基（C C6)、直鏈或支鏈低碳烯基（C2-C6)及直鏈或支鏈低碳炔基（C2-C6)， R]及R2係獨立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基（CrC^) 、直鏈或支鏈低碳烯基（c2-c6)、直鏈或支鏈低碳炔基（C2-c6)、芳基、經取代之芳基及芳基烷基， R3及R4係獨立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基（C^Cd 、直鏈或支鏈低碳烯基（c2-c6)及直鏈或支鏈低碳炔基（c2-c6)，或一起形成伸烷基（C2-C10) 或伸烯基（C2-C1Q)，或與N —起形成3-7員氮雜環鏈烷或氮雜環鏈烯，包括經取代之（烷基（CrCd、烯基（C2-C6))3_ 7員氮雜環鏈院或氮雜環鏈烯；或者可將R3或R4獨立與 RP、Rq、R1"或Rs接合形成伸烷基鏈- CH(R6)-(CH2)t-(其中 t = 0或1)，並將伸院基鏈的左側附接於U或γ，以及將伸院基鏈的右側附接於N ’以及R6係選自氫、直鍵或支鏈低碳烷基（C】-C6)、直鏈或支鏈低碳烯基（c2-c6)、直鏈或 -21 - (19) (19)200418446 支鏈低碳炔基（C2-C6)、芳基、經取代之芳基及芳基院基，或者可將R3或R4獨立與R5接合形成以式-CKHr C Η 2 - (C Η 2 ) t -代表的伸烷基鏈或以式-c H = C Η - C Η 2 - ( C H 2) t -、-CH = C = CH-(CH2)t-或-CH2-CH 二 CH-(CH2)t-R 表的伸烯基鏈（其中t = 0或1 )，並將伸烷基或伸烯基鏈的左側附接於 W ’以及將伸烷基環的右側附接於N ; -R5係獨立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基（Ci-Cd、直鍵或支鍵低碳儲基（C 2 - C 6 )及直鍵或支鍵低碳快基（C 2 - C 6 ) ’或將R5和與其附接之碳及下一個鄰接的環碳組合，形成雙鍵， -Rp、Rq、FT及Rs係獨立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基（C^-CU、直鏈或支鏈低碳烯基（C2_C6)、直鏈或支鏈低碳炔基（C2-C6)、環烷基（C3-C6)、芳基、經取代之芳基及芳基烷基，或可將Rp、Rq、及Rs獨立和與其附接之U 或Y形成雙鍵，或者可將Rp、Rq、R1"與Rs組合在一起代表低碳伸烷基_(CH2)X-或低碳伸烯基橋（其中X係2-5(含）） ’可將該伸烷基橋依次與R5組合形成額外的低碳伸烷基-(CH2)y-或低碳伸烯基橋（其中y係：ι_3(含））， -符號U、V、W、X、Y、z代表碳原子，以及包括旋光異構物、非對映異構物、多晶型、對映異構物、水合物、在醫藥上可接受之鹽類及在式（I)內的化合物之混合物。以U-V-W-X-Y-Z定義之環以選自環己院、環己-細、環己-3-烯、環己-1,4-二烯、環己-1,5-二烯、環己-2,4- -22- (20) (20)200418446 二烯及環己-2,5-二烯較佳。根據本發明所使用的1 -胺基環己烷衍生物類的非限制性實例包括選自以下的1 -胺烷基環己烷衍生物類： 1 -胺基-1，3 5 5 -三甲基環己烷，卜胺基-1(反式），3(反式>，5-三甲基環己烷，卜胺基-1(順式），3(順式），5-三甲基環己烷， 1 -胺基-1，3 5 3，5 -四甲基環己烷， 1 -胺基-1,3,3,5 ,5-五甲基環己烷（尼拉密山）， φ 1-胺基-1，3,5,5-四甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-3,3-二乙基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-順式-3-乙基環己烷， 1-胺基- (1S，5S)順式-3-乙基-1，5,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-反式-3-乙基環己烷， 1·胺基_(1R，5S)反式-3-乙基-1，5,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， 1-胺基-1-丙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， · N-甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， N-乙基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， &(1，3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯烷， 3,3,5,5-四甲基環己基甲基胺，卜胺基-1-丙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， 1-胺基·1，3,3,5(反式）-四甲基環己烷（胺基軸）， 3-丙基-1，3,5,5-四甲基環己胺半水合物， 1-胺基-]，3,5,5-四甲基-3-乙基環己烷， -23- (21) (21)200418446 1-胺基-1，3,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1，3 - _«甲基-3 -丙基ί哀己院’ 1-胺基-1，3(反式），5(反式）-三甲基-3(順式）-丙基環己 1-胺基二甲基-3-乙基環己烷， 1_胺基三甲基環己烷，順式-3-乙基-1(反式）-3 (反式）-5-三甲基環己胺， 1-胺基_1，3(反式）-二甲基環己烷， φ 1,3,3 -三甲基-5,5 -二丙基環己胺， 1-胺基-1-甲基-3(反式）-丙基環己烷， 1-甲基-3(順式）-丙基環己胺， 1-胺基-1-甲基-3(反式）-乙基環己烷， 1-胺基-1，3,3-三甲基-5(順式）-乙基環己烷， 1-胺基-1，3,3-三甲基·5(反式）-乙基環己烷，順式-3-丙基-1，5,5-三甲基環己胺，反式-3-丙基-1，5,5-三甲基環己胺， · Ν-乙基-1，3 5 3 , 5 , 5 -五甲基環己胺， Ν-甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， 1- 胺基-1-甲基環己烷， Ν，Ν-二甲基-1-胺基，1，3,3,5,5-五甲基環己烷， 2- (3,3,5,5-四甲基環己基）乙基胺， 2-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基）丙基-2-胺， 2-(1，3,3,5,5-五甲基環己基-1)乙基胺半水合物， &(1，3,3,5,5-五甲基環己基）-吡咯烷， -24- (22)200418446 Π定氫吡 ❿ 卜胺基-1，3(反式），5(反式）_三甲基環己烷’ 卜胺基-1，3(順式），5(順式三甲基環己烷，卜胺基- (1R，SS)反式·5_乙基- I，3,3·三甲基環己烷卜胺基-(1 s，S S )順式-5 -乙基-1，3，3 -三甲基環己院卜胺基-1 5 5，5 -三甲基-3 (順式）-異丙基環己烷，卜胺基-1，5，5 -三甲基-3 (反式）-異丙基環己烷，卜胺基-1-甲基-3(順式）-乙基環己烷，卜胺基-1-甲基-3(順式）·甲基環己烷， 1 -胺基-5，5 -二乙基-1 5 3，3 -三甲基環己院，卜胺基-1，353,5,5-五甲基環己烷，卜胺基-1，5,5-三甲基-3,3-二乙基環己烷， i 一胺基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， Ν-乙基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， Ν-(1，3,5-三甲基環己基）吡咯烷或六氫吡啶， >^[1，3(反式），5(反式）_三甲基環己基]吡咯烷或： [1 5 3 (順式），5 (順式）-三甲基環己基]吡咯烷或六氫啦 Ν， Ν. (1，3〇,3 3,5-四甲基環己基）吡咯烷或六氫啦D定， 3，5，5 -五甲基環己基）啦略烷或六氫姐口定 (1，3,5,5- 四甲基-3-乙基環己基）吡咯烷或六氫吡口定 ΝΊ5,5-三甲基-3,3-二乙基環己基）吡咯烷或六氫吡 -25- (23) (23)200418446 N-(l，3,3-三甲基-順式-5-乙基環己基）吡咯烷或六氫吡啶， N - [ ( 1 S，S S )順式-5 -乙基-U 3 , 3 -三甲基環己基]吡咯烷或六氫吡啶， N-(l，3,3-三甲基-反式-5-乙基環己基）毗咯烷或六氫吡啶， N-[(1R，SS)反式-5-乙基-1，3,3-三甲基環己基]吡咯烷或六氫吡啶， N-(l-乙基- 3,3,5,5-四甲基環己基）吡咯烷或六氫吡啶， N-(b丙基- 3,3,5,5-四甲基環己基）吡咯烷或六氫吡啶 N-(l,3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯烷，其旋光異構物、非對映異構物、對映異構物、水合物、其在醫藥上可接受之鹽類及其混合物。在例如美國專利申請案第〇 9 / 5 9 7，1 〇 2號及美國專利第6,034，134號中揭示尼拉密山（1-胺基-1,3，3,5,5 -五甲基環己烷）。由以下的式11 b -11 d例證通式（I)特定的1-胺基環己烷衍生物類，包括其中三個軸烷基取代基（例如，RP、R1*及 R 5)全部一起形成橋頭，產生化合物（又稱爲1 -胺基金鋼院類）之實例： (24) 200418446

lie lid

由以下的式Illa-IIIc代表特定的式⑴之卜胺基環己院衍生物類，其中n + m = 0，U、V、W、X、Y及Z形成環己烷環，以及將一或兩個R3及R4獨立經由Rp、Rq、Rf、 Rs或R5所形成的伸烷基橋與該環烷基環接合：

其中Rq、Rr、Rs、Rr及R5係如以上式（I)之定義，R6 係氫、直鏈或支鏈低碳烷基（C ! - C 6 )、直鏈或支鏈低碳烯基（C2-C6)、直鏈或支鏈低碳炔基（C2-C6)、芳基、經取代之芳基及芳基烷基，Y係飽和基，並可與R6組合，和與 •27- (25) 200418446 其附接之環碳形成碳-氫鍵，I = 〇或1，以及k = 0、1或2，並以——代表單或雙鍵。根據本發明所使用的卜胺基環己烷衍生物類的非限制性實例包括選自以下的1 -胺基金鋼烷及其衍生物類： 1 -胺基-3 -苯基金鋼烷， 1 -胺基-甲基金鋼烷， 1 -胺基-3，5 - 一^甲基金鋼丨元（美金S女）’

1 -胺基-3 -乙基金鋼烷， 1 -胺基-3 -異丙基金鋼院’ 1 -胺基-3 -正丁基金鋼烷，卜胺基-3，5 -二乙基金鋼烷， 1-胺基-3,5-二異丙基金鋼烷， 1 -胺基-3;5-二正丁基金鋼烷， 1 -胺基-3 -甲基-5 -乙基金鋼烷， 1-N-甲基胺基-3,5-二甲基金鋼烷， 1-N-乙基胺基-3,5-二甲基金鋼烷， 1-N-異丙基胺基-3,5-二甲基金鋼烷， 1-N，N-二甲基胺基_3,5_二甲基金鋼烷，甲基·N_異丙基胺基-3-甲基-5-乙基金鋼烷， 1-胺基-3-丁基-5-苯基金鋼烷， 1-胺基-3-戊基金鋼烷，卜胺基-3，5 -二苯基金鋼烷，卜胺基-3-戊基-5-己基金鋼院， 1-胺基-3-戊基-5-環己基金鋼烷， -28- (26) (26)200418446 胺基-3-戊基-5-本基金鋼院’ 1 -胺基-3 -己基金鋼烷， 1-胺基-3,5- __•己基金鋼院’ 1-胺基-3-己基-5-1哀己基金鋼院’ 1-胺基-3-己基-5-本基金鋼院’ 1 -胺基-3 - ί哀己基金鋼院’ 1 -胺基-3，5 -二環己基金鋼烷， 1-胺基-3-ί哀己基-5-本基金鋼院’ 1 -胺基-3，5 -二苯基金鋼烷， 1-胺基-3,5,7-三甲基金鋼烷，卜胺基-3,5_ __*甲基-7 -乙基金鋼院’ 1-胺基-3,5- _*乙基-7-甲基金鋼院’ 1-Ν-吡咯烷並及1-Ν-六氫吡啶衍生物， 1-胺基-3-甲基-5-丙基金鋼院’ 1-胺基-3-甲基-5-丁基金鋼院’ 1-胺基-3-甲基-5 -戊基金鋼院’ 卜胺基-3-甲基-5-己基金鋼院’ 1-胺基-3 -甲基-5 -ί哀己基金鋼院’ 1-胺基-3 -甲基-5 -本基金鋼院’ 1-胺基-3-乙基-5 -丙基金鋼院’ 胺基-3 -乙基-5-丁基金鋼院’ 1-胺基-3-乙基-5-戊基金鋼烷， 1-胺基-3-乙基-5-己基金鋼烷，胺基-3-乙基-5-ί哀己基金鋼院’ -29- (27) 200418446 1 -胺基-3 -乙基-5 -苯基金鋼烷， 1-胺基-3-丙基-5-丁基金鋼烷， 1-胺基-3-丙基-5-戊基金鋼烷， 1 -胺基-3 -丙基-5 -己基金鋼烷， 1-胺基-3-丙基-5-環己基金鋼烷， 1-胺基-3-丙基-5-苯基金鋼烷， 1-胺基-3-丁基-5-戊基金鋼烷，

1 _胺基-3 - 丁基-5 -己基金鋼烷， 1-胺基-3-丁基-5-環己基金鋼烷，其旋光異構物、非對映異構物、對映異構物、水合物、N-甲基、Ν,Ν-二甲基、N-乙基、N-丙基衍生物類、其在醫藥上可接受之鹽類及其混合物。美金胺（1 -胺基-3，5 -二甲基金鋼烷）係美國專利第 4,122,193號及第4,273,774號之主題。

通常以鹵化金鋼烷類（以溴基-或氯基金鋼烷類）之烷基化作用製備式lib及lid之1-胺基金鋼烷衍生物類，包括美金胺。以額外的鹵化及烷基化步驟獲得經二-或三-取代之金鋼烷類。或以三氧化鉻之氧化作用及以H Br之溴化作用，或以溴之溴化作用及與甲醯胺的反應，接著以水解作用引入胺基。可將胺官能根據一般公認的方法烷基化。以與甲酸氯甲酯的反應及接著以還原作用可以例如完成甲基化作用。以個別的乙醯胺之還原作用可以引入乙基。關於更詳細的合成說明，參考例如美國專利第 5,061，703 號及第6; 0 3 4,1 3 4號。可在全部倂入以供參考之於200 1 •30- (28) (28)200418446 年11月7日提出申請的臨時申請案第60/350，974號、在 2001年11月8日提出申請的第60/337,858號及在2002 年3月21日提出申請的第60/366,386號與以下的合成實例中發現上述化合物額外的合成技術。根據本發明，可以使用式（1)之1 -胺基環己烷衍生物類的原樣子或使用其在醫藥上可接受之鹽類形式’包括例如酸加成鹽類（如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽或酒石酸鹽）或具有酒石酸、馬來酸、檸檬酸或磷酸之其酸加成鹽類。此外，可以使用那些熟悉本技藝的人已知的方法生產本發明化合物的類似物及衍生物類’以其改進控制失智症的療效，即在特殊標的之受體型式上具有較高的效力及/ 或選擇性、穿透哺乳類的血-腦屏障的能力或更大或更小（例如，或更大或更小的血-腦屏障穿透速度）、較少的副作用等。可以使用在本文陳列之藥物的各種鹽類及異構物類（包括立體異構物類及對映異構物類）。”鹽類”術語可以包括自由酸或自由鹼的加成鹽類。可用於形成在醫藥上可接受之酸加成鹽類的酸實例包括無機酸類（如氫氯酸、硫酸或磷酸）及有機酸類（如醋酸、馬來酸、琥珀酸或檸檬酸等 )。可以慣用的方式可以製備所有的這些鹽類（或其它類似的鹽類）。鹽或異構物的本性不重要，其先決條件係其不具毒性及實質上不干擾預期的藥理活性。適用於劑量或量的”有效的醫療”術語係指在投予需要 -31 - (29) (29)200418446 其之哺乳類時充份引起預期的活性之化合物或醫藥組成物的量。作爲本文關於含有 1 -胺基環己烷衍生物及/或 AChEI之醫藥組成物所使用的”有效的醫療量/劑量”術語可與”有效的神經學量/劑量”術語交換使用，並指在投予哺乳類時充份產生有效的神經學反應之化合物或醫藥組成物劑的量/劑量。値得注意的是在以活性成份的組合物投藥時，則有效的組合物量可以包括或可以不包括每一種個別有效的成份量。用於說明活性成份劑量的”次臨界量”術語代表產生反應的不當的量，即小於最小的有效量的量。在相同的段落中的”次大量”術語代表產生反應之活性成份量，但不是其更大的量可達成的完全程度。與本發明的組成物結合使用的”在醫藥上可接受之”語句係指在投予哺乳類時（例如，人類）具有耐生理性及典型不會產生不希望的反應之分子實體及這些組成物的其它成份。如本文所使用的”在醫藥上可接受之”術語較佳係代表以聯邦或美國政府的法規機構所證實或在美國藥典或其它一般認知用於哺乳類之藥典所陳列之術語，更特別係用於人類。適用於本發明的醫藥組成物之”載體”術語係指與活性化合物（例如，1-胺基環己烷衍生物及/或AChEI)投藥的稀釋劑' 賦形劑或媒劑。這些醫藥載體可以係無菌液體（如水、食鹽水溶液、右旋糖水溶液、甘油水溶液）及油類（包括那些石油醚、動物、植物或合成來源的油類，$口花生油 -32- (30) (30)200418446 、大豆油、礦物油、芝麻油及類似物）。在E . W · M a r t i η 的第 18 版” Remington’s Pharmaceutical Sciences”中說明適合的醫藥載體。如本文所使用的”實驗個體”術語係指哺乳類（例如，囈齒類，如鼷鼠或老鼠）。該術語特別係指人類。 “約”或”近似”術語經常代表在20%之既定値或範圍之內，以在1 〇 %之內更佳，並還以在5 %之內最佳。另一選擇係尤其在生物系統中的”約”術語代表在約對數之範圍內 (即大小等級），以在兩個既定値之因數範圍內較佳。醫藥組成物也提供與本發明的方法有關連的醫藥組成物，其包含有效的醫療劑量之1 -胺基環己烷衍生物（如美金胺或尼拉密山）及/或有效的醫療劑量之乙醯膽鹼酯酶抑制劑 (AChEI)(如加蘭他敏、塔克寧、多奈派齊或利佛斯狄明）與視需要之額外的載體或賦形劑（全係在醫藥上可接受的）。可將該1-胺基環己烷衍生物及AChEI或調配成單一組成物或調配成可以聯合投藥的兩種單獨的組成物。較佳係將彼等調配成單一組成物或較佳係以同時投藥的兩種單獨的組成物。可將組成物以每天投藥一次或每天投藥兩次的方式調配。因此，當每一次以一或兩種不同的組成物投藥時’則可將胺基環己烷衍生物以b-i-d投藥及可將AChEI 以b_i-d投藥。或者可將胺基環己烷衍生物以b“-d投藥及可將AChEI每天投藥一次（或反之亦然）。或者可將彼等 (31) (31)200418446 每天以一種或兩種不同的組成物分別投藥一次。在揭示之組成物中，卜胺基環己烷衍生物及AChEI兩者係以有效的醫療劑量存在。應該以考慮實際的投藥模式、所投予之藥物形式、指示投藥的標識、涉及的實驗個體 (例如，體重、健康狀態、年齡、性別等）及負責的醫師或獸醫師的選擇和經驗的實驗決定最適宜有效的醫療劑量。如本文所揭示，將用於人類投藥的1-胺基環己烷衍生物類及AChEI兩者以適合的劑型及每一種藥物以每天從約1 至200毫克之劑量範圍投藥。更特定言之，較佳係將1-胺基環己烷衍生物類以5-60毫克/天之劑量投藥，並尤其係10-40毫克/天；較佳係將AChEI以1-40毫克/天之劑量投藥，並尤其係5-24毫克/天。也希望在特定的情況中將一種或其它活性成份以次大量或次臨界量投藥，以及這種投藥也在本發明的範圍內。本發明也提供製備醫藥組成物之方法，其包含以有效的醫療劑量之1 -胺基環己烷衍生物及/或AChEI與視需要一或多種在生理上可接受之載體及/或賦形劑及/或輔助物質摻合。投藥可將本發明的活性劑以包括慣用的在醫藥上可接受之無毒性載體的劑量型調配物經口服、局部、非經腸或黏膜 (例如，經口含、吸入或直腸）投藥。經常希望使用口服途徑。可將活性劑以膠囊、藥片或類似劑型經口服投藥（參 -34- (32) (32)200418446 考 Remington’s Pharmaceutical Science, Mack 5 Publishing Co·，Easton，PA)。可將經口服投藥之藥劑以時間控制釋放媒劑之劑型投藥，包括以擴散控制之系統、等滲裝置、以解離控制之基質及可食用/降解之基質。關於藥片或膠囊劑型之口服投藥，可將活性藥物組份與在醫藥上可接受之無毒性賦形劑組合，如結合劑（例如，預粉碎之玉米澱粉、聚乙烯環吡啶酮或羥丙基甲基纖維素）、塡充劑（例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它的還原和非還原糖、微結晶纖維素、硫酸鈣或磷酸氫鈣）、潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑石粉或矽酸、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、山嵛酸甘油酯、硬脂酸鈣及類似物 )、崩散劑（例如，馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉）或濕潤劑（例如，月桂基硫酸鈉）、著色劑及調味劑、白明膠、甜味劑、天然和合成膠（如阿拉伯膠、黃耆膠或藻酸鹽）、緩衝鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及類似物。關於液體劑型之口服投藥，可將藥物組份與在醫藥上可接受之無毒性及惰性載體（例如，乙醇、甘油、蠟）、懸浮劑（例如，山梨醇糖漿' 纖維素衍生物或氫化之可食用脂肪）、乳化劑（例如，卵磷脂或阿拉伯膠）、非水性媒劑（例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分餾之植物油）、保存劑（例如，對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）及類似物組合。也可以加入安定劑（如抗氧化劑’ BHA、BHT、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸）’以安定劑型。可將藥片以本技藝熟知的方法塗佈。也可將本發明的 -35- (33) (33)200418446 組成物引入例如以聚乙醇酸/乳酸（PGLA)製成之微球體或微膠囊中（參考例如美國專利第 5,8 1 4,344號、第 5,1 00,669 號及第 4,849,222 號；PCT 發表案第 W095/ 1 1 0 1 0及 WO93 /0 7 8 6 1 )。用於口服投藥之液體製劑可以採用例如溶液、糖漿、乳液或懸浮液劑型，或可將彼等以與水或其它適合的媒劑在使用之前重組的乾產物呈現。可將用於口服投藥之製劑經適當地調配，提供經控制或延遲釋放之活性化合物。在美國專利第5，3 6 6 5 7 3 8號說明以時間控制釋放之醫藥調配物的特殊實例。也可將活性藥物以脂質體輸送系統之劑型投藥，如小單層媒劑、大單層媒劑及多層媒劑。可以各種熟知的磷脂形成脂質體，如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。可將本發明的藥物使用作爲個別載體之與化合物分子偶合的單株抗體輸送。也可將活性藥物與作爲可標的之藥物載體的可溶性聚合物偶合。這些聚合物可以包括聚乙烯基環吡咯酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬醯胺-酚或以棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯-聚絲胺酸。而且，也可將活性藥物與在達成控制藥物釋放時有用的生物可降解聚合物種類偶合，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酯、聚縮醛、聚氫化吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或雙性嵌段共聚物。關於以吸入投藥，可將根據本發明的醫療劑依慣例以加壓包裝或噴霧器使用適合的推進劑（例如，二氯基二氟 -36- (34) (34)200418446 基甲烷、三氯基氟基甲烷、二氯基四氟基乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體）呈現的氣霧噴劑型式輸送。在加壓式氣霧劑之情況中，以提供閥的方式可以決定劑量型，輸送經計算的量◦可以調配包括化合物與適合的粉末基底（如乳糖或澱粉）之粉末混合物的供在吸入器或流入器中使用的例如白明膠膠囊及匣。可將本發明的調配物以經由瞬間注射或連續灌入的直接注射的非經腸方式輸送，即以經靜脈內（i.v.)、腦室內 (i.c.v·)、皮下（s.c.)、腹膜內（i.p.)、肌肉內（i.m·)、皮膚下（s.d·)或皮膚內（i.d·)投藥。可將注射用之調配物以加入保存劑的單位劑型呈現，例如，在安瓶或多次給藥量容器。可將組成物採用如在油性或水性媒劑中的賦形劑、懸浮液、溶液或乳液之類的型式，並可以包括如懸浮劑、安定劑及/或分散劑之類的調配劑。另一選擇係活性成份可以具有在使用之前以適合的媒劑（例如，消毒的無菌水）重組的粉末型式。也可將本發明的組成物調配成以直腸投藥，例如成爲栓劑或留滯型灌腸劑（例如，包括慣用的栓劑基底，如可可油或其它的甘油酯）。如本文的揭示’可將1-胺基環己烷衍生物及AChEI 與在醫藥上可接受及與活性成份相容之賦形劑混合。此外，若必要時，製劑也可以包括少量的輔助物質，如濕潤劑或乳化劑、p Η緩衝劑及/或增強醫藥組成物藥效之試劑。可將這些輔助分子以蛋白質經全身或局部投藥，或以表現 -37- (35) (35)200418446 分子編碼之載體表現方式輸送。也可以使用上述用於；ι_ 胺基環己烷衍生物類及AChEI之技術用於輸送輔助分子〇雖然可將本發明的活性劑以分次給藥量投藥，例如，以每天二或三次，以分別具有單次日劑量的1 -胺基環己院衍生物及AChEI較佳，以具有單次日劑量的兩種在一個組成物中的試劑或在同時投藥的兩個單獨的組合物中的試劑最佳。本發明也包含用於製備醫藥組成物之方法，其包含組合1-胺基環己烷衍生物及/或AChEI與在醫藥上可接受之載體及/或賦形劑。可在本發明的單位劑量中使用的1 -胺基環己烷衍生物較佳的特殊劑量包括例如5毫克、1 〇毫克、1 5毫克和 20毫克之美金胺及5毫克、10毫克、20毫克、30毫克和 40毫克之尼拉密山。可在本發明的單位劑量中使用的 AChEI較佳的特殊劑量包括例如1 .5毫克、3毫克、4.5 毫克和6毫克之利佛斯狄明，4毫克、8毫克和1 2毫克之加蘭他敏及5毫克和1 0毫克之多奈派齊。本發明也提供醫藥包裝或套組，其包含一或多個包括一或多種本發明調配物的成份之容器。在相關的具體實施例中，本發明係提供用於準備本發明的醫藥組成物之套組，該套組包含在第一個容器中的1 -胺基環己烷衍生物及在第二個容器中的AChEI，以及視需要使兩種藥物摻合及 /或使組成物投藥的指示。該套組的每一個容器也可以視 -38- (36) (36)200418446 需要包括一或多種在生理上可接受之載體及/或賦形劑及/ 或輔助物質。可以連同這些容器（類）的是以管理醫藥品或生物產品的製造、使用或銷售的政府機構規定的格式通告。該通告反映受到用於人類投藥之製造、使用或銷售機構的認可。若必要時，可將組成物以包括一或多種含有活性成份之單位劑型的包裝或分配器設計呈現。包裝可以例如包含金屬或塑料箔，如泡殻包裝。可將投藥指示附加於包裝或分配器設計中。也可以製備在可相容之醫藥載體中調配的本發明組成物，放入適當的容器中及以標籤註明指定的治療症狀。有效的劑量及安全性評估根據本發明的方法，將本文所述的醫藥組成物以有效的醫療劑量（以最低的毒性較佳）投予病患。以，，定義”爲標題之章節提供”有效的神經學劑量，，及，，有效的醫療劑量，，術語之定義。在組合時，較佳係分別使用具有會提供增強效應之劑量的卜胺基環己烷衍生物及AChEI，並最好具有在單獨投予每一種試劑時未觀察到的效應。可以使用在活體外的藥理試驗測定本發明的1 _胺基環己烷衍生物物之藥效，如測量在老鼠或人腦組織中的 [3 Η ] Μ K - 8 0 1結合之置換作用、阻斷在培育之神經元和異種表現系統中的NMDA受體通道、在活體內的抗痙攣效應、在通道阻斷與抗痙攣作用之間的相互關係、對抗腦部 -39- (37) (37)200418446 缺血之保護作用、對抗以NMDA誘發致死率的保護作用等（參考例如美國專利第5,061，703號）。可以使用熟知的方法在活體外測定本發明的 AChEI 之藥效，如Ellman等人所述之AChEI活性的分光光度測定法（Biochme· Pharmacol·，7:8 6- 95，1 996;也參考 Wenk 等人之 Life Sci·，2000，66:1079-1083)。在完整地建立本技藝的方法之後，接著在使用小動物模式（例如，鼷鼠或老鼠）的臨床前硏究測定本發明的化合物及組成物（在活體外的試驗中完整地完成其性能）有效的劑量及毒性，其中已發現卜胺基環己烷衍生物類及AChEI 兩者係有效的醫療化合物，以及其中可將這些藥物以用於人類臨床試驗所提議之相同途徑投藥。本發明較佳的動物模式係在以下的實例2所揭示之AD的轉基因模式。可先自動物模式評估本發明的方法所使用的任何醫藥組成物達到循環血漿濃度範圍（包括IC 5Q，即在有關的腦部區域中達到最大的NMDA受體活性及/或AChE酵素活性抑制作用的一半的試驗化合物濃度）的有效的醫療劑量。接著使用衍生自動物系統的劑量反映曲線測定用於在人類的初期臨床硏究之試驗劑量。在每一種組成物的安全性測定中，投藥劑量及投藥頻率應該符合或超過那些臨床試驗中的預期量。如本文所揭示，以測定在本發明的組成物中的組份劑量確定以連續或間續投予之劑量不應該超過在試驗動物中的結果及病患的個別症狀爲考慮之後所決定的量。特殊的 -40- (38) (38)200418446 劑量自然係依據給藥步驟、病患或動物患者的症狀，如年齢、體重、性別、過敏性、食料、給藥期限、在組合物中所使用的藥物、疾病的嚴重性而改變。可以上述的指標爲基準之δ式驗測定在特定的症狀下週當的劑量及給藥次數，但是可以根據開業醫師的判斷及每一位病患的情況（年齡、一般的症狀、症候的嚴重性、性別等）根據標準的臨床技術界定或做最後決定。如本文所揭示，適當的丨_胺基環己院衍生物劑量通常係在以每公斤體重計0 . 〇丨.〇〇毫克之範圍內，以及適當的AChEI劑量通常係在以每公斤體重計0.015-0.57毫克之範圍內。可在實驗動物中以標準的醫藥步驟測定本發明組成物之毒性及療效，例如，測定LD5Q (使50%群數致死之劑量 )及E D 5 〇 (使5 0 %群數有效的治療劑量）。在療效與毒性效應之間的劑量比係醫療指數，並可將其以ED5G/LD5()之比表示。以展現大的醫療指數之組成物較佳。在調配供人類使用的劑量時可以使用來自動物硏究所獲得的數據。卜胺基環己烷衍生物類及A C h E I對人類有效白勺醫療劑量以位於在循環濃度之範圍內較佳，包括具有少量或不具任何毒性之ED 5〇。例如，美金胺的這種有效的醫療循環濃度係1微克分子量及塔克寧（AChEI)係8-30毫 Μ 克分子量（Roberts 等人之 Eur· J· Clin. Pharmacol.， 1 9 9 8，5 4:72:1-724)。可將給藥在依據所使用之劑型及所使用的投藥途徑所定之該範圍內改變。理論上應該以每天使用每一種藥物的單一劑量。 -41 - (39) (39)200418446 本發明的藥物組合物不僅在比較低的劑量下非常有效，並也具有低毒性及產生小的副作用。事實上本發明的 AChEI唯一常見的副作用係少許的胃刺激現象（以例如噁心、腹瀉或嘔吐反映），同時因爲使用本發明的卜胺基環己烷衍生物類而最常見的副作用係輕微的運動及辨識力減弱（以例如噁心、嘔吐、頭暈或精神昏亂反映）。【實施方式】 A。合成實例只以例證方式提供以下的合成實例，並不是將其解釋成限制本發明。流程：合成實例1及2

-42- (40) (40)200418446 合成實例1 . 3,3,5,5-四甲基-1-乙烯基環己胺氫氯酸鹽（5) a) 2-(3,3,5，5-四甲基環己叉基）醋酸乙酯（2) 將以小份量及同時以冰水冷卻之N a Η ( 8.8公克，2 2 2 毫莫耳，在礦物油中的6 0 %懸浮液）加入在氬氣下在無水 THF(180毫升）中的亞磷羧基醋酸三乙酯（4 9.3 2公克，222 毫莫耳）之攪拌溶液中。在室溫下持續攪拌1小時，接著經1〇分鐘加入3,3,5,5-四甲基環己酮（30.85公克，200毫莫耳）之溶液，並將所得混合物回流22小時。接著將其倒在冰上（400公克），將產物以二乙醚（4x150毫升）萃取，並將萃取物經MgS04乾燥。在將溶劑在真空中蒸發之後，將油性殘餘物在1 4 5 t (1 1毫米Hg)下蒸餾，得到成爲油之 36.8 公克（86%)2。iH NMR(CDC13，TMS) (5 :0.96 及〇·98(總計 12H,兩者係 s，3.5-CH3); 1·27(3Η，t，CH3·乙基 );1·33(2Η, m5 4_CH2); 1.95 及 2.65(總計 4H，兩者係 s， 2,6-CH2); 4.14(2H，q，CH2-乙基）及 5.69ppm(lH，s，=C-H) b)2-(3,3,5,5-四甲基環己叉基）乙醇（3) 將在醚（20毫升）中的醋酸酯2(3.2公克，15毫莫耳）之溶液逐滴加入在無水醚（60毫升）中的LiAlH4(1.7公克 ’ 4 5毫莫耳）之攪拌溶液中，同時以冰水冷卻。持續攪拌 1小時，並以水破壞殘餘的LiA1H4。將水層分開及以醚 (30毫升）萃取兩次。將合倂的萃取物以食鹽（50毫升）淸洗 -43 - (41) (41)200418446 及經MgS04乾燥。在真空下濃縮之後，將油性殘餘物以 Kugelr〇hr短路徑蒸餾作用（ 1 5 0- 1 70 °C，11毫米Hg)純化，得到成爲油之3(2.3公克，89%)。4 NMR(CDC13， TMS) (5 :0.92(6H， s， 3,5-CH3)； 1·1〇(1Η， br s， OH); 1 ·28(2Η，s，4-CH2); 1 .87 及 1 .94(總計 4H，兩者係 s，SJ- CH〕）； 4·16(2Η5 d， 7HZ， CH20) 及 5.50ppm(lH, t， 7Hz， =C-H) 〇〇2,2,2-三氯基-N-(3,3,5,5-四甲基-卜乙烯基環己基）乙醯胺（4) 將NaH(0.22公克，在礦物油中的55%分散液（0.22毫莫耳））加入在二乙醚（5毫升）中的醇3(0.8公克，4·7毫莫耳）之溶液中。將反應混合物冷卻至-1 〇 °C ’並逐滴加入在二乙醚（3毫升）中的三氯基乙腈（0.68公克，4.7毫莫耳）之溶液。允許溶液溫熱至室溫及將溶劑蒸發。將包括甲醇 (〇 · 0 1 8毫升）之戊烷（8毫升）加入殘餘物中。將所得混合物經由C鹽墊過濾及蒸發。將殘餘油溶解在二甲苯（1 0毫升 )中及回流1 〇小時。將大量的二甲苯在減壓下（1 1毫米 H g)蒸餾及將殘餘物在矽膠上的閃蒸色層分離法（己烷’ 10 :1之己烷-醋酸乙酯）純化，得到成爲油之4(0.98公克’ 66%)。4 NMR(CDC13，TMS) (5 :〇.95(6H，s，3,5_CH3); 1 · 1 8 (6 Η，s，3，5 - C Η 3); 1 · -1 · 5 (2 Η，m，4 - C Η 2); 1 · 3 2 (2 Η，d， 15Hz，2,6-CH2); 2·15(2Η，d5 15Hz，2,6-CH2); 5·08(1Η，d， 11Hz，=CH2); 5.13(1H，d，18Hz5 =CH2); 5.85(1H，dd，18 -44- (42) 200418446 及 11Hz，-HC = )及 6.7ppm(lH，br s，NH)。 d)3,3,5,5-四甲基-1-乙烯基環己胺氫氯酸鹽（5)

將在DMSO(3毫升）中的醯胺4(0.32公克，1毫莫耳）與粉狀NaOH(0.4公克，1〇毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌7天。將反應混合物以h20 (20毫升）稀釋及在室溫下攪拌隔夜。將產物以己烷（3x10毫升）萃取。將合倂的萃取物以食鹽水（20毫升）淸洗，經NaOH乾燥及經由C鹽墊過。將在無水乙醚（〇·5毫升）中的4毫克分子量HC1加入所獲得的溶液中，並將溶劑蒸發。將殘餘物以乙腈（1 0毫升）處理，並在過濾器上收集沉澱物及在真空中經P205乾燥，得到成爲無色固體之5(0.12公克，53%)。4 NMR(CDC13 ，TMS)5 :0.98 及 1.01(總計 12H，兩者係 s，3,5-CH3); 1.19 及 1·29(總計 2H,兩者係 d，14Hz，4-CH2); 1.62(2H5 d5 13·5Ηζ，2,6-CH2); 1·72(2Η，br s5 H20); 2.16(2H，d5

13·5Ηζ，2,6-CH2); 5.46 及 5·73(2Η，兩者係 d，1 8 及 1 1 Η z， = CH2); 6.16(1H, dd? 18 及 11Hz，= C H)及 8 · 2 4 p p m ( 3 H 5 br s，NH3 + )。合成實例2 叱3,3,5,5-五甲基-1-乙烯基環己胺氫氯酸鹽（7) a)3,3,5,5-四甲基-卜乙烯基環己基胺基甲酸甲酯（6) 將在THF(6毫升）中的胺氫氯酸鹽5(0.25公克，1.2 毫莫耳）與Na2CO3(0.73公克，6.9毫莫耳）之混合物在室 -45- (43) (43)200418446 溫下攪拌1小時。加入氯基甲酸甲酯（〇·27毫升，3.45毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌1 5小時。將混合物以二乙醚（20毫升）稀釋，過濾及蒸發至乾燥。將粗產物在矽膠上以閃蒸色層分離法（1 〇 : 1之輕石油醚-醋酸乙酯）純化，得到成爲無色固體之6 (0.24公克’ 87%)，具有熔點 61-63。〇。iH-NMRCCDCh，TMS) 5 :0.92 及 1.15(總計 12H，兩者係 s，3,5-CH3); 1 ·00-1 ·40(4Η，m，4-CH2 及 2,6-CH); 2.00(2H? d? 14Hz? 2,6-CH); 3.62(3H, s? CH3N); 4.72 (1H5 br s, NH); 5.00 及 5.06(總計 2H，兩者係 d，10.5 及 17Hz，=CH2)及 5 · 8 3 ppm( 1 H，dd，10.5 及 17Hz，=CH)。 b)N，3,3,5,5-五甲基-卜乙烯基環己胺氫氯酸鹽（7) 將在THF(22毫升）中的LiAlH4(0.28公克，7·4毫莫耳）與胺基甲酸酯6(0.22公克，0.92毫莫耳）之混合物回流 1 2小時。接著將其在冰浴中冷卻，並逐滴加入水（20毫升 )。將所得懸浮液以己院（3 X 2 0鼋升）卒取，並將合倂的萃取物以食鹽水（20毫升）淸洗。將萃取物經NaOH乾燥，過濾及以在二乙醚中的2 · 4克分子量H C 1溶液（1毫升）處理。將所得懸浮液蒸發至乾燥。將殘餘物以二乙醚（1 0毫升）及乙腈（1毫升）處理。在過濾器上收集沉澱物及在真空中經Ρ2〇5乾燥，得到成爲無色固體之7(0.11公克，52%)。 W-NMRiCDCl^TMSW :1.00 及 1.02(總計 12Η，兩者係 s5 3,5_CH3); 1.23 及 1·32(總計 2H，兩者係 d，15Hz 4 - CH2); 1·72(2Η，d，13Hz，2,6-CH); 2·15(2Η，d，13HZ，2,6- (44) (44)200418446 011);2.45(31"1，15]^，（^31^);5.64及5.69(總計2：9，兩者係 d，11 及 1 7Hz，=CH2); 5.98(1H，dd，1 1 及 17Hz，=CH)及 9.30ppm(2H，br s，NH3 + )。流程：合成實例3及4

合成貫例3 1-¾丙基-3,3,5,5-四甲基環己胺氫氯酸鹽（11) a)l-烯丙基-3,3,5,5_四甲基環己醇（8) 將在無水H (2〇毫升）中的3,3,5,5_四甲基環己酮（3 86 公克’ 2 5毫旲耳）之溶液逐滴加入攪拌的1克分子量烯丙基溴化鎂的醚溶液（6 〇毫升，6 0毫莫耳）中。將混合物在 •47- (45) (45)200418446 室溫下攪拌1小時及在回流下沸騰l 〇分鐘。接著將其以冰水冷卻及以飽和水性NH4C 1(40毫升）小心處理。將有機層分開，並以水及食鹽水淸洗。在經無水M g S Ο 4乾燥之後，將溶液在真空中濃縮。將殘餘物在減壓下分餾，得到 3·5 公克（72%)8，具有沸點 9 8 - 1 00 °C /12 毫米 Hg。h NMR (CDCl3，TMS)5:0.88(6H，s53,5-CH3eq);1.20(6H，S，355-CH3ax); 0·95-1·60(6Η，m，2,4,6-CH2); 2·15(2Η，d，7·5Ηζ， C Η 2 C =); 4.9 5 - 5 · 3 0 ( 2 Η，m，= C Η 2 )及 5 · 6 5 - 6.2 0 p p m ( 1 Η，m， = CH)。 b)l -烯丙基-1-豐氮基- 3,3,5,5·四甲基環己院（9)及l -甲基_ 2-(3,3,5,5-四甲基環己叉基）乙基疊氮化物（10) 將疊氮基三甲基甲矽烷（12毫莫耳）加入在氬氣下在無水苯（20毫升）中的環己醇8(1.96公克，1〇毫莫耳）之溶液中。將BF3*OEU(12毫莫耳）經由針筒在20分鐘之內緩慢加入該冷卻（5 °C )溶液中。將混合物攪拌6小時，接著緩慢加入水。將有機層分開，並以飽和水性N a H C Ο 3及以食鹽水淸洗，並經Mg S 〇4乾燥。以過濾作用及溫度維持在 2 5 °C以下的溶劑蒸發作用得到油，將其在矽膠上以管柱色層分離法（輕石油醚）分開。收集具有Rf 〇.85(己烷）之餾份。以溶劑的蒸發作用提供成爲無色油之9(0.26公克， 1]·7〇/。）。iH NMR(CDC13，TMS)5 :〇.89(6H，s5 3,5-CH3eq); 〇.90(lH，d，14Hz，4-CHax); 1·〇5(2Η，d，14Hz，2,6-CHax); 1.18(6H， s， 3,5-CHsax)； 1.37( 1H，d， 14Hz? 4-CHeq); (46) (46)200418446 1.60(2H，d，14Hz, 2,6 - C H e q); 2.2 9 (2 H, d，7 H z，C H 2 C =); 4·95-5·25(2Η，m，=CH2)及 5.65-6.15ppm(lH，m，=CH)。以另一餾份（Rf 0.65(己烷））的蒸發作用得到成爲無色油之 0.425 公克（20.3o/c))疊氮化物10。】HNMR(CDCI3，TMS)5 :〇·91(6Η， s)， 0.94(3H， s)及 0 · 9 6 ( 3 Η， s，3，5 5、C Η 3); 1·23(3Η，d，6.5Hz，卜CH3); 1·26(2Η，s，4’-CH2); 1.89(2Η5 s)及 1J6(2H，s，2，，6，-CH2); 4·31(1Η，dq，6·5 及 9·5Ηζ，卜 CH)及 5.21ppm(lH，dm，9.5Hz，=CH)。 c)i-烯丙基- 3,3,5,5-四甲基環己胺氫氯酸鹽（11) 將在無水醚（4毫升）中的疊氮化物9(0.221公克，1.0 毫莫耳）之溶液在1 〇分鐘之內逐滴加入在醚（1 0毫升）中的氫化鋰鋁（0.1 5 2公克，4毫末耳）之攪拌懸浮液中。將混合物攪拌4小時，接著將其以20%水性NaOH(8毫升）處理。將水層分開及以二乙醚（2x15毫升）萃取。將合倂的有機萃取物以食鹽水淸洗及經NaOH乾燥。將過濾之溶液以在二乙醚中的無水H C 1溶液處理及蒸發。將無水二乙醚加入固體殘餘物中，並在過濾器上收集及以無水醚淸洗，得到成爲無色固體之11(0.105公克’ 47%)。NMR(CDC13， TMS)(5:1.03(6H， s， 3,5-CH3eq); 1.06(6H， s， 3,5-CH3ax); 1 .29(2H5 s， 4-CH2)； 1.63(2H， d， 1 3 H z， 2 5 6 - C H a x); 1.80(2H? d? 13Hz, 2?6-CHeq)； 2.71(2H? d? 7Hz? CH2C = ); 5 . 1 0-5 ·40(2Η, m， -CH2)； 5 · 7 5 - 6.2 5 ( 1 H， m， =CH)及 8.25ppm(3H，br s，NH3 + )。 -49- (47) (47)200418446 合成實例4 l-(3,3,5,5-四甲基環己叉基）-2-丙胺氫氯酸鹽（24) 將在無水二乙醚（4毫升）中的1-甲基_2-(3,3,5,5 -四甲基環己叉基）乙基疊氮化物（10)(0.33公克，1.5毫莫耳）之溶液在1 0分鐘之內逐滴加入在醚（1 5毫升）中的氫化鋰銘 (0 · 1 5 2公克，4毫末耳）之攪拌懸浮液中。將混合物攪拌4 小時，接著將其以20%水性NaOH(8毫升）處理。將水層以醚（2x15毫升）萃取。有機萃取物合倂，以食鹽水淸洗及經N a Ο Η乾燥。將過濾之溶液以在醚中的無水H C 1溶液處理及在真空中蒸發。將無水醚加入固體殘餘物中，並在過濾器上收集及以無水醚淸洗，得到成爲無色固體之 24(0.18 公克，54%)。4 NMR (CDC13，TMS)5 :0·89(6Η， s)，〇·92(3Η，s)及0.98(31^，3，3,55，彳113);1.27(211，3，4，-CH2);1.4 7(3H，d，6.5Hz，3-CH3);1.84(lH,d，13.5Hz;2，-CH); 1·87(2Η，s，6，-CH2); 2.06(1H，d，13·5Ηζ，2，-CH); 4.17(1H5 dq5 6.5 及 9.5Hz，2-CH); 5.35(1H，d，9·5Ηζ， = CH)及 8.25ppm(3H，br s，NH3 + )。流程：合成實例5、6及7 -50- (48) 200418446

13R=H，14R=Me 仍合成實例5 3) 的水的 δ Γ- s? 40 鹽毫物接烯丙基- 3,3,5,5-四甲基環己基）六氫吡啶氫氯酸鹽（1 四甲基-1-環己烯基-1)六氫吡啶（12) 其係以六氫吡啶（1 · 2當量）與3，3，5，5 -四甲基環己酮濃縮作用所製得的，其係藉由在苯中加熱，以共沸移除份。以在真空蒸餾條件下（100 °C /10毫米Hg)移除原料方式獲得粗產物。琥珀色油。4 NMR(CDC13，TMS) :〇·94(6Η5 s)及〇·97(6Η，s，3，，5，-CH3); 1·25(2Η，s，l CH2); 1 ·40-1·70(6Η，m，六氫吡啶 3，4，5 - C Η 2); 1 · 7 6 ( 2 Η， 6’-CH2); 2.60-2.8 5 (4Η? m?六氫吡啶 2,6-CH2)及 4. ppm(lH，s，=CH)。 b)l-(l-細丙基- 3,3,5,5-四甲基ί哀己基）六氯批卩定氨氯酸 (13) 將醋酸（0.675公克，11.25毫莫耳）加入在THF(20 升）中的烯胺12(2.1公克，9毫莫耳）之溶液中。將混合攪拌5分鐘，並加入鋅粉（0.74公克，11.25毫莫耳）。 -51 - (49) (49)200418446 著逐滴加入在THF(5毫升）中的烯丙基溴（1.63公克，13.5 毫莫耳）之溶液，並將混合物在室溫下攪拌6小時。加入水性Na2C03，並將所得混合物以醚萃取。將萃取物以食鹽水淸洗，經無水M g S Ο 4乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上以管柱色層分離法（己烷，在己烷中的 5%£1〇八〇分開。收集具有1^〇.85(13:2之己烷-£1〇八〇之餾份，蒸發及以在醚中的無水H C 1溶液處理。收集沉澱物及以己烷-EtOAc混合物淸洗，得到成爲無色固體之 13(0·79 公克，29%)。NMR (CDC13，TMS)5 :1·〇7(6Η， s5 3，，5，，CH3eq); l.l〇(6H，s5 3，，5，-CH3ax); 1·34(1Η，d， 12.2Hz)及 1.45(1H，d，12.2Hz，4、CH2); 1·70-1·95(6Η，m， 2’，6’-CHax 及六氫吡啶 3,5-CH5 4-CH2); 2.37(2H5 d， 13.4Hz, 2’，6’-CHeq); 2.40_2.70(2H，m，六氫·ιι定 3,5-CH)· 2·76(2Η，d，7.2Hz，CH2C = ); 2.75 -3.00(2H，m，六氫批陡 2 5 6 - C Η); 3.6 4 (2 H ? d， 1 1.6Hz,六氫 ΰ比 Π定 2 ? 6 - C Η) * 5.13(1H，d，9·6Ηζ)及 5·24(1Η，d5 17.8Hz，=CH2); 5 8 5 _ 6·15(1Η，m，=CH)及 1 0 · 7 2 p p m ( 1 Η，b r s，N Η) 〇合成實例6 1_[3;3,5,5-四甲基-1-(3-甲基-2-丁烯基）環己基]六氮卩比陡氫氯酸鹽（1 4) 其係根據用於化合物1 3之步驟（合成實例5，b)自六氫吡啶12所製得的，使用4_溴基-2-甲基-2-丁燦代替少希丙基溴。產量：20%。NMR(CDC13，TMS) δ ·] .· U 7 及 (50) 200418446 1.08(總計 12H,兩者係 s，3，，5，-CH3); 1.32 及 1.44(2H，兩者係 d，14.2Hz，4、CH2); 1.69 及 1.76(6H,兩者係 s， = C(CH3)2)； 1 ·68-1 ·96(4Η，m，3,5-CH 及 4-CH2); 1.84(2H， d，13.4Hz，2，，6、CHax); 2.31(2H，d，13„4Hz, 2，，6，-CHeq); 2·40-2·80(4Η，m，N(CH)2，3,5-CH); 2.60(2H，d，7.2Hz， CH2C = ); 3,63(2H, d3 10.4Hz, N(CH)2)； 5.31(1H? t? 6.8Hz, = CH)及 10.55ppm(lH，br s，NH)。

合成實例7 l-[3,3,5,5-四甲基-1-(2-丙炔基）環己基]六氫吡啶氫氯酸鹽 (15) 其係根據用於化合物1 3之步驟（合成實例5，b)自六氫吡啶1 2製得的，使用3 -溴基丙炔代替烯丙基溴。產量 ·· 6%。4 NMR (CDC13，TMS) 5 : 1 ·07(6Η，s，3，，5，- CHseq)； 1.11(6H，s，3，，5、CH3ax); 1.23 及 1.44(總計 2H，

兩者係 d，14·3Ηζ, 4’-CH2); 1.75-2·00(4Η，m，六氫吡啶 3,5-CH, 4-CH2); 1 .9 1 (2H? d， 13·2Ηζ， 2，，6，-CHax); 2.28(1H? s，HCC); 2.34(2H，d，13.2Hz，2，，6，-CHeq); 2.40-2.70(2H; m?六氫吡啶 3，5 - C H); 2 · 8 1 (2 H，s， C H 2 C C ); 2·85-3·10(2Η，m,六氫吡啶 2,6-CH); 3·69(2Η，d，10·2Ηζ, 六氫吡啶 2,6-CH)及 11.12ppm(lH，br s，NH)。流程：合成實例8及9 -53- 200418446

1 DPPA，Et3N, 苯，回流

Me 2. aq. HC1 3. MeCN,回流 Me

NH2*HCI Me 32 1.LiAIH4> THF v 2.HCI, Et20

合成實例8 2-(3,3,5,5-四甲基-1-乙烯基環己基）乙胺氫氯酸鹽（19) 叫2-(3,3,5,5-四甲基-1-乙烯基環己基）醋酸乙酯（16) 將原醋酸三乙酯（18.6毫升，102毫莫耳）、2-(3, 3，5,5-四甲基環己叉基）乙醇（3)(4.63公克，25.4毫莫耳 )與丙酸（0.19毫升，2.5毫莫耳）之混合物在145°C下加熱 1 0小時。將乙醇在反應過程自混合物蒸餾。將反應混合物冷卻及倒入水（100毫升）中。將水相以己烷（2x50毫升）萃取，並將合倂的有機相以5 %水性κ H S Ο 4 (5 0毫升）及食鹽水（5 0毫升）淸洗。將萃取物經μ g S 0 4，過濾及蒸發。將殘餘物在矽膠上以閃蒸色層分離法（輕石油醚及1 〇〇 : 2之輕石油醚-醋酸乙酯）純化，得到成爲油之16(4.64公克， 73%)。】H-NMR(CDC13，TMS) (5 :0·91(6Η，s5 3,5-CH3); 1·01(6Η，s，3,5-CH3); 1·23(3Η，t，7Hz，乙基 CH3); 1·00- -54 - (52) (52)200418446 1·30(4Η，m，4-CH2 及 2,6-CH); 1·86(2Η，d，13Hz，2,6-CH); 2.22(2H，s，CH2C = 0); 4.08(2H，q，7Hz，乙基 CH2); 5.06 及 5.07(總計 2H，兩者係 d，1 1及17·5Ηζ，=CH2)及 5.95ppm(lH，dd，11 及 17·5Ηζ，-CH = ) 〇 b)2-(3,3,5,5-四甲基-1-乙烯基環己基）醋酸（17) 將在甲醇（26毫升）中的NaOH(1.03公克，25.8毫莫耳）及醋酸酯1 6 (1 · 3公克，5 . 1 5毫莫耳）之溶液回流3小時。將混合物冷卻至室溫及倒入水（1 0 0毫升）中。將水相以濃縮水性HC1酸化及以己烷（3x30毫升）萃取。將合倂的有機相以食鹽水淸洗及經CaCl2乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物在矽膠上以閃蒸色層分離法（1 〇 : 1之輕石油醚-醋酸乙酯）純化，得到成爲無色固體之1 7 ( 〇 . 7公克，7 1 % )，具有熔點 92-94 °C 。W-NMRCCDCh，TMS) 5 :0·92(6Η，s， 3，5 - C Η 3); 1 · 〇 2 (6 Η，s，3，5 - C Η 3); 1 · 0 〇 - 1 · 3 0 (4 Η，m，4 - C Η 2 及 2,6，CH); 1·90(2Η5 d， 14Hz， 2,6-CH); 2·27(2Η， s， CH2C = 0); 5·11 及 5.13(總計 2H,兩者係 d5 11 及 18Hz5 = CH2); 5·99(1Η，dd5 18 及 11Hz，=CH)及 l〇.80ppm(lH，br s，COOH)。 c)2-(3,3,5,5 -四甲基-1-乙烯基環己基）乙醯胺（18) 將N -經基號拍釀亞肢（〇·25公克，2.2毫莫耳）及 Ν,Ν，-二環己基碳化二醯亞胺（0·45，2.2毫莫耳）加入在 THF(5毫升）中的環己基醋酸17(0.45公克，2毫莫耳）之 -55- (53) (53)200418446 溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 8小時及在冰浴中冷卻。加入一份25 %水性ΝΗ40 Η (2毫升），並將混合物在室溫下攪拌2小時。將沉澱物過濾及以二乙醚（3 0毫升）淸洗。將過濾物的有機相分開，並以5%水性KHS04(1〇毫升）及食鹽水淸洗。將萃取物經Mg S04乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物在矽膠上以閃蒸色層分離法（4 : 1至1 : 1之輕石油醚-醋酸乙酯）純化，得到成爲無色固體之18(0.34公克，76%)，具有熔點 44-46 T：。W-NMRCCDCh，TMS) 5 :0.9 1 (6 H ? s， 3?5-CH3)； 1.02(6H， s? 3?5-CH3)； 1 .〇〇- 1 ·30(4Η，m5 4-CH2 及 2,6-CH); 1 ·85(2Η，d5 1 4 H z，2，6 - C H ); 2.13(21^5，（：《：20 = 0);5.18及5.19(總計2：«5兩者係（1，18 及 11Hz，=CH2); 5.40 及 5.60(總計 2H，兩者係 br s, NH2) 及 6.03ppm (1 H，dd，18 及 11Hz，=CH)。 d) 2-(3,3,5,5-四甲基-1-乙烯基環己基）乙胺氫氯酸鹽（19) 將在THF(18毫升）中的LiAlH4(0.41公克，11毫莫耳 )與醯胺18(0.30公克，1.4毫莫耳）之混合物回流17小時。接著將其在冰浴中冷卻，並逐滴加入水（3 0毫升）。將所得懸浮液以己烷（3x30毫升）萃取，並將合倂的有機相以食鹽水淸洗。將萃取物經NaOH乾燥，過濾及濃縮成〜1〇毫升體積。加入在二乙醚中的4.8克分子量HC1溶液（1毫升 )，並將所得懸浮液蒸發至乾燥。將殘餘物以乙腈（5毫升）處理，在過濾器上收集沉澱物及在真空中經NaO Η乾燥，得到成爲無色固體之 19(0.16 公克，50%)。 (54) (54)200418446 NMR(CDC13，TMS) δ :0·89(6Η，s，3?5-CH3); l.〇2(6H? s; 3,5-CH3); 0·90_1.80(8Η， m，環質子及乙胺 _ 2 _ C H 2 ); 2·92(2Ηζ，br s，CH2N); 5.05 及 5.15(2H，兩者係 d5 18 及 11Hz， -CH2)； 5.77(1H, dd? 18 及 11Hz， =CH)及 8.10ppm(3H5 br s，NH3 + )。合成實例9 3-(3，3,5,5-四甲基環己叉基）丙胺氫氯酸鹽（32) 將三乙胺（0.25毫升，1.76毫莫耳）及二苯磷醯基疊氮化物（0.38毫升，1.76毫莫耳）加入在苯（6毫升）中的酸 17(0.36公克，1.6毫莫耳）之溶液中。將混合物回流2小時，冷卻至室溫及蒸發至乾燥。將冷的（〜5 °C )濃縮水性 HC1 (3毫升）加入殘餘物中。將所得混合物在室溫下攪拌 18小時及以加入10°/。水性NaOH製成強鹼性。將己烷（20 毫升）加入混合物中及將兩相過濾。將沉澱物以己烷（2x5 毫升）及水（2x5毫升）淸洗。將過濾物的有機相分開。將水相以己烷（2x10毫升）淸洗。將合倂的有機相以食鹽水（10 毫升）淸洗，經NaOH乾燥及過濾。加入在二乙醚中的4.8 克分子量HC1溶液（1毫升），並將所得懸浮液蒸發。將殘餘物自乙腈再結晶及在真空中經P205乾燥，得到成爲無色固體之 32(0.1 公克，43%)。W-NMR: (CDC13，TMS)(5 :0.90 及 0.92(總計 12H，兩者係 s，c - H e x - 3，5 - C Η 3 ); 1·23(2Η，s，c-Hex-4-CH2); 1.86 及 1.92(總計 4H，兩者係 s， c-Hex-2.6-CH2)； 2·49(2Η， q， 7Hz，丙胺-2，CH2); (55) 200418446 2.98(2H，t，7Hz，丙胺-1-CH2); 5.15(lHz，t，7Hz，=CH-)及 8.3〇ppm(3H，br s，NH3 + )。流程：合成實例】〇及1 l

Me

Me 1

CN 1. LiAIH4, ZnCI2 2. HCI, Et20

NH2* HCI 合成竇例1 0 2-(3，3,5, 5-四甲基環己叉基）乙胺氫氯酸鹽（22) a)3,3,5,5-四甲基環己叉基乙腈（20) 將在礦物油中的60%NaH分散液（0.96公克，24毫莫耳）加入在THF (30毫升）中的氰甲基膦酸二乙酯（4·25公克 ’ 24毫莫耳）之溶液中，同時以冰水冷卻。將混合物攪拌 3〇分鐘，並逐滴加入在THF(10毫升）中的3,3,5,5-四甲基環己酮（3.0 8公克，2 0毫莫耳）之溶液。移開冷卻浴及將混合物在室溫下攪拌72小時。將其倒入冰水（1⑽毫升）中及以二乙醚（3 X 5 0毫升）萃取。將合倂的有機相以食鹽水淸洗，經Mg S04乾燥，過濾及蒸發。將粗產物在矽膠上以閃蒸色層分離法（10 : 1之輕石油醚-醋酸乙酯）純化，得到成 -58- (56) (56)200418446 爲無色油之 2 0(2.3 8 公克，71%)。iH-NMRCCDCh，TMS) d :0.97 及 1·〇1(總計 12H，兩者係 s，3，，5，-CH3); 1.36(2Η， s5 4、CH2); 2·01 (2Η，s，2’-CH2); 2.26(2Η，s5 6、CH2)及 5. 14ppm(lH, s，二CH)。 b)2-(353,5,5·四甲基環己叉基）乙胺氫氯酸鹽（22) 將在二乙醚（30毫升）中的LiAlH4(0.68公克，18毫莫耳）之懸浮液在冰浴中冷卻及加入在二乙醚中的1克分子量ZnCl2溶液（9毫升，9毫莫耳）。將所得混合物攪拌15 分鐘，並以維持在〇-5 °C之溫度下逐滴加入在二乙醚（30 毫升）中的腈2 0 (1公克，6毫莫耳）之溶液。接著移開冰浴及將混合物在室溫下攪拌24小時。加入水（3 〇毫升）及 2 0%水性NaOH(20毫升），同時以冰浴冷卻。將水相以二乙醚（4 X 5 0毫升）萃取。將合倂的有機相以食鹽水（5 〇毫升）淸洗及經 NaOH 乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物以 Kugelrohr短路徑蒸餾作用（i60°C/20毫米Hg)純化。將蒸態物以二乙醚稀釋，並加入在二乙醚中的4.8克分子量 H C 1溶液（3毫升）。在過濾器上收集所得沉澱物，以二乙醚（3 X 5毫升）淸洗及在真空中經ν a Ο Η乾燥，得到成爲無色固體之 22。j-NMR^CDCh，TMS)(5:0.91 及 0.92(總計 12H，兩者係 s，3，，5，-CH3); 1·28(2Η，s，4、CH2); 1·89 及 1 · 9 3 (總計 4 Η，兩者係 s，2，，6，- C Η 2); 3 6 2 (2 Η，d，7 Η ζ， CH2N); 5.41(1Η, t5 7Hz，-OCH)及 8.3ppm(3H5 br s5 ΝΗ3 + ) (57) 200418446 合成實例1 1 2-(3,3,5,5-四甲基環己叉基）丙胺氫氯酸鹽（23) &)2-(3,3,555、四甲基環己叉基）丙腈（21) 其係根據用於化合物20之步驟（合成實例1 〇，a)使用 (1 -氰乙基）膦酸二乙酯所製得的。獲得成爲無色油之腈2 i ，具有 41〇/〇產量。h-NMR: (CDC13，TMS)(5 :0·96 及 1·00(總計 12Η，兩者係 s5 c-Hex-3,5-CH3); 1·34(2Η，s5 c-Hex-4-CH2); 1·91(3Η，s，丙腈-3-CH3); 2.04 及 2.28ppm( 總計 4 H，兩者係 s，c _ h e x - 2，6 - C H 2 )。 b)2-(3,3,5,5-四甲基環己叉基）丙胺氫氯酸鹽（23)

其係根據用於化合物22之步驟（合成實例1 〇，b)自腈 2 1所製得的。獲得成爲無色固體之胺氫氯酸鹽〕]。1：»-NMR: (CDC13，TMS)5 :0.92 及 0·93(總計 12H，兩者係 s， c-Hex-3,5-CH3)； 1.27(2H? s9 c - H e x - 4 - C Η 2) ； 1.89(3H? s? 丙胺-3-CH3); 1.99 及 2.01(總計 4H，兩者係％(：-：^\-2,6-CH2)； 3.64(2H? br s?丙胺-1 - C H 2)及 8.4 0 p p m ( 3 H 5 b r s， NH3 + ) o 流程：合成實例1 2 -60- (58) (58)200418446

合成實例1 2 (£，2)-1-(3,3-二乙基-5,5-二甲基環己叉基）-2-丙胺氫氯酸鹽（28) a) 1-烯丙基-3,3-二乙基-5,5-二甲基環己醇（26) 將在無水醚（5毫升）中的3,3 -二乙基- 5,5 -二甲基環己酮（25)(1.47公克，8.06毫莫耳）之溶液逐滴加入攪拌的1 克分子量烯丙基溴化鎂之醚溶液（20毫升，20毫莫耳）中。將混合物在室溫下攪拌1小時及在回流下沸騰1 〇分鐘。接著將其以冰水冷卻及以飽和水性NH4C1(40毫升）處理。將有機層分開，並以水及食鹽水淸洗。在經無水Mg S04 乾燥之後，將溶液在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上以管柱色層分離法（輕石油醚）純化。收集具有R f 0 · 7 ( 1 3 ·· 2之己烷：EtOAc)之餾份。以溶劑的蒸發作用供給成爲無色油之 26( 1.3 5 公克，74%) 。 NMR(CDC13 ， TMS) (5 :0.74(6H，t，7Hz，乙基之 2CH3); 〇·88(3Η，s，5-CH3eq); 1.19(3H，s，5-CH3ax); 0·80-2·05(10Η，m，2,4,6-CH2 及乙基 -61 - (59) (59)200418446 之 2CH2); 2·14(2Η，d5 7Hz5 CH2C = ); 4·95-5·30(2Η，m， = CH2)及 5.6 5 - 6.2 0ppm(lH，m，=CH)。 1))(£，2)-1-甲基_2-(3,3-二乙基-5,5-二甲基環己叉基）乙基疊氮化物（2 7 其係根據用於化合物9及1 0之步驟（合成實例3，b) 自環己醇26所製得的。獲得成爲無色油之疊氮化物27，具有15%產量。1HNMR(CDCl3，TMS)ό:0·73及0·74(總計 6H，兩者係 t，7Hz，2CH3 乙基）；0.91，0.94 及 0.97(總計 6H，全部係 s, 5,5，-CH3); 1·10-1·45(4Η，m，2CH3 乙基 )；1·22(3Η， d， 6·5Ηζ， 1-CH3); 1.26(2Η， s, 4，-CH2); 1.89(2H，s)及 i.97(2H，m，2，，6、CH2); 4·08-4·48(1Η，m5 1-CH)及 5.18ppm(lH9 dm, 9.5Hz? =CH) 〇〇(£，2)-1-(3,3-二乙基-5,5-二甲基環己叉基）-2-丙胺氫氯酸鹽（28) 其係根據用於化合物24之步驟（合成實例4)自疊氮化物27所製得的。獲得成爲無色固體之胺氫氯酸鹽28，具有 16%產量。】H NMR(CDC13，TMS)0 :0.72(6H，br 7Hz，2CH3 乙基）；0.90，0.92 及 0.98(總計 6H，全部係 s， 5’5、CH3); 1.25(6H，m，4、CH2 及 2CH2 乙基）；1·47(3Η，d5 6·5Ηζ，2-CH3); 1·70-2·25(2Η，br AB q，13Hz，2，-CH2); 1·87(2Η，s，6，-CH2); 4·18(1Η，m，2-CH); 5·34(1Η，br d U 5 9.5Hz，=CH)及 8.38ppm(3H，br s，NH3 + )。 -62- (60) (60)200418446

合成實例1 3 2-甲基-1-(3，3,5, 5_四甲基環己叉基）-2-丙胺氫氯酸鹽（31) a)2-甲基·1_(3,3,5,5-四甲基環己叉基）-2-丙醇（29) 將在二乙醚（2〇毫升）中的醋酸酯2(2.14公克，10毫莫耳）之溶液加入在二乙醚中的1.6克分子量MeLi溶液 (2 6毫升，4 0毫莫耳）中，同時在冰浴中冷卻。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著將其在冰浴中冷卻，並逐滴加入飽和水性NH4C 1(20毫升）。將水相以二乙醚（2x30 毫升）萃取。將合倂的有機相以食鹽水（30毫升）淸洗，經 MgS04乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物以Kugelrohr短路徑蒸餾作用（1〇〇 °C /4毫米Hg)純化，得到成爲無色油之 2 9( 1.8 6 公克，86%)。(CDC13，TMS)5 :0.91 及〇·96(總計 12H，兩者係％。_1^\-3,5-(：113);1.25(211，35(：-Hex-4-CH2); 1·38(6Η，s，-C(CH3)2〇); 1·79 及 2.23(總計 2H，兩者係 s，c-Hex-2,6-CH2)及 5.39ppm(lH，s5 =CH-)。 -63- (61) (61)200418446 b)2-疊氮基-2-甲基-1-(3，3,5,5-四甲基環己叉基）丙烷（30) 將BF3Et2O(0.3毫升，2.4毫莫耳）以3分鐘之期限加入在苯（4.5毫升）中的醇 29(0.42公克，2毫莫耳）及 TMSN3(0.31毫升，2·4毫莫耳）之溶液中，同時以冰浴冷卻。將反應混合物在5 - 1 0 °C下攪拌1小時及經由短矽膠管柱過濾。將溶液蒸發，並將殘餘物在矽膠上以閃蒸色層分離法（輕石油醚）純化5得到成爲無色油之3 0(0.3 0公克，64%)。】H-NMR(CDC13，TMS)5 :0.92 及 0.98(總計 12H，兩者係 s，c-Hex-3?5-CH3); 1.27(2H? s5 c-Hex-4-CH2); 1.40(6H，s，-C(CH3)2N3); 1·85 及 2.23(總計 2H5 兩者係 s5 c-Hex-2,6-CH2)及 5.27ppm(lH，s，=CH-)。 c)2 -甲基- i_(3,3,5,5-四甲基環己叉基丙胺氫氯酸鹽 (31) 其係以用於胺2 4相同的步驟（合成實例4)自疊氮化物 3 〇所製得的。獲得成爲無色固體之胺氫氯酸鹽3 1，具有 69% 產量。ih_NMR(CDC13，TMS) δ :0.91 及 0.98(總計】2H’ 兩考係§，。^^>^.3,5-(3113);1.26(211，5，（：-116乂-4-〇1^ 2); 1·68(6Η，s, -C(CH3)2N);丨.84 及 21〇(總計 π，兩者係 s，c-Hex-2,6-CH2); 5.15(1H，s，=CH-)及 8.5ppm(3H，br s. NH3 + )。流程：合成實例1 4及1 5 -64- (62) 200418446

OH

33

Me Me

Me 〇 Me

合成實例1 4 3.3.5- 三甲基-2-環己烯-1-胺氫氯酸鹽（35) a)3-疊氮基-1，5,5-三甲基-1-環己烯（34) 將53%水性H2S04(8毫升）逐滴加入在CH2C12(5毫升 )中的疊氮鈉（0.81公克，12.5毫莫耳）之冷卻（0°C)的懸浮液中。將混合物攪拌10分鐘，接著加入在CH2C12(8毫升 )中的3，3, 5-三甲基-2-環己醇（33)(0.70公克，5毫莫耳）之溶液。將混合物攪拌 20小時，倒入冰水中，以水性 NH4OH中和及以CH2C12萃取。將萃取物以食鹽水淸洗及經M g S Ο 4。以過濾作用及溫度維持在2 5 °C以下的溶劑蒸發作用得到油，將其在矽膠上以管柱色層分離法（輕石油醚）分開。收集具有Rf 〇·8(己烷）之餾份。以溶劑的蒸發作用得到成爲無色油之 34(0.365 公克，44%)。 ^ NMR(CDC13，TMS) (5 :0.89 及 1 · 〇 1 (總計 6 H，兩者係 s

5.5- CH3); 1.34(1H，m，c-4-CH); 1.5 5 - 1.9 5 (3 H，m，4-CH -65- (63) (63)200418446 6-CH2)； 1.71(3H， s， 1 -CH3)； 3.90(1H? m， 3-CH)及 5.39ppm(lH, s，C = CH) o b ) 3，3，5 -三甲基-2 -環己烯-1 -胺氫氯酸鹽（3 5 ) 其係根據用於化合物1 1(合成實例3，c)之步驟自疊氮化物3 4所製得的。獲得成爲無色固體之胺氫氯酸鹽3 5 ，具有 57% 產量。iH NMR(CDC13，TMS)(5 :0·89 及 1。03( 總計 6Η，兩者係 s，5,5-CH3); 1.25-2·15(4Η，m，4,6-CH2); 1.72(3H， s， 3-CH3); 3·88(1Η， m， 1-CH); 5·41(1Η， s， C = CH)及 8.40ppm(3H，br s5 NH3 + ) 〇合成實例1 5 1，3,5,5-四甲基-2-環己烯-1-胺氫氯酸鹽（40) &)1，3,5,5-四甲基-1，3-環己二烯（37)與 1，5,5-三甲基-3-亞甲基-1-環己烯（3 8)之混合物將在無水醚（15毫升）中的3,5,5-三甲基-2-環己烯-1-酮（ 3 6)( 1.3 8公克，1〇毫莫耳）之溶液逐滴加入攪拌的2克分子量甲基碘化鎂之醚溶液（15毫升，30毫莫耳）中。將混合物攪拌 1 小時，以冰水冷卻及以 1 5 %水性 CH3COOH(15毫升）小心處理。將混合物再攪拌1 小時。將有機層分開，並以水及飽和水性NaHC03淸洗。在經 MgS04乾燥之後’將溶液在真空中濃縮。將殘餘物以閃蒸色層分離法（輕石油醚’ Rf 〇.95(己烷））純化，得到成爲油之37與38之混合物（0.95 5公克，70%)(以GC爲基準計7 (64) 200418446 ·· 10)。NMR(CDC13，TMS)(5 :0.89，0.98 及 1.03(總計 10.2H，全部係 s，5,5-CH3); 1.55-2.20(總計 12.6H，m， CH2C =及 CH3C); 4.69(2H，dm，4Hz，=CH2); 5·06(0·7Η，m5 = CH); 5 . 5 0 ( 0.7 H，s e p t，1 . 5 H z，= C H)及 5 · 9 2 p p m ( 1 H，m， = CH)。 b)3-疊氮基-1，5,5,5-四甲基-1-環己烯（39)

其係根據用於化合物3 4 (合成實例1 4，a)之步驟自3 7 與3 8之混合物所製得的。獲得成爲無色油之疊氮化物3 9 ，具有 43% 產量。4 NMR(CDC13，TMS)0 :0.93 及〇.99( 總計 6 Η，兩者係 s，5，5 - C Η 3); 1 . 3 1 ( 3 Η，s，1 - C Η 3 ) ; 1 . 3 6 及 1.62(總計 2Η，兩者係〇1，131^，4-〇^12);1.72(511535卜 CH3? 6-CH2); 5.32(1H? s5 C = CH) 〇 c)l，3,5,5-四甲基-2-環己烯-l-胺氫氯酸鹽（40) 其係根據用於化合物1 1 (合成實例3，c )之步驟自疊氮化物3 9所製得的。獲得成爲無色固體之胺氫氯酸鹽40 ’具有 60% 產量。4 NMR(CDC13，TMS)5 :0.96 及 1.07( 總計 6H，兩者係 5?5-CH3)； 1.56(3H， s， 1-CH3); 1·73(3Η，s，3-CH3); 1·60-2·05(4Η，m，456-CH2); 5.49(1H， s，C = CH)及 8.27ppm(3H，br s, NH3 + )。流程·合成貫例16 •67- (65) 200418446

tmsn3 --—> Me BF3*OEt2 合成實例1 6 l，3v反式-5-三甲基-順式-3-乙烯基環己胺氫氯酸鹽（45) a) 3,5-二甲基-3-乙烯基環己酮（42) 將在THF中的1克分子量乙烯基溴化鎂溶液（90毫升，90毫莫耳）在惰性氣體中的乾冰-丙酮浴中冷卻至-20 °C ，並加入一份CuCl(4.45公克，45毫莫耳）。將混合物攪拌 3 0分鐘，並使反應溫度維持在-20 °C下逐滴加入在 THF(40毫升）中的3,5-二甲基-2-環己烯-1-酮（41)(3.73公克，3 0毫莫耳）之溶液。移開冷卻浴，並允許反應混合物達到室溫經2小時。徹底加入飽和水性NH4C1(50毫升），同時以冰浴冷卻。接著加入己烷（1 5 0毫升），並將水層分開及以己烷（2x100毫升）萃取。將合倂的有機萃取物以 20%水性醋酸（100毫升）及飽和水性NaHC03(3x2 00毫升）淸洗。將萃取物經Mg S04乾燥，過濾及蒸發。將粗產物在矽膠上以閃蒸色層分離法（2 0 : 1之輕石油醚-醋酸乙酯）純化，得到成爲無色油之 42(2.4公克，〗]%)。1；^ NMR(CDC13，TMS) 5 :0·99(3Η，d，6 Η ζ，5 - C Η 3); 1·11(3Η， s 5 3 - C Η 3); 1 · 2 - 2.6 ( 7 Η，m，環質子）；4.9 4 及 5.0 1 (總計 2 Η， (66) 200418446 兩者係 d，17 及 10·5Ηζ, CH2 = )及 5.64ppm(lH，dd，17 及 1 1 Hz, =CH)。 b)l反式-5-三甲基-順式-3-乙烯基環己醇（43) 將在二乙醚（10毫升）中的酮42(1公克，6.6毫莫耳）之溶液加入在二乙醚中的1 · 6克分子量甲基鋰溶液（1 2毫升，1 9 · 6毫莫耳）中，同時以冰浴冷卻。將所得混合物在〇-5°C下攪拌1小時，並徹底加入飽和水性NH4C1(10毫升 )。將水層分開及以二乙醚（2 X 1 5毫升）萃取。將合倂的有機相以食鹽水（2 0毫升）淸洗及經M g S Ο 4乾燥。將萃取物過濾及蒸發。將粗產物在矽膠上以閃蒸色層分離法（在輕石油醚中的3 %醋酸乙酯）純化。獲得到成爲無色油之環己醇4 3 ( 0 · 8 2公克，7 4 % )，在以下步驟使用未特徵化之該產物。

c)l -疊氮基-1，3 -反式-5-三甲基-順式-3-乙烯基環己院（44) 其係根據用於化合物43(合成實例3’ b)之步驟自環己醇4 3所製得的。獲得成爲無色油之疊氮化物4 4，具有 17% 產量。11^4乂尺（〇〇(：13，丁％3)(5:0.94(3115(1，6.51^55-CH3)；〇.97(3H? s? 3-CH3)； 1.27(3H? s, 1-CH3); 0.7-2.0(7H? m，環質子）；4.95及4.97(總計2H，兩者係d，18及11Hz， = CH2)及 5.77ppm(lH，dd，18 及 11Hz，=CH)。 d)l，3-反式-5-三甲基-順式-3-乙烯基環己胺氫氯酸鹽（45) -69- (67) 200418446 其係根據用於化合物η (合成實例3，c)之步驟自疊氮化物44所製得的。獲得成爲無色固體之胺氫氯酸鹽45 ，具有 32%產量。】H-NMR(CDC13，TMS)(5 :〇·92(3Η，d， 6.5Hz，5-CH3); 〇·96(3Η，s, 3-CH3); 1·45(3Η，s，卜CH3); 0.8-2.1(9H，m，2,4;6-CH2，5-CH 及 H20); 4.94 及 4.97(2H，兩者係 d，18 及 1 1Hz，=CH2)及 5·76(1Η，dd，18 及 11Hz， = CH)及 8.26ppm(3H5 br s，NH3 + )。

流程：合成實例1 7

COOEt

1. DMSO - LiCI, H20 2. LiAIH4 3. HCI

NH *HCI

合成實例1 7 2 -（1，3,3,5,5-五甲環己基）_4-戊烯胺氫氯酸鹽（49) a) 2-氰基-2-(1，3,3,5,5-五甲基環己基）醋酸乙酯（4 7) 將氯化銅（1)(0.05公克，〇·5毫莫耳）加入在氬氣下冷卻（-10 °C )之在乙醚中的}克分子量甲基碘化鎂溶液（1 5毫升’ 15耄莫耳）中及攪拌5分鐘。接著在2〇分鐘之內使溫度維持在0 C以下逐滴加入在thf(25毫升）中的醋酸酯 -70- (68) 200418446 4 6 ( 2.5公克，1 0毫莫耳）之溶液。將混合物攪拌1小時，以飽和水性NH4C1中止及以二乙醚萃取。將萃取物以食鹽水淸洗，經無水MgS04乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物在矽膠上以閃蒸色層分離法（20 : 1之輕石油醚-醋酸乙酯）純化，得到成爲無色油之 4 7 (1 . 5公克，5 6 · 5 %)。1 Η NMR(C:DC13，TMS) δ :1.01， 1.07 及 1·〇9(總計 12Η，s， 3’，5’-CH3); 1.00-1.85(6H，m，環 CH); 1.30(3H，s， 1’-

CH3)； 1·33(3Η, t，7Hz，CH3-乙基）；3·44(1Η，s，2-CH)及 4.27ppm(2H，q，7Hz，OCH2)。 b)2-氰基- 2-(1，3，3,5,5-五甲基環己基）-4-戊烯酸乙酯（4 8) 將氫化鈉（0.24 8公克，7.09毫莫耳，在礦物油中的 60%分散液）加入在無水 DMSO(10毫升）中的氰基醋酸酯 4 7 ( 1 · 2 5公克，4 · 7 1毫莫耳）之溶液中。將混合物在5 0 °C 下攪拌30分鐘及冷卻至20 °C。將烯丙基溴（0· 86公克，

7 . 1毫莫耳）加入其中，並將混合物在室溫下攪拌3小時，接著在5 0 °C下3 0分鐘。將混合物冷卻，以水處理及以二乙醚萃取。將萃取物以水及食鹽水淸洗，經無水M g S 〇4 乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物在矽膠上以閃蒸色層分離法 (2 0 : 1之輕石油醚-醋酸乙酯）純化，得到成爲無色油之 48(0.92 公克，63.7%)。4 NMR(CDC13，TMS)(5 :0·98(6Η， s，3，5 -CH3eq)，1·11(6Η，s，j，5’-CH3ax)，1.00-1.85(6H m5 環 CH); 1.31(3H，t，7Hz，CH3-乙基）；l.33(3H，s，1、 CH3); 2.42 及 2.86(總計 2H，兩者係 dd, 13 及 7Hz, -71 - (69) (69)200418446 CH3); 4·02(2Η5 q，7Hz，OCH2); 5·05-5·37(2Η，m，=CH2)及 5.5 5 - 6.0 5 ppm(iH5 m5 =CH)。 c)2-(l，3,3,5,5-五甲基環己基）-4-戊烯胺氫氯酸鹽（49) 將水（〇·53毫升，2.95毫莫耳）及氯化鋰（〇·25公克， 5。9毫莫耳）加入在DMSO(10毫升）中的酯48(0.9公克， 2.9 5毫莫耳）之溶液中。將混合物在1 7 5 _丨8 0它下攪拌3小時’接著將其冷卻，並加入水（3 0毫升）。將混合物以二乙醚萃取。將萃取物以水及食鹽水淸洗，經無水MgS04乾 ’過S及濃縮成1 〇 °C毫升體積。將所獲得的溶液逐滴加入在二乙醚（15毫升）中的氫化鋰鋁（0.25公克，6.6毫莫耳）之懸浮液中及在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻及以2 0 %水性NaOH處理，並以二乙醚萃取。將萃取物以食鹽水淸洗，經NaOH乾燥，過濾及以在二乙醚中的無水 H C1溶液處理。在將溶劑蒸發之後，將殘餘物在矽膠上以色層分離法（20 : 1之氯仿-甲醇）純化，得到成爲無色固體之 49(0.245 公克，3 1%)。4 NMR(DMSO-D6，TMS) ό ••0.92，〇·96 及 1.04(總計 15Η，全部係 s，3，，5，-CH3 及 1’-CH3); 1.0 0- 1.6 5 (總計 6H，m，環-C Η 2); 1。8 5 - 2 · 4 0 ( 3 Η，m， 3-CH2，4-CH); 2.60-3.10(2H5 m5 CH2N); 4.90-5.2 5 (2H，m， = CH2); 5.62-6.10(lH，m, =CH)及 7.92ppm(3H，br s5 NH3 + ) 合成實例1 8 -72- (70) (70)200418446 1，外- 3,5-三甲基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛烷氫氯酸鹽（1-1) a) 1，外-3，5 -三甲基-6 -氮雜雙環[3 · 2 · 1 ]辛-6 -烯（5 - 1 ) 將在無水苯（125毫升）中的1，3,3,反式-5-四甲基環己胺（4-1)(3.88公克，25毫莫耳）、K2C03 (2 8公克，0.2莫耳）與四醋酸鉛（22 ·2公克，50毫莫耳）之混合物攪拌3小時，同時在回流下沸騰。接著將其以冰水冷卻及過濾。將沉澱物以二乙醚淸洗及將過濾物在減壓下蒸發。將油性殘餘物在矽膠上以管柱色層分離法（2〇: 1’ 1〇: 1之二氯甲烷-異丙醇）分開。收集具有Rf 〇.7(EtOAc)之餾份，在減壓下濃縮之後得到成爲琥珀色油之1.0公克（26%)亞胺5-1 。1H-NMR (CDC13 ，TMS) δ : 0 · 8 6 ( 3 Η， d， 6 Η ζ， 3 - C Η 3); 0·90-1·80(7Η，m,環 CH); 1·12(3Η，s，1-CH3); 1·34(3Η，s， 5-CH3)及 7 · 3 6ppm( 1 Η，s，HC = ) ο b) 1，外-3, 5-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷氫氯酸鹽（1-1) 將在MeOH(2毫升）中的亞胺5-1(0.8公克，5.3毫莫耳）之溶液逐滴加入在MeOH(6毫升）中的硼氫化鈉（〇·4公克，1 0 · 6莫耳）之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2 4小時，接著加入1〇毫升之5%水性NaOH。將混合物以二乙醚萃取。將有機相以飽和水性NaCl淸洗及經NaOH片乾燥。將過濾之溶液以在二乙醚中的無水H C 1溶液處理，在減壓下蒸發，並將殘餘物自無水CH3CN再結晶，得到成爲無色固體之化合物l-i(〇.33公克，35%)。4 NMR (CDC13，TMS)0 :〇·96(3Η，d，6Hz，3-CH3); 0·90-1·15(1Η5 (71) (71)200418446 m, 2-CH); 1.11(3H? s? 1-CH3)； 1.41(1H? d? 12.4Hz, 8-CH); 1 .5 5 - 1 .7 0 ( 1 H? m； 2-CH); 1 .57(3H? s， 5-CH3)； 1.70- 1.90(2H，m，4-CH 及 8-CH); 2·00-2·30(2Η; m，3-CH 及 4-CH); 3·00-3·25(2Η，m, 7-CH2)及 9.30-9.85ppm(2H，br s， NH2 + )。合成實例1 9 5-乙基-1，外-3-二甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷氫氯酸鹽（1-2) a) l-疊氮基-1-乙基-3,3,反式-5-三甲基環己烷（7) 將在氯仿（50毫升）中的卜乙基_3, 3,反式-5-三甲基環己醇（6)(3.3公克，18.1毫莫耳）、疊氮鈉（2.36公克，36.3 毫莫耳）與三氟醋酸（10.7毫升）之冷卻（〜〇°C )的混合物攪拌 2 4小時，接著將其以加入稀釋的水性氨製成鹼性。將有機相分開，以水淸洗及經K2C03乾燥。以過濾作用及在減壓下的溶劑蒸發作用得到油性殘餘物，將其在以輕石油醚洗提之矽膠上以閃蒸色層分離法分開’得到成爲淺色油之疊氮化物 7(2·〇公克，56%)。4 NMR(CDC13，TMS)(5 :0·64(1Η，d5 14Hz，環 CH); 0·85-2.15(8Η，環 CH 及 Et-CH2); 〇·90(3Η，d，7Hz，5-CH3); 〇.92(3H，s，3-CH3eq); 0.97(3H，t，7.5Hz，Et-CH3)及 1.10ppm(3H，s，3-CH3ax)。 b) 卜乙基-3, 3,反式-5_三甲基環己胺（4-2) 將在二乙醚（10毫升）中的疊氮化物7(1.97公克，10 -74- (72) (72)200418446 毫莫耳）之溶液逐滴加入在二乙醚（3 0毫升）中的氫化鋰鋁 (1. 13公克，30毫莫耳）之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌20小時。接著將其以1 0%水性NaOH小心中止。將有機相分開，並將水相以二乙醚萃取。將合倂的有機相以飽和水性NaCl淸洗及經NaOH乾燥。以過濾作用及在減壓下的溶劑蒸發作用得到成爲油之胺4-2(1.36公克，80%) 。iH NMR(CDC13，TMS)5 :〇·55-2·15(9Η，m，環 CH 及 Et-CH2)；〇.88(3H? s9 3-CH3eq)；〇.89(3H? d? 6.5Hz? 5-CH3)； 0·89(3Η，t5 7Hz, Et-CH3)及 1.12ppm(3H，s，3-CH3ax)。 c) 5 -乙基-1，外-3·二甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷氫氯酸鹽 (1-2) 其係根據實例1 8 b所述之步驟自亞胺5 - 2所製得的，具有 30%產量。無色固體。4 NMR (CDC13，TMS) δ :0.95-1·15(7Η，m，環 CH, 3-CH3 及 CH3-Et); 1.12(3H, s， 1-CH3); 1·48(1Η，d，13.6Hz，8-CH); 1.55-1.76(3H, m，環 CH 及 CH2-Et); 1.84-2·04(2Η，m，環 CH)及 2.04-2.28(2H， m，4,8-CH); 3.14(2H，m，7，CH2)及 9.40ppm(2H, br s， N H2 + )。 d) 5 -乙基·1，外-3-一甲基-6-氮雑雙環[3.2.1]辛·6-稀（5-2) 其係根據實例1 8 a所述之步驟自胺4 - 2所製得的，具有 32% 產量。油。】H NMR(CDC13，TMS)5 :0·82-0.95(1Η， m，環 CH); 0·91(3Η，d5 6Hz，3-CH3); 0·94(3Η，t，7·5Ηζ, -75- (73) (73)200418446

Et- CH3) ； 1·15-1·75(6Η，m，環 CH); 1·15(3Η，s, ；l-CH3); 1.71(2H，q，7·5Ηζ，Et-CH2)及 7.38ppm(lH，s，HC = )。合成實例2 0 外-3-乙基-1,5-二甲基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛烷氫氯酸鹽（^ 3) a)反式-5-乙基-1，3，3 -三甲基環己基胺基甲酸特丁酯（8-1) 將Na2C03(3.18公克，30毫莫耳）加入在THF(20毫升）中的 1，3,3-三甲基-反式-5-乙基環己胺氫氯酸鹽（4-3 )( 1 · 5 4公克，7.5毫莫耳）之溶液中，並將混合物攪拌3 0 分鐘。接著將其以冰水冷卻，加入二碳酸二特丁酯（1 . 7公克，7.65毫莫耳）及持續攪拌20小時。加入水，並將混合物以二乙醚萃取兩次。將合倂的萃取物以飽和水性NaCl 淸洗，經Mg S04乾燥及蒸發。將固體殘餘物以己烷處理，過濾及以己烷淸洗，得到胺基甲酸酯8 - 1。在將過濾物蒸發及以乙腈處理之後分離出額外的8 - 1量。獲得成爲無色固體之胺基甲酸酯8-1(1.18公克，57%)，具有熔點7〇- 71〇C 。NMR(CDC13，TMS)(5 :0·65-1·65(7Η，m5 CH2-Et 及環 CH); 0·88(3Η, t, 6.5Hz，CH3-Et); 0.88 及〇·99(兩者係 3H，s，3,3-CH3); 1.42(9H，s，t-Bu); 1·85(1Η，dq，13.5 及 2.5Hz， 6-CHeq)； 2.24(1H? d， 1 4 H z， 2 - C H e q)及 4.30ppm(lH, br s5 NH)。 b)外-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-羧酸特 (74) (74)200418446 丁酯（9-1) 將一份四醋酸鉛（3.92公克，8.85毫莫耳）加入在無水苯（35毫升）中的胺基甲酸酯8-1(1.05公克，3.85毫莫耳）與碘（I 9 5公克，7.7毫莫耳）之混合物中◦將混合物攪拌及同時在回流下沸騰4小時，接著以冰水冷卻及過濾。將沉澱物以二乙醚淸洗，並將過濾物以飽和水性偏亞硫酸鉀及接著以飽和水性N aH C Ο 3仔細淸洗。將有機相以飽和水性NaCl淸洗，經MgS04乾燥及蒸發。將殘餘物在矽膠上以閃蒸色層分離法（20 : 1之輕石油醚-醋酸乙酯）純化，得到成爲無色油之化合物 9-1(0.76公克，73%)。4 N MR(CDC13 ’ TMS) δ :0.86(3H? t, 6.5Hz? CH3-Et); 1·00(3Η，s，1-CH3); 1·〇〇-1·80(7Η，m，CH2-Et 及環 CH); 1·46(12Η，s，t-Bu 及 5-CH3); 1·95 -2.45 (2Η，m，環-CH); 3.06 及 3.36ppm(兩者係 1H5 d，11Hz, 7-CH2)。 c)外-3-乙基-1，5-一甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛院氫氯酸鹽 (1-3) 將胺基甲酸酯9-1(0.73公克，2.7毫莫耳）加入在二氯甲烷（15毫升）中的三氟醋酸（3毫升）之溶液中，並將混合物在室溫下攪拌1 〇小時。將溶液在減壓下蒸發，並將殘餘物以10%水性NaOH(5毫升）處理及以二乙醚萃取。將萃取物以飽和水性NaCl淸洗及經NaOH乾燥。將過濾之溶液以在二乙醚中的無水HC1溶液處理。將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物以無水乙腈處理，得到成爲無色固體之 -77- (75) (75)200418446 胺氫氯酸鹽 1-3(0.34 公克，62%)。NMR(CDC13，TMS) δ ：0.8 5 -2.4 5 (9Η? m? 2?4?8-CH2? 3-CH 及 CH2-Et); 0.90(3H，t，7Hz, CH3 - Et); 1 . 1 2 ( 3 H，s 5 1-C H 3); 1 · 5 9 ( 3 H，s， 5 - C H 3); 3.13(2H，t，6Hz，7-CH2)及 9.55ppm(2H，br s， NH2 + )。合成實例2 1 1，3,3,5 -四甲基-6-氮雜雙環[3.2。1]辛烷氫氯酸鹽（ι_4) a) 1，3,3,5,5-五甲基環己基胺基甲酸特丁酯（8_2) 其係根據實例20a所述之步驟自l，3,3,5,5 -五甲基環己胺氫氯酸鹽（4 - 4 )所製得的，具有7 0 %產量。在矽膠上以閃黑色層分離法（2 0 : 1之輕石油醚·醋酸乙酯）純化。無色油。NMR (CDC13，TMS)5 :〇·87(6Η5 s, 3,5-CH3eq); 〇.90-1·45(4Η，m，4-CH2 及2,6-^>();1.12(611，8，3,5- CH3ax)； 1.27(3H? s? I-CH3); 1.42(9H, s, t-Bu); 2.24(2H? d, 15Hz，2,6-CHeq)及 4.30ppm(lH，br s，NH) 0 ”^义^四甲基-“氮雜雙環^厶^辛烷-“羧酸特丁酯^- 2) 其係根據實例20b所述之步驟自胺基甲酸酯8-2所製得的，具有48%產量。無色油。ll·lNMR(CDC：l3，TMS；)δ :〇.91，0.94 及 0.99(總計 9H，全部係8，1，3,3彳113);〇 8^ 1·75(5Η，m，環 CH); 1.34 及 1.52(總計 3H，兩者係 s，％ CH3); 1·41 及 1.44(總計 9Η，兩者係 s，t.Bu); 191 及 -78 - (76) (76)200418446 2.09(總 §十！H，兩者係 d，14·5Ηζ，6-CH); 3.00 及 3.28(— 種幾何異構物）；3·〇3及3。33(另一種幾何異構物；總計 2Η，全部係 dd，1!及 2Hz，7-CH2)。 c)l，3,3,5-四甲基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛烷氫氯酸鹽（1_4) 其係根據實例2 0 c所述之步驟自胺基甲酸酯9 _ 2所製得的，具有68°/〇產量。無色油。^ NMR(CDC13，TMS)5 :1·0 0 5 1·13 及 1,29(總計 9H，s，1，3,3-CH3); 1·25 - 1.6 5 (4Η; m，2-CH2 及 UGH); 1·64(3Η，s，5-CH3); 1·81(1Η，dt5 12.4 及2.31^，4-0：1^);2.21(1115(1514.51^，8-(：11);3.10-3·40(2Η，m，7-CH2); 9·10 及 9.90ppm(總計 2H，兩者係 br s，NH2 + )。合成實例22 1，3,3,5,6-五甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷氫氯酸鹽（1-5) a)l，3,3,5-四甲基-6·氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6_羧酸甲酯（1 υ 其係根據實例20b所述之步驟自1，3,3,5,5-五甲基環己基胺基甲酸甲酯（10)所製得的，具有50%產量。無色油。】H NMR(CDC13，TMS)5 :0·87 及〇·96(總計 9H，兩者係 s，1，3,3-CH3); 1.〇〇-】·7〇(4Η，m，2彳112及 4,8-CH); 1.33 及 1.46(總計 3H，兩者係 s，1-CH3); 1·70-1·20(2Η，m，4,8~ CH); 3.04及3.34(大量的幾何異構物）和3·10及3.39(少量的幾何異構物；總計2 H，全部係d d , 1 1 · 5及1 · 5 Η z，7 一 CH2); 3.59(大量）及 3.64(總計 3Η，兩者係 s5 OCH3)。 -79- (77) (77)200418446 b)l，3，j，5,6-五四甲基·6_氮雜雙環[321]辛烷氫氯酸鹽（1一 5) 將在一乙酸（1 0毫升）中的胺基甲酸酯丨丨（1 . 〇公克， 4 ·44笔旲耳）之溶液加入在二乙醚（25毫升）中的氫化鋰鋁 (〇.34公克’ 9毫莫耳）之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2 0小時。接著將其以冰水冷卻，並以1 〇 %水性N a Ο Η 小心中止。將有機相分開，並將水相以二乙醚萃取。將合倂的有機相以飽和水性NaCl淸洗及經NaOH乾燥。將過濾之溶液以過量之在二乙醚中的無水HC1溶液處理。將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物以無水乙腈及二乙醚（2 ·· 1) 處理，並在冷藏器中冷卻24小時。將沉澱物過濾及以二乙醚淸洗，得到成爲無色固體之胺氫氯酸鹽1-5(0.25公克，26%)。NMR(CDC13，TMS) 5 : 1 .03， 1.09， 1.16 及 1.2 2 (總計 9 Η，全部係 S，1 5 3 5 3 - C Η 3); 1 _ 4 4 (3 Η，s，5 - C Η 3); 1.50-2.50(611，111，2,458-(^12);2.73(〇1551^)及2.80(總計 3H，d，5.5Hz，N-CH3);2.55(m；^2.94Ut1flH，dd512& 6Hz, 7-CH); 3.73(dd，12 及 8·5Ηζ)及 4.07(總計 1H，dd，13 及 7Hz, 7-CH); 9.50 及 10.80ppm(總計 1H，br s，NH + )。合成實例2 3 5_乙基-1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環[3上Π辛院氫氯酸鹽 6) a)5 -乙基-1,3,3 -三甲基_6_氮雜雙瑗t3·2·1]^-6 -烯（5·3) -80- (78) (78)200418446 其係根據實例18a所述之步驟自1-乙基-3,3,5,5-四甲基環己胺（4-5)所製得的，具有 28%產量。油。]H NMR(CDC13，TMS) (5 :(K93(3H， s， 3-CH3)； 0.94(3H， t， 7.4Hz，Et-CH3); 0·98(3Η，s5 3 - CH3); 1.15(3H，s，卜 CH3); 1.20» 1 .50(5H? m，環 CH); K57(1H，dt，12.4 及 2Hz，環 CH); L69(2H，dq，7。5 及 2.8Hz，Et-CH2)及 7·4 7ρρπι(1Η，s， HC = )。 b)5-乙基-1,3, 3-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷氫氯酸鹽 (1-6) 其係根據實例18b所述之步驟自亞胺5-3所製得的，具有 33%產量。無色固體。4 NMR (CDC13，TMS) 5 :1.01 (3H，s，3-CH3); 1·03(3Η，t5 7.5Hz，CH3-Et); 1.13 及 1.3 1(兩者係311,3，1，3-(：113);1.25-1.35(111，1115環（：11); 1.35-1·65(4Η，m, CH2-Et 及環011);1.69(111,(1，121^，2-CH); 1 .92-2.12(2H5 m? 4?8-CH); 3.0 5 - 3.4 5 (2 H ? m? 7-CH2)； 9.05 及 9.65ppm(兩者係 1H，br s, NH2 + )。合成實例2 4 1，外- 3,5,外，內-7-四甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷氫氯酸鹽 (1-7) a)順式-3-乙基-1，3,反式-5-三甲基環己基胺基甲酸特丁酯 (8-3) 其係根據實例20a所述之步驟自1，3,5-三甲基-順式- -81 - (79) 200418446 3 -乙基環己胺氫氯酸鹽（4 - 6 )所製得的，具有8 1 Q/。產量。在矽膠上以閃蒸色層分離法（20 : 1之輕石油醚-醋酸乙酯）純化。1H NMR (CDCI3，TMS)5 :0.63(1H，d， 12,5Hz5 環 CH); 0.70-0.90( 1 H，m，環（：11);0.79(311，17.51^，〇113-

Et); 0.86(3H9 d5 6.4Hz9 5-CH3); 1.28(3H, s? 3-CH3); 1.25-K85(6H5 m，環 CH 及 CH2-Et); 1.41(9H? s? t-Bu); 1·52(3Η， s， 1 -CH3)； 2.35(1H, d， 12〇5Hz; 2-CH)及

4 · 3 1 p p m (1 H，b r s，N H)。 b)l，外- 3,5,外，內-7-四甲基·6-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-6_羧酸特丁酯（9-3) 其係根據實例20b所述之步驟自胺基甲酸酯8-3所製得的，具有57%產量。無色油。IHNMR(CDC13，TMS)(5 :〇.60-1·85(6Η5 m5 環 CH); 0.85-1.15(6H，m5 1，3-CH3); 1 3 5 - 1.5 5 (6 11，m，5,7-CH3); 1·45(9Η，s，t-Bu); 2.06 及

2.2 7 (總計 1 H，m，環 C H); 3 · 3 6 及 3 · 5 1 p p m (總計 1 H，m，7 -CH) 0 C)1，外- 3,5,外，內-7-四甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷氫氯酸鹽（卜7) 其係根據實例20c所述之步驟自胺基甲酸酯9-3所製得的，具有70%產量。無色固體。1HNMR(CDC13，TMS) δ : 〇 · 9 6 (3 Η，d，5 . 8 H z，3 - C Η 3); 1 . 0 0 ( 3 H 5 s，1 - C Η 3); 1 · 0 0- 1 . 1 5(1 Η, m，2-CH); 1 .36(1 Η, d，1 2Ηζ; 8-CH); 1·43(3Η，d5 -82- (80) (80)200418446 7 · 4 Η z，7 - C Η 3); 1 · 5 5 -1 · 7 5 ( 2 Η，m，2 - C Η 及 4 - C Η ); 1 · 6 2 ( 3 Η， S，5~CH3); 1.90(1Η，d，12·6Ηζ，8-CH); 2·15-2·35(2Η，m， 4-CH); 3,65(1Η，m，7-CH); 9·〇〇及 9.95Ppm(總計 2 H，兩者係 b r s，N Η 2 + )。合成實例2 5 1，外-3，5 -三甲基-外，內-7 -苯基-6 -氮雜雙環[3 · 2 · 1 ]辛烷氫氯酸鹽（1 - 8 ) a) 3-节基-3, 5-二甲基環己酮（13) 將CuC 1(0.52公克，5.3毫莫耳）加入在氬氣下在冷卻 (_ 2 0 °C )的二乙醚中的丨克分子量苄基溴化鎂溶液（5 〇毫升 )中’並將混合物攪拌5分鐘。接著使溫度維持在-1 〇 °c以下逐滴加入在二乙醚（15毫升）中的3,5 -二甲基-2-環己烯-b酮（12)(4.4公克，35·1毫莫耳）之溶液。將混合物攪拌2 小時及以1 0 %水性醋酸（4 0毫升）中止。將有機層分開，以水、飽和水性N a H C Ο 3及飽和水性N a C 1淸洗，並經 M gS〇4乾燥。以過濾作用及在真空中的濃縮作用供給油性殘餘物’將其在矽膠上以閃蒸色層分離法（1 〇 : 1之輕石油醚-醋酸乙酯）分開。獲得成爲無色油之環己酮〗3(4.〇公克，53%)。】H NMR(CDC13，TMS) ά :0·92(3Η，s， 3-CH3); 1.06(3H，d，6Hz, 5-CH3); 1.10-2.45(7H，m，環 CH)，2.42 及2.56(總計2115兩者係（；1;131^，（：1^2?11)及7.05-7.35ppm(5H5 m? Ph) 〇 (81) (81)200418446 b)順式-3-苄基-1，3,反式-5-三甲基環己醇（14) 將在二乙醚（10毫升）中的酮13(3.9公克，18.1毫莫耳）之溶液逐滴加入在二乙醚中的1克分子量MeMgI(40 毫升）中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將在額外以格利雅（Grignard)試劑整理之後所獲得醚萃取物經Na2S04乾燥，過濾及蒸發，得到油性殘餘物，將其在矽膠上以閃蒸色層分離法（輕石油醚-醋酸乙酯）純化。獲得成爲無色油之環己醇 14(3.2 公克，76%)。4 NMR(CDC13，TMS)5 :0·75(3Η，s，3-CH3); 0·95-1·25(3Η，m,環 CH); 0.92(3H， d; 6.6Hz，5-CH3); 1.23(3H，s，卜CH3); 1.45 - 1.7 5 (3 H，m，環〇11);2.05_2.25(11^111,5-(：1^;2.77及3.04(兩者係111， d，13Hz, CH2Ph)^ 7.0 5 · 7.3 5 p p m ( 5 H，m，芳基 CH)。 ON-(順式-3-苄基-1，3,反式-5-三甲基環己基）-2-氯基乙醯胺（1 5 ) 將硫酸（2.1毫升，3.83公克，39毫莫耳）逐滴加入在醋酸（2·1毫升）中的環己醇14(3.0公克，13毫莫耳）及氯基乙腈（4.0公克，52毫莫耳）之攪拌溶液中，同時以冰水冷卻。將混合物在室溫下攪拌2 4小時，接著倒入冰水（1 0 毫升）中。將混合物以2 0 %水性N a Ο Η中和及以二乙醚 (3x15毫升）萃取。將合倂的有機相以飽和水性NaCl淸洗及經MgSCU乾燥。將萃取物過濾及將溶劑蒸發。將殘餘物在以輕石油醚與醋酸乙酯之混合物（丨〇 :丨）洗提之矽膠上以閃蒸色層分離法純化，得到成爲無色油之醯胺 -84- (82) (82)200418446 15(1.32 公克，33%)。NMR(CDC13，TMS)(5 :0.73(3H， s，3-CH3); 0.90-1.40(3H，m，環 CH); 0·98(3Η，d，6·6Ηζ， 5-CH3); 1.42(3H，s，1-CH3); 1·63(1Η，m，環（^);1.8〇-2.05(1H，m5 5-CH); 2·12(1Η，dq，13.8 及 3Hz，6-CH); 2.33(1H，d，12·7Ηζ，CH2Ph); 2.51(1H，dt，15 及2.21^，2-CH); 3·17(1Η，12,7Hz，CH2Ph); 3.95 及 3.96(總計 2H，兩者係 s， CH2CO); 6.52(1H? br s， NH)及 7.00-7.35ppm(5H，m，芳基 CH)。 d)順式-3-苄基-1,3,反式-5-三甲基環己胺氫氯酸鹽（4-7) 將在乙醇（5毫升）與醋酸（1毫升）之混合物中的醯胺 15(0.62公克，2毫莫耳）及硫脲（0.18公克，2.4毫莫耳）之溶液回流1 〇小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加入2 0 毫升之1〇%水性NaOH，同時攪拌。將所得混合物以二乙醚（3 X 1 0毫升）萃取。將合倂的萃取物以飽和水性N aC 1淸洗，經N a Ο Η乾燥，過濾及以在二乙醚中的無水H C 1溶液處理。將溶劑在減壓下蒸發及將殘餘物以無水二乙醚處理，得到成爲無色固體之胺氫氯酸鹽4-7(0.33公克，35%) 。NMR(CDC13，TMS) 5 :〇·68(3Η，d，6.5Hz, 5 - C H 3)； 0·70-1·30(3Η，m，環 CH); 0.73(3H，s，3-CH3); 1.28(3H，s， 1-CH3); 1.50(1H，d，15.4Hz，環 CH); 1.60-1.85(1H，m，環 CH); 2.05(1H，d，16Hz，環 CH); 2.15-2.50(1H，m，5-CH); 2.47 及 3.33(兩者係 1H，d5 12.8Hz，CH2Ph); 7·00-7.35(5H，m，芳基 CH)及 8.42ppm(3H，br s，NH3 + )。 (83) 200418446 e) l5外-3,5-三甲基-7-苯基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯（5-4) 其係根據實例1 8a所述之步驟自自由胺4-7所製得的，具有40%產量。油◦1HNMR(CDC13，TMS)5.·0.94(3H， d5 6·6Ηζ，3-CH3); 0.90-1.15(2H，m5 環 CH); 1·26(3Η，s， KCH3)； 1 .3 0- 1 .90( 5 H? m5 環 CH); 1.43(3H, s，5-CH3)及 7.3 0- 7.6 5 ppm(5H，m，芳基 CH)。

f) l，外- 3,5-三甲基-外，內-7-苯基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷氫氯酸鹽（1 - 8 ) 其係根據實例18b所述之步驟自亞胺5-4所製得的，具有 33%產量。無色固體。4 NMR (CDC13，TMS) 5 :0·75-1·95(4Η，m，環 CH); 0.86(3H，d，5.8Hz，3-CH3); 1.20(3H， s， 1-CH3); 1.56(3H? s? 5-CH3); 1.99(1H5 d，

14.4Hz，8-CH); 2·05-2·15(1Η，m，環 CH); 2.20-2.30(1H5 m，環 CH); 4·57(1Η，m，7-CH); 7.24 及 7.65(總計 5H，兩者係 br s，Ph); 9.15 及 10.40ppm(總計 2H，兩者係 br s5 NH2 + )。合成實例2 6 1,5,外-7-三甲基-2-氮雜雙環[3. 3,1]壬烷氫氯酸鹽（1-9) &)2-{順式- 3-[(2-氯乙醯基）胺基]-1，3,反式-5-三甲基環己基}醋酸（16) 將高碘酸鈉（1 〇 . 5公克，4 9毫莫耳）及二氧化釕（7毫 -86 - (84) (84)200418446 克，〇·〇6毫莫耳）加入在乙腈（16毫升）、四氯甲烷（16毫升 )與水（2 3毫升）之混合物中的1 · 5公克（4 · 9毫莫耳）N -(順式-3-苄基-1，3,反式-5_三甲基環己基）-2-氯基乙醯胺（在化合物1 5，實例2 5 c之合成作用之後所分離之具有^^0.7-〇。8(2 : 1之己烷-Et0Ac)之餾份所獲得的）之溶液中。將混合物在室溫下攪拌72小時，接著將其過濾及將過濾塊以二氯甲烷淸洗。將過濾物之有機相分開，並將水相以二氯甲烷萃取。將合倂的有機相經C a C 12乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物在以氯仿洗提之矽膠上以閃蒸色層分離法純化，得到成爲油之酸16(0.55公克，41%)。4 NMR(DMSO-d6 ，TMS)(5 :0·8-2·6(7Η，m，環 CH); 0.84 及 0.85(總計 3H， d，6Hz，5-CH3); 0·92 及 1.01(總計 3H，s，1-CH3); 1.21 及 1.22(總計 3H; s，3-CH3); 2.19 及 2.39(總計 2H,兩者係 d， 13.5Hz，CH2CO); 3.97ppm(2H，s，CH2C1); 7.57 及 7.70(總計 1H，兩者係 br s，NH)及 12.05ppm(lH，br s，COOH)。 5)2-{順式-3-[(2-氯乙醯基）胺基]-1，3,反式-5-三甲基環己基}醋酸乙酯（17) 將亞硫醯氯（0.73毫升，10毫莫耳）逐滴加入在無水乙醇（5毫升）中的酸16(0.55公克，1.99毫莫耳）之溶液中，同時以冰水冷卻。將所得溶液在室溫下攪拌1 5小時，接著在減壓下蒸發。將殘餘物在以輕石油醚與醋酸乙酯之混合物（6 : 1 )洗提之矽膠上以閃蒸色層分離法純化，得到成爲油之乙基酯 17(0.32 公克，54%)。]H NMR(CDC13， (85) 200418446 TMS) δ :0.7-1 ·6(4Η，m，環 C Η); 〇 · 8 8 - 〇 . 9 4 ( 3 Η，m，5 - C Η 3); 1.04 及 1,14(總計 3h，s，l-CH3); ι·25(2Η，t，7Hz，CH3 -乙基）；1·35 及 1·36 (總計 3H，s，3-CH3); 1.6-18(111, m，5· (：11);2.0 5 -2.3 5 (29；，111，環（^);2。16及2.79(總計21*1，（1， 13Hz，CH2CO); 3.92 及 3.95(總計 2H, s，CH2C1); 4·12(2Η， q，7Hz, CH20); 6.42 及 7.28ppm(總計 1H，br s，NH)。

〇1，5，外-7-三甲基-2-氮雜雙環[3.31]壬-3-酮（18) 將在乙醇（5毫升）與醋酸（丨· 2毫升）之混合物中的乙基酯17(0.32公克，107毫莫耳）及硫脲（〇·〇98公克，13莫耳）之溶液回流20小時。將反應混合物冷卻至室溫及將溶劑蒸發。加入水性Na〇H，並將混合物以氯仿（3x10 耄升）萃取。將合倂的有機萃取物經C a C 12萃取，過濾及蒸發。將殘餘物在以輕石油醚與醋酸乙酯之混合物（6 :][，

3 : 1)洗提之矽膠上以閃蒸色層分離法純化。收集具有r f 0.4(2:1之己烷-EtOAc)之餾份，得到成爲無色固體之內醯胺 18(0.12 公克，39%)，具有熔點 176-177。(：。 NMR(CDC13，TMS) (5 :0.89(3H， d? 5.8Hz, 7-CH3); 0.75-1.05(3H，m，環 CH); 〇·99(3Η，s，5-CH3); 1·20(3Η，s5 1-CH3); 1.24-1.36(1H，m，環 CH); 1.4 5 - 1 .60(2H? m?環 CH); 1.60- 1.84( 1 H，m，7~CH); 2.14(2H，s，4-CH2)及 5.40ppm(lH，br s，NH)。 d)〗，5,7-二甲基-2-凰雜雙5展[3.3.1]壬院氯氯酸鹽（1-9) -88- (86) 200418446

將在四氫呋喃中的1克分子量甲硼烷溶液（2毫升，2 毫莫耳）加入在四氫呋喃（2毫升）中的內醯胺18(0.07公克，0.3 8 5毫莫耳）之溶液中及回流1 5小時。將混合物冷卻至室溫及以加入濃縮水性HC1製成酸性。將溶劑在減壓下蒸發，並將己烷（10毫升）及20%水性NaOH(10毫升）加入殘餘物中。將有機相分開，並將水相以己烷（2 X 5毫升）萃取。將合倂的有機相以飽和水性NaCl( 1 0毫升）淸洗及經 N a Ο Η乾燥。將萃取物過濾，並加入在二乙醚中的無水 H C1溶液。將溶劑蒸發及將殘餘物以二乙醚（5毫升）處理。在過濾器上收集沉澱物，得到成爲無色固體之胺氫氯酸鹽卜9(0.02公克，25%)。1HNMR(CDC13，TMS)(5:0.80-1·85(7Η，m，環 CH); 0·88(3Η，d，6.5Hz，7-CH3); 0·96(3Η， s，5-CH3); 1·5〇(3Η，s，1-CH3); 2.10-2.40(2H，m5 7-CH 及 8-CH); 3.15-3.35 及 3.30-3.55(兩者係 1H，m5 3-CH2); 9.15 及 9.55ppm(兩者係 1H，br s5 NH2 + )。

合成實例2 7 7,7,9;9-四甲基-^氮雜螺旋[4.5]癸烷氫氯酸鹽（3_1) a)3,3,5,5-四甲基苯基乙基）環己醇（2〇-1) 將在二乙醚（10毫升）中的 3,3，5,5 -五甲基環己酮 (19)(1.54公克，1〇毫莫耳）之溶液加入在二乙醚中的0.85 克分子量苯基乙基溴化鎂溶液（25毫升，20毫莫耳）中，同時以冰浴冷卻。將所得混合物攪拌〇. 5小時及徹底加入飽和水性NHqC 1(30毫升）。將有機相分開，並將水相以二 -89- (87) (87)200418446 乙醚（2x2〇毫升）淸洗。將合倂的有機相以NaCl飽和水溶液（2〇毫升）淸洗及經Mg S04乾燥。以過濾作用及溶液之蒸發作用得到殘餘物，將其在以輕石油醚與醋酸乙酯之混合物（1 0 : 1 )洗提之矽膠上以閃蒸色層分離法純化，得到成爲油之環己醇 20-1(2.1 公克，82%)。iH-NMR (CDC13， TMS) (5 :0.9 1 (6H? s，3，5 - C Η 3); ι . 2 3 ( 6 Η，s，3，5 - C Η 3); 1 „ 0 -1·6(7Η，m，環質子及 OH); 1.6-1.8 (2H，m，PhCH2CH2); 2.6 - 2.8 ( 2 H，m，P h C H 2 C H 2)及 7 · 0 - 7。4 p p m ( 5 H，m，P h)。 b) 2-氯基-N-[3,3,5,5-四甲基-1-(2-苯基乙基）環己基]乙醯胺（21-1) 其係根據實例2 5 c所述之步驟自環己醇2 0 - 1所製得的，具有 96%產量。無色油。11|，“11(〇〇0：13，丁^/[3)(5 :0.93(6H，s，3,5-CH3); 1·17(6Η，s，3,5-CH3); 1.0-1·5(4Η， m，4-CH2，2,6，CH); 2.0_2·2(2Η，m，PhCH2CH2); 2.24(2H， d5 14Hz5 2,6-CH); 2.5-2·6(2Η，m, PhCH2CH2); 3.90(2H，s， CH2C1); 6·60(1Η，br s，NH)及 7.1-7.3ppm(5H，m，Ph)。 c) 3-{l-[(2 -氯乙醯基）胺基]·3,3,5,5 -四甲基環己基}丙酸 (22-1) 其係根據實例2 6 a所述之步驟自醯胺2 ^ 1所製得的，具有 53 %產量。具有130-131 °C之無色晶體。1!^-NMR(CDC13，TMS) (5 i92(6H，s，3,5-CH3); 1.17(6H，s， 3,5-CH3); 1·0-1.5(4Η, m，4-CH2，2,6-CH); 2·0-2·4(6Η，m， (88) (88)200418446 OCCH2CH2，2,6-CH); 3.97(2H，s5 CH2C1)及 6.6ppm(lH，br s5 NH)。 d)3_{1_[(2-氯乙醯基）胺基]-3,3,5,5_四甲基環己基}丙酸乙酯（23-1) 其係根據實例2 6 b所述之步驟自酸2 2 - 1所製得的，具有 82%產量。油。ifi-NMR (CDC13，TMS) 5 :〇·91(6Η， s， 3,5-CH3); 1·14(6Η， s5 3?5-CH3)； 1.25(3H，t， 7Hz， CH3CH20); 0.8-1·6(4Η，m5 4-CH2，2,6-CH); 2·0-2·4(6Η，m， OCCH2CH2，2,6-CH); 3.95(2H，s5 CH2C1)，4.11(2H，q， 7Hz，CH3CH20)及 6.50ppm(lH，br s，NH)。 6)7,7,9,9-四甲基-卜氮雜螺旋[4.5]癸-2-酮（24-1) 其係根據實例26c所述之步驟自酯23-1所製得的，具有 54%產量。具有熔點 158_16(rc之無色固體。ιΗ_ NMR(CDC13，TMS) (5 :1.01(12H，s，7,9-CH3); 1 . 1 9( 1 H? d, 14Hz，8-CH)，1.27(lH，d，14Hz，8-CH);1.45(4H，s，6，10-CH2); 2·02(2Η，t, 7.5Hz，4-CH2); 2.36(2H，t5 7.5Hz, 3-CH2)及 5.8ppm(lH，br s，NH) o f) 7，7，9，9 -四甲基-卜氮雜螺旋[4.5 ]癸烷氫氯酸鹽（3 _ i ) 其係根據實例2 6 d所述之步驟自螺旋內醯胺2 4 - 1所製得的，具有76%產襲。無色固體。1；9_]^11(€〇0：13, TMS) δ : 1 .01 (6H? s，7,9-CH3); l.〇8(6H，s? 7 ?9-CH3)； (89) (89)200418446 1.23(1H, d5 14Hz, 8-CH)，1·35(1Η，d，14Hz，8-CH); 1.8(4H，br s，6，10-CH2); 2·0-2·2(4Η，m，3,4-CH2); 3·3(2Η， br s，2-CH2)及 9.4 p p m (2 H，b r s，N H 2 +)。合成實例2 8 8,8,10,10-四甲基-1-氮雜螺旋[5.5]十一烷氫氯酸鹽（3-2) a) 3,3,5,5-四甲基-1-(3-苯基丙基）環己醇（20-2) 其係根據實例27a所述之步驟自酮1 9所製得的’具有 90% 產量。無色油。1H-NMR (CDC13，TMS)J :〇.86(6H， s，3,5-CH3); 1·19(6Η，s，3,5-CH3); 1.0-1·8(11Η，m，環質子， OH 及 PhCH2CH2CH2); 2.60(2H， t， 7.5Hz, PhCH2CH2CH2)及 7.1-7.4ppm(5H，m，Ph)。 b) 2-氯基-N-[3,3，5,5-四甲基-1-(3-苯基丙基）環己基]乙醯胺（21-2) 其係根據實例25c所述之步驟自環己醇20-2所製得的，具有37%產量。具有熔點8 3 - 8 5 °C之無色固體。1^ NMR(CDC13，TMS) (5 :0.89(6H，s，3 5 5 - C Η 3); 1 . 1 3 (6 Η，s， 3 ,5-CHs)； 0.9-1 .9(8H? m， 4-CH2， 2,6-CH 及

PhCH2CH2CH2); 2·15(2Η，d，14.5Hz，2,6-CH); 2·56(2Η，t5 8Hz，PhCH2CH2CH2); 3.93(2H? s9 CH2C1); 6.5(1H? br s? NH)及 7· 1-7.4ppm(5H，m，Ph)。 c) 4-{l-[(2-氯乙醯基）胺基]-3,3,5,5-四甲基環己基} 丁酸 -92· (90) 200418446 (22 - 2) 其係根據實例26a所述之步驟自醯胺21-2所製得的，具有 74 %產量。具有熔點140-141 °C之無色固體。1Η· NMR(CDC13，TMS)5 :0.91(6H，s，3,5-CH3); 1.15(6Η，s， 3,5-CH3); 0·9-1·8(8Η，m9 4-CH2，2,6-CH，OCCH2CH2CH2); 2. 1 7(2H? d， 14.2Hz, 2,6-CH); 2.33(2H? t， 7.2Hz;

OCCH2CH2CH2)； 3.97(2H，s，CH2C1)及 6,6ppm(lH，br s， NH)。 d) 4-{l-[(2-氯乙醯基）胺基]-3,3,5,5-四甲基環己基}丁酸乙酯（23-2) 其係根據實例26b所述之步驟自酸22-2所製得的，具有 98% 產量。無色油。1H-NMR (CDC13，TMS) 5 :0.91(6H5 s? 3,5-CHs)； 1.14(6H? s? 3?5-CH3)； 1.25(3H? t? 7Hz， CH3CH2O)； 0.9-1 .8(4H5 m? 4-CH2， 2,6-CH，

OCCH2CH2CH2); 2.18(2H? d? 15Hz，2，6 - C H); 2.2 6 (2 H，t， 8.4Hz, OCCH2CH2CH2); 3.95(2H? s9 CH2C1); 4.13(2H? q, 7Hz，CH3CH20)及 6.52ppm(lH5 br s，NH)。 e) 8,8,10，10-四甲基-卜氮雜螺旋[5·5]十一烷-2-酮（24-2) 其係根據實例2 6 c所述之步驟自酯2 3 - 2所製得的，具有 76 %產量。具有熔點126-128 °C之無色固體。1!·!-NMR(CDC13，TMS) (5 :1·01(6Η，s5 8，l〇-CH3); l.〇9(6H? s； 8510-CH3); 1.19 及 1·30 (兩者係 1H，d，14Hz5 9-CH2); -93- (91) 200418446 1.39 及 1.46(兩者係 2H，d， 14Hz，7?1 1-CH2); 1.63- 1·90(4Η， m, 4,5-CH2); 2.33(2H, t， 6H， 3-CH2)及 5.8ppm(lH，br s，NH)。

f)8,8, 10,10-四甲基-卜氮雜螺旋[5.5]十一烷氫氯酸鹽（3-2) 其係根據實例26d所述之步驟自螺旋內醯胺24-2所製得的，具有 45%產量。無色固體。】H-NMR(CDC13， TMS) δ :1.01(6H， s， 8，10-CH3); 1.09(6Η， s， 8，10-CH3); 1·0-2·1(12Η，m，3,4,5,7,9，1 卜CH2); 3·1(2Η，br s，2-CH2)及 9.1ppm(2H? br s ? N H 2 +) 0 合成實例2 9 8，10,10-三甲基-6-氮雜三環[6.3.1.01，6]十二烷氫氯酸鹽（2) a)8, 10,10-三甲基-6-氮雜三環[6.3.1.01，6]十二烷-5-酮 (25)

其係根據實例20b所述之步驟自螺旋內醯胺24-2所製得的，具有 20%產量。油。】H-NMR(CDC13，TMS) (5 :0.95(3H? s? IO-CH3)； 1.00(3H? s? 10-CH3)； 1.08(3H5 s? 8-CH3); 1.20(1H，d，12Hz); 1·25·1.70(5Η，m5 9，11，12CH2); 1.7 5 - 1 .90(4H; m，2,3-CH2); 2 · 2 5 - 2 · 4 0 (2 H，m，4 - C H 2 ); 3 · 1 4 及3.43(兩者係111,(1，12.01^，7-€112)。 b)8,10,10-三甲基-6-氮雜三環[6.3.1.01，6]十二烷氫氯酸鹽 (2) -94- (92) (92)200418446 其係根據實例2 0 d所述之步驟自內醯胺2 5所製得的，具有 36%產量。無色固體。j-NMRCCDCh，TMS)占 :〇.85-2e45(12H，m，2,3,4,9，ll，12-CH2);0.99(3H，s，l〇- CH3); 1·05(3Η，s，10-CH3); 1·19(3Η，s，8-CH3); 3·12(2Η, m，5-CH2); 3.20-3,75(2H, m，7-CH2)及 9.05ppm(lH，br s， NH + ) 0 B。醫療實例以下的醫療實例例證本發明，不是限制其範圍。醫療實例1 :與乙醯膽鹼酯酶抑制劑組合之美金胺具有好的耐藥性及在大規模的人類臨床試驗中具有藥效本發明者在德國醫師之間進行硏究。該硏究選取1 5 8 位平均74歲失智的病患，以與AChEI組合之美金胺治療。將美金胺以廣泛的日劑量（5 _60毫克/天，平均20毫克/ 天）開處方及與AChEI組合（在84%的情況中係以多奈派齊 )。在平均4個月的觀察期內以穩定劑量的組合醫療法對幾乎所有的病患（9 8%)具有好的耐藥性。大部份的病患未經歷任何嚴重的血液化學上的反作用事件或變化（分別係 9 6%及8 0%);已報導所有的6個反作用事件的問題已解決了，沒有後遺症及未間斷任何一種藥物。使大部份病患的整體臨床狀態改進（5 4%)或維持穩定（39%)。這些數據顯示以美金胺與AChEI共同的藥物治療作用具有安定性、好的耐藥性及藥效。 -95- (93) (93)200418446 方法在硏究中使用以下的藥物：美金胺（axura®，德國法蘭克福之 Merz Pharmaceuticals GmbH，從前的品牌名稱係 AKATINOL®);多奈派齊（ARICEPT®，德國法蘭克福之Eisai GmbH及卡斯魯赫之Pfizer GmbH);利佛斯狄明（EXELON®，德國紐倫堡之 Novartis Pharma GmbH); 塔克寧（COGNEX®，法國巴黎之〇TL Pharma)。該硏究係根據德國的應用管理法律進行。該硏究係經由德國的私人執業醫師及記憶門診執行的。要求的資料包括基本的人口統計、給藥、整體的臨床率、耐藥能力、實驗化學及共存的藥物治療的改變。只收集對兩種藥物以滴定測定高達彼等個別的最佳劑量及至少4週穩定的日劑量的病患之數據。以共同的藥物治療開始對大部份的病患爲期4個月的觀察期。以分析臨床印象及變化評價之前/之後的方式做統計評估在觀察開始至結束期間收集的變化。在調查的158位病患之中，81位（51%)係女性及69 位（44%)係男性；8位病患沒有性別資料。年齡範圍從26 至1〇〇歲及平均74歲。對26歲的病患治療未進一步載明的組織辨識減弱。診斷[也以I CD 10代號表示]包括阿茲海默氏病床（AD)[F 00及G 30](121位病患，77°/〇)、血管性失智症[F 01](14位病患’ 9%)、未載明之失智症[F 03]U 4位病患，9%)、退化性神經系統疾病[G 3 1 ](2位病患，1%)及續發成其它疾病的失智症[F 02及〇〇4] (2位病患’ 1%);未載明5位病患的診斷（3%)。許多病患未出現 (94) 200418446 任何並存的疾病（4 3位病患，2 7 %)，但是共同提出有循環系統的疾病（58位病患，37%)。美金胺的日劑量係以從5至6 0毫克爲範圍；平均劑量係如建議的20毫克/天（72位，46%)。顯然大部份的病患（132位，84%)接受共存的多奈派齊；利佛斯狄明及塔克寧係其它投藥的AChEI ;同時加蘭他敏不顯著，執業醫師未載明2位病患的AChEI(表1)。

表1 :美金胺及AChEI之日劑量美金胺 η AChEI π ---"1 劑量 (毫克/天） (%) (%) (毫克/天）/範圍 5 7(4) 多奈派齊 132(84) 10.0/2.5-10 10 47(30) 利佛斯狄明 23(15) 4.5/1 .5-1.2 15 13(8) 未載明 2(1) 10.0/10-10 20 72(46) 塔克寧 1(<1) 160.0/160-160 30 12(8) 40 6(4) 60 1(<1) AChEI之日齊ij量係平均量。縮寫n =病患數量

在固定做統計分析之參考日期時’以中間値計算治療期；已將美金胺經平均〇·5年投藥（0·09_7.27，n = 157)及 AChEI 經平均 0.6 年投藥（0.1-4.99，n=141)。提供 140 位 -97- (95) 200418446 病患分別以美金胺及AChEI開始醫療順序（表2卜表2 ·治療順序醫療順序 ι·ι···ι ---- η(Ν= 1 40) % 在AChEI之後以美金胺 _ ------ 70 50 同時以美金胺及AChEI開始 11 8 在AChEI之前以美金胺 59 42

糸吉果以醫師對共同的藥物治療的耐藥性評等係對大部份的病患而言”非常好”（89位，56%)及對大部份其餘的病患而言”好”（6 6位’ 4 2 %)。有2位沒有耐藥性評價及}位病患的耐藥性被判斷爲”差”。在1 5 8位以組合醫療法的病患之中，有6位經歷反作用事件，所有的反作用事件已解決，沒有後遺症及未間斷任何一種藥物。在美金胺與多奈派齊的組合醫療期間提出6個反作用事件的其中5個，但是另一個係發生在美金胺與利佛斯狄明共同的藥物治療之後。在這6個反作用事件之中，2個被視爲可能與美金胺有關 (輕重度），1個被視爲可能與多奈派齊有關（中重度），以及未提供其餘的原因評價。沒有任何一個反作用事件被評等爲嚴重或非預期的。爲了測定組合醫療法的藥效，文件表格包括以醫師的整體臨床印象評價的4點絕對値（非常好/好/差常差）。 -98- (96) (96)200418446 對1 5 5位病患進行評價。將大部份的病患或評等成已改進 (84位，54%)，或評等成已穩定（60位，39%)。其餘1 1位病患之臨床狀態變差（9位，6%)，或未載明彼等的狀態（2 位，> 1 %)。在該觀察表格的無實地作業的自由建議區落中，醫師常會加入關於經改進之暢談能力及評估模式的說明。討論目前有兩個證實有效的 A D醫療原理：A C h E抑制作用或NMDA受體拮抗作用。以影響各種神經遞質系統的 AD本性及來自該硏究的支持數據使本發明者假設以許多組合法可以增強適宜的藥理治療及臨床藥效。在該硏究之前，不知道在涉及兩種醫療試劑之人類中的組合調停的安全性及耐藥性。以AChEI促進膽鹼能傳遞，並已以輕度至中度AD證實（Farlow 等人之 Arch. Neurol·，200 1，5 8:4 1 7-422; Knapp 等人之 JAMA, 1 994, 27 1:985 -99 1; Mohs 等人之

Neurology， 200 1， 1 4:48 1 -48 8; Zurad， Drug Benefit

Trends，200 1，1 3:27 -4 0)。美金胺確實會減低以谷胺酸鹽誘發之神經元興奮中毒，並也在惡化之AD中具有在症候上的效應（Winblad及Poritis在以上1 999年的文獻）。最近以歐盟證實之CPMP獲得正面評價。先前已在德國市場以美金胺用於又稱爲”失智症徵候群，，之徵候多年，其包括阿茲海默氏病及其它失智症。 - 99- (97) 200418446 本發明的硏究在AD提供第一個合理的組合藥法，首先證明以 AChEI與美金胺組合的有利效應一半以上的調查病患由其醫師評等爲有臨床上的改前未曾發現該型態的結果◦先前的治療法只達到減而已。本發明的醫療法在其中特定的症候中達到更低的退化現象及明顯的改進作用（即使惡化逆轉）。在本文提出的臨床數據顯示沒有任何反作用事件或應：大部份比例的病患對組合法有好的耐藥性。與之實驗設定比較，本發明的發現係以實際具有顯著美金胺給藥範圍的生命狀態爲基準，在一些實例中議的20毫克以上的日劑量有好的耐藥性；另一方際配藥的 AChEI日劑量出現在寧可以這些物質的圍的下限範圍，特別係利佛斯狄明。以這些結果的鼓勵，本發明者推論藉由提供免中毒之神經保護作用使與AChEI組合之美金胺的可以減低疾病的進展，以及以改進谷胺酸能及膽鹼傳遞使辨識性能增強（Jacobson，Evidence Based Health, 1 999，2:112-113; Parsons 等人在以上 1999 獻；Danysz等人在以上2000年的文獻）。醫療實例2 :使用細胞培育及阿茲海默氏病之動評估卜胺基環己烷衍生物/AChEI之組合醫療法的數在人類的AD臨床徵兆起因於對記憶、辨識性理醫療。超過進。以低惡化明顯減此外，藥物反受控制寬廣的，以建面，實劑量範於興奮醫療法能神經 Mental 年的文物模式各種參能及性 -100- (98) (98)200418446 格有關鍵性的腦部區域中的神經元選擇性退化。這些神經元的機能障礙及死亡造成在彼等的標的區域中的神經突觸標記數減少；神經突觸聯繫的崩潰出現智能減弱，以及最終出現重度失智症。在腦中發現的兩種蛋白質聚集體型式係AD之病理學標誌：細胞內神經纖維結纏及細胞外類澱粉蛋白斑（最新的檢視參考 Wong 等人之 Nature Neurosci.，2 002, 5:63 3 - 63 9)。結纏及蛋白斑兩者最好局限於皮質、海馬及杏仁體。神經纖維結纏局限在細胞體及近端樹突內，以及在末梢軸索及神經突觸末端中的單纖絲腫脹內。以微管締結之變性蛋白的超磷酸化同型物（組合成可溶性差的成對型螺旋狀單纖絲）係這些神經纖維結纏的主要特徵（Goedert等人之 Curr. Opin· Neurobiol·，1 99 8，8:619-63 2)。細胞外蛋白斑起因於約3 9 - 4 3個以；S -類澱粉肽（A P)或有時以A卢、A/3P或/3/A4命名的胺基酸約4.2仟道爾頓（kD)蛋白質的上升（參考例如 Glenner 及 Wong，Biochem. Res. Commun·，120:885-890，1984;美國專利第 4,666,829 號）。以分子生物及蛋白質化學分析證明/5 AP係更大的蛋白先質（稱爲/5 -類澱粉蛋白先質（APP))的小片段。APP係一般在許多不同的細胞型式中表現的I型轉薄膜蛋白質（特別係在神經元中的束叢蛋白）。以來自寡聚物及多聚物之 /SAP單體組成原單纖絲及接著組成細纖絲。最終使/3 AP 細纖絲沉積成神經炎或老年斑（類澱粉蛋白斑）之類澱粉核心，其係也包括營養不良的神經、星狀細胞及微神經膠質 -101 - (99) (99)200418446 之複合結構。經由三種不同的蛋白酶（稱爲α -、石-及7 -分泌酶）分裂ΑΡΡ產生致病的/3ΑΡ肽。以α-分泌酶分裂在A/S之內的 A Ρ Ρ，產生經分泌之衍生物s A Ρ Ρ α ，其排除A冷的形成作用。相對之下，以/3 -及α -分泌酶分裂的a P P引起/3 A P的產生，造成類澱粉沉積作用（參考w 〇 n g等人在以上 2 〇〇 2年的文獻）。在一些患有早發型AD之個體中，可能以染色體顯性遺傳該疾病（即只以單一複製的突變基因必然引起該疾病）。在三種至少不同的基因中證實這些突變：APP、早老素 1(PS1)及早老素 2(PS2)(Price 等人之 Annu. Rev. Genet.， 1 9 9 8，3 2:46 1 -49 3; Hardy 等人之 Science, 1 99 8，2 8 2:1 075 -107 9; Tanzi，Neuron, 2001，32:181-184; Selkoe，ibid.， pp.1 7 7 - 1 8 0; Sherrington 等人之 Nature，1 99 5，3 7 5:75 4-760; Levy-Lahad 等人之 Science， 1995, 269:973-977;

Rogaev 等人之 Nature，1995，376:775-778)。在FAD (家族性AD)的情況中的各種APP突變係在涉及石AP形成作用的近分裂位置（參考例如Goate等人之 199 1， Nature 5 349:704-706; Harlan 等人之 Nature， 3 5 3:8 44 - 846; Murrel 等人之 1991，Science，254:97-99 及 Mullan 等人之 1992，Nature Genet·, 1:345-347)。APP 717 突變係位於近/3 AP之C-末端處及加速/5 ·分泌酶活性，造成增加更長及更毒的沒AP肽（/9 AP42)的分泌。認爲該更長/3 AP42肽會促使/3 AP42聚集體及類澱粉蛋白斑的形成 -102- (100) (100)200418446 。A PPswe突變（在/3AP之末端的雙突變）會增強BACE1 分裂，並與上升的/3 AP肽値（包括/3 AP42)有關。相對之下，在/SAP肽區域內的 APP突變（例如，APP-E693Q、 A 6 9 2 G或E 6 9 3 G )不會使/3 A P値上升，但是可能以增加 /3 AP寡聚物或原細纖絲的形成作用而造成類澱粉血管病變〇以PS1及PS2編碼大量同種異體的43 -至50_kD多道轉薄膜蛋白質，將其處理成穩定的N -末端及C -末端片段，並廣泛地表現（但是在中樞神經系統中的低束叢蛋白）。 PSI 影響 APP 的處理（Bore he It 等人 Neuron，1997，19:939-945; Wong等人在以上2002年的文獻）。已提出psi基因會隱藏超過80種以上不同的FAD突變（參考AD mutation database, http://molgen-www.uia.ac.be)，但是只在以 P S 2 -連結之家族中發現少量的突變。大部份主要在p s基因中的異常係誤義突變，其引起單一胺基酸取代作用，通常發現其會影響分泌酶活性及增加/3 AP42肽的產生。其中一種目前AD的醫療策略係減低毒性/3 AP値。有支持AChEI可以影響APP處理的累積證據。例如，已證明塔克寧會在沒有任何可偵測的細胞傷害或毒性的存在下減低在人類神經母細胞瘤中釋放分泌型式的AP P、 sAPP α 及全部的 /3 AP、/3 AP40 與 /3 AP42(Lahiri 等人之 Mol. Brain Res. 1998，62:131-140)。 NMDA受體也與影響APP處理或以APP處理影響的信號傳遞有牽連。因此，在培育的海馬神經元中，已證明 -103- (101) (101)200418446 sAPP α以選擇性抑制以 NMDA介入之電流（Furukawa及 Mattson，Neurscience，1 9 9 8，8 3:429-43 8)。本發明者及共同的硏究員硏究美金胺（NMDA受體拮抗劑）在培育之人類神經母細胞瘤細胞SK-N-SH中對APP處理的效應。將細胞以美金胺（1 - 4微克分子量）或媒劑治療，並以使用特異性抗體的Western免疫轉漬法或ELISA測量在調理之培養基中的sAPP和/3 AP4G値及總細胞內的APP値。結果顯示以美金胺之醫療濃度（1 -4微克分子量）治療人類神經母細胞瘤細胞會引起在調理之培養基中的sAPP和/S AP4〇値降低，不會影響總細胞內的APP値。以MTT及LDH檢定測定之細胞存活率及毒性不受以上濃度的美金胺影響。以所觀察到的以美金胺發生的sAPP和石AP4〇値的降低（不同時降低細胞的 APP値）建議美金胺可以潛在抑制類澱粉生成（類澱粉形成作用）途徑。因此，顯示美金胺具有降低在腦中以細纖絲生成之Α Θ肽沉積的效力。本發明者也偵測以1 -胺基環己烷衍生物（例如，美金胺或尼拉密山）與AChEI(例如，加蘭他敏、塔克寧、多奈派齊或利佛斯狄明）的各種組合物濃度投藥對在活體外的細胞培育中的各種APP衍生物（sAPP α及全部的/3 AP、 /3 ΑΡ40與/3 ΑΡ42)的分泌及處理效應。適合的細胞株包括人類及動物細胞株，如人類神經母細胞瘤細胞株（例如，SK-N-SH)、人類神經膠質瘤細胞株、人類HeLa細胞、人類腎細胞株ΗΕΚ-293、原生的人類內皮細胞（例如，HUVEC細胞）、原生的人類纖維母細胞 (102) (102)200418446 或淋巴細胞、原生的人類混合型腦細胞（包括神經元、星狀細胞及神經膠質）、中國大頰鼠卵巢（c H 0 )細胞及類似細胞。根據本發明，最好使用表現ΑΡΡ變異或過度產生 /3 ΑΡ之人類細胞株，例如，具有一或多個直接在/3 ΑΡ分裂位置之Ν-末端上的胺基酸取代作用的ΑΡΡ變異（例如’ 表現攜帶在 Swedish FAD家族中發現的雙重哭變 [Lys 5 9 5 4Asn 5 9 5 及 Met 5 9 6 — LeU 5 9 6 ]之 APP DNA 的 K293 細胞，其產生比表現正常的APP之細胞更多6至8倍的 /5AP，如在美國專利第6,284,221號所揭示）。在活體內進一步測試引起具有醫療意義降低在細胞培育中的類澱粉生成之/SAP的處理及/或分泌的1-胺基環己烷衍生物及AChEI濃度，其係藉由監控在患有AD之轉基因動物中的/3 AP値，如表現編碼以FAD連結之APP突變的 APP微基因之鼷屬動物模式（例如，swe或717，如在例如美國專利第5,912,401號所揭示）或以Borchelt等人所述之雙重突變的鼷鼠模式（Neuron，19:939-945，1997)。後者的轉基因鼷鼠共同表現以早發型家族AD(FAD)連結之早老素1(PS1)變異（A23 6E)及連結至Swedish FAD血緣之以嵌合鼷鼠/人類APP隱藏之突變（APPswe)。這些鼷鼠發生許多比表現APP突變的年齡吻合之鼷鼠及野生型人類PS1還更早的類澱粉沉積作用。以APP微基因的表現作用（編碼以F A D連結之A P P突變）及特別以突變的人類 PSI A246E與APPswe的共同表現作用使腦中的0ΑΡ値上升，並且這些鼷鼠發生許多在海馬及皮質中的擴徵型 -105- (103) (103)200418446 /3 AP沉積物及蛋白斑（Calhoun等人之Proc. Natl. Acad. S c i · U S A，1 9 9 9，9 6 : 1 4 0 8 8 - 1 4 0 9 3 )。這些蛋白斑包括神經（一些展示超磷酸化之變性免疫活性）' 星狀細胞及神經膠質，但是沒有神經纖維結纏的存在。爲了獲得具有蛋白斑及結纏兩者的鼷鼠，故可將突變的 APP轉基因鼷鼠交配成表現 P301L變性突變之鼷鼠（Lewis等人之 Science， 20 0 1，293:1 48 7- 1 49 1 )，連結至具有巴金生氏現象之家族性額顳葉型失智症（F T D P )之突變。這些及其它的a D轉基因動物模式係以各種辨識缺陷（如神經元的喪失）、學習力不足、在物件認知記憶的問題及具有空間替換的參考與運作記憶的問題（Chen 等人之 Nature，2000，408:975-979)。也使用這些缺陷的改進作用評價本發明的組合醫療法的有效性（包括加成及協乘效應的測定）。特別以四組轉基因動物做硏究：控制組I未接受任何治療，控制組11接受卜胺基環己院衍生物（如美金胺或尼拉密山），控制組III接受AChEI(如加蘭他敏、塔克寧、多奈派齊或利佛斯狄明）及實驗組IV接受1 -胺基環己烷衍生物與AChEI之組合治療。以限定的時間期限進行藥物投藥及接著進行測試，例如，（i)學習能力，（ii)記憶力， (iii)在體液中的石AP40或yS AP42片段値，（iv)在腦內的石-類澱粉蛋白斑量及（v)在腦內的超磷酸化之變性免疫活性。使用在實驗組IV中經改進的前兩項的任一標準及經降低的後三項的任一標準（與控制組比較）作爲本發明的組合醫療法有效性的測量。進一步使用轉基因動物模式測定 -106- (104) (104)200418446 適宜的給藥量、效力、毒性及與本發明的組合醫療法有關連的副作用。醫療實例3 :在健康年輕的實驗個體引入作用中的美金胺與ARICEPT®的藥物動力交互作用的硏究在以口服投予人類之後，已證明美金胺會完全吸收（約1 0 0 %之絕對生物利用率）。在投予1 4 C美金胺之後，回收8 4 %之劑量，主要係在尿中。在口服1 0至4 0毫克美金胺的劑量之後，達到最大的血漿濃度（Tmax)之時間係在介於3至8小時之間的範圍內。在單一的20毫克口服劑量之後，高峰血漿濃度（Cmax)係在介於22至46毫微克/毫升之間的範圍內。美金胺的AUC及Cmax値隨在5至40毫克之劑量範圍內的劑量而增加。美金胺的半衰期係約6 0 -8 0小時。以在活體外的硏究證明在美金胺與經由細胞色素P 4 5 0系統代謝之藥物之間低的藥物交互作用潛在性。多奈派齊HC1(ARICEPT®)係以六氫吡啶爲主的特異性乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI)，其係目前在美國證實及用於治療輕度至中度阿茲海默氏病（AD)之藥物。在口服投藥之後的多奈派齊之藥物動力學與劑量成直線比例。在健康的試驗個體服用5毫克/天劑量之多奈派齊2 8天之後，獲得約3小時之高峰血漿濃度（Cmax = 34.1毫微克/毫升 )(Tiseo 等人之61*.】.€；1111.?11&1*111&(：〇1.，46(811卩卩1.1):13-1 8, 1 99 8)。多奈派齊具有約70小時之半衰期。本發明者測定（0美金胺與多奈派齊之間在活體內是否 -107- (105) (105)200418446 有藥物動力學交互作用，及（ii)共同投藥的美金胺是否影響多奈派齊抑制AChE活性之能力。硏究設計試驗個體群數：在通知簽下通意書之後進行該試驗。登記24位健康年輕的試驗個體（1 6位男性及8位女性）。平均年齡、體重及身高分別係27.6歲（18-35歲）、73·6公斤及171.4公分 ° 6位白種人及1 8位非白種人（黑人）。需要登記及完成一般的身體檢查、生命象徵（心臟舒張壓及心臟收縮壓、脈搏速度、呼吸速度、溫度及體重）、血淸化學性、血液分析、尿分析、陰性抗 HIV1及 2、HbsAg、抗 HCV及 VDRL/RPR。女性必須在開始之前進行陰性血淸驗孕試驗及在第1天進行陰性的尿驗孕試驗，並在篩選之前，使用醫學上接受的生育控制（不包括口服避孕）至少3 0天及必須在整個硏究期間持續使用。試驗個體不抽煙（在過去2 年不吸煙）。 19位完成硏究。第8、12及21位退回同意書，第9 位因不配合而排除，以及第22位未依照進度。硏究步驟試驗個體在硏究的第1天接受】〇毫克美金胺藥片。在第1天開始獲得美金胺的血液取樣分布，然後經1 4天的洗除期。試驗個體在第1 5天開始每天服用1個5毫克 -108- (106) (106)200418446 ARICEPT®藥片，服用7天。試驗個體在第22天開始每天服用2個5毫克ARICEPT⑧藥片（1〇毫克多奈派齊）’服用22天。在第42天，在以多奈派齊劑量之前’先抽取試驗個體的血液。獲得爲了多奈派齊濃度的藥物動力學分布及紅血細胞（RBC)之AchE活性的血液樣品。在第43天，試驗個體在早上接受與最後的1 〇毫克多奈派齊劑量並存的1 〇毫克美金胺。在第4 3天開始獲得爲了多奈派齊和美金胺濃度的藥物動態學分布及RBC之AChE活性的血液樣品。血液樣品的收集及處理在藥物動力學及藥物動態學分析的硏究期間收集43 個血漿樣品。在第1天的0時（劑量前）給藥之後與在劑量後 1、2、3、4、6、8、12、24、72、96、120、144、168 及 1 92小時收集爲了測定美金胺濃度之血液樣品。在第 1 5、40及4 1天的〇時自每一位收集爲了測定劑量前的多奈派齊濃度之血液樣品。在第42天的0時（劑量前）、在劑量後1、2、3、4、6、8及1 2小時收集爲了測定多奈派齊濃度之血液樣品。在第43天的0時（劑量前）與在劑量後1、2、3、4、6、8、1 2及24小時收集爲了測定多奈派齊和美金胺濃度之血液樣品。在劑量後48、72、96、120 、：144、168及192小時收集爲了測定在第48天的劑量之後的美金胺濃度之額外的血液樣品。也使用在第 1 5天（〇時）、第42天（0、1、2、3、4、6、8及12小時）及第43 -109- (107) (107)200418446 天（0、1、2、3、4、6 ' 8、12及24小時）抽取的血液樣品測定在RBC中的AchE活性。對美金胺和多奈派齊之血液樣品的處理：將約7毫升血液直接收集在7毫升或1 0毫升綠頭蓋的V a c U t a i n e r⑧試管中（包括肝素鈉）。將自抽取時間起3 0分鐘之內的血液樣品在4°C下以2,5 00 g離心10分鐘，並收成血漿及轉移至預驟冷之編號的聚丙烯試管中。接著將樣品在異丙醇/ 乾冰浴中急速冷凍及冷卻在7 0 °C之冷凍器中。對RBC之AChE活性之血液樣品的處理：自第1 5天、第4 2天及第4 3天之血漿收成之後留存的血液殘餘物取出白血球層部份（留存在RB C與血漿之間的離心血液的上層部份）及丟棄。將留存的RBC放入螺旋蓋聚丙烯試管中，在異丙烯醇浴中急速冷凍及冷卻在7 0 °C之冷凍器中。必須將RB C樣品在血液抽取的2 0分鐘之內冷凍。分析步驟美金胺使用高性能液相色層分離作用使用質譜偵測法 (LC/MS/MS)測量美金胺血漿濃度。使用[2H6]美金胺內標準。將血漿樣品以7 0微升之〇 · 〇 1當量氫氯酸酸化。加入〇 · 5克分子量碳酸氫鈉緩衝液，並將化合物以醋酸乙酯萃取。將有機層在真空下及室溫下蒸發。分析在移動相中重組之後的乾殘餘物。將重組之樣品的化合物在 Zorbax SBC8管柱（4.6x150微米，3,5公克）上分離及以在陽離子 -110- (108) (108)200418446 模式中的選擇型反應監控（SRM)之大氣壓化學離子化法 (APCI)偵測。SRM 分別使用 m/zl80—163 及 m/zl86->169 之先質產物陽離子產物監控美金胺及其內標準。美金胺之質子化分子離子及[2H6]美金胺係用於SRM模式之先質離子。美金胺產物離子對其內標準的峰高度比係用於定量之反應。對人類血漿中的美金胺品質控制樣品之精密度及準確度分別係在7.7 %之內及在介於0.4至6.9 %之間的範圍內。定量分析的下限係0.5毫微克/毫升。多奈派齊用於測定在人類血漿中的多奈派齊之分析方法包含液體/液體萃取作用及LC/MS/MS。乙醯膽鹼酯酶抑制檢定作用使用放射酵素檢定作用測定在紅血細胞（RBC)中的 AChE活性及測定以在RBC中的多奈派齊抑制的AChE活性。將整份控制品及硏究的樣品RBC均液以[3H]乙醯膽鹼碘化物培育，將其以在RBC樣品中的AChE水解。以加入氯基醋酸終止酵素反應，並將水解產物[3h]醋酸鹽萃取至液態閃爍雞尾酒中及計數。以每分鐘的數量爲基準計算A C h E活性（每分鐘分解的毫微莫耳數乙醯膽鹼）。將在第1 5天（在第一次服用多奈派齊之前）測量的活性設定成 1 0 0 %活性。 (109) (109)200418446 藥物動力及藥物動態之數據分析藥物動力分析在單獨投予單一劑量之美金胺及與多奈派齊組合投_ 之後，自美金胺之血漿濃度測定以下的參數：在血獎濃度對時間曲線下的面積（AUCG-t及AUC〇,），最大的血漿濃度（Cmax)，最大的血漿濃度的時間（Tmax) ’消去法半衰期 (T1/2)，平均逗留時間（MRT)，口服淸除（CL/F)及擬似分佈體積（Vz/F)。在多次單獨的多奈派齊劑量及與美金胺的組合投藥之後，自血漿多奈派齊濃度數據測定以下的參數：Cmax， Tmax，AUC〇_24 及 CL/F。以觀察測定美金胺及多奈派齊的最大的血漿濃度 (C m a x )及最大濃度的時間（T m a x )。藥物動態分析在基準線（在多奈派齊之前）及在單獨的多奈派齊（第 42天）和與美金胺（第43天）投藥之後測定RBC之AChE活性。自 AChE活性數據測定以下的藥物動態參數：Amax， Amin，AUCA，抑制％，Imax 及 AUC!。在第一次的多奈派齊劑量之前，在第1 5天測量的 AChE活性代表基準線活性及設定成100%活性。 A m a x係最大的A C h E活性，以在第4 2天及第4 3天的 0-24小時間隔期間觀察的基準線（控制）百分比表示。

Am in係最小的AChE活性，以在第42天及第43天的 (110) (110)200418446 0-24小時間隔期間觀察的基準線百分比表不。 AUCA係在AChE活性（基準線之％)對從『24小時的時間之曲線下的面積。抑制％係以多奈派齊抑制的A C h E活性’以自劑量前之値改變的百分比表示。

Imax係在第42天及第43天的0-24小時間隔期間觀察的最大的抑制百分比。 A U C ί係使用線型梯形法則計算在抑制％對時間曲線下的面積。統計評估不將未完成硏究的實驗個體納入在藥物動力及藥物動態參數的評估中。使用 Variance分析（ANOVA)進行在治療之間（組合藥物對單獨的藥物）關於所有的藥物動力及藥物動態參數之統計比較，除了 Tmax之外。以主要的藥物動力及藥物動態參數建構兩個單邊假設，9 0 %信賴區間的方式評估在美金胺與多奈派齊之間的藥物動力及藥物動態交互作用的可能性：在以美金胺與多奈派齊共存投藥對單獨的美金胺投藥之後的美金胺之Cmax、AUC〇_t及AUCo.cc參數。在以多奈派齊與美金胺共存投藥對單獨的多奈派齊投藥之後的多奈派齊之Cmax及AUCm參數。在以多奈派齊與美金胺共存投藥對單獨的多奈派齊投 -113- (111) (111)200418446 藥之後的AChE Imax及AUCi參數。 PK及PD參數之統計推論係以對數轉變値爲基準。 T1/2MRT與Tmax的比較係以原有數據爲基準。如果以對數轉變的主要PK及PD參數的90%信賴區間係在8 0 % - 1 2 5 %之範圍內，則斷定在單—的美金胺劑量與多次的多奈派齊劑量之間沒有藥物動力及藥物動態交互作用。以在第40天、第41天及第42天的劑量前之多奈派齊濃度的線型回歸進行多奈派齊穩定態的評估。如果回歸線斜率之p値大於〇.〇5時，則斷定會達到穩定態。結果曝露於美金胺及多奈派齊的程度藥物實驗個體數總實驗天數平均天數美金胺 24 43 1 .8 多奈派齊 22 601 27.3 副作用事件沒有任何實驗個體由於副作用事件而中斷硏究。沒有任何嚴重的副作用事件的報導。24位實驗個體中有2 〇位 (8 3 · 3 % )提出總計2 7項反作用事件。大部份的副作用事件係發生在單獨接受多奈派齊之實驗個體時。事件通常係輕度至中重度。大部份常見的副作用事件（即發生在3或更 -114- (112) (112)200418446 多位實驗個體）係頭痛、噁心、疲勞、虛弱、頭暈、腹瀉、嘔吐及頭重腳輕。美金胺藥物動力參數在以1 0毫克口服藥片的單一劑量投藥之後的美金胺吸收速度係在6.5小時（具有或不具有多奈派齊）達到高峰血漿濃度之適當速度。當美金胺（12.8毫微克/毫升）以單獨投藥時及在與多奈派齊（13。0毫微克/毫升）共同投藥期間，美金胺的最大濃度（Cmax)相似。在單獨或與多奈派齊投予美金胺之後，終半衰期、MRT及分布體積値相似。在以美金胺與多奈派齊共同投藥期間的平均口服之美金胺淸除降低5.6%。比較以對數轉變之Cmax、人11(：(^及AUCo^的90%信賴區間係在8 0- 1 2 5 %之範圍內，顯示以10毫克多奈派齊的多次日給藥量不會明顯改變以單一的1 〇毫克美金胺劑量之吸收速度及程度。多奈派齊藥物動力參數以在第40天、第41天及第42天的劑量前之多奈派齊濃度的線型回歸評估在多次的多奈派齊劑量投藥之後達到的穩定態。在總共1 5位實驗個體達到以回歸線斜率之 P値爲基準之穩定態（P>〇.〇5)，但是有4位完成硏究的實驗個體未達到（P<〇. 05)。實驗個體1、5、6及1 7具有明顯的非零斜率（P<〇.〇5)。在每日一次10毫克多奈派齊的 -115- (113) (113)200418446 多次日給藥量之後的多奈派齊吸收速度係分別在3·4小時及3 3小時（不具有及具有美金胺）達到高峰血漿濃度之適當速度。在與單獨的多奈派齊比較時’在以多奈派齊與美金胺投藥之後的多奈派齊的平均最大濃度（Cmax)大於〗3% 。當多奈派齊與美金胺投藥時’則平均AUC〇_24 !±以其單獨投藥時增加9%及CL/F降低1 5%。以對數轉變之AUC〇_24的90%信賴區間係在8 0 - 1 2 5 % 之範圍內，顯示以1 0毫克美金胺的單一劑量不會改變多次劑量之多奈派齊量的吸收程度。以對數轉變之C m a x的 9 〇 %信賴區間稍微超出8 0 - 1 2 5 %之車e圍（1 0 4 · 2 - 1 2 6 · 5 %)。在刪除4位（實驗個體1、5、6及1 7)未達到穩定態 (P <0.0 5 )之多奈派齊藥物動力參數數據之統計比較之後’ 比較以對數轉變之Cmax及AUCG_24的90%信賴區間係在 8 0 - 1 2 5 %之範圍內。 AChE測量以基準線値起的 A C h E活性之最大抑制百分比（I m a X) 平均分別係77.8%(以單獨的多奈派齊）及81.1%(與美金胺 —起的多奈派齊）。以對數轉變之Imax及AUC!的90%信賴 Μ間係在8 0 -1 2 5 %之範圍內，顯示與單獨的多奈派齊比較的多奈派齊與美金胺的共同投藥不會使RB C之 A C h Ε活性的抑制作用有明顯的改變。結論 -116- (114) (114)200418446 在該硏究中發現單獨及與1 0毫克多奈派齊的多次日劑量組合的1 0毫克美金胺的單一劑量具有安全性及好的耐藥性。在美金胺與多奈派齊之間未發現任何藥物動力或藥物動態交互作用，建議可將這兩種藥物安全地共同投藥醫療實例4 :評估以含有美金胺與多奈派齊（ARICEPT®) 之組合醫療法治療阿茲海默氏病的醫療潛效性對患有阿茲海默氏病（AD)之病患的治療目標已受到改進或至少減緩記憶力和辨識力的喪失及維持獨立的功能。對AD的症候治療集中於增大膽鹼能神經傳遞，當早期發生膽鹼能途徑惡化及其惡化與記憶力減弱有相互關係時。目前證實的輕度-中度AD藥物治療法包括許多AChEI(塔克寧、多奈派齊、利佛斯狄明及加蘭他敏），其係以經由 A ChE抑制乙醯膽鹼代謝作用的方式增加膽鹼能神經傳遞。但是，目前在美國沒有任何證實用於更重度的AD病患之治療。對更惡化之AD階段有效的藥物醫療法（減緩與疾病有關的辨識力、功能性及整體惡化之速度）不僅可使病患改好及改進生命品質，並也可以使照顧者得到改進的生活品質及經由延長居家護理降低疾病的經濟衝擊。美金胺係先前在德國及其它4 1個其它國家市場上銷售用於治療失智症、肌強直及巴金生氏病之藥物’並於最近證實在所有的歐盟國家以其用於治療中重度至重度AD 。目前在美國只證實可用於輕度至中度AD的治療係以 -117- (115) (115)200418446 AChEI之單一醫療法。以美金胺（一種適度親和的非競爭性N M D A受體拮抗劑）提供用於疾病治療的額外醫療選擇硏究設計本發明的硏究係以評估以含有美金胺及多奈派齊 (A RI C E P T ® )之組合醫療法治療 A D之醫療潛效性。以可能患有中度至重度的阿茲海默氏型失智症及也接受同時以穩定的多奈派齊劑量治療之門診病患評價美金胺之安全性及藥效（相對於安慰劑）。該硏究係多中心、隨機分配、雙盲、平行臂及安慰控制硏究。包括的標準係：以NINCDS-ADRDA標準診斷可能的 AD，5至14的迷你心智測量表評分（MMSE)，配合可能的AD診斷的MRI或CT掃描及過去6個月的日多奈派齊醫療法（以穩定的劑量用於後3個）。該硏究係由在1週的單盲安慰劑篩選期及接著以24 週的雙盲治療所組成的。除了彼等的多奈派齊醫療法之外，將病患以或每天2 0毫克之美金胺（1 0毫克b . i. d ·;經4 週滴定）或安慰劑隨機治療6個月。爲了評估治療失智症辨識力的效應，故以重度減弱綜合測驗（SIB) (Schmitt等人之 Alzheimer Dis. Assoc. Dis·，ll[Suppl. 2]: S51-S56, 1 9 9 7 )、具有制定敏感性及有效性之以性能爲基準的目標辨識力評價儀器及測量日功能的經修改之阿茲海默氏病聯合硏究表單-日常作息活動（ADCS-ADL)(Galasko等人之 -118- (116) (116)200418446

Alzheimer Dis. Assoc. Dis.，1 1 [Suppl. 2]：S33-S39 1997) 管理病患。也進行醫師的整體評價（臨床人員面詢印象改變量表（CIBIC plusmschneider 等人之 Alzheimer Dis.

Assoc. Dis·，1 1 [Suppl. 2]:S22-S 3 2, 1 997)。硏究群數在該硏究中登記4 0 3位病患，具有包括約2 0 0位各自的雙盲治療組（美金胺或安慰劑）。硏究群組係由至少5 〇歲的男性及女性門診病患所組成的。AD的嚴重度係以迷你心智測量表評分（MMSE)(2 5及-I4)爲基準評價之從中度至重度爲範圍。在審核巡視期，合格的病患具有正常的身體檢查結果、實驗評估及ECG(或者可將不正常的發現判定成不具臨床意義）。使所有合格的病患在過去至少6 個月每曰接受多奈派齊（ARICEPT®)治療法及後3個月接受穩定的劑量（5-10毫克/天）。硏究步驟藥效評價以基準線開始的每一個臨床巡視管理重度減弱綜合檢驗（S IB )試驗。以S IB試驗評估辨識力’即記憶力、語言、習慣、方向感及注意力。試驗以〇-100分評分（以100 分係最差的結果）。使用a D聯合硏究-日常作息活動（A D C S - A D L )表單測量硏究的實驗個體的功能容量。其係由選自全部4 2項表 -119- (117) (117)200418446 單的1 9項適合於患有中度至重度失智症所組成。Gal ask ο 等人之 Alzheimer Disease and Associated Disorders ll[SuPPl. 2]:S33-S395 1 997。以基準線開始的每一個臨床巡視管理ADCS-ADL。以臨床人員面詢爲基準之印象改變量表（CIBIC plus) 係經由不具有成爲試驗樣本的一部份所進行的所有其它的心理計量試驗分數知識的臨床人貝kf病患及照顧者以單獨的槪括性面詢得到的整體活性等級。使用來自基準線的結果做參考，以臨床人員在第4週 '第8週、第12週、第 18週及第24週結束時（或在結束之前）面詢病患及照顧者，獲得”印象改變”等級。該評量格式係來自阿茲海默氏病聯合硏究*臨床人貝整體印象改變（ADCS-CGIC)(Schneider 等人之 Alzheimer’s Disease and Associated Disorders, 1 997，Vol. 1 1(2):S22-S32) 〇設計計算失智症護理成本（RUD)評估評價負責患有 AD之病患的照顧者的照顧負單擔（在以倫敦的Wiley出版社由Wimo寺人編較Wimo寺人之The Health Economics of Dementia中的評估在抗失智症藥物試驗中的健康看護者之護理成本及照顧者時間）。該評價係由硏究病患之照顧者構成的面詢所組成的。RUD具有兩部份：a部份係在基準線管理的問卷及B部份係後續的問卷。除了基本的人口統計學資料之外，RUD詢問照顧者回想自先前的問卷管理以後曾發生的重大的健康事件。也探究隨時間流逝的病患變化’照顧者工作狀態的便化及健康護理成本的變化 -120- (118) (118)200418446

。以基準線及在第24週結束時（或在結束之前）進行RUD 〇設計功能分期評價表（FA ST)評價患有AD之病患的漸進式功能惡化（^^4€1，？5}^}1〇卩11&〇11&。〇1.；81111.，24:653-6 5 9，1 9 8 8)。以其評估病患進行必要的日常作息活動的能力。將FAST分成從”正常”（階段1)至，，嚴重，，（階段7)的7 個主要的階段。進一步將階段6及7再分成1 1個副階段 (6a至6e及7a至7f)。每一個階段係以特別不足的功能性 φ 能力爲基準。以基準線及在第2 4週結束時（或在結束之前 )進行F A S Τ。老年病患之行爲等級評分（BGP)係以照顧者完成的分出觀察者等級的評分。該評分取自 Stockton Geriatric Scale，並證明其測量患有失智症之老年病患的功能及行爲錯亂的可信賴及及有效的方法（DiesfeldL Gerontologie， 1 1:205-2 1 2，1 98 0)。該評分係由35項所組成的。以基準線及在第24週結束時（或在結束之前）進行BGP。 φ 硏究用藥物治療及給藥攝取以膜塗佈外觀相同的藥片供給美金胺（5毫克藥片）及安慰劑藥物治療。以基準線雙盲之藥物治療配藥給合格的病患。在第1週的治療期間，使病患以隨機接受5毫克/ 天之美金胺的主動治療，接著在第2週的期間以1 〇毫克/ 天之美金胺及在第3週的期間以1〇毫克/天之美金胺。在第4週開始以或4個安慰劑藥片或4個美金胺藥片所組成 -121 - (119) (119)200418446 的曰藥物治療。以第4週的雙盲治療開始20毫克/天之標的劑量投藥（一天兩次1 0毫克）及在整個硏究期間持續投藥◦在整個雙盲治療期間’病患持續4個藥片的日藥物治療。統計評估主要的藥效參數係在第24週自基準線改變的SIB及 ADCS-ADL表格分數。 φ 第二個藥效目標係比較美金胺與安慰劑之藥效。參數係在第2 4週的CIB IC - p 1 u s等級。使用共同變異之雙向分析（ANC OVA)以主要的藥效參數進行在美金胺與安慰劑組之間的比較。主要的藥效分析集中於在第24週結束時所獲得的分數’檢查自基準線改變的SIB及ADCS-ADL。至於CIBIS-Plus分數，使用經修改之 ridit 分數（van Elteren 試驗）的（^〇(：1^11-^^1^61-H a e n s z e 1統計用於比較在美金胺與安慰劑組之間的分布鲁所有的藥效分析係以接受至少一種硏究用藥物治療劑量及具有至少一種後基準線的主要療效評價之隨機病患爲基準。所有的統計試驗係雙邊假設，並將^ 〇·〇5之p値視爲具有統計意義。在第24週使用末次觀察推進法（Last Observation Carried Forward)(LOCF)在 ITT 群數進行主要分析。在這些分析中，在遺失値之前的末次觀察値歸咎於遺失値。使用觀察實例（OC)法支持分析，其中只以每一次巡視的觀察値用於分析。也在每一次巡視時使用LOCF法 -122- (120) (120)200418446 支持分析。關於在第24週自基準線改變的SIB及ADCS-AD L表格總分數，使用共同變異的雙向分析（ANCOVA)以治療組進行在美金胺與安慰劑之間的比較，以治療組及中心作爲兩個因素，並將基準線以共同變異體記分。以巡視計算敘述統計。使用控制硏究中心的C Μ Η試驗分析C IB I C - p 1 u s 等級。以巡視計算敘述統計。使用在UNIX操作系統下的SAS(6. 1 2或更新版）進行統計分析。結果硏究組在37個中心以10毫克b.i.d.美金胺（n = 2〇2)或安慰劑 (n = 2()l)隨機及治療除了以背景多奈派齊（ARICEPT®)醫療攝取之外的40 3位患有中度至重度AD之病患中，85%以美金胺治療之病患及75%以安慰劑治療之病患完成試驗。反作用事件係最常見的退出理由，接著退回同意書。在登入處之平均MMSE係10。在隨機治療組之間的病患人口特徵沒有任何在臨床上重要的差異。 -123- (121) (121)200418446 表6 病患人口及基準線特徵安慰劑 (Ν=201) 美金胺 (Ν=202) 總計 (N = 4 0 3 ) 平均年齢，歲數（SD) 75.5(8.7) 75.5(8.5) 75.5(8.6) 性別男性人數（％) 67(33.3) 74(36.6) 141(35.0) 女性人數（％) 134(66.7) 128(63.4) 262(65.0) 人種學白種人數（％) 186(92.5) 182(90.1) 3 6 8 (9 1.3 ) 非白種人數（％) 15(7.5) 20(9.9) 3 5(8.7) 基準線Μ M S E，平均値（SD) 10.2(3.0) 9.9(3.1) 10.1(3.1) 藥效在第24週時，在三個主要的硏究結束時論證與單獨的多奈派齊比較的美金胺/多奈派齊的組合治療具有在臨床上及統計學上明顯卓越的藥效。因此，與以多奈派齊及安慰劑治療之病患比較，以美金胺及多奈派齊治療之病患顯示在臨床上及在統計學上具有明顯改進的辨識功能 (SIB)(p<〇.〇〇l)(圖1)，並顯示日功能（ADCS-ADL)的衰退明顯減低（ρ = 0·02 8)(圖2)。也在整體評價（CIBIC-Plus)上看出有利於美金胺/多奈派齊的明顯差異（p = 0.027)(圖3)。 -124- (122) 200418446 安全性 20毫克/天之美金胺（10毫克b.i.d.)與多奈派齊的組合醫療法具有安全性及耐藥性。通常治療意外的反作用事件的發生率與以美金胺/多奈派齊或安慰劑/多奈派齊治療的病患相似。 -125- (123) (123)200418446 表 7.反作用事件（以美金胺>3%)。5-10毫克之多奈派齊及5-20毫克之美金胺的日劑量範圍。維持20毫克之美金胺日劑量反作用事件多奈派齊+美金多奈派齊+安慰胺，η = 202 劑，】 η = 2 0 1 η % η % 患有任何AE之病患 158 (78.2) 144 (71.6) 暴簡L 19 (9.4) 24 (11·9) 精神昏亂 16 (7.9) 4 (2.0) 精神衰退 15 (7.4) 14 (7.0) 似流行感冒之徵候群 15 (7.4) 13 (6.5) 頭暈 14 (6.9) 16 (8.0) 頭痛 13 (6.4) 5 (2.5) 尿道感染 12 (5.9) 10 (5.0) 尿失禁 11 (5.4) 6 (3.0) 衝突性傷害 10 (5.0) 16 (8.0) 末梢水腫 10 (5.0) 8 (4.0) 上呼吸道感染 10 (5.0) 13 (6.5) 腹瀉 9 (4.5) 17 (8.5) 高血壓 9 (4.5) 3 (1.5) 抑鬱症 8 (4.0) 6 (3.0) 嗜睡 7 (3.5) 7 (3.5) 嘔吐 7 (3.5) 6 (3.0) 疲勞 6 (3.0) 7 (3.5) 疼痛 6 (3.0) 1 (0.5) 步調不穩 6 (3.0) 2 (1.0) 便秘 6 (3.0) 3 (1.5) 咳嗽 6 (3.0) 2 (1.0) -126- (124) (124)200418446 表8 ·在患有中度至重度阿茲海默氏病之病患中最常見的反作用事件’具有^ 3 %之多奈派齊+美金胺對多奈派齊+ 安慰劑之差異，與硏究的藥物治療無相互關係。5 - 1 〇毫克之多奈派齊及5-20毫克之美金胺的日劑量範圍。維持 20毫克之美金胺日劑量反作用事件多奈派齊+美金多奈派齊+安慰胺，η = 202 齊！|，η = 201 η % η % 精神昏亂 16 (7.9) 4 (2.0) 頭痛 13 (6.4) 5 (2.5) 衝突性傷害 10 (5.0) 16 (8.0) 腹瀉 9 (4.5) 17 (8.5) 高血壓 9 (4.5) 3 (1.5) 以在服用美金胺及多奈派齊之病患對服用多奈派齊及安慰劑之病患的百分比之間一般最小的3 %差異爲基準，只有5種型式的反作用事件（精神昏亂、頭痛、衝突性傷害、腹瀉及高血壓）在組合醫療法與多奈派齊及安慰劑組之間具有^ 3 %之發生率差異。在這些只有3種型式的反作用事件（精神昏亂、頭痛及高血壓）之中，與單獨的多奈派齊比較，以加入美金胺會觀察到更高的頻率。這些已知及預期在< 1 0 %範圍內的美金胺副作用。至於兩種反作用事件（衝突性傷害及腹瀉） -127- (125) (125)200418446 ，與多奈派齊-美金胺的組合法比較，以多奈派齊加上安慰劑會觀察到更高的頻率。整體而’組合治療法未出現使任何已知被視爲兩種單獨藥物的副作用增加的現象。此外，與美金胺的組合法出現更少由非常多的病患人數所建立之膽鹼能藥物多奈派齊典型的胃腸道副作用。已知腹瀉及有時引起的排泄失禁使這些嚴重的病患轉送成必要的居家護理。因此’本發明的結果證明以已知單獨投予每一種藥物的反作用事件分布爲基準計沒有發生任何依比例增加反作用事件之證據。相對之下，反而係AChEI之反作用事件出現調節.，但是已知的美金胺反作用事件基本上維持相同的本質及發生率。此外，在本發明的實例中所揭示的結果提出改進AChEI顯著的胃腸道副作用的耐受性，可將其歸因於與美金胺的組合。此外，認知優勢的本性及效應係新穎且意外的，並支持組合法的醫療卓越性。討論以上提出的結果支持對患有中度至重度AD 之病患的美金胺醫療法的安全性及藥效，並論證以與多奈派齊組合之美金胺的治療比單獨的多奈派齊卓越。在辨識力、曰常功能及臨床上的整體狀態的測量發現以美金胺加入多奈派齊攝取的有利效應。在隨機治療之後，在早到4週會發現組合治療的卓越性，並在第6個月的硏究巡視時所有的測量有顯著的卓越性。提供以2 0毫克/天之劑量與多奈派 -128- (126) (126)200418446 齊並存的美金胺在患有中度至重度AD之病患中具有安全性及好的耐藥性。結論以美金胺/多奈派齊的治療得到與基準線比較經改進之辨識力性能，但是以單獨的多奈派齊治療與持續的辨識力衰退有關。換言之，與目前使用的AD治療（最多論證所有的該治療會減緩預期的辨識力衰退）比較，在本發明的硏究中所揭示的組合治療顯示與AchEI組合的美金胺已在6個月的硏究期之內得到辨識力的改進作用。未曾以任何一種美金胺單一醫療法觀察到這些結果。因此，這些係令人驚訝及意外的組合醫療法。本發明的範圍不受以本文所述的特殊具體實施例所限制。事實上，那些熟悉本技藝的人將自以上的說明明白本發明的各種修改，除了那些本文所述的修改之外。計劃將這些修改落在所附之申請專利範圍內。將本文所引用的所有專利、申請書、發表案、試驗方法、文獻及其它材料倂入本文以供參考。【圖式簡單說明】圖 1展示辨識力重度減弱綜合測驗（s e V e r e Impairment Battery)(SIB)分析，以論證比單獨的多奈派齊卓越的美金胺/多奈派齊之組合療效。自基準線至終點的變化（LOCF):安慰組的LS平均變化値（SE)係-2.5 (〇·69) -129- (127) (127)200418446 ，美金胺組之該値係0.9(0.67) ; p値<0.001。圖2展示日功能的阿茲海默氏病聯合硏究-日常f乍肩、活動查詢（ADCS-ADL)評價，以論證比單獨的多奈派齊卓越的美金胺/多奈派齊之組合療效。自基準線至終點的變化（L O C F ):安慰組的L S平均變化値（S E)係-3.4 ( 0 · 5 1 )，美金胺組之該値係-2.0(0.50); p値<0.02 8。圖3展示以臨床人員面詢爲基準之印象改變量表 (CIBIC plus)之整體評價，以論證比單獨的多奈派齊卓越的美金胺/多奈派齊之組合療效。自基準線至終點的變化 (LOCF):安慰組的LS平均變化値（SE)係4.7(1.05) ’美金胺組之該値係4.4(1.05) ; P値<0.027。 -130-

Claims

(1) 200418446 拾、申請專利範圍 1·一種用於治療與中樞神經系統（CNS)病症有關的癡呆之醫藥組成物，其包含（i)1-胺基環己烷衍生物，（ii) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI)及視需要之（iii)在醫藥上可接受之載體或賦形劑，其中該1-胺基環己烷衍生物和乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI)係以有效的醫療劑量存在。 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中每一個該1-胺基環己烷衍生物和乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI) 之劑量係在1至200毫克之範圍內。 3 .根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該1 -胺基環己烷衍生物之劑量係在1 〇至4 0毫克之範圍內且乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI)之劑量係在5至24毫克之範圍內。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中CNS 病症係選自阿茲海默氏病（AD)、心血管疾病（VaD)及道氏徵候群。 5 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中CN S 病症係阿茲海默氏病（AD)。 6 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該1 -胺基環己院衍生物係以通式（I)表示： /W\ V， X

R5\ -131 - (2) (2)200418446 其中： -R* 係-(Ah^CR^Rym-NRSR4， n + m = 0、1 或 2， A係選自直鏈或支鏈低碳烷基（Ci-Cd、直鏈或支鏈低碳烯基（C2-C6)及直鏈或支鏈低碳炔基（C2-C6)， R1及R2係獨立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基（Ci-CU 、直鏈或支鏈低碳烯基（C2-C6)、直鏈或支鏈低碳炔基（C2-C6)、芳基、經取代之芳基及芳基烷基， R3及R4係獨立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基（C^CJ 、直鏈或支鏈低碳烯基（C2-C6)及直鏈或支鏈低碳炔基（C2-C6)，或一起形成伸烷基（C2-C1G)或伸烯基（C2-C1G)，或與 N —起形成3 - 7員氮雜環鏈烷或氮雜環鏈烯，包括經取代之（烷基（C^Cd、烯基（C2-C6))3-7員氮雜環鏈烷或氮雜環鏈烯；或者可將R3或R4獨立與Rp、Rq、f或Rs接合形成伸烷基鏈-CH(R6)-(CH2)t-(其中t = 0或1)，並將伸烷基鏈的左側附接於U或Y，以及將伸烷基鏈的右側附接於N ，以及R6係選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基（Ci-Ce)、直鏈或支鏈低碳烯基（C2-C6)、直鏈或支鏈低碳炔基（C2-C6)、芳基、經取代之芳基及芳基烷基，或者可將R3或R4獨立與R5接合形成以式- CH2-CH2-CH2-(CH2)t-代表的伸烷基鏈或以式-CH = CH-CH2-(CH2)t-、-CH = C = CH-(CH2)t-或-CH2-ch = ch-(ch2)「代表的伸烯基鏈（其中t = 0或1)，並將伸烷基或伸烯基鏈的左側附接於W，以及將伸烷基環的右側附 -132- (3) (3)200418446 接於N ; -R5係獨立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基（CpC^)、直鏈或支鏈低碳烯基（c2-c6)及直鏈或支鏈低碳炔基（C2-C6) ’或將R5和與其附接之碳及下一個鄰接的環碳組合，形成雙鍵， -Rp、Rq、V及Rs係獨立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基（C^CU、直鏈或支鏈低碳烯基（c2-C6)、直鏈或支鏈低碳炔基（C2-C6)、環烷基（C3-C6)、芳基、經取代之芳基及芳基烷基，或可將Rp、Rq、R/及Rs獨立和與其附接之U 或Y形成雙鍵，或者可將Rp、Rq、R1*與Rs組合在一起代表低碳伸烷基-(CH2)X-或低碳伸烯基橋（其中X係2-5(含）），可將該伸烷基橋依次與R5組合形成額外的低碳伸烷基-(CH2)y-或低碳伸烯基橋（其中y係卜3(含））， -符號U、V、W、X、Y、Z代表碳原子，以及包括旋光異構物、非對映異構物、多晶型、對映異構物、水合物、在醫藥上可接受之鹽類及在式（I)之內的化合物之混合物。 7 .根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該1 -胺基環己烷衍生物係金鋼烷衍生物或其中一種選自下述的衍生物： 1-胺基-3-苯基金鋼烷， 1-胺基-甲基金鋼烷， 1-胺基-3,5-二甲基金鋼烷（美金胺）， 1 -胺基-3 -乙基金鋼丨兀’ -133- (4) (4)200418446 胺基-3-異丙基金鋼院^ 1-胺基-3-正丁基金鋼院’ 卜胺基-3，5 -二乙基金鋼烷，卜胺基-3,5 - __^異丙基金鋼院’ 1-胺基-3,5-二正丁基金鋼烷， 1-胺基-3-甲基-5-乙基金鋼烷， 1-N-甲基胺基-3,5-二甲基金鋼烷， 1-N-乙基胺基-3,5-二甲基金鋼烷， 1-1^-異丙基胺基-3,5 - _•甲基金鋼院^ 1-N，N-二甲基胺基-3,5·二甲基金鋼烷， 1-Ν -甲基-Ν-異丙基胺基-3_甲基-5-乙基金鋼院’ 1-胺基-3-丁基-5-苯基金鋼烷， 1 -胺基-3 -戊基金鋼院’ 1 -胺基-3，5 - _*苯基金鋼院9 1 -胺基-3 -戊基-5 -己基金鋼烷， 1·胺基-3-戊基-5-ί哀己基金鋼院’ 1-胺基-3-戊基-5-苯基金鋼烷， 1-胺基-3-己基金鋼烷， 1-胺基-3,5 - _•己基金鋼院^ 1-胺基-3-己基-5-環己基金鋼烷， 1 -胺基-3 -己基-5 -苯基金鋼烷， 1 -胺基-3 -環己基金鋼烷， 1-胺基-3,5-二環己基金鋼烷， 1-胺基- 3-¾己基-5 -苯基金鋼院’ -134- (5) (5)200418446 1 -胺基-3，5 -二苯基金鋼烷， 1 -胺基-3，5,7 -三甲基金鋼烷，卜胺基-3,5 - _甲基-7 -乙基金鋼丨元’ 1 -胺基-3，5 -二乙基-7 -甲基金鋼烷， 1 - N -吡咯烷並及1 - N -六氫吡啶衍生物， 1-胺基-3-甲基-5-丙基金鋼烷， 1-胺基-3-甲基-5-丁基金鋼烷， 1-胺基-3-甲基-5-戊基金鋼烷， φ 1-胺基-3-甲基-5-己基金鋼烷， 1-胺基_3 -甲基-5-環己基金鋼院’ 1-胺基-3-甲基-5-苯基金鋼烷， 1-胺基-3-乙基-5-丙基金鋼烷， 1-胺基-3-乙基-5-丁基金鋼院7 1-胺基-3-乙基-5-戊基金鋼烷， 1-胺基-3-乙基-5-己基金鋼烷， 1-胺基-3-乙基-5-環己基金鋼烷，參 1-胺基-3-乙基-5-苯基金鋼烷，胺基-3-丙基-5-丁基金鋼院》 1-胺基-3-丙基-5-戊基金鋼烷， 1-胺基-3-丙基-5-己基金鋼烷， 1-胺基-3-丙基-5-5哀己基金鋼院’ 胺基-3 -丙基-5-苯基金鋼院， 1-胺基-3-丁基-5-戊基金鋼烷， 1-胺基-3-丁基-5·己基金鋼烷， -135- (6) (6)200418446 1-胺基-3-丁基-5-環己基金鋼烷，其旋光異構物、非對映異構物、對映異構物、水合物、N_甲基、N，N-二甲基、N-乙基、N-丙基衍生物類、其在醫藥上可接受之鹽類及其混合物。 8 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物’其中該1 _ 胺基環己烷衍生物係選自美金胺及其前體藥物類 '鹽類' 異構物類、類似物及衍生物類。 9.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物’其中該1 -胺基環己烷衍生物係美金胺。 1 0 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物’其中該 1 -胺基環己烷衍生物係選自下述的1 -胺烷基環己烷衍生物 1-胺基-1，3,5-三甲基環己烷’ 1-胺基-1(反式），3(反式），5-三甲基環己烷， 1-胺基-U順式），3(順式），5-三甲基環己烷， 1-胺基-1，3,3,5-四甲基環己烷， 1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷（尼拉密山）， 1-胺基-1,3,5,5-四甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-3,3-二乙基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-順式-3-乙基環己烷， 1-胺基_(1S，5S)順式-3-乙基·1，5,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-反式-3-乙基環己烷， 1-胺基_(1R，5S)反式·3_乙基-1，5,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， -136- (7) (7)200418446 1-胺基-1-丙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， N-甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， N-乙基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， N - ( 1，3，3，5 ; 5 _五甲基環己基）吡咯烷， 3，3,5, 5 -四甲基環己基甲基胺，卜胺基-1-丙基-3,3，.5,5-四甲基環己烷， 1-胺基-1,3,3,5(反式）-四甲基環己烷（胺基軸）， 3-丙基-1，3,5,5-四甲基環己胺半水合物， φ 1-胺基-1，3,5,5-四甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基三甲基環己烷，卜胺基-1，3-二甲基-3-丙基環己烷， 1-胺基_1，3(反式），5(反式）-三甲基-3(順式）-丙基環己 1-胺基-1,3-二甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基-1,3,3-三甲基環己烷，順式-3-乙基-1(反式）-3(反式）-5-三甲基環己胺， φ 1-胺基-1,3(反式）-二甲基環己烷， 1，3,3-三甲基-5,5-二丙基環己胺， 1-胺基-1-甲基-3(反式）-丙基環己烷， 1-甲基-3(順式）-丙基環己胺， 1-胺基-1-甲基-3(反式）-乙基環己烷， 1-胺基-1，3,3-三甲基-5(順式）-乙基環己烷， 1·胺基-1，3,3·三甲基-5(反式）-乙基環己烷，順式-3-丙基-1，5,5-三甲基環己胺， -137- (8) (8)200418446 反式-3-丙基-1，5,5-三甲基環己胺， N-乙基-1，3,3,5,5-五甲基環己胺， N-甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， 1- 胺基-1-甲基環己烷， N，N-二甲基-卜胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， 2- (3,3,5,5-四甲基環己基）乙基胺， 2-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基）丙基-2-胺， 2- (1,3,3,5，5 -五甲基環己基-1)乙基胺半水合物， φ N-(l，3,3,5,5-五甲基環己基）-吡咯烷， 1-胺基_1，3(反式），5(反式）-三甲基環己烷， 1-胺基-1，3(順式），5(順式）-三甲基環己烷，卜胺基_(1R，SS)反式-5-乙基-1,3,3-三甲基環己烷，卜胺基_(1S，SS)順式-5-乙基-1，3,3-三甲基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-3(順式）-異丙基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-3(反式）-異丙基環己烷， 1-胺基-1-甲基-3(順式）-乙基環己烷， φ 1-胺基-1-甲基-3(順式）-甲基環己烷， 1-胺基-5,5-二乙基-1，3,3-三甲基環己烷， 1-胺基-1 , 3，3，5，5 -五甲基環己烷， 1-胺基-1，5,5-二甲基-3,3- —^乙基ί哀己太元’ 1-胺基-1_乙基-3d，5,5-四甲基環己烷， N-乙基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， N-(l,3,5-三甲基環己基）吡咯烷或六氫吡啶， N-[l，3(反式），5(反式）-三甲基環己基]吡咯烷或六氫吡 -138- 200418446 Ο) Π定， Ν-[1，3(順式），5(順式）-三甲基環己基]吡咯烷或六氫吡 Π定， N-(l，3,3,5-四甲基環己基）吡咯烷或六氫卩比卩定， ^(^，卩^^-五甲基環己基丨吡咯烷或六氫耻卩定， N-(1，3,5,5_四甲基-3-乙基環己基）吡咯烷或六氫吡啶 N - ( 1，5，5 -三甲基-3，3 -二乙基環己基）吡咯烷或六氫吡 D定， N - (1，3，3 -三甲基-順式-5 -乙基環己基）吡咯烷或六氫吡口定， N - [ (1 S，S S )順式-5 -乙基-1，3，3 -三甲基環己基]吡咯烷或六氫吡啶， N-(l，3,3-二甲基-反式-5-乙基環己基）耻略院或六氫啦 D定， N-[(1R，SS)反式-5-乙基-1，3,3-三甲基環己基p比略院或六氫吡啶， N_(卜乙基- 3,3,5,5-四甲基環己基）吡咯烷或六氫D比陡 N -(卜丙基-3，3 5 5，5 -四甲基環己基）吡咯烷或六氫啦陡 N · (1 , 3，3，5，5 -五甲基環己基）吡咯烷，其旋光異構物、非對映異構物、對映異構物、水合物、其在醫藥上可接受之鹽類及其混物。 -139- (10) (10)200418446 1 1 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該 1 -胺基環己烷衍生物係選自尼拉密山及其前體藥物類、鹽類、異構物類、類似物及衍生物類。 1 2 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該 1 -胺基環己烷衍生物係尼拉密山。 1 3 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑（A C h EI)係選自加蘭他敏、塔克寧、多奈派齊及利佛斯狄明。 1 4 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI)係可逆型或假性可逆型 AChEI。 1 5 · —種用於治療癡呆之醫藥劑型，其包含（i ) 1 -胺基環己烷衍生物，（ii)乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI)及視需要之（i Π)在醫藥上可接受之載體或賦形劑，其中該1 -胺基環己烷衍生物和乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI)係以有效的醫療劑量存在。 1 6 ·根據申請專利範圍第1 5項之醫藥劑型，其係用於口服投藥之固體劑型。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 6項之醫藥劑型，其中該1 -胺基環己烷衍生物之存在量係1 0至4 0毫克且該乙醯膽鹼酯抑制劑（AChEI)之存在量係5至24毫克。 1 8 · —種1 -胺基環己烷衍生物與乙醯膽鹼酷抑制劑 (AChEI)之組合物在製造藥物以延緩阿茲海默氏病（AD)的開始或進展、減低AD風險或治療AD上的用途。 -140-