JP2011246491A

JP2011246491A - １−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を用いる併用療法

Info

Publication number: JP2011246491A
Application number: JP2011195242A
Authority: JP
Inventors: Hans-Joerg Moebius; メビウス・ハンス−イェルク
Original assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Current assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Priority date: 2002-10-24
Filing date: 2011-09-07
Publication date: 2011-12-08
Also published as: US20160136144A1; NO20052462D0; UA83645C2; NO20052462L; EP2260839A2; US20210169864A1; EP2260839A3; CN100339070C; CN1720035A; US20140371260A1; EP1556019A2; HK1085658A1; ZA200503204B; MXPA04006900A; US20040087658A1; AU2003274353B2; AU2003274353A1; US20100227852A1; CA2502432A1; WO2004037234A2

Abstract

【課題】１−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を用いる併用療法
【解決手段】本発明は、１−アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン又はネラメキサン及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）、たとえばガランタミン，タクリン，ドネペジル又はリバスチグミンを投与することを特徴とする、痴呆の治療に有用な新規の薬物併用治療に関する。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、１−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の併用及びこれを痴呆の治療に使用する方法に関する。

痴呆は、６５才以上の人の１０％ほど、そして８５才以上の人の２４％より多くに影響を及ぼす重大な障害である（非特許文献１）。アルツハイマー病（ＡＤ）は、年齢６５才以上の人々の間の痴呆症例全体のうちの約５０％−６０％を占める神経変性のますます広まる形態である。ＡＤは、進行性記憶喪失，認知，論理的思考，判断，及び次第に深刻な精神機能低下及び最終的に死に至る情緒的安定性によって臨床的に特徴づけられる。ＡＤは臨床症状の開始及び死の間の平均約８．５年の持続期間を有する進行性疾患である。ＡＤは第四の最も一般的な病的死因を代表すると考えられ、そして米国では、約２−３百万人に影響を及ぼしている。ＡＤ有病率は、６５才を超えると５年ごとに倍に成る（非特許文献２）。現在、ＡＤは世界中で約１５百万人（全ての人種及び少数民族を含めて）に影響を及ぼし、そして人口の中で高齢者が相対的増加するために、その有病率は次の２０又は３０年にわたって増加する可能性がある。ＡＤは現在治療することができない。効果的にＡＤを予防するか又はその症状及び進行を無効にする治療は、現在全く知られていない。

ＡＤは、錐体神経の死及びより高度の精神機能に関連する脳領域中でニューロンシナップスの喪失に関与する（非特許文献３）。ＡＤの患者の脳は、老人（又はアミロイド）斑，アミロイド血管症（血管中のアミロイド沈着）及び神経原線維の変化という特徴的な病変を示す。更に限られた解剖分布（ａｎａｔｏｍｉｃａｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）中の比較的少ないこれらの病変は、臨床的ＡＤのない最高齢のヒトの脳にも見出される。アミロイド斑及びアミロイド血管症は、トリソミー２１（ダウン症候群）及びＤｕｔｃｈ−型アミロイド症（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）を伴う遺伝性脳卒中の患者の脳の特徴でもある。現在、最も信頼のおけるＡＤ診断は、常にこの疾患で死亡した患者の脳組織中の病変又は，まれに侵襲性脳外科的処置の間に取り出される小さい生検サンプル中の上記病変を観察することを必要する。

ＡＤはマイネルト（Ｍｅｙｎｅｒｔ）基底核内でコリン作動性ニューロンの深刻な損失に関連する（非特許文献４）。これらのニューロンの情報伝達は、細胞外に遊離される神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）によって媒介される。ＡＤ並びに多くのその他の神経学的及び精神医学的疾患（パーキンソン病，統合失調症，癲癇，鬱病，強迫障害及び双極性障害を含む）に関連する認知障害でのＡＣｈ情報伝達系の機能障害の役割を認知したことが、コリン作動性作用をコリン作動性分解酵素アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）−−−−−−−これはＡｃｈを、Ａｃｈがシナップス間隙に分泌された後に分解する−−−−−−−−の阻害によって選択的に増加させる医薬を開発することを導いた（非特許文献５）。現在，最も広範に臨床上使用されるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）はタクリン（ＴＨＡ；１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アミノアクリジン塩酸塩），ＤＦＰ（ジイソプロピルフルオロホスフェート），フィソスチグミン，ドネペジル，ガランタミン及びリバスチグミンである。多くのＡＣｈＥＩは選択的にＡｃｈＥを阻害するが，ブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）を標的とする剤は、ＡＤ進行及びＡＣｈ調節がますますＢｕＣｈＥに依存するので、付加される利点を提供することができる。二重阻害は、アミロイド生成性化合物の形成を減速させるのを助けることもできる（非特許文献６）。

ドネペジル（［（Ｒ，Ｓ）−１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダン）−２イル］−メチルピペリジン塩酸塩］；ＡＲＩＣＥＰＴ，以前はＥ−２０２０）は可逆性，非競合，ピペリジン−タイプＡｃｈＥＩであり、これはＢｕＣｈＥよりむしろＡｃｈＥに対して選択的である（非特許文献７）。Ｄｏｏｌｅｙ等（非特許文献８）は、ドネペジルを１日あたり薬用量５及び１０ｍｇ投与する、軽度ないし中程度のＡＤの患者１６１〜８１８人の短期間試験（１４〜３０週間）で、偽薬に比べて認知及び全体臨床機能を有意に改善したことを実証した（非特許文献９も参照）。この調査で得られる長期の効果データは、認知，全体機能又は日常生活動作（ＡＤＬ）の改善が約２１〜８１週間保たれ、そしてドネペジルが軽度で、そして一過性である大多数の有害事象に一般に十分に耐えることを示唆させる。

ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ）は可逆性，競合性，第三級アルカロイド（ｔｅｒｔｉａｒｙａｌｋａｌｏｉｄ）ＡｃｈＥＩであり、これはＢｕＣｈＥよりむしろＡＣｈＥに対して選択的である。Ｓｃｏｔｔ等によって実証されたように（非特許文献１０），１日あたり薬用量１６ｍｇ又は２４ｍｇ投与する、軽度ないし中程度のＡＤの患者２８５〜９７８人の３〜６ヶ月間試験で、偽薬受容者に比べて認知及び全体症状の有意に改善を達成した。この調査でガランタミンに関連する有害事象は、常に強さ及び一過性に関して軽度〜中程度である。同様な結果がＣｏｙｌｅ等によって得られる（非特許文献１１）。

リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）は、ＡＣｈＥ及びＢｕＣｈＥの二重阻害薬であって、これはＡＤ重症度スペクトルにわたる利点を実証した（非特許文献１２）。短期−作用の剤又は可逆性の剤として分類されるタクリン及びドネペジルと異なり，リバスチグミンは、１０時間までＡｃｈＥを阻害する中間型又は擬似−不可逆性剤である。臨床前生化学調査はリバスチグミンが末梢阻害にわたって中枢神経系（ＣＮＳ）選択性を有することを示す。リバスチグミンは、前脳損傷のラットの記憶障害を改善することを示している；そして１日あたり薬用量６−１２ｍｇ投与の２つの大きな多施設臨床試験（全部で患者１３２４人）で、これは３つの認知及び機能スケールに関して偽薬より優れていた（非特許文献１３）。

グルタミン酸受容体−−−−−−−特にこれはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）によって選択的に活性化される−−−−−−−の過剰の又は病理学的活性化は，ＡＤ患者の脳中のコリン作動性細胞の変性を引き起こす過程にも関与した（非特許文献１４〜１７）。ＮＭＤＡ受容体は、いくつかの生理的シナップス可塑性プロセス，たとえば記憶及び学習の要であると、高い評価が確立している（非特許文献１８）。ＮＭＤＡ受容体の機能は、グルタマートに対するアゴニスト結合部位及びグリシン及びＤ−セリンによって活性化されるアロステリックコ−アゴニスト部位の双方の活性化を必要とする（非特許文献１９〜２１）。ＮＭＤＡレプター上のＤ−セリン−感受性調節部位（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｓｉｔｅ）の活性化は、長期増強の誘発にとって必須条件（非特許文献２２）、すなわち記憶及び学習のインビトロ相関関係（ｉｎｖｉｔｒｏｃｏｒｒｅｌａｔｅ）であるとことが分かった。更に，精神医学的障害、たとえば統合失調症に関連する認識障害は、Ｄ−セリンを用いる経口治療によって緩和されることが分かった（非特許文献２３）。たとえＮＭＤＡ受容体活性化が学習に重要であったとしても、非競合ＮＭＤＡ受容体ンタゴニストの中程度の親和性は、ヒトＡＤでも、アルツハイマー痴呆の動物モデルでも認知障害を治療／反転する（ｃｏｒｒｅｃｔ／ｒｅｖｅｒｓｅ）ことが見出された。過剰のグルタミン酸作動性作用がＡＤでコントリビュタ（ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒ）であることに応じて、ＮＭＤＡ受容体の有効な薬理学的拮抗作用は，特にオープンチャネルブロッカーによってＡＤの進行を減速させることができる（非特許文献２４〜２６）。

ＮＭＤＡ受容体ンタゴニストは、潜在的に多種のＣＮＳ疾患、たとえば急性神経変性（たとえば発作及び外傷に関連する），慢性神経変性（たとえばパーキンソン病，ＡＤ，ハンティングトン病及び筋萎縮性側索硬化症［ＡＬＳ］に関連する），癲癇，薬物依存，鬱病，不安及び慢性疼痛で広範な治療用途を有する（検討のために参照：非特許文献２７〜２９及び２４）。

ＮＭＤＡ受容体の機能的阻害は、ＮＭＤＡ受容体複合体，たとえば：第一伝達物質部位（競合），カチオンチャネル内に局在するフェンシクリジン部位（非競合），ポリアミン調節部位及びストリキニーネ非感受性，コアゴニスト性（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔｉｃ）グリシン部位（グリシンＢ）内で異なる認知部位での作用によって達成することができる（上記非特許文献２４）。

ＮＭＤＡ受容体が、またシナップス可塑性の種々の形態、たとえば学習及び記憶に係わる形態に決定的な生理学的役割を果たすので（たとえば非特許文献３０参照），ＮＭＤＡ受容体に高い親和性を有する神経保護剤は正常のシナップス伝達を害する可能性があって、それによって多くの副作用を引き起こす。確かに，現在までに同定された、多くのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、その想定される治療範囲内での薬用量で非常に望ましくない副作用を生じる。したがって，臨床試験は、ジゾシルピン（Ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）（（＋）ＭＫ−８０１；（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテン−５，１０−イミンマレアート），セレスタト（Ｃｅｒｅｓｔａｔ）（ＣＮＳ−１１０２），リコスチネル（Ｌｉｃｏｓｔｉｎｅｌ）（ＡＣＥＡ１０２１），セルホテル（Ｓｅｌｆｏｔｅｌ）（ＣＧＳ−１９７５５），及びＤ−ＣＰＰ−ｅｎｅのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニストに対する多数の副作用のために、良好な治療利用を裏付けられなかった（非特許文献３１〜３３）。それ故に、この分野での要求がＮＭＤＡ受容体の病理学的活性化を妨げるが、その生理学的活性を可能にするＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを開発させた。

メマンチン（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン）は、１−アミノ−シクロヘキサンの同族体である（たとえば特許文献１ないし３に開示されている）。ネラメキサン（１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン）も、１−アミノシクロヘキサンの誘導体である（たとえば特許文献４に記載されている）。メマンチン，ネラメキサン並びにいくつかのその他の１−アミノアルキル−シクロヘキサン類は、受容体に中程度の親和性を有する、系統的に活性な非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。これらは強い電圧依存性特性及び速い遮断／非遮断動力学を示す（上記非特許文献２４；非特許文献３４〜３８）。これらの化合物はＮＭＤＡ受容体チャネルから、高い親和性のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、たとえば（＋）ＭＫ−８０１に比べてはるかに速く解離され、そして恐らく信号対雑音比（ｓｉｇｎａｌ−ｔｏ−ｎｏｉｓｅｒａｔｉｏ）の増加に起因するＮＭＤＡ受容体の持続性過刺激（ｔｏｎｉｃｏｖｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）によって生じるニューロン性可塑性の崩壊を弱める。受容体に対するその比較的低い親和性，強い電圧依存性及び速い受容体非遮断動力学のゆえに，これらの化合物は治療範囲内の薬用量でその他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの副作用を本質的にもっていない（非特許文献３９）。確かに，メマンチンは１５年以上にわたって臨床上投与され、２００，０００人を超える、多くの治療された患者に良好な忍容性（許容性）を示している（上記非特許文献２４）。

メマンチン，ネラメキサン及びその他の１−アミノアルキルシクロヘキサン類は、種々の進行性神経変性疾患、たとえばＡＤによる痴呆，パーキンソン病及び痙縮の緩和に有用であると提案された（たとえば，特許文献３、５及び４；上記非特許文献２４；非特許文献４０〜４４；上記非特許文献３４参照）。これらの疾患は、グルタミン酸伝達障害，すなわちＮＭＤＡ受容体チャネルによるカルシウムの過剰流入の結果としてして生じ，これが特異脳領域で脳細胞の崩壊を導く（非特許文献４５〜４７）。成熟ラットのメマンチンでの長期治療は、海馬長期増強の形成を増強させ、シナップス可塑性の永続性を増し、空間記憶能力を改善し，そしてＮＭＤＡ受容体アゴニストによって生じる記憶障害を反転させることが分かった（非特許文献４８，４９）。１−アミノシクロヘキサン誘導体及び特にメマンチンは、またＡＩＤＳ痴呆（特許文献６），神経障害性苦痛（特許文献７），脳虚血（特許文献８），癲癇，緑内障，肝性脳症，多発性硬化症，発作及び遅発性ジスキネジー（上記非特許文献２４）の治療に有用であると提案された。更に，メマンチン及びネラメキサンの比較的高い薬用量は、慢性及び神経障害性苦痛のいくつかのモデルで運動反射神経への明確な効果なく選択的遮断温熱性痛覚過敏及び機械的異痛に見られる。１−アミノアシクロヘキサン誘導体は、免疫調節過活性，抗マラリヤ活性，抗−ボルナウイルス活性及び抗−肝炎Ｃ活性を有することも実証された（たとえば特許文献４及びそこに引用された参考文献参照）。

１−アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン及びネラメキサン（特許文献９；特許文献４参照）は、非−ＮＭＤＡ−介在経路を経て作用することも示唆させた。したがって，メマンチンは、５ＨＴ３−介在電流（ｎａｔｉｖｅＮ１Ｅ−１１５及び異種ＨＥＫ−２９３細胞中で）及びＮＭＤＡ受容体−介在電流（ラット海馬スライス中で）をほぼ等しい親和性で抑制することがわかった（上記非特許文献２４；非特許文献５０）。５ＨＴ３受容体アンタゴニストは、動物の学習及び記憶を改善することがわかった。（非特許文献５１，５２）。

上記のように、種々の局面の痴呆を引き起こす前脳基底部内のコリン作動性ニューロンの破壊は，ＡＣｈ−介在情報伝達（ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）及び（又は）ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化での阻害（ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）を結果として生じることができる。実験結果の蓄積は、ＡＣｈ−及びＮＭＤＡ受容体−介在情報伝達系が連動する、すなわちＮＭＤＡ受容体の遮断がＡｃｈの細胞外遊離を増加させることを示す。したがって，ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト，（＋）ＭＫ−８０１，の全身投与は、ラット頭頂及び前面大脳皮質においてＡｃｈの細胞外遊離の用量依存的な増加を生じることが実証された（非特許文献５３、５４）。同様に、別のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト，ＣＰＰ，の脳室内の（ｉ．ｃ．ｖ．）投与によって、ラット頭頂大脳皮質及び海馬でＡＣｈ遊離を増加させることが分かった（非特許文献５５、５６）。グルタマートが、ＧＡＢＡ作動性及びノルアドレナリン作動性ニューロンでのＮＭＤＡ受容体による作用によって，大脳皮質に突き出る前脳基底部コリン作動性ニューロンを介して持続性抑制コントロールを保つことが提案された（非特許文献５７）。この巡回（ｃｉｒｃｕｉｔ）に基づき，ＮＭＤＡ過活性化の可能な遮断に加えて，ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの全身投与は大脳皮質中でＡｃｈの増加された遊離をもたらすＡＣｈニューロンでＧＡＢＡの抑制コントロールを減少させることを期待させる。

薬物療法は、ＡｃｈＥを抑制すること（たとえばガランタミン，タクリン，ドネペジル又はリバスチグミンを用いて）によって又はＮＭＤＡ受容体作用を弱めること（たとえば１−アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン又はネラメキサンを用いて）によってコリン作動性作用を増大させることを意図しているが，これら２つの治療法の組み合わせは、痴呆（たとえばＡＤに関連する）の進行の遅延でよりはるかに有効であることが確認又は示唆されなかった。

これに反して，多くの調査グループによって、メマンチンがＡｃｈＥＩによって提供された有効な効果を潜在的に徐々に弱まらせることができることを示す証拠を公表された。したがって，そこでメマンチンは可逆性ＡＣｈＥＩｓカルボフラン（非特許文献５８）及びアルジカルブ（非特許文献５９）及び不可逆性ＡＣｈＥＩｓソマン（非特許文献６０）によって生じるＡＣｈＥ阻害を弱めることができることが報告された。

米国特許第４，１２２，１９３号明細書米国特許第４，２７３，７７４号明細書米国特許第５，０６１，７０３号明細書米国特許第６，０３４，１３４号明細書米国特許第５，６１４，５６０号明細書米国特許第５，５０６，２３１号明細書米国特許第５，３３４，６１８号明細書米国特許第５，０６１，７０３号明細書米国特許出願第０９／５９７，１０２号明細書及びその対応国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０６９６４号明細書（２００１年１２月２７日にＷＯ０１／９８２５３として公表）

Ｈｏｆｍａｎｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．，１９９１，２０：７３６−７４８；ＪｏｒｍａｎｄＪｏｌｌｅｙ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，５１：７２８−７３３；Ｌｏｂｏｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，５４（Ｓｕｐｐｌ．５）：Ｓ４−Ｓ９ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｎＡｇｉｎｇ：ＰｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｃｏｓｔｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＰｒｏｇｒｅｓｓＲｅｐｏｒｔｏｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．９９３６１６，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ１９９８；Ｐｏｌｖｉｋｏｓｋｉｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，５６：１６９０−１６９６Ｆｒａｎｃｉｓｅｔａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６６：１３７−１４７Ｐｅｒｒｙｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９７８，２：１４５６−１４５９；ＧｅｕｌａａｎｄＭｅｓｕｌａｍ，ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｅｄｉｌｅｃｔｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｅｒｒｙｅｔａｌ．ｅｄｓ．；ＮｅｗＹｏｒｋ：ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ；１９９４，ｐｐ．２６３−２９１ＧｏｆｆａｎｄＣｏｙｌｅ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００１，１５８：１３６７−１３７７Ｂａｌｌａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００２，４７：６４−７０Ｓｕｇｉｍｏｔｏｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，７：３０３−３９ＤｒｕｇｓＡｇｉｎｇ，２０００，１６：１９９−２２６Ｒｏｇｅｒｓｅｔａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，１９９８；１５８：１０２１−１０３１Ｄｒｕｇｓ，２０００；６０：１０９５−１２２Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００１，４９：２８９−９９Ｂａｌｌａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００２，４７：６４−７０Ｊａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０００，２０：１−１２Ｇｒｅｅｎａｍｙｒｅｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，１９８９，１０：５９３−６０２Ｆｒａｎｃｉｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９９３，６０：２６３−２９１Ｌｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９７，５６：９０１−９１１ＷｕａｎｄＲｏｗａｎ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９９５，６：２４０９−２４１３ＣｏｌｌｉｎｒｉｄｇｅａｎｄＳｉｎｇｅｒ，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９０，１１：２９０−２９６ＫｌｅｃｋｎｅｒａｎｄＤｉｎｇｌｅｄｉｎｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２４１：８３５−８３７ＭｃＢａｉｎｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８９，３６：５５６−５６５ＤａｎｙｓｚａｎｄＰａｒｓｏｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９９８，５０：５９７−６６４Ｂａｓｈｉｒｅｔａｌ．，ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔ．，１９９０，１０８：２６１−２６６Ｔｓａｉｅｔａｌ．，ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８，４４：１０８１−１０８９Ｐａｒｓｏｎｓｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，３８：７３５−７６７ＤａｎｙｓｚａｎｄＭｏｂｉｕｓ，２００２，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ − ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰｏｔｅｎｃｉａｌｏｆＩｏｎｏｔｒｏｐｉｃＧｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＭｏｄｕｌａｔｏｒｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰｏｔｅｎｃｉａｌｏｆＩｏｎｏｔｒｏｐｉｃＧｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓＭｏｄｕｌａｔｏｒｓ，Ｌｏｄｇｅｅｔａｌ．ｅｄｓ．，２００２，ｉｎｐｒｅｓｓ，Ｆ．Ｐ．ＧｒａｈａｍＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，ＮｅｗＹｏｒｋＰａｒｓｏｎｓｅｔａｌ．，ＤｒｕｇＮｅｗｓＰｅｒｓｐｅｃｔ．，１９９８，１１：５２３−５３３ＪｅｎｔｓｃｈａｎｄＲｏｔｈ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，２０：２０１−２０５Ｄｏｂｌｅ，Ｔｈｅｒａｐｉｅ，１９９５，５０：３１９−３３７ＣｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅａｎｄＳｉｎｇｅｒ，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９０，１１：２９０−２９６Ｌｅｐｐｉｋ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９８，３９（Ｓｕｐｐｌ５）：２−６Ｓｖｅｉｎｂｊｏｒｎｓｄｏｔｔｉｒｅｔａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９３，３４：４９３−５２１ＳＣＲＩＰ２２２９／３０，１９９７，ｐ．２１Ｇｏｒｔｅｌｍｅｙｅｒｅｔａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／ＤｒｕｇＲｅｓ．，１９９２，４２：９０４−９１３Ｗｉｎｂｌａｄｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９，１４：１３５−１４６Ｒｏｇａｗｓｋｉ，ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，２０００，１９：１３３−４９Ｄａｎｙｓｚｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２００２，８：８３５−４３Ｊｉｒｇｅｎｓｏｎｓｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，３５：５５５−５６５Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９１，２０６：２９７−３１１Ｍｏｂｉｕｓ，ＡＤＡＤ，１９９９，１３：Ｓ１７２−１７８Ｄａｎｙｓｚｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ．Ｒｅｓ．，２０００，２：８５−９７ＷｉｎｂｌａｄａｎｄＰｏｒｉｔｉｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９，１４：１３５−１４６Ｄａｎｙｓｚｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２００２，８：８３５−８４３Ｊｉｒｇｅｎｓｏｎｓｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，３５：５５５−５６５Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２３：１２６１−１２７６，１９９２ＲｏｔｈｍａｎａｎｄＯｌｎｅｙ，ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ．，１０：２９９，１９８７Ｋｅｍｐｅｔａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，８：４１４，１９８７Ｂａｒｎｅｓｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６；８：６５−５７１Ｚａｊａｃｚｋｏｗｓｋｉｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ，１９９７，３６：９６１−９７１Ｒａｍｍｅｓｅｔａｌ．，２００１，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３０６：８１−８４Ｃａｒｌｉｅｔａｌ．，１９９７，Ｂｅｈａｖ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．，８２：１８５−１９４ＲｅｚｎｉｋａｎｄＳｔａｕｂｌｉ，１９９７，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，７７：５１７−５２１Ｈａｓｅｇａｗａｅｔａｌ．，１９９３，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１５０：５３−５６Ａｑｕａｓｅｔａｌ．，１９９８，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８５：７３−８３Ｇｉｏｖａｎｎｉｎｉｅｔａｌ．，１９９４，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．，２５：２３−２６Ｇｉｏｖａｎｎｉｎｉｅｔａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４：１３５８−１３６５Ｋｉｍｅｔａｌ．，１９９９，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，４：３４４−３５２Ｇｕｐｔａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｌｔｈ．，１９８９，２８：１１１−１２２Ｇｕｐｔａｅｔａｌ．，ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９１，２４：３２９−３４１Ｍｃｌｅａｎｅｔａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９２，１１２：９５−１０３

本発明者は、１−アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン又はネラメキサンとＡｃｈＥＩ、たとえばガランタミン，タクリン，ドネペジル又はリバスチグミンの医薬併用が痴呆に対する予想外に価値ある薬物療法であることを最初に着想し、そして実証した。本発明者は、ＡＤの患者に併用投与した場合，１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡＣｈＥＩｓの作用効果が予想外に有効であり、そしてある期間にわたって症状の予想外に極めて相加的緩和をもたらし，これは症状の反転によって証明され、そしてこのようにして痴呆の治療に特に有効であると仮定し、そして実証した。

図面の簡単な説明
図１は、認知の重度障害検査（ＳｅｖｅｒｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔＢａｔｔｅｒｙ（ＳＩＢ））分析を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン／ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。ベースラインから最終点への変化［ＣｈａｎｇｅｆｒｏｍｂａｓｅｌｉｎｅｔｏＥｎｄｐｏｉｎｔ（ＬＯＣＦ）］：ＬＳ平均変化（ＳＥ）は偽薬グループに関して−２．５（０．６９）であり、そしてメマンチングループに関して０．９（０．６７）である；ｐ値＜０．００１。

図２は、日常作用のアルツハイマー病共同調査−日常生活動作一覧（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）評価を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン／ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。ベースラインから最終点への変化（ＬＯＣＦ）：ＬＳ平均変化（ＳＥ）は偽薬グループに関して−３．４（０．５１）であり、そしてメマンチングループに関して−２．０（０．５０）である；ｐ値＜０．０２８。

図３は、全般臨床症状の評価尺度（ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ）世界的評価を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン／ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。ベースラインから最終点への変化（ＬＯＣＦ）：ＬＳ平均変化（ＳＥ）は偽薬グループに関して４．７（１．０５）であり、そしてメマンチングループに関して４．４（１．０５）である；ｐ値＜０．０２７。

発明の要約
本発明は、哺乳類において、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に関連する痴呆の治療、予防、停止に、進行の開始の遅延及び（又は）痴呆の進行の恐れの軽減に有用な新規の複合薬を提供する。別の局面で，本発明はこの目的のために有効な量で１−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）を上記哺乳類に投与することを特徴とする、１種以上の前記工程を達成する方法を提供する。具体的実施態様において、本発明の併用療法に有用な１−アミノシクロヘキサン誘導体は、メマンチン又はネラメキサンであり、そしてＡＣｈＥＩはガランタミン，タクリン，ドネペジル，リバスチグミン，ヒューペルジンＡ，ザナペジル，ガンスチグミン，フェンセリン，フェネチルノルシムセリン（ＰＥＮＣ），シムセリン，チアシムセリン，ＳＰＨ１３７１（ガランタミンプラス），ＥＲ１２７５２８，ＲＳ１２５９，又はＦ３７９６である。好ましくは，哺乳類はヒトであり、そしてＣＮＳ疾患はアルツハイマー病（ＡＤ），脳血管疾患（ＶａＤ），又はダウン症候群である。

更に具体的実施態様において、本発明は認知障害又は痴呆の遅延，又は更なる認知機能低下又は認知障害の恐れの軽減，又は痴呆の結果として生じる認知機能低下又は認知障害の停止、又は反転又は軽減のための方法に関する。

したがって，本発明の１つの課題は、認知障害又はＡＤの臨床的症状をまだ示していないが、ＡＤの進行の恐れがあるヒト対象者（ヒト対象者）（たとえばアポリポプロテインＥイソホルム４の同型又は異型突然変異であるゆえに；Ｇｏａｔｅ，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ，３４９：７０４−７０６に記載された遺伝学的スクリーニング及び臨床分析も参照）に，又は軽度認知障害の症状をすでに示している個体に又はこのような障害の恐れのある個体（たとえば下記例２に記載されたβ−アミロイドペプチド［βＡＰ］のより高い値を有する個体；そこに引用された文献も参照）に、上記複合薬を投与することにある。１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩを含む複合薬を提供することによって、本発明は上記の個体におけるＡＤの進行の恐れを軽減するか又はＡＤの開始を遅延する調合物及び方法を提供する。さらに，本明細書では，このような併用療法は、少なくとも１種のマーカー又は方法によって測定されるように、更なる認知機能低下の比率を停止させるか又は軽減させ、そして長年にわたって認知機能低下を反転させる。

本発明の別の課題は、認知障害又は臨床的に明確なＡＤの臨床的症状をすでに有するヒトに上記複合薬を与えることにある。１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩを投与することを特徴とする併用治療を提供することによって，本発明は、このようなヒトにおけるＡＤの進行を停止させるか又は減速させ、そしてこのようなヒトにおいて長年にわたってＡＤの少なくとも１種のマーカー又は症状で機能低下を反転させる調合物又は方法を提供する。このような症状又はマーカーの例は、患者のＡＤＬ，ＳＩＢ又はＣＩＢＩＣスコアである。

本明細書では、１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩは、好ましく併用で，最も好ましくは同時に及び更により好ましくは，１つの調合物の形で投与される。これらの医薬は治療上有効な薬用量で投与されのが好ましく、その量はそれぞれの医薬に対して１日あたり１−２００ｍｇの範囲にある。ＡｃｈＥＩを１日あたり１−４０ｍｇ，及び特に５−２４ｍｇ投与するのが最も好ましい。１−アミノシクロヘキサン誘導体を１日あたり５−６０ｍｇ及び特に１０−４０ｍｇ投与するのが最も好ましい。

１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩの治療上有効な量並びに場合により少なくとも１種のキャリヤー又は賦形剤（薬学的に許容し得る）を含む医薬調合物も本発明で提供される。更に、それぞれの有効成分と薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤を混合することを特徴とする上記調合物を製造する方法を提供する。また１−アミノシクロヘキサン誘導体を含む第一調合物を第一の量で，及びＡｃｈＥＩを含む第二調合物を第二の量で含むキットも本発明で提供される。この際、前記併用量はＣＮＳ疾患に関連する痴呆の治療に有効である。好ましい実施態様において，一方の又は他方の有効成分あるいは双方の有効成分の量は、最適値より少ないか又は閾値以下である。別の好ましい実施態様において，それぞれの成分の量は、２種の有効成分の併用投与した場合、少なくとも１種の症状又はマーカーの反転をもたらすのに十分である。

発明の詳細な説明
本発明の組み合わせ
上述のように、１つの局面で，本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患，特にアルツハイマー病（ＡＤ），脳血管疾患（ＶａＤ）又はダウン症候群に関連する痴呆の少なくとも１種の症状の治療、予防、停止、進行の開始の遅延及び（又は）進行の恐れの軽減、又は反転に有用な新規の複合薬を提供することあって、上記哺乳類に１−アミノシクロヘキサン及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）を投与することを特徴とする。１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩは、併用した場合に有益な効果を生じる治療上有効な投薬量で投与されるのが好ましい。

定義
有効成分に適用される用語“組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）”は、本明細書では、本発明の２つの医薬（すなわち１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡＣｈＥＩ）を含む単一医薬調合物（製剤）又は２つの別々の医薬調合物（製剤）−−−−−−−−−それぞれは本発明の単一医薬（すなわち１−アミノシクロヘキサン誘導体又はＡＣｈＥＩ）を含む−−−−−−−−−を併用投与することと定義される。

本発明の意味では，用語“併用投与”とは、１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩを１つの調合物中で同時に，又は異なる調合物中で同時に，又は連続的投与することを意味する。しかし“併用”とみなされる連続投与とは，１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩを、哺乳類において中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に関連する痴呆の治療、予防、停止、進行の開始の遅延及び（又は）恐れの軽減に対して結果として得られる有益な効果が依然として容認される時間間隔で別々に投与しなければならない。たとえば１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩを同一日に（たとえばそれぞれ−一日１回又は２回），好ましくは相互に１時間以内に及び最も好ましくは同時に投与しなければならない。

用語“治療する”は、本明細書で患者の少なくとも１種の症状を軽減又は緩和するという意味で使用される。たとえば痴呆に関連して，用語“治療する”は、認知障害（たとえば記憶障害及び（又は）適応障害）又は全体機能障害（日常生活動作，ＡＤＬ）を軽減又は緩和させることを意味するか及び（又は）ＡＤＬ又は認知障害の進行性悪化を減速又は反転させることを意味する。本発明の意味する範囲内で，用語“治療する”は疾患の進行又は悪化の開始（すなわち疾患の臨床症状の前の期間）を阻止、遅延させるか及び（又は）疾患の進行又は悪化の恐れを軽減させることも意味する。用語“保護する”は、本明細書で必要に応じて，患者の疾患の進行又は持続又は悪化の遅延又は治療、あるいはすべてを妨害するという意味で使用される。本発明の意味する範囲内で，痴呆は、これらの制限されないがＣＮＳ障害，神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病（ＡＤ），ダウン症候群及び脳血管性痴呆（ＶａＤ）を含むＣＮＳ障害に関連する。痴呆はアルツハイマー病（ＡＤ）に関連するのが好ましい。

たとえば、本明細書では，ＡＣｈＥＩと組み合わせる１−アミノシクロヘキサン誘導体の予防投与が痴呆の進行の恐れのある服用患者を保護することができる（たとえば下記例２に記載されたβ−アミロイドペプチド［βＡＰ］のより高い値を有する個体；アポリポプロテインＥイソホルム４の同型又は異型突然変異である個体；Ｇｏａｔｅ，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ，３４９：７０４−７０６に記載された遺伝学的スクリーニング及び臨床分析も参照）。同様に，本発明によれば，１−アミノシクロヘキサン誘導体とＡｃｈＥＩの併用による、治療のための投与が、臨床症状の進行の減速を又は症状の軽減さえも導くことができる。

用語“アセチルコリンエステラーゼ阻害薬”又は“ＡＣｈＥＩ”は、本明細書では、分解酵素アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）を阻害することによってコリン作動性ニューロンの機能を増加させる医薬という意味で使用される。この用語は、可逆性，擬似−可逆性及び不可逆性ＡｃｈＥＩ類並びにＡｃｈＥを阻害するＡｃｈＥＩ類及びあまり選択的でないＡｃｈＥＩ類（たとえばまた標的ブチリルコリンエステラーゼ，ＢｕＣｈＥ）を含む。本発明の方法及び調合物で有用であるＡｃｈＥＩ類は、可逆性又は擬似−可逆性であるのが好ましい。

本発明の方法及び調合物で有用であるＡｃｈＥＩｓ類の具体的例は、これらに限定されないが，タクリン（ＴＨＡ；１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アミノアクリジン塩酸塩），ドネペジル，ガランタミン，リバスチグミン，ヒューペルジンＡ，ザナペジル，ガンスチグミン，フェンセリン，フェネチルノルシムセリン（ＰＥＮＣ），シムセリン，チアシムセリン，ＳＰＨ１３７１（ガランタミンプラス），ＥＲ１２７５２８，ＲＳ１２５９，又はＦ３７９６である。

本発明の意味する範囲で，用語“ＮＭＤＡアンタゴニスト薬”は、ＮＭＤＡ受容体−介在性ニューロン発火（ｆｉｒｉｎｇｓ）の正常な引き金を抑制することができる医薬という意味で使用される。本発明の好ましいＮＭＤＡアンタゴニスト薬は、１−アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン及びネラメキサンである。これらの化合物は５ＨＴ_３アンタゴニスト活性及び（又は）ニューロン性ニコチン受容体アンタゴニスト活性も有する。

用語“同族体”又は“誘導体”は、本明細書で通常の薬学的意味で，基本分子（たとえば１−アミノシクロヘキサン）が構造上似ている分子という意味で使用されるが、目標とされた、そして制御された方法で基本分子の特定の置換基１種以上を代わりの置換基で置換して変更し、それぞれ基本分子に構造上類似する分子をもたらす。同族体の分析及びスクリーニング（たとえば構造分析及び（又は）生化学分析を用いて）は，ある公知化合物の僅かに変更された種々の形態−−−−−−−これは改善された特性又は偏った特性（たとえばより特異的標的受容体型でより高い有効性及び（又は）選択性，哺乳類血液脳関門をより多く浸透する能力，より僅かな副作用等々）を有する−−−−−−−−−−を同定するのに薬化学でよく知られた医薬品設計方法である。

用語“１−アミノシクロヘキサン誘導体”は、本明細書で、１−アミノシクロヘキサン（又はその入手可能な誘導体，たとえばネラメキサン又はメマンチン）から、類似するが、ほんの僅か異なる医薬を製造するのに使用される方法で誘導される化合物を示す際に使用される。

本発明の１−アミノシクロヘキサン誘導体は、一般式（Ｉ）

｛式中、
− Ｒ^＊は−（Ａ）_ｎ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍ−ＮＲ^３Ｒ^４であり、この際
ｎ＋ｍ＝０，１又は２，
Ａは線状又は分枝状低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６），線状又は分枝状低級アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６），及び線状又は分枝状低級アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）より成る群から選ばれ，
Ｒ^１及びＲ^２は独立して水素，線状又は分枝状低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６），線状又は分枝状低級アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６），線状又は分枝状低級アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）アリール，置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれ，
Ｒ^３及びＲ^４は独立して水素，線状又は分枝状低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６），線状又は分枝状低級アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６），及び線状又は分枝状低級アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）より成る群から選ばれるか、又は一緒になってアルキレン（Ｃ_２−Ｃ_１０）又はアルケニレン（Ｃ_２−Ｃ_１０）を形成するか又はＮと一緒になって３−７−員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケン［置換された（アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６），アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６））３−７−員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケンを含む］を形成するか、あるいは
独立してＲ^３又はＲ^４はＲ^ｐ，Ｒ^ｑ，Ｒ^ｒ，又はＲ^ｓと一緒になって、アルキレン鎖−ＣＨ（Ｒ^６）−（ＣＨ_２）_ｔ−（式中、ｔ＝０又は１）を形成することができ、そしてアルキレン鎖の左側はＵ又はＹに結合し、そしてアルキレン鎖の右側はＮに結合し、そしてＲ^６は水素，線状又は分枝状低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６），線状又は分枝状低級アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６），線状又は分枝状低級アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６），アリール，置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれるか、あるいは
独立してＲ^３又はＲ^４はＲ^５と一緒になって式−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−で表わされるアルキレン鎖又は式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−，−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−又は−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−，（式中、ｔ＝０又は１）で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ，そしてアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側はＷに結合し、そしてアルキレン環の側はＮに結合し、
− Ｒ^５は独立して水素，線状又は分枝状低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６），線状又は分枝状低級アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６），及び線状又は分枝状低級アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）より成る群から選ばれるか、又はＲ^５はこれが結合する炭素及び隣の隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、
− Ｒ^ｐ，Ｒ^ｑ，Ｒ^ｒ，及びＲ^ｓは独立して水素，線状又は分枝状低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６），線状又は分枝状低級アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６），線状又は分枝状低級アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６），シクロアルキル（Ｃ_３−Ｃ_６）及びアリール，置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれか、又はＲ^ｐ，Ｒ^ｑ，Ｒ^ｒ，及びＲ^ｓは独立してこれが結合するＵ又はＹと一緒になって二重結合を形成することができるか、又はＲ^ｐ，Ｒ^ｑ，Ｒ^ｒ，及びＲ^ｓは一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ_２）_ｘ−又は低級アルケニレン架橋（式中、ｘは２−５である。）を示すことができ、このアルキレン架橋はついでＲ^５と一緒になって別の低級アルキレン−（ＣＨ_２）_ｙ−又は低級アルケニレン架橋（式中、ｙは１−３である。）を形成することができ、
− 符号Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚは炭素原子を示す。｝
で表わされ、そして式（Ｉ）で表わされる化合物の光学異性体，ジアステレオマー，多形体，対掌体，水和物，薬学的に許容し得る塩及びその混合物を含む。

Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚによって定義された環は、シクロヘキサン，シクロヘキシ−２−エン，シクロヘキシ−３−エン，シクロヘキシ−１，４−ジエン，シクロヘキシ−１，５−ジエン，シクロヘキシ−２，４−ジエン，及びシクロヘキシ−２，５−ジエンより成る群から選ばれるのが好ましい。

代表的なＣ_１−Ｃ_６アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基を含み、一方代表的なＣ_２−Ｃ_６アルケニル基及びアルキニル基はエテニル基、プロペニル基、エチニル基及びプロピニル基を含む。存在することができるアリール基はＣ_６−Ｃ_１２基、たとえばフェニル又はナフチルを含み、これは場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル基、たとえばメチル又はエチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、たとえばメトキシ又はエトキシ、ヒドロキシ基及びハロゲン原子、たとえば塩素又は臭素によって置換されている。存在することができるアラルキル基はＣ_６−Ｃ_１２アリール−Ｃ_１−４アルキル基、たとえばベンジル又はフェネチルを含む。

本発明にしたがって使用される１−アミノシクロヘキサン誘導体の限定されない例は、１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１（トランス），３（トランス），５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１（シス），３（シス），５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン），
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−シス−３−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−（１Ｓ，５Ｓ）シス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−トランス−３−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−（１Ｒ，５Ｓ）トランス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン，
Ｎ−メチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン，
Ｎ−エチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチル−シクロヘキサン，
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン，
３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン，
１−アミノ−ｌ−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン，
１アミノ−１，３，３，５（トランス）−テトラメチルシクロヘキサン（アキシアルアミノ基），
３−プロピル−１，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物，
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−プロピルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３（トランス），５（トランス）−トリメチル−３（シス）−プロピルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン，
シス−３−エチル−１（トランス）−３（トランス）−５−トリメチルシクロヘキサアミン，
１−アミノ−１，３（トランス）−ジメチルシクロヘキサン，
１，３，３−トリメチル−５，５−ジプロピルシクロヘキシルアミン，
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）−プロピルシクロヘキサン，
１−メチル−３（シス）−プロピルシクロヘキシルアミン，
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（シス）−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（トランス）−エチルシクロヘキサン，
シス−３−プロピル−１，５，５−トリメチルシクロヘキシルアミン，
トランス−３−プロピル−１，５，５−トリメチルシクロヘキシルアミン，
Ｎ−エチル−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン，
Ｎ−メチル−ｌ−アミノ−１，３，３，５．５−ペンタメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−ｌ−メチルシクロヘキサン，
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン，
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）エチルアミン，
２−メチル−ｌ−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）プロピル−２−アミン，
２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルｌ）−エチルアミン半水和物，
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）−ピロリジン，
１−アミノ−１，３（トランス），５（トランス）−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３（シス），５（シス）−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−（１Ｒ，ＳＳ）トランス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−（１Ｓ，ＳＳ）シス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（シス）−イソプロピル−シクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（トランス）−イソプロピル−シクロヘキサン，
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−エチル−シクロヘキサン，
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−メチル−シクロヘキサン，
１−アミノ−５，５−ジエチル−１，３，３−トリメチル−シクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキサン，
１−アミノ−ｌ−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン，
Ｎ−エチル−ｌ−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン，
Ｎ−（１，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−［１，３（トランス），５（トランス）−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−［１，３（シス），５（シス）−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−シス−５−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−［（１Ｓ，ＳＳ）シス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−トランス−５−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，Ｎ−［（１Ｒ，ＳＳ）トランス−５−エチル，３，３−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン，
より成る群から選ばれた１−アミノシクロヘキサン誘導体、これらの光学異性体，ジアステレオマー，対掌体，水和物，その薬学的に許容し得る塩，及びその混合物を含む。

ネラメキン（１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン）は、たとえば米国特許出願第０９／５９７，１０２号明細書及び米国特許第６，０３４，１３４号明細書に記載されている。

一般式（Ｉ）で表わされる特定の１−アミノシクロヘキサン誘導体は、３つのアキシャルアルキル置換基，たとえばＲ^ｐ，Ｒ^ｒ及びＲ^５のすべてが一緒になって橋頭を形成し、下記式ＩＩｂ−ＩＩｄで表わされる化合物（いわゆる１−アミノアダマンタン類）を生じる場合を含む：

式（Ｉ）で表わされる特定の１−アミノシクロヘキサン誘導体（式中、ｎ＋ｍ＝０，Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺはシクロヘキサン環を形成し、Ｒ^３及びＲ^４のうちの１又は２つは独立して、Ｒ^ｐ，Ｒ^ｑ，Ｒ^ｒ，Ｒ^ｓ又はＲ^５によって形成されるアルキレン架橋を介して上記シクロヘキサン環に結合する。）は上記式ＩＩＩａ−ＩＩＩｃによって表わされる：

（式中、Ｒ^ｑ，Ｒ^ｒ，Ｒ^ｓ，Ｒ^ｒ及びＲ^５は式（Ｉ）に対して定義された通りであり，Ｒ^６は水素，線状又は分枝状低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６），線状又は分枝状低級アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６），線状又は分枝状低級アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６），アリール，置換されたアリール又はアリールアルキルであり、Ｙは飽和されているか、又はＲ^６と一緒になって、これが結合する環炭素と共に炭素−水素結合を形成してよく，ｌ＝０又は１及びｋ＝０，１又は２及び−−−−−−は単結合又は二重結合を示す。）
本発明にしたがって使用される１−アミノシクロヘキサン誘導体の限定されない例は、
１−アミノ−３−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−メチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン（メマンチン），
１−アミノ−３−エチルアダマンタン，
１−アミノ−３−イソプロピルアダマンタン，
１−アミノ−３−ｎ−ブチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジエチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジイソプロピルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジ−ｎ−ブチルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−エチルアダマンタン，
１−Ｎ−メチルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン，
１−Ｎ−エチルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン，
１−Ｎ−イソプロピル−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン，
１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン，
１−Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−アミノ−３−メチル−５−エチルアダマンタン，
１−アミノ−３−ブチル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−ペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３−ペンチル−５−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−ペンチル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−ペンチル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−ヘキシル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−ヘキシル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジシクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−シクロヘキシル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジフェニルアダマンタン，
１−アミノ−３，５，７−トリメチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジメチル−７−エチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジエチル−７−メチルアダマンタン，
１−Ｎ−ピロリジノ及び１−Ｎ−ピペリジン誘導体，
１−アミノ−３−メチル−５−プロピルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−ブチルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−ペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−プロピルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−ブチルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−ペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−プロピル−５−ブチルアダマンタン，
１−アミノ−３−プロピル−５−ペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３−プロピル−５−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−プロピル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−プロピル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−ブチル−５−ペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３−ブチル−５−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−ブチル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
より成る群から選ばれた１−アミノアダマンタン及びその誘導体、これらの光学異性体，ジアステレオマー，対掌体，水和物，Ｎ−メチル誘導体，Ｎ，Ｎ−ジメチル誘導体，Ｎ−エチル誘導体，Ｎ−プロピル誘導体，その薬学的に許容し得る塩，及びこれらの混合物を含む。

たとえばメマンチン（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン）は、米国特許第４，１２２，１９３号及び第４，２７３，７７４号明細書の対象である。

式ＩＩｂ及びＩＩｄで表わされる１−アミノアダマンタン誘導体（メマンチンを含む）は一般にハロゲン化アダマンタンのアルキル化，好ましくはブロモ−又はクロロアダマンタン類のアルキル化によって製造される。ジ−又はトリ−置換されたアダマンタン類は付加的なハロゲン化及びアルキル化操作によって得られる。アミノ基は、三酸化クロムによる酸化及びＨＢｒによる臭素化又は臭素による臭素化及びホルムアミドと反応させて、ついで加水分解して導入される。アミノ官能基を一般に認められている方法にしたがってアルキル化することができる。たとえば、メチル化はギ酸クロロメチルと反応させ、ついで還元させることによって達成することができる。エチル基を、それぞれのアセトアミドの還元によって導入することができる。合成に関して更に詳細はたとえば米国特許第５，０６１，７０３号及び第６，０３４，１３４号明細書を参照。前記化合物に対する別の合成法を、仮出願番号第６０／３５０，９７４号明細書（出願日：２００１年１１月７日），仮出願番号第６０／３３７，８５８号明細書（出願日：２００１年１１月８日）及び仮出願番号第６０／３６６，３８６号明細書（出願日：２００２年３月２１日）［すべて参考のために示す。］並びに下記の合成例に見出すことができる。

本発明によれば，式（Ｉ）で表わされる１−アミノシクロヘキサン誘導体は、そのまま投与することができるか又はその薬学的に許容し得る塩（たとえば酸付加塩、たとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，酢酸塩，コハク酸塩又は酒石酸塩，又はこれをフマル酸，マレイン酸，クエン酸又はリン酸との酸付加塩を含めて）の形で使用することができる。

更に，当業者に周知の方法を用いて，本発明の化合物の同族対掌体及び誘導体を製造することができる。これらは、痴呆のコントロールでの改善された治療効果，すなわち特異的標的受容体タイプでのより高い有効性及び（又は）選択性、哺乳類の血液脳関門を浸透するより大きい又はより低い能力（たとえばより高い又はより低い血液脳関門浸透率），より少ない副作用等を有する。

ここに列挙される医薬の種々の塩及び異性対掌体（立体異性体及び対掌体を含めて）を使用することができる。用語“塩”は遊離酸及び遊離塩基の付加塩を含むことができる。薬学的に許容し得る酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸、及び有機酸、たとえば酢酸、マレイン酸、コハク酸又はクエン酸等を含む。これらの塩（又はその他の類似の塩）すべては通常の手段で製造することができる。塩又は異性対掌体の性質は、これが非毒性であり、そして所望の薬理学的活性を実質上妨げないという条件で、厳密なものでない。

薬用量又は量に適用される用語“治療上有効な”は、これを必要とする哺乳類に投与した際に所望の活性を生じるのに十分である化合物又は医薬調合物のその量を意味する。

本明細書では、１−アミノシクロヘキサン誘導体及び（又は）ＡｃｈＥＩを含む医薬調合物に関して，用語“治療上有効な量／薬用量”を用語“神経学的に有効な量／薬用量”と交換して使用でき、そして哺乳類に投与した際に有効な神経学的応答を生じるのに十分である化合物又は医薬調合物の量／薬用量を意味する。有効成分の組み合わせを投与する場合、その組み合わせの有効量は個々に有効である、それぞれの成分の量を含んでいてよいことに注目してください。

有効成分の量を示す用語“閾値以下”は、応答を生じるのに不十分な量、すなわち最小の有効量に満たない量を意味する。有効成分の量を示す用語“最適値より少ない（ｓｕｂｏｐｔｉｍａｌ）”は、より高い量で達成されるであろう応答を、完全な程度でないが生じる有効成分の量を意味する。

本発明の調合物に関連して使用される、語句“薬学的に許容し得る”は、生理学的に耐性であり、そして哺乳類（たとえばヒト）に投与した場合、典型的に不利な反応を生じないこのような調合物の医療用物質（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｎｔｉｔｉｅｓ）及び他の成分を意味する。好ましくは，本明細書では，用語“薬学的に許容し得る”は米国連邦政府又は州政府の管理機関によって承認されているか、又は米国薬局方又は哺乳類に使用される，及び更に具体的にはヒトに使用される、その他の一般に容認された薬物類中に列挙されていることを意味する。

本発明の医薬調合物に適用される用語“キャリヤー”は、希釈剤，賦形剤又は媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）を意味し、これと共に有効化合物（たとえば１−アミノシクロヘキサン誘導体及び（又は）ＡＣｈＥＩ）を投与する。このような医薬用キャリヤーは滅菌液体，たとえば水，食塩水，デキストロース水溶液，グルセロール水溶液及び油状物（石油−，動物−，植物−又は合成−由来のもの，たとえばピーナッツ油，大豆油，鉱油，ごま油等々を含む。）であることができる。適する医薬用キャリヤーは、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ” ｂｙＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，１８^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ中に記載されている。

本明細書では、用語“対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ）”は哺乳類（たとえばげっし類、たとえばマウス又はラット）を意味する。特に，この用語はヒト意味する。

用語“約”又は“およそ”は、常に所定の値又は範囲の２０％以内，より好ましくは１０％以内，及び最も好ましくはまた５％以内を意味する。あるいは，特に生体系で，用語“約”はほぼ１ログ（ａｌｏｇ）（すなわち一桁）以内、好ましくは２つの所定の値のファクター内であることを意味する。

医薬調合物
本発明の方法と同時に，１−アミノシクロヘキサン誘導体（たとえばメマンチン又はネラメキサン）の治療上有効な量及び（又は）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）（たとえばガランタミン，タクリン，ドネペジル又はリバスチグミン）の治療上有効な量並びに場合により付加的なキャリヤー又は賦形剤（すべて薬学的に許容し得る）を含む医薬調合物も提供する。上記１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡＣｈＥＩを、単一調合物として又は併用投与することができる２つの別個の調合物として調製することができる。好ましくは，これらを単一調合物としてか又は好ましくは同時投与する２つの別個の調合物として調製する。この調合物を、１日１回投与又は１日２回投与に調製することができる。したがってアミノシクロヘキサン誘導体を１日２回及びＡＣｈＥＩを１日２回、それぞれの投与に対して１個の調合物として又は２個の別々の調合物として投与することができる。あるいはアミノシクロヘキサン誘導体を１日２回、ついでＡｃｈＥＩを１日１回投与することができる（又はその逆もある）。あるいはこれらをそれぞれ１個の調合物として又は２個の別々の調合物として１日１回投与することができる。

記載の調合物中に、好ましくは２つの１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡＣｈＥＩは治療上有効な量で存在する。投与の厳密なモード、医薬が投与される形態、投与の対象となる症状、関係する対象者（ｓｕｂｊｅｃｔｉｎｖｏｌｖｅｄ）（たとえば体重、体の状態、年齢、性別等々）及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験を考慮にいれて、治療上有効な最適量は実験で決定されねばならない。本明細書では、ヒトに投与する場合，１−アミノシクロヘキサン誘導体も、ＡｃｈＥＩも、好ましい形で、それぞれの医薬に対して１日あたり約１〜２００ｍｇの投薬量で投与する。更に詳しくは，１−アミノシクロヘキサン誘導体を１日あたり投薬量５−６０ｍｇ，及び特に１０−４０ｍｇで投与するのが好ましい。ＡＣｈＥＩｓを１日あたり投薬量１−４０ｍｇ，及び特に５−２４ｍｇで投与するのが好ましい。ある場合において最適値より少ないか又は閾値以下の量で有効成分の一方又は他方を投与することも望ましく、そしてこのような投与も本発明の範囲内である。

本発明はまた治療上有効な量の１−アミノシクロヘキサン誘導体及び（又は）ＡｃｈＥＩ、及び場合により１種以上の生理学的に許容し得るキャリヤー及び（又は）賦形剤及び（又は）助剤物質を混合することを特徴とする、医薬調合物を製造する方法を提供する。

投与
本発明の有効な剤を、経口で，局所に，腸管外に又は粘膜に（たとえば口腔に，吸入によって，又は直腸に）通常の非毒性薬学的に許容し得るキャリヤーを含む単位投薬剤形で投与することができる。通常、経口経路を使用するのが望まれる。有効な剤を、カプセル，錠剤等々の形で経口で投与することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ５ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ参照）。経口投与された医薬は、拡散律速系，浸透装置，溶解調節されたマトリックス及び侵食性／分解性マトリックスを含む、時間調節された遊離媒体の形で投与することができる。

錠剤又はカプセルの形の経口投与に関して，有効医薬成分を非毒性薬学的に許容し得る賦形剤、たとえば結合剤（たとえば前糊化されたトウモロコシデンプン，ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（たとえば乳糖，ショ糖，グルコース，マンニトール，ソルビトール及びその他の還元糖及び非還元糖，微結晶セルロース，硫酸カルシウム又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム，タルク又はシリカ，ステアリン酸，ステアリルフマル酸ナトリウム，ベヘン酸グリセリル，ステアリン酸カルシウム等）；砕解剤（たとえばジャガイモデンプン又はグリコールデンプンナトリウム）；又は湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム），着色剤及び矯味矯臭薬，ゼラチン，甘味料，天然及び合成ゴム（たとえばアカシア，トラガント又はアルギナート類），緩衝塩，カルボキシメチルセルロース，ポリエチレングリコール，ロウ等々と共に配合することができる。液体形での経口投与に関して、医薬成分を非毒性薬学的に許容し得る不活性キャリヤー（たとえばエタノール，グリセロール，水），懸濁化剤（たとえばソルビトールシロップ，セルロース誘導体又は水素添加された食用油），乳化剤（たとえばレシチン又はアカシア），非水性賦形剤（たとえばアーモンド油，油状エステル類，エチルアルコール又は分留植物油），保存剤（たとえばメチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）等々と一緒に配合することができる。安定化剤、たとえば酸化防止剤（ＢＨＡ，ＢＨＴ，没食子酸プロピル，アスコルビン酸ナトリウム，クエン酸）を投薬形態を安定化するために添加することができる。

錠剤を従来公知の方法によってコーティングすることができる。本発明の調合物は、微小カプセル（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）又はマイクロカプセル（たとえばポリグリコール酸／乳酸（ＰＧＬＡ）から製造される）に加えることもできる（たとえば米国特許第５，８１４，３４４号；第５，１００，６６９号及び第４，８４９，２２２号明細書；ＰＣＴ公表第ＷＯ９５／１１０１０号及び第ＷＯ９３／０７８６１号明細書参照）。経口投与用液体調合物は、たとえば溶液、シロップ、エマルション又は懸濁液の形をとることができるか又はこれらは使用前に水又はその他の適当な媒体を用いて再構成させるために乾燥製品として存在させることができる。経口投与用調製物を、調節された又は延期された有効物質の遊離を生じるように適当に製剤化することができる。経口の時間調節された遊離医薬製剤の具体例は、米国特許第５，３６６，７３８号明細書に記載されている。

有効物質を、リポソーム供給システム，たとえば単層小胞，大単層小胞及び多層小胞の形で投与することもできる。リポソームを種々のホスホリピド，たとえば周知のコレステロール，ステアリルアミン又はホスフファチジルコリンから形成することができる。

本発明の医薬を、化合物分子が結合する単一キャリヤーとしてモノクロナール抗体を使用することによって供給してもよい。薬物を標的医薬キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーは、ポリビニル−ピロリドン，ピランコポリマー，ポリヒドロキシ−プロピルメタアクリルアミド−フェノール，ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタートアミド−フェノール，又はパルミトイル残基によって置換されたポリエチレンオキシド−ポリシランを含むことができる。更に，有効物質は、医薬の調節された遊離を達成させるのに有用な、生体分解性ポリマー類、たとえばポリ乳酸，ポリグリコール酸，ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー，ポリイプシロンカプロラクタム，ポリヒドロキシ酪酸，ポリオルトエステル類，ポリアセタール類，ポリヒドロピラン類，ポリシアノアクリレート類，及びヒドロゲル類の架橋された又は両親媒性ブロックコポリマーに結合していてよい。

吸入投与のために、本発明の治療薬を、適する噴射剤，たとえばジクロロフルオロメタン，トリクロロフルオロメタン，ジクロロテトラフルオロエタン，二酸化炭素，又はその他の適当なガスの使用と共に、加圧パック又は噴霧器からのエアゾルスプレープレゼンテーションの形で通常供給することができる。加圧エアゾルの場合、単位投薬量は計量された量を供給するためにバルブを備えることによって決定することができる。たとえば吸入器又は通気器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）中に使用するためのゼラチンのカプセル及びカートリッジを調製することができ、これは化合物と適する粉末ベース、たとえばラクトース又はデンプンの粉末混合物を含有する。

本発明の製剤を、腸管外に、すなわち静脈内（ｉ．ｖ．），脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．），皮下（ｓ．ｃ．），腹腔内（ｉ．ｐ．），筋肉内（ｉ．ｍ．），皮下（ｓ．ｄ．），又は皮内（ｉ．ｄ．）投与によって，直接注射、たとえばボラス注射又は連続吸入によって供給することができる。注射用製剤は、添加された保存剤と共に単位投薬形、たとえばアンプル又は多薬用量容器（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）中にあることができる。調合物は賦形剤，懸濁液，溶液又は油状媒体又は水性媒体中でエマルションのような形態をとることができ、そしてこの調合物は製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙａｇｅｎｔｓ）、たとえば沈殿防止剤，安定化剤及び（又は）分散剤を含むことができる。あるいは，有効成分は、使用前に適当な媒体，たとえば滅菌発熱物質不含水を用いて再構成される粉末形にあることができる。

本発明の調合物を直腸投与、たとえば座薬として又は停留浣腸（たとえば通常の座薬基剤、たとえばココアバター又はその他のグリセリドを含む）のために製剤化することもできる。

本明細書では，１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩを、薬学的に許容することができ、そして有効成分と適合すことができる賦形剤と混合することができる。更に、所望ならば，調製物は少量の助剤物質、たとえば湿潤剤又は乳化剤，ｐＨ緩衝剤，及び（又は）医薬調合物の効果を増大させる剤を含んでいてもよい。これらの助剤分子を蛋白質として全身に又は局所に、あるいは分子の発現をコードするベクターの発現によって供給することができる。１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡＣｈＥＩの供給のための上記方法は助剤分子の供給に使用することもできる。

本発明の有効物質（ａｃｔｉｖｅａｇｅｎｔｓ）は分割投薬量で，たとえば１日２又は３回投与されてもよいが，１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡＣｈＥＩのそれぞれの単一１日薬用量が好ましく、２つの有効物質の単一１日薬用量の場合、１つの調合物で又は２つの別個の調合物で同時に投与するのが最も好ましい。

本発明はまた１−アミノシクロヘキサン誘導体及び（又は）ＡＣｈＥＩを薬学的に許容し得るキャリヤー及び（又は）賦形剤と共に含む医薬調合物を製造する方法を包含する。

本発明の単位投薬量中に使用することができる１−アミノシクロヘキサン誘導体の好ましい具体的な量は、たとえばメマンチンに対して５ｍｇ，１０ｍｇ，１５ｍｇ及び２０ｍｇ、そしてネラメキサンに対して５ｍｇ，１０ｍｇ，２０ｍｇ，３０ｍｇ，及び４０ｍｇを含む。本発明の単位投薬量中に使用することができるＡＣｈＥＩの好ましい具体的な量は、たとえばリバスチグミンに対して１．５ｍｇ，３ｍｇ，４．５ｍｇ，ガランタミンに対して６ｍｇｆｏｒ，４ｍｇ，８ｍｇ及び１２ｍｇ，そしてドネペジルに対して５ｍｇ及び１０ｍｇを含む。

本発明は、本発明の製剤の成分１種以上を含む容器１個以上からなる医薬パック又はキットも提供する。関連する実施態様において、本発明は本発明の医薬調合物の製造用キットを提供する。このキットは第一の容器に１−アミノシクロヘキサン誘導体を、そして第二の容器にＡＣｈＥＩを、そして場合により２つの医薬の混合に関する及び（又は）調合物の投与に関する指示書を含む。キットのそれぞれの容器は、場合により１種以上の生理学的に許容し得るキャリヤー及び（又は）賦形剤及び（又は）助剤物質を含むこともできる。このような容器類に関連して、医薬品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって定められた形態での注意があり、その注意はヒトへの投与に関して、製造、使用又は販売の機関による承認に反映される。

調合物を、望むならば、有効成分を含む単位投薬形１種以上を含有するパック容器又はディスペンサ容器中に存在させることができる。このパックはたとえば金属又はプラスチックホイル、たとえばブリスター包装を含むことができる。。パック容器又はディスペンサ容器は投与の指示書を添付していてよい。適合する薬学的キャリヤー中で製剤化される調合物は、製造され、適当な容器に入れられ、そして表示された病態の治療用であるとラベル表示されてよい。

有効薬用量及び安全評価
本発明の方法にしたがって、本明細書に記載した医薬調合物を患者に治療上有効な薬用量で、好ましくは最小の毒性でもって投与する。“定義”の項目では、用語“神経学的に有効な薬用量”及び“治療上有効な薬用量”の定義を示した。好ましくは１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩを、組み合わされた場合、増大した効果、最も好ましくはそれぞれの剤単独の投与で観察されない効果を提供する薬用量でそれぞれを適用する。

本発明の１−アミノシクロヘキサン誘導体の有効性は、ラット又はヒト脳組織中に結合する［^３Ｈ］ＭＫ−８０１の転移（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ），培養されたニューロン及び異種発現系中でのＮＭＤＡ受容体チャネルの遮断，インビボでの抗痙攣効果，チャネル−遮断及び抗痙攣作用の間の相関関係，脳虚血に対する保護、ＮＭＤＡ−誘発された大量死に対する保護等々の測定法のようなインビトロ薬理学的試験を用いて測定することができる（たとえば米国特許第５，０６１，７０３号明細書参照）。

本発明のＡｃｈＥＩの有効性は、Ｅｌｌｍａｎ等によって記載されたＡｃｈＥ活性のスペクトロホトメトリックアッセイのような十分知られた方法を用いてインビトロで測定することができる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７：８６−９５，１９６１；ｓｅｅａｌｓｏＷｅｎｋｅｔａｌ．，ＬｉｆｅＳｃｉ．，２０００，６６：１０７９−１０８３）。

ついで、技術的に十分に確立されている次の方法、本発明の化合物及び組み合わせの有効な薬用量及び毒性（これらはインビトロ試験で十分に実施された）を、小動物モデル（たとえばマウス又はラット）を用いる臨床前実験で決定する。この実験で、２つの１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩが治療上有効であることが見出され、そしてこの実験でこれらの医薬をヒト臨床試験に対して提案された同一の経路によって投与することができる。好ましい本発明の動物モデルは、下記例２に記載されるＡＤの遺伝子導入モデルである。

本発明の方法で使用されるすべての医薬調合物に関して、治療上有効な薬用量を、予め動物モデルから見積もって、ＩＣ_５０を含む血中血漿濃度範囲を達成することができる（すなわち、脳の関連領域でＮＭＤＡ受容体活性及び（又は）ＡＣｈＥ酵素活性の半−最大阻害を達成する供試化合物の濃度）。ついで動物系に由来する薬用量−応答曲線を使用して、ヒトでの最初の臨床試験のための供試薬用量を決定する。それぞれの組み合せに対する安全性の決定で，投薬量及び投与の傾向が臨床試験での使用に予想されるそれらを満たすか又は超えねば成らない。

本明細書では，本発明の調合物中の成分の投薬量は、連続的に又は間欠的に投与される薬用量が実験動物及び患者の個々の病態に生じる結果を考慮した後に決定された量を必ず超えないことを定める。具体的な薬用量は、当然のことながら投薬処理、患者又は対象となる動物の状態、たとえば年齢体重、性別、感受性、食餌、投薬期間、組み合わせで使用される医薬、疾患の過酷さにしたがって変化する。一定の条件下での適当な薬用量及び投薬回数を、上記の指示に基づく試験によって決定することができるが、精緻化し、そして最後に医師の判断にしたがって及び標準臨床法によるそれぞれの患者の環境（年齢，全身状態，症状の重症度，性別等々）にしたがって決めることができる。本明細書では、１−アミノシクロヘキサン誘導体の適当な薬用量は一般に体重１ｋｇあたり０．０５−１．００ｍｇの範囲で，そしてＡＣｈＥＩの適当な薬用量は一般に体重１ｋｇあたり０．０１５−０．５７ｍｇの範囲にある。

本発明の調合物の毒性及び治療有効性は、動物実験で標準医薬操作によって、たとえばＬＤ_５０（人口の５０％が死に至る量）及びＥＤ_５０（人口の５０％に治療上有効な薬用量）を測定することによって決定することができる。治療効果と毒性効果の間の薬用量割合は治療指標であり、そしてこれを比率ＥＤ_５０／ＬＤ_５０．として表わすことができる。大きな治療指標を示す調合物が好ましい。

動物実験から得られたデータを、ヒトに使用する薬用量の範囲を策定するのに使用することができる。ヒトにおける１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡＣｈＥＩの治療上有効な薬用量は、ほとんど又は全く毒性のなくＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ましい。たとえば，メマンチンに対するこのような治療上有効な血中濃度は１μＭであり、そしてタクリン（ＡＣｈＥＩ）に対しては８−３０ｎＭである（Ｒｏｂｅｒｔｓ等．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８，５４：７２１−７２４）。投薬量は、使用される投薬形態及び適用される投与の経路にしたがってこの範囲内を変化することができる。理想的には，それぞれの医薬の１回分薬用量（ａｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅ）は、１日あたりで使用されねばならない。

本発明の複合薬（ｄｒｕｇｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）は比較的に低い薬用量で高度に有効であるばかりか、低い毒性を有しそしてほとんど副作用を生じない。確かに，本発明のＡｃｈＥＩに対する唯一普通の副作用はたいしたことない胃の不快感であり（たとえば吐き気，下痢又は嘔吐をもたらす），一方、本発明の１−アミノシクロヘキサン誘導体の使用で生じる最も普通の副作用は、マイナー運動障害及び認知障害（たとえば吐き気，嘔吐，めまい，又は意識混濁）を生じさせる。

図１は、認知の重度障害検査（ＳＩＢ）分析を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン／ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。図２は、日常作用のアルツハイマー病共同調査−日常生活動作一覧（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）評価を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン／ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。図３は、全般臨床症状の評価尺度（ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ）世界的評価を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン／ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。

Ａ．合成例
次の合成例は本発明を説明するだけであって、これによって限定されるものではない。反応式：合成例１及び２。

合成例１
−３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩（５）
ａ）エチル２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）アセタート（２）
アルゴン下で乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中にトリエチルホスホノアセタート（４９．３２ｇ，２２２ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、氷水で冷却しながら少量づつＮａＨ（８．８ｇ，２２２ｍｍｏｌ，鉱油中で６０％懸濁液）を添加する。攪拌を１時間室温で続け，ついで３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（３０．８５ｇ，２００ｍｍｏｌ）を有する溶液を１０分かけて添加し、生じた混合物を２２時間還流する。ついで氷（４００ｇ）上に注ぎ、生成物をジエチルエーテル（４ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ_４を介して乾燥させる。溶剤を減圧で蒸発させた後、油状残留物を１４５℃（１１ｍｍＨｇ）で蒸留し、油状物として３６．８ｇ（８６％）の２を生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９６及び０．９８（全体１２Ｈ，２つのｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．２７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ_３−エチル）；１．３３（２Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２）；１．９５及び２．６５（全体４Ｈ，２つのｓ，２，６−ＣＨ_２）；４．１４（２Ｈ，ｑ，ＣＨ_２−エチル）及び５．６９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，＝Ｃ−Ｈ）。
ｂ）２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）エタノール（３）。

乾燥エーテル（６０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ_４（１．７ｇ，４５ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、エーテル（２０ｍｌ）中にアセタート２（３．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を有する溶液を氷水で冷却しながら滴加する。

攪拌を１時間続け、残存ＬｉＡｌＨ_４を水で分解（ｄｅｓｔｒｏｙ）させる。水層を分離し、２回エーテル（３０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させる。減圧で濃縮後、油状残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒショートパス（ｓｈｏｒｔｐａｔｈ）蒸留（１５０−１７０℃，１１ｍｍＨｇ）によって精製し、油状物として３（２．３ｇ，８９％）を生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９２（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）；１．２８（２Ｈ，ｓ，４−ＣＨ_２）；１．８７及び１．９４（全体４Ｈ，２つのｓ，２，６−ＣＨ_２）；４．１６（２Ｈ，ｄ，７Ｈｚ，ＣＨ_２Ｏ）及び５．５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，＝Ｃ−Ｈ）。
ｃ）２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）アセトアミド（４）。

ジエチルエーテル（５ｍｌ）中にアルコール３（０．８ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を有する溶液に、ＮａＨ（０．２２ｇ、鉱油（０．２２ｍｍｏｌ）中の５５％分散液）を添加する。反応混合物を、−１０℃に冷却させ、ジエチルエーテル（３ｍｌ）中にトリクロロアセトニトリル（０．６８ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴加する。溶液を室温に暖め、ついで溶剤を蒸発させる。メタノール（０．０１８ｍｌ）を含有するペンタン（８ｍｌ）を残留物に添加する。生じた混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを介してろ過し、蒸発させる。残存油状物をキシレン（１０ｍｌ）に溶解させ、ついで１０時間還流させる。キシレンの主な量を減圧（１１ｍｍＨｇ）で蒸留し、ついで残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン，ヘキサン−酢酸エチル，１０：１）によって精製して、油状物として４（０．９８ｇ，６６％）を生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９５（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．１８（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．１−１．５（２Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２）；１．３２（２Ｈ，ｄ，１５Ｈｚ，２，６−ＣＨ_２）；２．１５（２Ｈ，ｄ，１５Ｈｚ，２，６−ＣＨ_２）；５．０８（１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ，＝ＣＨ_２）；５．１３（１Ｈ，ｄ，１８Ｈｚ，＝ＣＨ_２）；５．８５（１Ｈ，ｄｄ，１８及び１１Ｈｚ，−ＨＣ＝）及び６．７ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｄ）３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩（５）
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中にアミド４（０．３２ｇ，１ｍｍｏｌ）及び粉末状ＮａＯＨ（０．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を有する混合物を７日間室温で攪拌する。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、ついで室温で一晩攪拌する。生成物をヘキサン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し，ＮａＯＨを介して乾燥させ、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを介してろ過する。得られた溶液に、乾燥エチルエーテル（０．５ｍｌ）中の４ＭＨＣｌを添加し、ついで溶剤を蒸発させる。残留物をアセトニトリル（１０ｍｌ）で処理し、沈殿をフィルター上に集め、ついでＰ_２Ｏ_５を介して減圧で乾燥させ、無色固体として５（０．１２ｇ，５３％）を生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９８及び１．０１（全体１２Ｈ，２つのｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．１９及び１．２９（全体２Ｈ，２つのｄ，１４Ｈｚ，４−ＣＨ_２）；１．６２（２Ｈ，ｄ，１３．５Ｈｚ，２，６−ＣＨ_２）；１．７２（２Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ_２Ｏ）；２．１６（２Ｈ，ｄ，１３．５Ｈｚ，２，６−ＣＨ_２）；５．４６及び５．７３（２Ｈ，２つのｄ，１８及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ_２）；６．１６（１Ｈ，ｄｄ，１８及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ）及び８．２４ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。

合成例２
Ｎ，３，３，５，５−ペンタメチル−１−ビニルシクロヘキシルアミン塩酸塩（７）
ａ）メチル３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシルカルバメート（６）
ＴＨＦ（６ｍｌ）中にアミン塩酸塩５（０．２５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．７３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を有する混合物を、室温で１時間攪拌する。メチルクロロホルマート（０．２７ｍｌ，３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間攪拌する。混合物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し，ろ過し、ついで蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（軽石油エーテル−酢酸エチル，１０：１）によって精製して、融点（ｍ．ｐ．）６１−６３℃の無色固体として６（０．２４ｇ，８７％）を生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９２及び１．１５（全体１２Ｈ，２つのｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．００−１．４０（４Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２及び２，６−ＣＨ）；２．００（２Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，２，６−ＣＨ）；３．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３Ｎ）；４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；５．００及び５．０６（全体２Ｈ，２つのｄ，１０．５及び１７Ｈｚ，＝ＣＨ_２）及び５．８３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，１０．５及び１７Ｈｚ，＝ＣＨ）。
ｂ）Ｎ，３，３，５，５−ペンタメチル−１−ビニルシクロヘキシルアミン塩酸塩（７）。

ＴＨＦ（２２ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ_４（０．２８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）及びカルバメート６（０．２２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を有する混合物を１２時間還流させる。ついでこれを氷浴中で冷却させ、ついで水（２０ｍｌ）を滴加する。生じた懸濁液をヘキサン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、一緒にされた抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。抽出物をＮａＯＨを介して乾燥させ，ろ過し、ついでジエチルエーテル（１ｍｌ）中で２．４ＭＨＣｌ溶液を用いて処理する。生じた懸濁液を蒸発乾固させる。残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）で処理する。

沈殿をフィルター上に集め、ついでＰ_２Ｏ_５を介して減圧で乾燥させて、無色固体として７（０．１１ｇ，５２％）を生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：１．００及び１．０２（全体１２Ｈ，２つのｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．２３及び１．３２（全体２Ｈ，２つのｄ，１５Ｈｚ，４−ＣＨ_２）；１．７２（２Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ，２，６−ＣＨ）；２．１５（２Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ，２，６−ＣＨ）；２．４５（３Ｈ，ｔ，５Ｈｚ，ＣＨ_３Ｎ）；５．６４及び５．６９（全体２Ｈ，２つのｄ，１１及び１７Ｈｚ，＝ＣＨ_２）；５．９８（１Ｈ，ｄｄ，１１及び１７Ｈｚ，＝ＣＨ）及び９．３０ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。
反応式：合成例３及び４

上記式中、「ＡｌｌｙｌＭｇＢｒ」は「アリルＭｇＢｒ」を意味する。
合成例３
１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（１１）
ａ）１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノール（８）
アリルマグネシウムブロマイド（６０ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）の攪拌された１Ｍエーテル溶液に、乾燥エーテル（２０ｍｌ）中に３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（３．８６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴加する。混合物を１時間室温で攪拌し、ついで１０分間還流煮沸する。ついで氷水で冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍｌ）水溶液で慎重に処理する。有機層を分離し、ついで水及びブラインで洗浄する。無水ＭｇＳＯ_４を介して乾燥した後，溶液を減圧で濃縮する。残留物を減圧で分別蒸留して、３．５ｇ（７２％）の８［沸点（ｂ．ｐ．）９８−１００℃／１２ｍｍＨｇ］を生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．８８（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３ｅｑ）；１．２０（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３ａｘ）；０．９５−１．６０（６Ｈ，ｍ，２，４，６−ＣＨ_２）；２．１５（２Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ＝）；４．９５−５．３０（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ_２）及び５．６５−６．２０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）。
ｂ）１−アリル−１−アジド−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン（９）及び１−メチル−２−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシリデン）エチルアジド（１０）
アルゴン下に乾燥ベンゼン（２０ｍｌ）中にシクロヘキサノール８（１．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を有する溶液に、アジドトリメチルシラン（１２ｍｍｏｌ）を添加する。この冷却された（５℃）溶液に、スリンジを介して２０分以内にＢＦ_３＊ＯＥｔ_２（１２ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。混合物を６時間攪拌し，ついで水を徐々に添加する。有機層を分離し、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３，水溶液、ついでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させる。濾過し、２５℃以下の温度を保ちながら溶剤を蒸発させて、油状物を生じさせ、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（軽石油エーテル）によって分離する。分画（Ｒｆ０．８５（ヘキサン））を集める。溶剤を蒸発させて無色油状物として９を生じさせる。（０．２６ｇ，１１．７％）．^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０，８９（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３ｅｑ）；０．９０（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，４−ＣＨ_ａｘ）；１．０５（２Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，２，６−ＣＨ_ａｘ）；１．１８（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３ａｘ）；１．３７（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，４−ＣＨ_ｅｑ）；１．６０（２Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，２，６−ＣＨ_ｅｑ），２．２９（２Ｈ，ｄ，７Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ＝）；４．９５−５．２５（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ_２）及び５．６５−６．１５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）。別の分画（Ｒｆ０．６５（ヘキサン））を蒸発させて、無色油状物として０．４２５ｇ（２０．３％）のアジド１０を生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９１（６Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ）及び０．９６（３Ｈ，ｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３）；１．２３（３Ｈ，ｄ，６．５Ｈｚ，１−ＣＨ_３）；１．２６（２Ｈ，ｓ，４｀−ＣＨ_２）；１．８９（２Ｈ，ｓ）及び１．９６（２Ｈ，ｓ，２｀，６｀−ＣＨ_２）；４．３１（１Ｈ，ｄｑ，６．５及び９．５Ｈｚ，１−ＣＨ）及び５．２１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｍ，９．５Ｈｚ，＝ＣＨ）。
ｃ）１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（１１）
乾燥エーテル（４ｍｌ）中にアジド９（０．２２１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を有する溶液を、エーテル（１０ｍｌ）中にリチウムアルミニウムヒドリド（０．１５２ｇ，４ｍｍｏｌ）を有する攪拌懸濁液に１０分以内に滴加する。混合物を４時間攪拌し，ついで２０％ＮａＯＨ（８ｍｌ）水溶液で処理する。

水層を分離し、ジエチルエーテル（２ｘ１５ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＮａＯＨを介して乾燥させる。濾過された溶液をジエチルエーテル中の乾燥ＨＣｌ溶液で処理し、蒸発させる。乾燥ジエチルエーテルを固体残留物に添加し、フィルター上に集め、乾燥エーテルで洗浄して、無色固体として１１（０．１０５ｇ，４７％）を生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：１．０３（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３ｅｑ）；１．０６（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３ａｘ）；１．２９（２Ｈ，ｓ，４−ＣＨ_２）；１．６３（２Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ，２，６−ＣＨ_ａｘ）；１．８０（２Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ，２，６−ＣＨ_ｅｑ），２．７１（２Ｈ，ｄ，７Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ＝）；５．１０−５．４０（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ_２）；５．７５−６．２５（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）及び８．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。

合成例４
１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパンアミン塩酸塩（２４）
乾燥ジエチルエーテル（４ｍｌ）中に１−メチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）エチルアジド（１０）（０．３３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を有する溶液を、エーテル（１５ｍｌ）中にリチウムアルミニウムヒドリド（０．１５２ｇ，４ｍｍｏｌ）を有する攪拌懸濁液に１０分以内に滴加する。混合物を４時間攪拌し，ついで２０％ＮａＯＨ（８ｍｌ）水溶液で処理する。水層をエーテル（２ｘ１５ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を一緒し、ブラインで洗浄し、ついでＮａＯＨを介して乾燥させる。濾過された溶液をエーテル中の乾燥ＨＣｌ溶液で処理し、ついで減圧で蒸発させる。乾燥エーテルを固体残留物に添加し、フィルター上に集め、乾燥エーテルで洗浄し、無色固体として２４（０．１８ｇ，５４％）を生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．８９（６Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ）及び０．９８（３Ｈ，ｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３）；１．２７（２Ｈ，ｓ，４｀−ＣＨ_２）；１．４７（３Ｈ，ｄ，６．５Ｈｚ，３−ＣＨ_３）；１．８４（１Ｈ，ｄ，１３．５Ｈｚ，２｀−ＣＨ）；１．８７（２Ｈ，ｓ，６｀−ＣＨ_２），２．０６（１Ｈ，ｄ，１３．５Ｈｚ，２｀−ＣＨ）；４．１７（１Ｈ，ｄｑ，６．５及び９．５Ｈｚ，２−ＣＨ）；５．３５（１Ｈ，ｄ，９．５Ｈｚ，＝ＣＨ）及び８．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。
反応式：合成例５，６，及び７。

下記式中、「ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ」は「ピペリジン」を、「ｐｒｏｐａｒｇｙｌＢｒ」は「プロパルギルＢｒ」を意味する。

合成例５
１−（１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピペリジン塩酸塩（１３）
ａ）１−（３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキセニル−１）ピペリジン（１２）
水の共沸除去と共にベンゼン中で加熱することによって、ピペリジン（１．２当量）及び３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノンを縮合して製造する。減圧蒸留条件（１００℃／１０ｍｍＨｇ）で出発化合物を除去することによって粗生成物を得る。琥珀色油状物。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９４（６Ｈ，ｓ）及び０．９７（６Ｈ，ｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３）；１．２５（２Ｈ，ｓ，４｀−ＣＨ_２）；１．４０−１．７０（６Ｈ，ｍ，ピペリジン３，４，５−ＣＨ_２）；１．７６（２Ｈ，ｓ，６｀−ＣＨ_２）；２．６０−２．８５（４Ｈ，ｍ，ピペリジン２，６−ＣＨ_２）及び４．４０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ）。
ｂ）１−（１−アリル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピペリジン塩酸塩（１３）
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にエナミン１２（２．１ｇ，９ｍｍｏｌ）を有する溶液に、酢酸（０．６７５ｇ，１１．２５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５分間攪拌し、亜鉛粉末（０．７４ｇ，１１．２５ｍｇＡ）を添加する。ついでＴＨＦ（２０ｍｌ）中にアリルブロマイド（１．６３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴加し、混合物を環境温度で６時間攪拌する。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を添加し、生じた混合物をエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させ、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトフラフィーによって分離する（ヘキサン，ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）。分画（Ｒｆ０．８５（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，１３：２））を集め，蒸発させて、ついでエーテル中の乾燥ＨＣｌ溶液で処理する。沈殿を濾過し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物で洗浄して、無色固体として１３（０．７９ｇ，２９％）を生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：１．０７（６Ｈ，ｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３ｅｑ），１．１０（６Ｈ，ｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３ａｘ）；１．３４（１Ｈ，ｄ，１２．２Ｈｚ）及び１．４５（１Ｈ，ｄ，１２．２Ｈｚ，４｀−ＣＨ_２）；１．７０−１．９５（６Ｈ，ｍ，２｀，６｀−ＣＨ_ａｘ及びピペリジン３，５−ＣＨ，４−ＣＨ_２，）；２．３７（２Ｈ，ｄ，１３．４Ｈｚ，２｀，６｀−ＣＨ_ｅｑ）；２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ，ピペリジン３，５−ＣＨ）；２．７６（２Ｈ，ｄ，７．２Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ＝）；２．７５−３．００（２Ｈ，ｍ，ピペリジン２，６−ＣＨ）；３．６４（２Ｈ，ｄ，１１．６Ｈｚ，ピペリジン２，６−ＣＨ）；５．１３（１Ｈ，ｄ，９．６Ｈｚ）及び５．２４（１Ｈ，ｄ，１７．８Ｈｚ，＝ＣＨ_２）；５．８５−６．１５（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）及び１０．７２ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。

合成例６
１−［３，３，５，５−テトラメチル−１−（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキシル］ピペリジン塩酸塩（１４）
アリルブロマイドの代わりに４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンを用いて化合物１３（合成例５，ｂ）に対する操作にしたがってピペリジン１２から製造する。収率：２０％．^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：１．０７及び１．０８（全体１２Ｈ，２つのｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３），１．３２及び１．４４（２Ｈ，２つのｄ，１４．２Ｈｚ，４｀−ＣＨ_２）；１．６９及び１．７６（６Ｈ，２つのｓ，＝Ｃ（ＣＨ_３）_２）；１．６８−１．９６（４Ｈ，ｍ，３，５−ＣＨ及び４−ＣＨ_２，）；１．８４（２Ｈ，ｄ，１３．４Ｈｚ，，２｀，６｀−ＣＨ_ａｘ）；２．３１（２Ｈ，ｄ，１３．４Ｈｚ，，２｀，６｀−ＣＨ_ｅｑ）；２．４０−２．８０（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ）_２，３，５−ＣＨ）；２．６０（２Ｈ，ｄ，７．２Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ＝）；３．６３（２Ｈ，ｄ，１０．４Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ）_２）；５．３１（１Ｈ，ｔ，６．８Ｈｚ，＝ＣＨ）及び１０．５５ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。

合成例７
１−［３，３，５，５−テトラメチル−１−（２−プロピニル）シクロヘキシル］ピペリジン塩酸塩（１５）
アリルブロマイドの代わりに３−ブロモプロピンを用いて化合物１３（合成例５，ｂ）に対する操作にしたがってピペリジン１２から製造する。収率：６％．^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：１．０７（６Ｈ，ｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３ｅｑ），１．１１（６Ｈ，ｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３ａｘ）；１．２３及び１．４４（全体２Ｈ，２つのｄ，１４．３Ｈｚ，４｀−ＣＨ_２）；１．７５−２．００（４Ｈ，ｍ，ピペリジン３，５−ＣＨ，４−ＣＨ_２，）；１．９１（２Ｈ，ｄ，１３．２Ｈｚ，２｀，６｀−ＣＨ_ａｘ）；２．２８（１Ｈ，ｓ，ＨＣＣ）；２．３４（２Ｈ，ｄ，１３．２Ｈｚ，２｀，６｀−ＣＨ_ｅｑ）；２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ，ピペリジン３，５−ＣＨ）；２．８１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２ＣＣ）；２．８５−３．１０（２Ｈ，ｍ，ピペリジン２，６−ＣＨ）；３．６９（２Ｈ，ｄ，１０．２Ｈｚ，ピペリジン２，６−ＣＨ）及び１１．１２ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。

反応式：合成例８及び９。

上記式中、「ｃａｔ．」は「触媒」を、「ａｑ．ＨＣｌ」は「ＨＣｌ水溶液」を、「ｂｅｎｚｅｎｅ」は「ベンゼン」を、そして「ｒｅｆｌｕｘ」は還流を意味する。

合成例８
２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）エタンアミン塩酸塩（１９）
ａ）エチル２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）アセタート（１６）
トリエチルオルト酢酸（１８．６ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ），２−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシリデン）エタノール（３）（４．６３ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（０．１９ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４５℃で１０時間加熱する。エタノ−ルを反応の過程で混合物から留去する。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぐ。水相をヘキサン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、ついで一緒にされた有機相を５％ＫＨＳＯ_４（５０ｍｌ）水溶液及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄する。

抽出物をＭｇＳＯ_４，を介して乾燥させ、濾過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（軽石油エーテル及び軽石油エーテル−酢酸エチル，１００：２）によって精製して、油状物として１６（４．６４ｇ，７３％）を生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９１（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．０１（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．２３（３Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，エチルＣＨ_３）１．００−１．３０（４Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２及び２，６−ＣＨ）；１．８６（２Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ，２，６−ＣＨ）；２．２２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）；４．０８（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ，エチルＣＨ_２）；５．０６及び５．０７（全体２Ｈ，２つのｄ，１１及び１７．５Ｈｚ，＝ＣＨ_２）及び５．９５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，１１及び１７．５Ｈｚ，−ＣＨ＝）。
ｂ）２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）酢酸（１７）
メタノール（２６ｍｌ）中にＮａＯＨ（１．０３ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）及びアセタート１６（１．３ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を有する溶液を３時間還流させる。混合物を室温で冷却し、ついで水（１００ｍｌ）中に注ぐ。水相を濃ＨＣｌ水溶液によって酸性化し、ヘキサン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出する。

一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、ついでＣａＣｌ_２を介して乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（軽石油エーテル−酢酸エチル，１０：１）、無色固体として１７（０．７ｇ，７１％）（ｍ．ｐ．９２−９４℃）生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９２（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．０２（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．００−１．３０（４Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２及び２，６−ＣＨ）；１．９０（２Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，２，６−ＣＨ）；２．２７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）；５．１１及び５．１３（全体２Ｈ，２つのｄ，１１及び１８Ｈｚ，＝ＣＨ_２）；５．９９（１Ｈ，ｄｄ，１８及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ）及び１０．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯＯＨ）。
ｃ）２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）アセトアミド（１８）
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．２５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４５，２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中にシクロヘキシル酢酸１７（０．４５ｇ，２ｍｍｏｌ）を有する溶液に添加する。混合物を１８時間室温で攪拌し、ついで氷浴中で冷却する。２５％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２ｍｌ）を一度に添加し、ついで混合物を室温で２時間攪拌する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄する。濾液の有機層を分離し、５％ＫＨＳＯ_４（１０ｍｌ）水溶液、ついでブラインで洗浄する。抽出物をＭｇＳＯ_４を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（軽石油エーテル−酢酸エチル，４：１ｔｏ１：１）、無色固体として１８（０．３４ｇ，７６％）（ｍ．ｐ．４４−４６℃）生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９１（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．０２（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．００−１．３０（４Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２及び２，６−ＣＨ）；１．８５（２Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，２，６−ＣＨ）；２．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）；５．１８及び５．１９（全体２Ｈ，２つのｄ，１８及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ_２）；５．４０及び５．６０（全体２Ｈ，２つのｂｒｓ，ＮＨ_２）及び６．０３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，１８及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ）。
ｄ）２−（３，３，５，５−テトラメチル−１−ビニルシクロヘキシル）エタンアミン塩酸塩（１９）
ＴＨＦ（１８ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ_４（０．４１ｇ，１１ｍｍｏｌ）及びアミド１８（０．３０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を有する混合物を１７時間還流させる。ついで氷浴中で冷却し、水（３０ｍｌ）を滴加する。生じた懸濁液をヘキサン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、ついで一緒にされた有機相をブラインで洗浄する。抽出物をＮａＯＨを介して乾燥させ，ろ過し、ついで〜１０ｍｌ容量に濃縮する。ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の４．８ＭＨＣｌ溶液を添加し、生じた懸濁液を蒸発乾固させる。残留物をアセトニトリル（５ｍｌ）で処理し、ついで沈殿をフィルター上に集め、ＮａＯＨを介して減圧で乾燥させて、無色固体として１９（０．１６ｇ，５０％）を生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．８９（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．０２（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；０．９０−１．８０（８Ｈ，ｍ，環プロトン及びエタンアミン２−ＣＨ_２）；２．９２（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ_２Ｎ）；５．０５及び５．１５（２Ｈ，２つのｄ，１８及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ_２）；５．７７（１Ｈ，ｄｄ，１８及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ）及び８．１０ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。

合成例９
３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロパンアミン塩酸塩（３２）
トリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．７６ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．３８ｍｌ，１．７６ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（６ｍｌ）中に酸１７（０．３６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を有する溶液に添加する。混合物を２時間還流させ，室温に冷却させ、ついで蒸発乾固させる。冷（〜５℃）濃ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ）を残留物に添加する。生じた混合物を１８時間室温で攪拌し、ついで１０％ＮａＯＨ水溶液の添加によって積極的にアルカリ性にする。ヘキサン（２０ｍｌ）を混合物に添加し、ついで二相をろ過する。沈殿をヘキサン（２ｘ５ｍｌ）及び水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄する。ろ液の有機相を分離する。水相をヘキサン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄する。一緒にされた有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し，ＮａＯＨを介して乾燥させ、ついでろ過する。ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の４．８ＭＨＣｌ溶液を添加し、生じた懸濁液を蒸発させる。残留物アセトニトリルから再結晶し、ついでＰ_２Ｏ_５を介して減圧で乾燥させて、無色固体として３２（０．１ｇ，４３％）を生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９０及び０．９２（全体１２Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ_３）；１．２３（２Ｈ，ｓ，ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ_２）；１．８６及び１．９２（全体４Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ_２）；２．４９（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ，プロパンアミン−２−ＣＨ_２）；２．９８（２Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，プロパンアミン−１−ＣＨ_２）；５．１５（１Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，＝ＣＨ−）及び８．３０ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。

反応式：合成例１０及び１１

合成例１０
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）エタンアミン塩酸塩（２２）
ａ）３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデンアセトニトリル（２０）
鉱油（０．９６ｇ，２４ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨ分散液を、氷水で冷却しながら、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中にジエチルシアノメチルホスホネート（４．２５ｇ，２４ｍｍｏｌ）を有する溶液に添加する。混合物を３０分間攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（３．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴加する。冷却浴を除き、混合物を室温で７２時間攪拌する。氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させ，ろ過し、ついで蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（軽石油エーテル−酢酸エチル，１０：１）、無色油状物として２０（２．３８ｇ，７１％）生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９７及び１．０１（全体１２Ｈ，２つのｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３）；１．３６（２Ｈ，ｓ，４｀−ＣＨ_２）；２．０１（２Ｈ，ｓ，２｀−ＣＨ_２）；２．２６（２Ｈ，ｓ，６｀−ＣＨ_２）及び５．１４ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ）。
ｂ）２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）エタンアミン塩酸塩（２２）
ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ_４（０．６８ｇ，１８ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を氷浴中で冷却し、ついでジエチルエーテル（９ｍｌ，９ｍｍｏｌ）中の１ＭＺｎＣｌ_２溶液を添加する。生じた混合物を１５分間攪拌し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中にニトリル２０（１ｇ，６ｍｍｏｌ）を有する溶液を、温度を０−５℃で保ちながら滴加する。ついで氷浴を除き、混合物を２４時間室温で攪拌する。氷浴で冷却しながら、水（３０ｍｌ）及び２０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を添加する。水相をジエチルエーテル（４ｘ５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＮａＯＨを介して乾燥させ，ろ過し、ついで蒸発させる。残留物を１６０℃／２０ｍｍＨｇでＫｕｇｅｌｒｏｈｒショートパス蒸留によって精製する。蒸留液をジエチルエーテルで希釈し、ついでジエチルエーテル（３ｍｌ）中の４．８ＭＨＣｌ溶液を添加する。生じた沈殿をフィルター上に集め，ジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、ついでＮａＯＨを介して減圧で乾燥させて、無色固体として２２を生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９１及び０．９２（全体１２Ｈ，２つのｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３）；１．２８（２Ｈ，ｓ，４｀−ＣＨ_２）；１．８９及び１．９３（全体４Ｈ，２つのｓ，２｀，６｀−ＣＨ_２）；３．６２（２Ｈ，ｄ，７Ｈｚ，ＣＨ_２Ｎ）；５．４１（１Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，−Ｃ＝ＣＨ）及び８．３ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。

合成例１１
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロパンアミン塩酸塩（２３）
ａ）２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロピオニトリル（２１）
化合物２０（合成例１０，ａ）を、ジエチル（１−シアノエチル）ホスホネートを用いて化合物２０（合成例１０，ａ）に対する操作にしたがって製造する。ニトリル２１が４１％の収率で無色油状物として得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９６及び１．００（全体１２Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ_３）；１．３４（２Ｈ，ｓ，ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ_２）；１．９１（３Ｈ，ｓ，プロピオニトリル−３−ＣＨ_３）；２．０４及び２．２８ｐｐｍ（全体４Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ_２）。
ｂ）２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロパンアミン塩酸塩（２３）
化合物２２（合成例１０，ｂ）に対する操作にしたがってニトリル２１から製造する。アミン塩酸塩２３が無色固体として得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９２及び０．９３（全体１２Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ_３）；１．２７（２Ｈ，ｓ，ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ_２）；１．８９（３Ｈ，ｓ，プロパンアミン−３−ＣＨ_３）；１．９９及び２．０１（全体４Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ_２）；３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ，プロパンアミン−１−ＣＨ_２）及び８．４０ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。
反応式：合成例１２

上記式中、「ＡｌｌｙｌＭｇＢｒ」は「アリルＭｇＢｒ」を意味する。

合成例１２
（Ｅ，Ｚ）−１−（３，３−ジエチル−５，５−ジメチルシクロヘキシリデエン）−２−プロパンアミン塩酸塩（２８）
ａ）１−アリル−３，３−ジエチル−５，５−ジメチルシクロヘキサノール（２６）
アリルマグネシウムブロマイド（２０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）の攪拌された１Ｍエーテル溶液に、乾燥エーテル（５ｍｌ）中に３，３−ジエチル−５，５−ジメチルシクロヘキサノン（２５）（１．４７ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴加する。混合物を１時間室温で攪拌し、ついで１０分間還流煮沸する。ついで氷水で冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍｌ）で処理する。有機層を分離し、ついで水及びブラインで洗浄する。無水ＭｇＳＯ_４を介して乾燥した後，溶液を減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（軽石油エーテル）によって分離する。Ｒｆ０．７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１３：２）の分画を集める。溶剤を蒸発させて、無色油状物として２６（１．３５ｇ，７４％）を生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．７４（６Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，２ＣＨ_３ｏｆエチル）；０．８８（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３ｅｑ）；１．１９（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３ａｘ）；０．８０−２．０５（１０Ｈ，ｍ，２，４，６−ＣＨ_２及び２ＣＨ_２ｏｆエチル）；２．１４（２Ｈ，ｄ，７Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ＝）；４．９５−５．３０（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ_２）及び５．６５−６．２０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）。
ｂ）（Ｅ，Ｚ）−１−メチル−２−（３，３−ジエチル−５，５−ジメチルシクロヘキシリデエン）エチルアジド（２７）
化合物９及び１０（合成例３，ｂ）に対する操作にしたがってシクロヘキサノール２６から製造する。アジド２７が１５％の収率で無色油状物として得られる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．７３及び０．７４（全体６Ｈ，２つのｔ，７Ｈｚ，２ＣＨ_３エチル）；０．９１，０．９４及び０．９７（全体６Ｈ，すべてのｓ，５｀，５｀−ＣＨ_３）；１．１０−１．４５（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ_２エチル）；１．２２（３Ｈ，ｄ，６．５Ｈｚ，１−ＣＨ_３）；１．２６（２Ｈ，ｓ，４｀−ＣＨ_２）；１．８９（２Ｈ，ｓ）及び１．９７（２Ｈ，ｍ，２｀，６｀−ＣＨ_２）；４．０８−４．４８（１Ｈ，ｍ，１−ＣＨ）及び５．１８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｍ，９．５Ｈｚ，＝ＣＨ）。
ｃ）（Ｅ，Ｚ）−１−（３，３−ジエチル−５，５−ジメチルシクロヘキシリデエン）−２−プロパンアミン塩酸塩（２８）
化合物２４（合成例４）の操作にしたがってアジド２７から製造する。アミン塩酸塩２８が１６％の収率で無色固体として得られる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．７２（６Ｈ，ｂｒｔ，７Ｈｚ，２ＣＨ_３エチル），０．９０，０．９２及び０．９８（全体６Ｈ，すべてのｓ，５｀，５｀−ＣＨ_３）；１．２５（６Ｈ，ｍ，４｀−ＣＨ_２及び２ＣＨ_２エチル）；１．４７（３Ｈ，ｄ，６．５Ｈｚ，２−ＣＨ_３）；１．７０−２．２５（２Ｈ，ｂｒＡＢｑ，１３Ｈｚ，２｀−ＣＨ_２）；１．８７（２Ｈ，ｓ，６｀−ＣＨ_２），４．１８（１Ｈ，ｍ，２−ＣＨ）；５．３４（１Ｈ，ｂｒｄ，９．５Ｈｚ，＝ＣＨ）及び８．３８ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。

反応式：合成例１３

上記式中、「ｂｅｎｚｅｎｅ」はベンゼンを意味する。

合成例１３
２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパンアミン塩酸塩（３１）
ａ）２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパノール（２９）
ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中にアセタート２（２．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を有する溶液を、氷浴中で冷却しながら、ジエチルエーテル（２６ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）中の１．６ＭＭｅＬｉ溶液に添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌する。ついで氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を滴加する。水相をジエチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させ，ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒショートパス蒸留（１００℃／４ｍｍＨｇ）によって精製し、２９（１．８６ｇ，８６％）を無色油状物として生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９１及び０．９６（全体１２Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ_３）；１．２５（２Ｈ，ｓ，ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ_２）；１．３８（６Ｈ，ｓ，−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ）；１．７９及び２．２３（２つの２Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ_２）及び５．３９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ−）。
ｂ）２−アジド−２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）プロパン（３０）
ＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏ（０．３ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（４．５ｍｌ）中にアルコール２９（０．４２ｇ，２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ_３（０．３１ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）を有する溶液に、氷浴で冷却しながら３分間添加する。反応混合物を５−１０℃で１時間攪拌し、ついでショートシリカゲルカラムを通してろ過する。溶液を蒸発させて、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（軽石油エーテル）、３０（０．３０ｇ，６４％）を無色油状物として生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９２及び０．９８（全体１２Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ_３）；１．２７（２Ｈ，ｓ，ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ_２）；１．４０（６Ｈ，ｓ，−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ_３）；１．８５及び２．２３（２つの２Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ_２）及び５．２７ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ−）。
ｃ）２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）−２−プロパンアミン塩酸塩（３１）
アミン２４（合成例４）に対するのと同一の操作によってアジド３０から製造する。アミン塩酸塩３１が無色固体として６９％の収率で得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９１及び０．９８（全体１２Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−３，５−ＣＨ_３）；１．２６（２Ｈ，ｓ，ｃ−Ｈｅｘ−４−ＣＨ_２）；１．６８（６Ｈ，ｓ，−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ）；１．８４及び２．１０（２つの２Ｈ，２つのｓ，ｃ−Ｈｅｘ−２，６−ＣＨ_２）；５．１５（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ−）及び８．５ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。

反応式：合成例１４及び１５

合成例１４
３，５，５−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−アミン塩酸塩（３５）
ａ）３−アジド−１，５，５−トリメチル−１−シクロヘキセン（３４）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中にナトリウムアジド（０．８１ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を有する冷却された（０℃）懸濁液に、５３％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（８ｍｌ）を滴加する。混合物を１０分間攪拌し，ついでＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）中に３，５，５−トリメチル−２−シクロヘキサノール（３３）（０．７０ｇ，５ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加する。混合物を２０時間攪拌し，氷水中に注ぎ、ＮＨ_４ＯＨ水溶液で中和し、ついでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４を介して乾燥させる。濾過し、２５℃以下の温度を保ちながら溶剤を蒸発させて、油状物を生じさせ、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（軽石油エーテル）によって分離する。Ｒｆ０．８の分画（ヘキサン）を集める。溶剤を蒸発させて、３４を無色油状物として生じさせる（０．３６５ｇ，４４％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．８９及び１．０１（全体６Ｈ，２つのｓ，５，５−ＣＨ_３）；１．３４（１Ｈ，ｍ，ｃ−４−ＣＨ）；１．５５−１．９５（３Ｈ，ｍ，４−ＣＨ，６−ＣＨ_２）；１．７１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；３．９０（１Ｈ，ｍ，３−ＣＨ）及び５．３９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ）。
ｂ）３，５，５−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−アミン塩酸塩（３５）
化合物１１（合成例３，ｃ）の操作にしたがってアジド３４から製造する。アミン塩酸塩３５が無色固体として５７％の収率で得られる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．８９及び１．０３（全体６Ｈ，２つのｓ，５，５−ＣＨ_３）；１．２５−２．１５（４Ｈ，ｍ，４，６−ＣＨ_２）；１．７２（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；３．８８（１Ｈ，ｍ，１−ＣＨ）；５．４１（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ）及び８．４０ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。

合成例１５
１，３，５，５−テトラメチル−２−シクロヘキセン−１−アミン塩酸塩（４０）
ａ）１，３，５，５−テトラメチル−１，３−シクロヘキサジエン（３７）及び１，５，５−トリメチル−３−メチレン−１−シクロヘキセン（３８）混合物
メチルマグネシウムヨーダイド（１５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）の攪拌された２Ｍエーテル溶液に、乾燥エーテル（１５ｍｌ）中に３，５，５−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（３６）（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴加する。混合物を１時間攪拌し，氷水で冷却し、慎重に１５％ＣＨ_３ＣＯＯＨ水溶液（１５ｍｌ）で処理する。混合物を更に１時間攪拌する。有機層を分離し、ついで水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ_４を介して乾燥した後，溶液を減圧で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（軽石油エーテル，Ｒｆ０．９５（ヘキサン））、３７及び３８の混合物（０．９５５ｇ，７０％）（７：１０，ＧＣを主体とする）を油状物として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．８９，０．９８及び１．０３（全体１０．２Ｈ，すべてのｓ，５，５−ＣＨ_３）；１．５５−２．２０（全体１２．６Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｃ＝及びＣＨ_３Ｃ＝）；４．６９（２Ｈ，ｄｍ，４Ｈｚ，＝ＣＨ_２）；５．０６（０．７Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）；５．５０（０．７Ｈ，ｓｅｐｔ，１．５Ｈｚ，＝ＣＨ）及び５．９２ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）。
ｂ）３−アジド−１，５，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキセン（３９）
化合物３４（合成例１４，ａ）に対する操作にしたがって３７及び３８混合物から製造する。アジド３９が無色油状物として４３％の収率で得られる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９３及び０．９９（全体６Ｈ，２つのｓ，５，５−ＣＨ_３）；１．３１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．３６及び１．６２（全体２Ｈ，２つのｄ，１３Ｈｚ，４−ＣＨ_２）；１．７２（５Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３，６−ＣＨ_２）；５．３２（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ）。
ｃ）１，３，５，５−テトラメチル−２−シクロヘキセン−１−アミン塩酸塩（４０）
化合物１１（合成例３，ｃ）に対する操作にしたがってアジド３９から製造する。アミン塩酸塩４０が無色固体として６０％の収率で得られる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９６及び１．０７（全体６Ｈ，２つのｓ，５，５−ＣＨ_３）；１．５６（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．７３（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；１．６０−２．０５（４Ｈ，ｍ，４，６−ＣＨ_２）；５．４９（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ）及び８．２７ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。

反応式：合成例１６

合成例１６
１，３，トランス−５−トリメチル−シス−３−ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩（４５）
ａ）３，５−ジメチル−３−ビニルシクロヘキサノン（４２）
ＴＨＦ（９０ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）中に臭化ビニルマグネシウムを有する１Ｍ溶液を、不活性雰囲気で乾燥氷−アセトン浴中で−２０℃に冷却させ、ついでＣｕＣｌ（４．４５ｇ，４５ｍｍｏｌ）を一度に添加しする。混合物を３０分間攪拌し、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に３，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（４１）（３．７３ｇ，３０ｍｍｏｌ）を有する溶液を反応温度を−２０℃で保ちながら、滴加する。冷却浴を除き、反応混合物を室温に２時間で達させる。氷浴で冷却しながら、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）を完全に添加する。ついでヘキサン（１５０ｍｌ）を添加し、水層を分離し、ついでヘキサン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機抽出物を２０％酢酸水溶液（１００ｍｌ）で、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄する。抽出物をＭｇＳＯ_４を介して乾燥させ、ろ過し、ついで蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（軽石油エーテル−酢酸エチル，２０：１）、４２（２．４ｇ，５２％）を無色油状物として生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９９（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ，５−ＣＨ_３）；１．１１（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；１．２−２．６（７Ｈ，ｍ，環プロトン）；４．９４及び５．０１（全体２Ｈ，２つのｄ，１７及び１０．５Ｈｚ，ＣＨ_２＝）及び５．６４ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，１７及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ）。
ｂ）１，３，トランス−５−トリメチル−シス−３−ビニルシクロヘキサノール（４３）
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中にケトン４２（１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を有する溶液を、氷浴中で冷却しながら、ジエチルエーテル（１２ｍｌ，１９．６ｍｍｏｌ）の１．６Ｍメチルリチウム溶液に添加する。生じた混合物を１時間０−５℃で攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）を完全に添加する。水層を分離し、ついでジエチルエーテル（２ｘ１５ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４を介して乾燥させる。抽出物をろ過し、ついで蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（軽石油エーテル中の３％酢酸エチル）。シクロヘキサノール４３（０．８２ｇ，７４％）が無色油状物として得られ、これは特性指摘することなく次の工程に使用される。
ｃ）１−アジド−１，３，トランス−５−トリメチル−シス−３−ビニルシクロヘキサン（４４）
化合物９（合成例３，ｂ）に対する操作にしたがってシクロヘキサノール４３から製造する。アジド４４が無色油状物として１７％の収率で得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，６．５Ｈｚ，５−ＣＨ_３）；０．９７（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；１．２７（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；０．７−２．０（７Ｈ，ｍ，環プロトン）；４．９５及び４．９７（全体２Ｈ，２つのｄ，１８及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ_２）及び５．７７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，１８及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ）。
ｄ）１，３，トランス−５−トリメチル−シス−３−ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩（４５）
化合物１１（合成例３，ｃ）に対する操作にしたがってアジド４４から製造する。アミン塩酸塩４５が無色固体として３２％の収率で得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，６．５Ｈｚ，５−ＣＨ_３）；０．９６（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；１．４５（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；０．８−２．１（９Ｈ，ｍ，２，４，６−ＣＨ_２，５−ＣＨ及びＨ_２Ｏ）；４．９４及び４．９７（２Ｈ，２つのｄ，１８及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ_２）；５．７６（１Ｈ，ｄｄ，１８及び１１Ｈｚ，＝ＣＨ）及び８．２６ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。

反応式：合成例１７

合成例１７
２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）−４−ペンテニルアミン塩酸塩（４９）
ａ）エチル２−シアノ−２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）アセタート（４７）
塩化銅（Ｉ）（０．０５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中で冷却された（−１０℃）、エチルエーテル（１５ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）中の１Ｍメチルマグネシウムヨーダイドの添加し、ついで５分間攪拌する。ついでＴＨＦ（２５ｍｌ）中にアセタート４６（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を有する溶液を、２０分以内に０℃以下の温度を保ちながら、滴加する。混合物を１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で急冷し、ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させ，ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（軽石油エーテル−酢酸エチル，２０：１）、４７（１．５ｇ，５６．５％）を無色油状物として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：１．０１，１．０７及び１．０９（全体１２Ｈ，ｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３）；１．００−１．８５（６Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．３０（３Ｈ，ｓ，１｀−ＣＨ_３）；１．３３（３Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，ＣＨ_３−エチル）；３．４４（１Ｈ，ｓ，２−ＣＨ）及び４．２７ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ，ＣＯＨ_２）。
ｂ）エチル２−シアノ−２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）−４−ペンテノエート（４８）
無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中にシアノアセタート４７（１．２５ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水素化ナトリウム（０．２８４ｇ，７．０９ｍｍｏｌ；６０％鉱油分散液）を添加する。混合物を３０分間５０℃で攪拌しついで２０℃に冷却する。これにアリルブロマイド（０．８６ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間室温で，ついで３０分間５０℃で攪拌する。混合物を冷却し，水で処理し、ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水、ついでブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させ，ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（軽石油エーテル−酢酸エチル，２０：１）、４８（０．９２ｇ，６３．７％）を無色油状物として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ：０．９８（６Ｈ，ｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３ｅｑ）；１．１１（６Ｈ，ｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３ａｘ）；１．００−１．８５（６Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．３１（３Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，ＣＨ_３−エチル）；１．３３（３Ｈ，ｓ，１｀−ＣＨ_３）；２．４２及び２．８６（全体２Ｈ，２つのｄｄ，１３及び７Ｈｚ，３−ＣＨ_２）；４．０２（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ，ＯＣＨ_２）；５．０５−５．３７（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ_２）及び５．５５−６．０５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）。
ｃ）２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）−４−ペンテニルアミン塩酸塩（４９）
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中にエステル４８（０．９ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水（０．５３ｍｌ，２．９５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．２５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３時間１７５−１８０℃で攪拌し，ついでこれを冷却し、水（３０ｍｌ）を添加する。混合物をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水、ついでブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させ，ろ過し、濃縮して１０ｍｌ容量とする。得られた溶液を、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中にリチウムアルミニウムヒドリド（０．２５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に滴加し、３時間還流攪拌する。混合物を冷却し、２０％ＮａＯＨ水溶液で処理し，ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し，ＮａＯＨを介して乾燥させ，ろ過し、ついでジエチルエーテル中の無水ＨＣｌ溶液で処理する。溶剤を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して（クロロホルム−メタノール，２０：１）、４９（０．２４５ｇ，３１％）を無色固体として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６，ＴＭＳ）δ：０．９２，０，９６及び１．０４（全体１５Ｈ，すべてのｓ，３｀，５｀−ＣＨ_３及び１｀−ＣＨ_３），１．００−１．６５（全体６Ｈ，ｍ，環ＣＨ_２）；１．８５−２．４０（３Ｈ，ｍ，３−ＣＨ_２，４−ＣＨ）；２．６０−３．１０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｎ）；４．９０−５．２５（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ_２）；５．６２−６．１０（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）及び７．９２ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。

合成例１８
１，エキソ−３，５−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−１）
ａ）１，エキソ−３，５−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン（５−１）
乾燥ベンゼン（１２５ｍｌ）中に１，３，３，トランス−５−テトラメチルシクロヘキサンアミン（４−１）（３．８８ｇ，２５ｍｍｏｌ），Ｋ_２ＣＯ_３（２８ｇ，０．２ｍｏｌ）及び四酢酸鉛（２２．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を有する混合物を、還流煮沸しながら３時間攪拌する。ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ついでろ液を減圧下に蒸発させる。油状残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトフラフィーによって分離する（ジクロロメタン−イソ−プロピルアルコール，２０：１，１０：１）。Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ）の分画を集め、減圧下に濃縮後１．０ｇ（２６％）のイミン５−１をコハク色油状物として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．８６（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ，３−ＣＨ_３），０．９０−１．８０（７Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．１２（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．３４（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３）及び７．３６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，ＨＣ＝）。
ｂ）１，エキソ−３，５−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−１）
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中にイミン５−１（０．８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を有する溶液をＭｅＯＨ（６ｍｌ）中に水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に滴加する。混合物を室温で２４時間攪拌し、ついで１０ｍｌの５％ＮａＯＨ水溶液を添加する。混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＯＨペレットを介して乾燥させる。濾過された溶液をジエチルエーテル中の乾燥ＨＣｌ溶液で処理し、減圧下に蒸発させ、ついで残留物を乾燥ＣＨ_３ＣＮから再結晶させ、化合物１−１を無色固体として生じさせる（０．３３ｇ，３５％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９６（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ，３−ＣＨ_３），０．９５−１．１５（１Ｈ，ｍ，２−ＣＨ）；１．１１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．４１（１Ｈ，ｄ，１２．４Ｈｚ，８−ＣＨ）；１．５５−１．７０（１Ｈ，ｍ，２−ＣＨ）；１．５７（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３）；１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ，４−ＣＨ及び８−ＣＨ）；２．００−２．３０（２Ｈ，ｍ，３−ＣＨ及び４−ＣＨ）；３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ，７−ＣＨ_２）及び９．３０−９．８５ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２ ^＋）。

合成例１９
５−エチル−１，エキソ−３−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−２）
ａ）１−アジド−１−エチル−３，３，トランス−５−トリメチルシクロヘキサン（７）
クロロホルム（５０ｍｌ）中に１−エチル−３，３，トランス−５−トリメチルシクロヘキサノール（６）（３．３ｇ，１８．１ｍｍｏｌ），ナトリウムアジド（２．３６ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０．７ｍｌ）を有する冷却された（〜０℃）混合物を、２４時間攪拌する。ついで希釈されたアンモニア水の添加によって塩基性にする。有機相を分離し，水で洗浄し、ついでＫ_２ＣＯ_３を介して乾燥させる。ろ過し、減圧で溶剤を蒸発させて、油状残留物を生じさせ、これをシリカゲル上で軽石油エーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、アジド７（２．０ｇ，５６％）を軽い無色油状物として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．６４（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，環ＣＨ）；０．８５−２．１５（８Ｈ，ｍ，環ＣＨ及びＥｔ−ＣＨ_２）；）；０．９０（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ，５−ＣＨ_３）；０．９２（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３ｅｑ）；０．９７（３Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ，Ｅｔ−ＣＨ_３）及び１．１０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３ａｘ）。
ｂ）１−エチル−３，３，トランス−５−トリメチルシクロヘキサンアミン（４−２）
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のアジド７（１．９７ｇ，１０ｍｍｏｌ）溶液を、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中にリチウムアルミニウムヒドリド（１．１３ｇ，３０ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に滴加する。混合物を２０時間室温で攪拌する。ついでこれを１０％ＮａＯＨ水溶液で慎重に急冷する。有機相を分離し、ついで水相をジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ついでＮａＯＨを介して乾燥させる。ろ過し、減圧で溶剤を蒸発させて、アミン４−２（１．３６ｇ，８０％）を油状物として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．５５−２．１５（９Ｈ，ｍ，環ＣＨ及びＥｔ−ＣＨ_２）；０．８８（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３ｅｑ）；０．８９（３Ｈ，ｄ，６．５Ｈｚ，５−ＣＨ_３）；０．８９（３Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，Ｅｔ−ＣＨ_３）及び１．１２ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３ａｘ）。
ｃ）５−エチル−１，エキソ−３−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−２）
例１８ｂに記載された操作にしたがってイミン５−２から３０％の収率で無色固体として製造する。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９５−１．１５（７Ｈ，ｍ，環ＣＨ，３−ＣＨ_３及びＣＨ_３−Ｅｔ）；１．１２（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．４８（１Ｈ，ｄ，１３．６Ｈｚ，８−ＣＨ）；１．５５−１．７６（３Ｈ，ｍ，環ＣＨ及びＣＨ_２−Ｅｔ）；１．８４−２．０４（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ）及び２．０４−２．２８（２Ｈ，ｍ，４，８−ＣＨ）；３．１４（２Ｈ，ｍ，７−ＣＨ_２）及び９．４０ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２ ^＋）。
ｄ）５−エチル−１，エキソ−３−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン（５−２）
例１８ａに記載された操作にしたがってアミン４−２から３２％の収率で製造する。油状物。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．８２−０．９５（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；０．９１（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ，３−ＣＨ_３），０．９４（３Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ，Ｅｔ−ＣＨ_３）；１．１５−１．７５（６Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．１５（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．７１（２Ｈ，ｑ，７．５Ｈｚ，Ｅｔ−ＣＨ_２）及び７．３８ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，ＨＣ＝）。

合成例２０
エキソ−３−エチル−１，５−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−３）
ａ）ｔｅｒｔ−ブチルトランス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキシルカルバメート（８−１）
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に１，３，３−トリメチル−トランス−５−エチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（４−３）（１．５４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．１８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌する。ついで氷水で冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．７ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２０時間続ける。水を添加し、ついで混合物を２回ジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し，ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。固体残留物をヘキサンで処理し，ろ過し、ついでヘキサンで洗浄して、カルバメート８−１を生じさせる。ろ液を蒸発させ、アセトニトリルで処理した後、別の量の８−１を単離させる。カルバメート８−１（１．１８ｇ，５７％）がｍｐ７０−７１℃の無色固体として得られる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．６５−１．６５（７Ｈ，ｍ，ＣＨ_２−Ｅｔ及び環ＣＨ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，６．５Ｈｚ，ＣＨ_３−Ｅｔ）；０．８８及び０．９９（２つの３Ｈ，ｓ，３，３−ＣＨ_３）；１．４２（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）；１．８５（１Ｈ，ｄｑ，１３．５及び２．５Ｈｚ，６−ＣＨ_ｅｑ）；２．２４（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，２−ＣＨ_ｅｑ）及び４．３０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルエキソ−３−エチル−１，５−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート（９−１）
乾燥ベンゼン（３５ｍｌ）中にカルバメート８−１（１．０５ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．９５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を有する混合物に、四酢酸鉛（３．９２ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）を一度に添加する。混合物を、４時間還流煮沸しながら攪拌し、ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ついでろ液を慎重に飽和メタ重亜硫酸カリウム水溶液、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（軽石油エーテル−酢酸エチル，２０：１）、化合物９−１（０．７６ｇ，７３％）を無色油状物として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．８６（３Ｈ，ｔ，６．５Ｈｚ，ＣＨ_３−Ｅｔ）；１．００（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．００−１．８０（７Ｈ，ｍ，ＣＨ_２−Ｅｔ及び環ＣＨ）；１．４６（１２Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ及び５−ＣＨ_３）；１．９５−２．４５（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；３．０６及び３．３６ｐｐｍ（２つの１Ｈ，ｄ，１１Ｈｚ，７−ＣＨ_２）。
ｃ）エキソ−３−エチル−１，５−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−３）
カルバメート９−１（０．７３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を有する溶液に添加し、混合物を室温で１０時間攪拌する。溶液を減圧下に蒸発させ、ついで残留物を１０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理し、ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ついでＮａＯＨを介して乾燥させる。濾過された溶液をジエチルエーテル中の乾燥ＨＣｌ溶液で処理し、溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を乾燥アセトニトリルで処理して、アミン塩酸塩１−３を無色固体として生じさせる（０．３４ｇ，６２％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．８５−２．４５（９Ｈ，ｍ，２，４，８−ＣＨ_２，３−ＣＨ及びＣＨ_２−Ｅｔ）；０．９０（３Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，ＣＨ_３−Ｅｔ）；１．１２（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．５９（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３）；３．１３（２Ｈ，ｔ，６Ｈｚ，７−ＣＨ_２）及び９．５５ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２ ^＋）。

合成例２１
１，３，３，５−テトラメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−４）
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルカルバメート（８−２）
例２０ａに記載された操作にしたがって１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（４−４）から７０％の収率で製造する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（軽石油エーテル−酢酸エチル，２０：１）。無色油状物。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．８７（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３ｅｑ）；０．９０−１．４５（４Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２及び２，６−ＣＨ_ａｘ）；１．１２（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３ａｘ）；１．２７（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．４２（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）；２．２４（２Ｈ，ｄ，１５Ｈｚ，２，６−ＣＨ_ｅｑ）及び４．３０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル１，３，３，５−テトラメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート（９−２）
例２０ｂに記載された操作にしたがってカルバメート８−２から４８％の収率で製造する。無色油状物。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９１，０．９４及び０．９９（全体９Ｈ，すべてのｓ，１，３，３−ＣＨ_３）；０．８０−１．７５（５Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．３４及び１．５２（全体３Ｈ，２つのｓ，５−ＣＨ_３）；１．４１及び１．４４（全体９Ｈ，２つのｓ，ｔ−Ｂｕ）；１．９１及び２．０９（全体１Ｈ，２つのｄ，１４．５Ｈｚ，６−ＣＨ）；３．００及び３．２８（一方の回転異性体）；及び３．０３及び３．３３（他方の回転異性体；全体２Ｈ，すべてのｄｄ，１１及び２Ｈｚ，７−ＣＨ_２）。
ｃ）１，３，３，５−テトラメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−４）
例２０ｃに記載された操作にしたがってカルバメート９−２から６８％の収率で製造する。無色固体。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：１．００，１．１３及び１．２９（全体９Ｈ，ｓ，１，３，３−ＣＨ_３）；１．２５−１．６５（４Ｈ，ｍ，２−ＣＨ_２及び４，８−ＣＨ）；１．６４（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３）；１．８１（１Ｈ，ｄｔ，１２．４及び２．３Ｈｚ，４−ＣＨ）；２．２１（１Ｈ，ｄ，１４．５Ｈｚ，８−ＣＨ）；３．１０−３．４０（２Ｈ，ｍ，７−ＣＨ_２）；９．１０及び９．９０ｐｐｍ（全体２Ｈ，２つのｂｒｓ，ＮＨ_２ ^＋）。

合成例２２
１，３，３，５，６−ペンタメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−５）
ａ）メチル１，３，３，５−テトラメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート（１１）
例２０ｂに記載された操作にしたがってメチル１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルカルバメート（１０）から５０％の収率で製造する。無色油状物。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．８７及び０．９６（全体９Ｈ，２つのｓ，１，３，３−ＣＨ_３）；１．００−１．７０（４Ｈ，ｍ，２−ＣＨ_２及び４，８−ＣＨ）；１．３３及び１．４６（全体３Ｈ，２つのｓ，１−ＣＨ_３）；１．７０−１．２０（２Ｈ，ｍ，４，８−ＣＨ）；３．０４及び３．３４（大（ｍａｊｏｒ）回転異性体）及び３．１０及び３．３９（小（ｍｉｎｏｒ）回転異性体；全体２Ｈ，すべてのｄｄ，１１．５及び１．５Ｈｚ，７−ＣＨ_２）；３．５９（大）及び３．６４（全体３Ｈ，２つのｓ，ＣＯＨ_３）。
ｂ）１，３，３，５，６−ペンタメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−５）
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中にカルバメート１１（１．０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を有する溶液を、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中にリチウムアルミニウムヒドリド（０．３４ｇ，９ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に添加する。混合物を２０時間室温で攪拌する。ついで氷水で冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液で慎重に急冷する。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液でで洗浄し、ＮａＯＨを介して乾燥させる。ろ過された溶液を、過剰の乾燥ＨＣｌ溶液を用いてジエチルエーテル中で処理する。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を乾燥アセトニトリル及びジエチルエーテル（２：１）で処理し、ついで２４時間冷蔵庫中で冷却する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、アミン塩酸塩１−５（０．２５ｇ，２６％）を無色固体として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：１．０３，１．０９，１．１６及び１．２２（全体９Ｈ，すべてのｓ，１，３，３−ＣＨ_３）；１．４４（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３）；１．５０−２．５０（６Ｈ，ｍ，２，４，８−ＣＨ_２）；２．７３（ｄ，５Ｈｚ）及び２．８０（全体３Ｈ，ｄ，５．５Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ_３）；２．５５（ｍ）及び２．９４（全体１Ｈ，ｄｄ，１２及び６Ｈｚ，７−ＣＨ）；３．７３（ｄｄ，１２及び８．５Ｈｚ）及び４．０７（全体１Ｈ，ｄｄ，１３及び７Ｈｚ，７−ＣＨ）；９．５０及び１０．８０ｐｐｍ（全体１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ^＋）。

合成例２３
５−エチル−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−６）
ａ）５−エチル−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン（５−３）
例１８ａに記載された操作にしたがって１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサンアミン（４−５）から２８％の収率で製造する。油状物。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９３（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；０．９４（３Ｈ，ｔ，７．４Ｈｚ，Ｅｔ−ＣＨ_３）；０．９８（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；１．１５（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．２０−１．５０（５Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．５７（１Ｈ，ｄｔ，１２．４及び２Ｈｚ，環ＣＨ）；１．６９（２Ｈ，ｄｑ，７．５及び２．８Ｈｚ，Ｅｔ−ＣＨ_２）及び７．４７ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，ＨＣ＝）。
ｂ）５−エチル−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−６）
例１８ｂに記載された操作にしたがってイミン５−３から３３％の収率で製造する。無色固体。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：１．０１（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；１．０３（３Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ，ＣＨ_３−Ｅｔ）；１．１３及び１．３１（２つの３Ｈ，ｓ，１，３−ＣＨ_３）；１．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．３５−１．６５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２−Ｅｔ及び環ＣＨ）；１．６９（１Ｈ，ｄ，１２Ｈｚ，２−ＣＨ）；１．９２−２．１２（２Ｈ，ｍ，４，８−ＣＨ）；３．０５−３．４５（２Ｈ，ｍ，７−ＣＨ_２）：９．０５及び９．６５ｐｐｍ（２つの１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２ ^＋）．

合成例２４
１，エキソ−３，５，エキソ，エンド−７−テトラメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−７）
ａ）ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−エチル−１，３，トランス−５−トリメチルシクロヘキシルカルバメート（８−３）
例２０ａに記載された操作にしたがって１，３，５−トリメチル−シス−３−エチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（４−６）から８１％の収率で製造する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（軽石油エーテル−酢酸エチル，２０：１）。無色油状物。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．６３（１Ｈ，ｄ，１２．５Ｈｚ，環ＣＨ）；０．７０−０．９０（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；０．７９（３Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ，ＣＨ_３−Ｅｔ）；０．８６（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ，５−ＣＨ_３）；１．２８（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；１．２５−１．８５（６Ｈ，ｍ，環ＣＨ及びＣＨ_２−Ｅｔ）；１．４１（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）；１．５２（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；２．３５（１Ｈ，ｄ，１２．５Ｈｚ，２−ＣＨ）及び４．３１ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル１，エキソ−３，５，エキソ，エンド−７−テトラメチル６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート（９−３）
例２０ｂに記載された操作にしたがってカルバメート８−３から５７％の収率で製造する。無色油状物。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．６０−１．８５（６Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；０．８５−１．１５（６Ｈ，ｍ，１，３−ＣＨ_３）；１．３５−１．５５（６Ｈ，ｍ，５，７−ＣＨ_３）；１．４５（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）；２．０６及び２．２７（全体１Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；３．３６及び３．５１ｐｐｍ（全体１Ｈ，ｍ，７−ＣＨ）。
ｃ）１，エキソ−３，５，エキソ，エンド−７−テトラメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−７）。
例２０ｃに記載された操作にしたがってカルバメート９−３から７０％の収率で製造する。無色固体。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９６（３Ｈ，ｄ，５．８Ｈｚ，３−ＣＨ_３）；１．００（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．００−１．１５（１Ｈ，ｍ，２−ＣＨ）；１．３６（１Ｈ，ｄ，１２Ｈｚ，８−ＣＨ）；１．４３（３Ｈ，ｄ，７．４Ｈｚ，７−ＣＨ_３）；１．５５−１．７５（２Ｈ，ｍ，２−ＣＨ及び４−ＣＨ）；１．６２（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３）；１．９０（１Ｈ，ｄ，１２．６Ｈｚ，８−ＣＨ）；２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍ，３−ＣＨ及び４−ＣＨ）；３．６５（１Ｈ，ｍ，７−ＣＨ）；９．００及び９．９５ｐｐｍ（全体２Ｈ，２つのｂｒｓ，ＮＨ_２ ^＋）。

合成例２５
１，エキソ−３，５−トリメチル−エキソ，エンド−７−フェニル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−８）
ａ）３−ベンジル−３，５−ジメチルシクロヘキサノン（１３）
アルゴン下でジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の冷却された（−２０℃）１Ｍベンジルマグネシウムブロマイド溶液に、ＣｕＣｌ（０．５２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌する。ついでジエチルエーテル（１５ｍｌ）中に３，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（１２）（４．４ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）を有する溶液を、−１０℃以下の温度を保ちながら滴加する。混合物を２時間攪拌し、ついで１０％酢酸水溶液（４０ｍｌ）で急冷する。有機層を分離し、水，飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４を介して乾燥させる。ろ過し、減圧で濃縮して、油状残留物が得られ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって分離する（軽石油エーテル−酢酸エチル，１０：１）。シクロヘキサノン１３（４．０ｇ，５３％）を無色油状物として得る。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９２（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；１．０６（３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ，５−ＣＨ_３），１．１０−２．４５（７Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；２．４２及び２．５６（全体２Ｈ，２つのｄ，１３Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ）及び７．０５−７．３５ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）。
ｂ）シス−３−ベンジル−１，３，トランス−５−トリメチルシクロヘキサノール（１４）
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中にケトン１３（３．９ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を有する溶液を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中に１ＭＭｅＭｇＩに滴加する。混合物を室温で１時間攪拌する。グリニャール反応に対する伝統的な後処理の後に得られたエーテル抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ，ろ過し、ついで蒸発させ、油状残留物を生じさせ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（軽石油エーテル−酢酸エチル）。シクロヘキサノール１４（３．２ｇ，７６％）が無色油状物として得られる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．７５（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；０．９５−１．２５（３Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；０．９２（３Ｈ，ｄ，６．６Ｈｚ，５−ＣＨ_３），１．２３（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．４５−１．７５（３Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；２．０５−２．２５（１Ｈ，ｍ，５−ＣＨ）；２．７７及び３．０４（２つの１Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ）及び７．０５−７．３５ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ，アリールＣＨ）。
ｃ）Ｎ−（シス−３−ベンジル−１，３，トランス−５−トリメチルシクロヘキシル）−２−クロロアセトアミド（１５）
硫酸（２．１ｍｌ，３．８３ｇ，３９ｍｍｏｌ）を、酢酸（２．１ｍｌ）中にシクロヘキサノール１４（３．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）及びクロロアセトニトリル（４．０ｇ，５２ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、氷水で冷却すながら滴加する。混合物を２４時間室温で攪拌し、ついで氷水（１０ｍｌ）中に注ぐ。混合物を２０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ついでジエチルエーテル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させる。抽出物をろ過し、溶剤を蒸発させる。残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル（１０：１）の混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アミド１５（１．３２ｇ，３３％）を無色油状物として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．７３（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；０．９０−１．４０（３Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；０．９８（３Ｈ，ｄ，６．６Ｈｚ，５−ＣＨ_３），１．４２（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．６３（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．８０−２．０５（１Ｈ，ｍ，５−ＣＨ）；２．１２（１Ｈ，ｄｑ，１３．８及び３Ｈｚ，６−ＣＨ）；２．３３（１Ｈ，ｄ，１２．７Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ）；２．５１（１Ｈ，ｄｔ，１５及び２．２Ｈｚ，２−ＣＨ）；３．１７（１Ｈ，ｄ，１２．７Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ）；３．９５及び３．９６（全体２Ｈ，２つのｓ，ＣＨ_２ＣＯ）；６．５２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）及び７．００−７．３５ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ，アリールＣＨ）。
ｄ）シス−３−ベンジル−１，３，トランス−５−トリメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（４−７）
エタノール（５ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）に混合物中にアミド１５（０．６２ｇ，２ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（０．１８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を有する溶液を１０時間還流させる。反応混合物を室温で冷却し、２０ｍｌの１０％ＮａＯＨ水溶液を攪拌しながら添加する。生じた混合物をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し，ＮａＯＨを介して乾燥させ，ろ過し、ついでジエチルエーテル中の乾燥ＨＣｌ溶液で処理する。溶剤を減圧下で蒸発させ、ついで残留物を乾燥ジエチルエーテルで処理して、アミン塩酸塩４−７（０．３３ｇ，３５％）を無色固体として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．６８（３Ｈ，ｄ，６．５Ｈｚ，５−ＣＨ_３）；０．７０−１．３０（３Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；０．７３（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；１．２８（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．５０（１Ｈ，ｄ，１５．４Ｈｚ，環ＣＨ）；１．６０−１．８５（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；２．０５（１Ｈ，ｄ，１６Ｈｚ，環ＣＨ）；２．１５−２．５０（１Ｈ，ｍ，５−ＣＨ）；２．４７及び３．３３（２つの１Ｈ，ｄ，１２．８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ）；７．００−７．３５（５Ｈ，ｍ，アリールＣＨ）及び８．４２ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_３ ^＋）。
ｅ）１，エキソ−３，５−トリメチル−７−フェニル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン（５−４）
例１８ａに記載された操作にしたがって遊離アミン４−７から４０％の収率で製造する。油状物。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９４（３Ｈ，ｄ，６．６Ｈｚ，３−ＣＨ_３）；０．９０−１．１５（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．２６（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．３０−１．９０（５Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．４３（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３）及び７．３０−７．６５ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ，アリールＣＨ）。
ｆ）１，エキソ−３，５−トリメチル−エキソ，エンド−７−フェニル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１−８）
例１８ｂに記載された操作にしたがってイミン５−４から３３％の収率で製造する。無色固体。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；０．８６（３Ｈ，ｄ，５，８Ｈｚ，３−ＣＨ_３）；１．２０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．５６（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３）；１．９９（１Ｈ，ｄ，１４．４Ｈｚ，８−ＣＨ）；２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；４．５７（１Ｈ，ｍ，７−ＣＨ）；７．２４及び７．６５（全体５Ｈ，２つのｂｒｓ，Ｐｈ）；９．１５及び１０．４０ｐｐｍ（全体２Ｈ，２つのｂｒｓ，ＮＨ_２ ^＋）。

合成例２６
１，５，エキソ−７−トリメチル−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン塩酸塩（１−９）
ａ）２−｛シス−３−［（２−クロロアセチル）アミノ］−１，３，トランス−５−トリメチルシクロヘキシル｝酢酸（１６）
アセトニトリル（１６ｍｌ），テトラクロロメタン（１６ｍｌ）及び水（２３ｍｌ）の混合物中で化合物１５，例２５ｃ）を合成した後に分離された１．５ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のＮ−（シス−３−ベンジル−１，３，トランス−５−トリメチルシクロヘキシル）−２−クロロアセトアミド（Ｒｆ０．７−０．８（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，２：１の分画から得られる）を有する溶液に、過ヨウ化ナトリウム（１０．５ｇ，４９ｍｍｏｌ）及び二酸化ルテニウム（７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で７２時間攪拌し，ついでこれをろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄する。ろ液の有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。一緒にされた有機相をＣａＣｌ_２を介して乾燥させ，ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロロホルムで溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、酸１６（０．５５ｇ，４１％）を油状物として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ）ｄ：０．８−２．６（７Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；０．８４及び０．８５（全体３Ｈ，ｄ，６Ｈｚ，５−ＣＨ_３）；０．９２及び１．０１（全体３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．２１及び１．２２（全体３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；２．１９及び２．３９（全体２Ｈ，２つのｄ，１３．５Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯ）；３．９７ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃｌ）；７．５７及び７．７０（全体１Ｈ，２つのｂｒｓ，ＮＨ）及び１２．０５ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯＯＨ）。
ｂ）エチル２−｛シス−３−［（２−クロロアセチル）アミノ］−１，３，トランス−５−トリメチルシクロヘキシル｝アセタート（１７）
チオニルクロライド（０．７３ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を、乾燥エタノール（５ｍｌ）中に酸１６（０．５５ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を有する溶液に氷水で冷却すながら滴加する。生じた溶液を、１５時間室温で攪拌し、減圧で蒸発させる。残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル（６：１）の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチルエステル１７（０．３２ｇ，５４％）を油状物として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．７−１．６（４Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；０．８８−０．９４（３Ｈ，ｍ，５−ＣＨ_３）；１．０４及び１．１４（全体３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．２５（２Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，ＣＨ_３−エチル）；１．３５及び１．３６（全体３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ_３）；１．６−１．８（１Ｈ，ｍ，５−ＣＨ）；２．０５−２．３５（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；２．１６及び２．７９（全体２Ｈ，ｄ，１３Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯ）；３．９２及び３．９５（全体２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃｌ）；４．１２（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ，ＣＨ_２Ｏ）；６．４２及び７．２８ｐｐｍ（全体１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｃ）１，５，エキソ−７−トリメチル−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（１８）
エタノール（５ｍｌ）及び酢酸（１．２ｍｌ）の混合物中にエチルエステル１７（０．３２ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（０．０９８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を有する溶液を２０時間還流させる。反応混合物室温で冷却し、ついで溶剤を蒸発させる。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、混合物をクロロホルム（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機抽出物をＣａＣｌ_２を介して乾燥させ，ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル（６：１，３：１）の混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。Ｒｆ０．４（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，２：１）の分画を集め、ｍｐ１７６−１７７℃のラクタム１８（０．１２ｇ，３９％）を無色固体として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．８９（３Ｈ，ｄ，５．８Ｈｚ，７−ＣＨ_３）；０．７５−１．０５（３Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；０．９９（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３）；１．２０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；１．２４−１．３６（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；１．６０−１．８４（１Ｈ，ｍ，７−ＣＨ）；２．１４（２Ｈ，ｓ，４−ＣＨ_２）及び５．４０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｄ）１，５，７−トリメチル−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン塩酸塩（１−９）
−テトラヒドロフラン（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）中の１Ｍボラン溶液を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中にラクタム１８（０．０７ｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を有する溶液に添加し、１５時間還流させる。混合物を室温で冷却し、ついで濃ＨＣｌ水溶液の添加によって酸性にする。溶剤を減圧下に蒸発させ、ヘキサン（１０ｍｌ）及び２０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を残留物に添加する。有機相を分離し、水相をヘキサン（２ｘ５ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、ついでＮａＯＨを介して乾燥させる。抽出物をろ過し、ジエチルエーテル中の乾燥ＨＣｌ溶液を添加する。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）で処理する。沈殿をフィルター上に集め、アミン塩酸塩１−９（０．０２ｇ，２５％）を無色固体として生じさせる。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．８０−１．８５（７Ｈ，ｍ，環ＣＨ）；０．８８（３Ｈ，ｄ，６．５Ｈｚ，７−ＣＨ_３）；０．９６（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ_３）；１．５０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ_３）；２．１０−２．４０（２Ｈ，ｍ，７−ＣＨ及び８−ＣＨ）；３．１５−３．３５及び３．３０−３．５５（２つの１Ｈ，ｍ，３−ＣＨ_２）；９．１５及び９．５５ｐｐｍ（２つの１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２ ^＋）。

合成例２７
７，７，９，９−テトラメチル−１−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３−１）
ａ）３，３，５，５−テトラメチル−１−（２−フェニルエチル）シクロヘキサノール（２０−１）
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサノン（１９）（１．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を有する溶液を、ジエチルエーテル（２５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）中に臭化フェニルエチルマグネシウムを有するｔｏ０．８５Ｍ溶液に氷浴で冷却しながら添加する。生じた混合物を０．５時間攪拌し、ついで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）を完全に添加する。有機相を分離し、ついで水相をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄する。一緒にされた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４を介して乾燥させる。溶液をろ過し、蒸発させて、残留物を生じさせ、これをシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル（１０：１）の混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シクロヘキサノール２０−１（２．１ｇ，８２％）を油状物として生じさせる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９１（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．２３（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．０−１．６（７Ｈ，ｍ，環プロトン及びＯＨ）；１．６−１．８（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ_２ＣＨ _２）；２．６−２．８（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ _２ＣＨ_２）及び７．０−７．４ｐｐｍ．（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）。
ｂ）２−クロロ−Ｎ−［３，３，５，５−テトラメチル−１−（２−フェニルエチル）シクロヘキシル］アセトアミド（２１−１）
例２５ｃに記載された操作にしたがってシクロヘキサノール２０−１から９６％の収率で製造する。無色油状物。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９３（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．１７（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．０−１．５（４Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２，２，６−ＣＨ）；２．０−２．２（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ_２ＣＨ _２）；２．２４（２Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，２，６−ＣＨ）；２．５−２．６（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ _２ＣＨ_２）；３．９０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃｌ）；６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）及び７．１−７．３ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）。
ｃ）３−｛１−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル｝プロピオン酸（２２−１）
例２６ａに記載された操作にしたがってアミド２１−１から５３％の収率で製造する。ｍｐ１３０−１３１℃の無色結晶。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９２（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．１７（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．０−１．５（４Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２，２，６−ＣＨ，）；２．０−２．４（６Ｈ，ｍ，ＯＣＣＨ_２ＣＨ_２，２，６−ＣＨ）；３．９７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃｌ）及び６．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｄ）エチル３−｛１−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル｝プロパノエート（２３−１）
例２６ｂに記載された操作にしたがって酸２２−１から８２％の収率で製造する。油状物。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９１（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．１４（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．２５（３Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，ＣＨ _３ＣＨ_２Ｏ）；０．８−１．６（４Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２，２，６−ＣＨ）；２．０−２．４（６Ｈ，ｍ，ＯＣＣＨ_２ＣＨ_２，２，６−ＣＨ）；３．９５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃｌ）；４．１１（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ _２Ｏ）及び６．５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｅ）７，７，９，９−テトラメチル−１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２４−１）
例２６ｃに記載された操作にしたがってエステル２３−１から５４％の収率で製造する。ｍｐ１５８−１６０℃の無色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：１．０１（１２Ｈ，ｓ，７，９−ＣＨ_３）；１．１９（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，８−ＣＨ）；１．２７（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，８−ＣＨ）；１．４５（４Ｈ，ｓ，６，１０−ＣＨ_２）；２．０２（２Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ，４−ＣＨ_２）；２．３６（２Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ，３−ＣＨ_２）及び５．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｆ）７，７，９，９−テトラメチル−１−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３−１）
例２６ｄに記載された操作にしたがってスピロラクタム２４−１から７６％の収率で製造する。無色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：１．０１（６Ｈ，ｓ，７，９−ＣＨ_３）；１．０８（６Ｈ，ｓ，７，９−ＣＨ_３）；１．２３（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，８−ＣＨ）；１．３５（１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，８−ＣＨ）；１．８（４Ｈ，ｂｒｓ，６，１０−ＣＨ_２）；２．０−２．２（４Ｈ，ｍ，３，４−ＣＨ_２）；３．３（２Ｈ，ｂｒｓ，２−ＣＨ_２）及び９．４ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２ ^＋）。

合成例２８
８，８，１０，１０−テトラメチル−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（３−２）
ａ）３，３，５，５−テトラメチル−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサノール（２０−２）
例２７ａに記載された操作にしたがってケトン１９から無色油状物として９０％の収率で製造する。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．８６（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．１９（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．０−１．８（１１Ｈ，ｍ，環プロトン，ＯＨ及びＰｈＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_２）；２．６０（２Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _２）及び７．１−７．４ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）。
ｂ）２−クロロ−Ｎ−［３，３，５，５−テトラメチル−１−（３−フェニルプロピル）シクロヘキシル］アセトアミド（２１−２）
例２５ｃに記載された操作にしたがってシクロヘキサノール２０−２から３７％の収率で製造する。ｍｐ８３−８５℃の無色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．８９（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．１３（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；０．９−１．９（８Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２，２，６−ＣＨ及びＰｈＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ_２）；２．１５（２Ｈ，ｄ，１４．５Ｈｚ，２，６−ＣＨ）；２．５６（２Ｈ，ｔ，８Ｈｚ，ＰｈＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _２）；３．９３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃｌ）；６．５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）及び７．１−７．４ｐｐｍ．（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）。
ｃ）４−｛１−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル｝ブタン酸（２２−２）
例２６ａに記載された操作にしたがってアミド２１−２から７４％の収率で製造する。ｍｐ１４０−１４１℃の無色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９１（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．１５（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；０．９−１．８（８Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２，２，６−ＣＨ，ＯＣＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ _２）；２．１７（２Ｈ，ｄ，１４．２Ｈｚ，２，６−ＣＨ）；２．３３（２Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ，ＯＣＣＨ _２ＣＨ_２ＣＨ_２）；３．９７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃｌ）及び６．６ｐｐｍ．（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｄ）エチル４−｛１−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル｝ブタノエート（２３−２）
例２６ｂに記載された操作にしたがって酸２２−２から９８％の収率で製造する。無色油状物。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９１（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．１４（６Ｈ，ｓ，３，５−ＣＨ_３）；１．２５（３Ｈ，ｔ，７Ｈｚ，ＣＨ _３ＣＨ_２Ｏ）；０．９−１．８（４Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２，２，６−ＣＨ，ＯＣＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ _２）；２．１８（２Ｈ，ｄ，１５Ｈｚ，２，６−ＣＨ）；２．２６（２Ｈ，ｔ，８．４Ｈｚ，ＯＣＣＨ _２ＣＨ_２ＣＨ_２）；３．９５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃｌ）；４．１３（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ _２Ｏ）及び６．５２ｐｐｍ．（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｅ）８，８，１０，１０−テトラメチル−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（２４−２）
例２６ｃに記載された操作にしたがってエステル２３−２から７６％の収率で製造する。ｍｐ１２６−１２８℃の無色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：１．０１（６Ｈ，ｓ，８，１０−ＣＨ_３）；１．０９（６Ｈ，ｓ，８，１０−ＣＨ_３）；１．１９及び１．３０（２つの１Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，９−ＣＨ_２）；１．３９及び１．４６（２つの２Ｈ，ｄ，１４Ｈｚ，７，１１−ＣＨ_２）；１．６３−１．９０（４Ｈ，ｍ，４，５−ＣＨ_２）；２．３３（２Ｈ，ｔ，６Ｈｚ，３−ＣＨ_２）及び５．８ｐｐｍ．（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）。
ｆ）８，８，１０，１０−テトラメチル−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（３−２）．
例２６ｄに記載された操作にしたがってスピロラクタム２４−２から４５％の収率で製造する。無色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：１．０１（６Ｈ，ｓ，８，１０−ＣＨ_３）；１．０９（６Ｈ，ｓ，８，１０−ＣＨ_３）；１．０−２．１（１２Ｈ，ｍ，３，４，５，７，９，１１−ＣＨ_２）；３．１（２Ｈ，ｂｒｓ，２−ＣＨ_２）及び９．１ｐｐｍ．（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２ ^＋）。

合成例２９
８，１０，１０−トリメチル−６−アザトリシクロ［６．３．１．０^１，６］ドデカン塩酸塩（２）
ａ）８，１０，１０−トリメチル−６−アザトリシクロ［６．３．１．０^１，６］ドデカン−５−オン（２５）
例２０ｂに記載された操作にしたがってスピロラクタム２４−２から２０％の収率で製造する。油状物。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．９５（３Ｈ，ｓ，１０−ＣＨ_３）；１．００（３Ｈ，ｓ，１０−ＣＨ_３）；１．０８（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ_３）；１．２０（１Ｈ，ｄ，１２Ｈｚ）及び１．２５−１．７０（５Ｈ，ｍ，９，１１，１２ＣＨ_２）；１．７５−１．９０（４Ｈ，ｍ，２，３−ＣＨ_２）；２．２５−２．４０（２Ｈ，ｍ，４−ＣＨ_２）；３．１４及び３．４３ｐｐｍ（２つの１Ｈ，ｄ，１２．０Ｈｚ，７−ＣＨ_２）。
ｂ）８，１０，１０−トリメチル−６−アザトリシクロ［６．３．１．０^１，６］ドデカン塩酸塩（２）
例２６ｄに記載された操作にしたがってラクタム２５から３６％の収率で製造する。無色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ：０．８５−２．４５（１２Ｈ，ｍ，２，３，４，９，１１，１２−ＣＨ_２）；０．９９（３Ｈ，ｓ，１０−ＣＨ_３）；１．０５（３Ｈ，ｓ，１０−ＣＨ_３）；１．１９（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ_３）；３．１２（２Ｈ，ｍ，５−ＣＨ_２）；３．２０−３．７５（２Ｈ，ｍ，７−ＣＨ_２）及び９．０５ｐｐｍ．（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ^＋）。

Ｂ．治療例
次の治療例は、本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

治療例１：
メマンチンとアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の組み合わせは、大規模なヒト臨床試験で十分に容認され、そして有効である。

本発明者はドイツ人の医者の間で調査を実施する。メマンチンとＡｃｈＥＩで処置された平均７４才の痴呆症患者１５８人で調査を行う。メマンチンを広い範囲の１日投薬量（１日あたり５−６０ｍｇ，平均２０ｍｇ）で処方し、そしてＡｃｈＥＩと、８４％の症例でドネペジルと配合させる。併用療法は、不変の薬用量で４ヶ月の平均観察期間内でほとんどすべての患者（９８％）に対して十分に容認される。血液化学における重大な有害事象又は変化を、ほとんどの患者（９６％及び８０％，それぞれ）が経験しない；報告された６つの有害事象のすべてが後遺症なしに及びいずれの医薬の中断なしに解決される。ほとんどの患者の臨床全般状態は改善されるか（５４％）又は依然として安定である（３９％）。これらのデータは、メマンチンとＡｃｈＥＩの併用薬物治療は安全であり，十分に容認され，そして有効であることを示す。

方法
次の医薬を調査に使用した：メマンチン（ＡＸＵＲＡ（登録商標）ＭｅｒｚＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＧｍｂＨ，フランクフルト，ドイツ；前商品名ＡＫＡＴＩＮＯＬ（登録商標））；ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標），ＥｉｓａｉＧｍｂＨ，フランクフルト及びＰｆｉｚｅｒＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，ドイツ）；リバスチン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標），ＮｏｖａｒｔｉｓＰｈａｒｍａＧｍｂＨ，ニュルンベルグ，ドイツ）；タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標），ＯＴＬＰｈａｒｍａ，パリ，フランス）。

この調査を、ドイツで該当の規制法にしたがって行う。調査は、ドイツで私的な診療及び記憶クリニックによって管理される。求められる情報は、基礎デモグラフィックス，投薬，全般臨床格付け，耐性，臨床化学及び併用薬物療法での変化を含む。データは少なくとも４週間、安定な１日投薬量で、２つの医薬のその個々の最良の投薬量まで増量された患者に対してのみ集められる。患者の大部分に関して，その４ヶ月観察期間は、併用薬物療法のイニシエーションで開始する。開始時に及び観察休止期間の最後に集められた変数を、臨床印象及び前／後変化判定によって統計学的に評価される。

評価される１５８人の患者のうち、８１（５１％）が女性であり、そして６９（４４％）が男性である；８人の患者の性別の情報は紛失した。年齢は２６〜１００才に及び平均して７４才である。２６才の患者を、器質性認知障害に関して、更に特定しないで治療する。診断［ＩＣＤ１０コードとしても表わされる］は、アルツハイマー病（ＡＤ）［Ｆ００及びＧ３０］（１２１人の患者，７７％），血管性痴呆［Ｆ０１］（１４人の患者，９％），非特異的痴呆［Ｆ０３］（１４患者，９％），進行性神経系疾患［Ｇ３１］（２人の患者，１％），及び他の疾患による痴呆［Ｆ０２及びＧ０４］（２人の患者，１％）を含む；診断は５人の患者（３％）に対して非特異的である。多くの患者は合併症を示さないが（４３患者，２７％），循環系疾患は普通に報告される（５８人の患者，３７％）。

１日あたりのメマンチン投薬量は５〜６０ｍｇに及ぶ；中央値（ｔｈｅｍｅｄｉａｎｄｏｓｅ）は提言通り１日あたり２０ｍｇである（７２人，４６％）。同時にドネペジル；リバスチグミン及びタクリンを投与されたほとんどの患者（１３２人，８４％）に、別のＡｃｈＥＩを投与する；ガランタミンはその時点で全く市場になかった；ＡｃｈＥＩは２人の患者に関して医師によって特定されない（表１）。

表１：メマンチン及びＡｃｈＥＩの一日投薬量

ＡｃｈＥＩの投薬量は中央値である。略号：ｎ＝患者の数
統計学的分析に定められた参考データで、治療継続期間を中央値として算出する。
メマンチンを０．５年の中央値（０．０９−７．２７，ｎ＝１５７）に対して投与し、そしてＡｃｈＥＩを０．６年の中央値（０．１−４．９９，ｎ＝１４１）に対して投与する。１４０人の患者に対して，メマンチン及びＡｃｈＥｌ，それぞれを用いる治療に関する開始順序を記載する（表２）。

表２：治療順序

結果
医師による併用薬物療法の許容性（許容性）評価は、ほとんどの（８９人，５６％）患者に関して“極めて良好”であり、そして残りの患者のほとんど（６６人，４２％）に関して“良好”である。２つの許容性評価が欠け、許容性を１人の患者に対して“悪い”と判定する。併用治療で１５８人の患者のうち，６人が有害事象を経験する。全ての有害事象が後遺症及び薬物投与中止もなく解決される。６つの有害事象のうちの５つが、メマンチン及びネペジルの組み合わせの間に報告され、一方１つがメマンチン及びリバスチグミンの次の併用薬物療法を生じる。この６つの有害事象のうち，２つが多分、そして恐らくメマンチンに関連すると考えられる（軽度の重症度）；１つか恐らくドネペジルに関連すると考えられ（中程度の重症度），そして残りに関して因果関係のない評価が示される。有害事象のどれも過酷又は予想されないと判定されない。

併用治療の有効性を決定するために，調査資料形式は医師による全般臨床印象の評価に対する４−ポイントカテゴリースケールを含む（極めて良好／良好／悪い／より悪い）。この評価を１５５人の患者に行う。患者に大多数が改善された（８４人，５４％）又は安定化された（６０人，３９％）と判定される。残りの１１人の患者に対して，臨床状態は悪化するか（９人，６％）又はその状態は特定化されない（２人，＞１％）。この観察形式の操作されていない自由なコメントセクションで、医師は改善された伝達能力及び高められた気分に関連する記載をしばしば加えた。

議論
最近，ＡＤに利用できる２つの許可された治療方法がある：ＡＣｈＥ阻害又はＮＭＤＡ受容体アンタゴニズム。種々の神経伝達物質系に影響を及ぼすＡＤの性質を考慮して，そしてこの調査からのデータの裏付けをもって、本発明者は、最適な薬物療法及び臨床効果をいくつかの方法の組み合わせによって増大させることができると仮定する。この調査の前に，２つの治療薬を伴うヒトにおける併用医療の有効性，安全性及び許容性は、知られていなかった。

ＡｃｈＥＩはコリン作動性伝達を促進し、そしていくつかは軽度〜中程度ＡＤに適している（Ｆａｒｌｏｗ等，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００１，５８：４１７−４２２；Ｋｎａｐｐ等，ＪＡＭＡ，１９９４，２７１：９８５−９９１；Ｍｏｈｓ等，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１４：４８１−４８８；Ｚｕｒａｄ，薬物ＢｅｎｅｆｉｔＴｒｅｎｄｓ，２００１，１３：２７−４０）。メマンチンはグルタマート誘発されたニューロン性興奮毒性を減少させると思われ、そして症状により進行性（ａｄｖａｎｃｅｄ）ＡＤにも有効である（上記Ｗｉｎｂｌａｄ及びＰｏｒｉｔｉｓ，１９９９）。最近、欧州連合認可のためにＣＰＭＰによって肯定的な意見が得られた。メマンチンはすでにドイツ市場で長年にわたってアルツハイマー病及びその他の痴呆を含むいわゆる“痴呆症候群”兆候に分野にあった。

現在の調査は、メマンチンとＡｃｈＥＩの組み合わせの有益な効果を第一に実証することによって、ＡＤの最初の道理にかなった組み合わせ薬物療法を提供する。調査される患者の半分より多くが、臨床上改善されたとしてかれらの医師によって評価される。この種の結果は、以前観察されなかった。以前の治療法は、悪化の減速しか達成しなかった。現在の治療は、ヒトの特定の症状及び改善（すなわち悪化の反転）のより減速された進行を顕著に達成した。更に、本明細書で報告される臨床データは、過酷な有害事象又は医薬反応が何ら存在しないことを示す：膨大な割合の患者が組み合わせを十分に容認した。コントロールされた実験環境とは対照的に、本発明の所見は、メマンチンのかなり広い投薬範囲，ある場合には推奨される２０ｍｇの１日投薬量よりはるかに多くを用いる日常生活条件に基づく；一方、実際に処方されるＡＣｈＥＩ一日投薬量は、むしろこれらの物質，特にリバスチグミンに対する投薬量範囲の下端に及ぶと思われた。

これらの結果の後押によって，本発明者は、メマンチンとＡｃｈＥＩの組み合わせを用いる治療が興奮毒性から神経保護を供与することによって疾患の進行を減速させ、そして２つのグルタミン酸作動性及びコリン作動性神経伝達を改善することによって認知行為を増大させるかもしれないと結論づけた（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，ＥｖｉｄｅｎｃｅＢａｓｅｄＭｅｎｔａｌＨｅａｌｔｈ，１９９９，２：１１２−１１３；上記非特許文献１９；上記Ｄａｎｙｓｚ等，２０００）。

治療例２：
１−アミノシクロヘキサン誘導体／ＡＣｈＥＩ併用治療の種々のパラメーターの評価にアルツハイマー病の細胞培養及び動物モデルを使用する。

ヒトにおけるＡＤの臨床的症状は、記憶，認知行為及び人格に重要な意味をもつ脳領域に、ニューロンの選択的変性を生じる。機能障害及びこれらのニューロンの死はその標的領域でシナップスマーカーの減少した数の原因となる。シナップス情報伝達の崩壊は、精神障害、そして最後に重度の痴呆によって現れる。

脳中に見出される蛋白質凝集体に２種類は、ＡＤの病理学的特徴：細胞内神経原線維の変化及び細胞外アミロイド斑である（最近の検討に関して、Ｗｏｎｇ等，ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２，５：６３３−６３９参照）。変化（ｔａｎｇｌｅ）、斑も優先的に皮質，海馬及び扁桃腺に局在化される。神経原線維の変化は、細胞体及び近位樹枝状突起（ｐｒｏｘｉｍａｌｄｅｎｄｒｉｔｅｓ）内に，及び末端神経突起及びシナップス末端での糸状の腫れ（ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓｓｗｅｌｌｉｎｇｓ）内に見つかる内包物である。微小管構成成分タウ蛋白質のハイパーリン酸化されたイソホルム（これは不完全に可溶性の対のらせんフィラメントに集まる）は、これらの神経原線維の変化の主たる特徴である（Ｇｏｅｄｅｒｔ等，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１９９８，８：６１９−６３２）。細胞外斑は、β−アミロイドペプチド（βＡＰ）又はときにはＡβ，ＡβＰ又はβ／Ａ４と名づけられた約３９−４３個のアミノ酸のおよそ４．２キロダルトン（ｋＤ）蛋白質の高められた量を生じる（Ｇｌｅｎｎｅｒ及びＷｏｎｇ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２０：８８５−８９０，１９８４；米国特許Ｎｏ．４，６６６，８２９参照）。分子生物学分析及び蛋白質化学分析は、βＡＰがはるかに大きい前駆体蛋白質（β−アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）として呼ばれる）の小さいフラグメントであることを示した。ＡＰＰは、多種の細胞タイプ中で正常に発現されるタイプＩ膜貫通蛋白質であるが、特にニューロン中に豊富にある。βＡＰモノマーはオリゴマー及びマルチマーを形成し、これらはプロトフィラメント、ついで原線維に集まる。場合により，βＡＰ原線維は、神経炎又は老人斑（アミロイド症）のアミロイドコアとして沈着し、これらはジストロフィー神経突起，星状細胞及びミクログリアも有する複雑な）構造である。

病原性βＡＰペプチドを、３つの異なるプロテアーゼ（α−，β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる）によってＡＰＰの分解（ｃｌｅａｖａｇｅ）を経て発生する。α−セクレターゼはＡβ内でＡＰＰを分解させて分泌された誘導体（ｓＡＰＰα）を生じさせ、これはＡβ形成を妨げる。これに反して，β−及びγ−セクレターゼによるＡＰＰの分解はβＡＰ産生を生じさせ、アミロイド沈着に至る（上記文献Ｗｏｎｇ等，２００２参照）。

早発型開始ＡＤの幾人かの個体で，病気は常染色体優性として遺伝される（すなわち突然変異遺伝子の単一複写のみが疾患を引き起こすのに必要である。）。このような突然変異は少なくとも３つの異なる遺伝子中で認められる：ＡＰＰ，プレセニリン１（ＰＳ１）及びプレセリニン２（ＰＳ２）（Ｐｒｉｃｅ等，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，１９９８，３２：４６１−４９３；Ｈａｒｄｙ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８２：１０７５−１０７９；Ｔａｎｚｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００１，３２：１８１−１８４；Ｓｅｌｋｏｅ，ｉｂｉｄ．，ｐｐ．１７７−１８０；Ｓｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ等，Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７５：７５４−７６０；Ｌｅｖｙ−Ｌａｈａｄｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６９：９７３−９７７；Ｒｏｇａｅｖ等，Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７６：７７５−７７８）。

ＦＡＤ（家族型ＡＤ）の症例で報告された種々のＡＰＰ突然変異は、βＡＰの形成に関与する分解部位に近い（たとえばＧｏａｔｅ等，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ，３４９：７０４−７０６；Ｈａｒｌａｎ等，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ，３５３：８４４−８４６；Ｍｕｒｒｅｌｌ等，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５４：９７−９９；及びＭｕｌｌａｎ等，１９９２，ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ．，１：３４５−３４７）。ＡＰＰ７１７突然変異はβＡＰのＣ−末端の近くに位置し、そしてβ−セクレターゼ活性を促進して、より長い及びより毒性のβＡＰペプチド，βＡＰ_４２の増加された分泌に至らしめる。このより長いβＡＰ_４２ペプチドは、βＡＰ凝集体及びアミロイド斑の形成を促進すると考えられる。ＡＰＰｓｗｅ突然変異、βＡＰのＮ−末端での二重突然変異，はＢＡＣＥ１分解を増加させ、そしてβＡＰ_４２を含むβＡＰペプチドの高められた量に関与する。これに反して，βＡＰペプチドドメイン中のＡＰＰ突然変異（たとえば、ＡＰＰ−Ｅ６９３Ｑ，Ａ６９２Ｇ又はＥ６９３Ｇ）はβＡＰの量を上昇させないが、βＡＰオリゴマー又はプロトフィブリル形成を増加させることによってアミロイド症を引き起こす。

ＰＳ１及びＰＳ２は、安定なＮ−末端フラグメント及びＣ−末端フラグメントにされる高度に相同な４３−〜５０−ｋＤ複数回貫通型膜蛋白質をコードし、広範に発現されるが、中枢神経系で低い量（ａｔｌｏｗａｂｕｎｄａｎｃｅ）で発現される。ＰＳ１はＡＰＰプロセシングに影響を与える（Ｂｏｒｃｈｅｌｔ等、Ｎｅｕｒｏｎ，１９９７，１９：９３９−９４５；上記文献Ｗｏｎｇ等，２００２）。ＰＳ１遺伝子は、８０より多くの異なるＦＡＤ突然変異を有するｈａｒｂｏｒ）と報告され（ＡＤ突然変異データベース，ｈｔｔｐ：／／ｍｏｌｇｅｎ−ｗｗｗ．ｕｉａ．ａｃ．ｂｅ参照），一方、ほんの少数の突然変異がＰＳ２−関連ファミリー（ｌｉｎｋｅｄｆａｍｉｌｉｅｓ）に見出された。ＰＳ遺伝子での異常の圧縮的多数は単一アミノ酸置換を生じるミスセンス突然変異であり，これが一般にセクレターゼ活性に影響を与え、βＡＰ_４２ペプチドの発生を増加させると考えられる。

ＡＤにおける最近の治療戦略の１つは、毒性βＡＰのレベルの減少である。

ＡｃｈＥＩがＡＰＰプロセシングに影響を与えることを裏付ける証拠が増している。たとえばタクリンは、すべての検出可能な細胞損傷又は毒性の不在下にヒト神経芽腫細胞中でＡＰＰ，ｓＡＰＰα，及び全体βＡＰ，βＡＰ_４０及びβＡＰ_４２の分泌型の遊離を減少させることが分かった（Ｌａｈｉｒｉ等．，Ｍｏｌ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．１９９８，６２：１３１−１４０）。

ＮＭＤＡ受容体は、ＡＰＰプロセシングに影響を及ぼす又はＡＰＰプロセシングによって影響を及ぼされる情報伝達カスケード（ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｓ）にも係わっていた。したがって培養された海馬ニューロンで，ｓＡＰＰαはＮＭＤＡ−媒介された電流を選的に抑制することが分かった（Ｆｕｒｕｋａｗａ及びＭａｔｔｓｏｎ，Ｎｅｕｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，８３：４２９−４３８）。本発明者及びその同僚は、培養されたヒト神経芽腫細胞ＳＫ−Ｎ−ＳＨ中でメマンチン（ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）のＡＰＰのプロセシングへの影響を調査した。細胞をメマンチン（１−４μＭ）又は賦形剤で処理し、ついで条件つきの培地中でｓＡＰＰ及びβＡＰ_４０の量及び全細胞内ＡＰＰの量を、特異抗体を用いてウエスタンイムノブロッティング又はＥＬＩＳＡで測定した。その結果は、メマンチン（１−４μＭ）の治療濃度でのヒト神経芽腫細胞の治療は、全細胞内ＡＰＰの量に影響を与えることなく条件つき培地中でｓＡＰＰ及びβＡＰ_４０量の増加を生じさせることを示す。ＭＴＴ及びＬＤＨアッセイで決定された細胞生存及び毒性は，上記濃度でメマンチンによって影響を及ばされなかった。メマンチンによる細胞ＡＰＰ量の同時増加なしに生じるｓＡＰＰ及びβＡＰ_４０量の観察される増加は、メマンチンがアミロイド生成性（アミロイド形成）パスウエイを潜在的に阻害するらしいことを示唆する。それゆえに，脳中でフィブリロジェニックＡβペプチドの沈着を減少させる可能性を有するようである。

本発明者は、１−アミノシクロヘキサン誘導体（たとえばメマンチン又はネラメキサン）及びＡＣｈＥＩ（たとえばガランタミン，タクリン，ドネペジル又はリバスチグミン）の組み合わせの種々の濃度の投与が、細胞培養でインビトロで種々のＡＰＰ誘導体（ｓＡＰＰα，及び全体βＡＰ，βＡＰ_４０及びβＡＰ_４２）の分泌及びプロセシングに影響を与えることを測定することを決めた。

適当な細胞株はヒト及び動物細胞株、たとえばヒト神経芽腫細胞株（たとえばＳＫ−Ｎ−ＳＨ），ヒト神経膠腫細胞株，ヒトヒーラ細胞，ヒト肝臓細胞株ＨＥＫ−２９３，第一ヒト内皮細胞（たとえばＨＵＶＥＣｃｅｌｌｓ），第一ヒト線維芽細胞１又はリンパ芽球、第一ヒト混合脳細胞（ニューロン，星状細胞，及び神経膠を含む），チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）等々を含む。本発明による使用にあたり、ＡＰＰバリアントを発現するか又はβＡＰを過産生するヒト細胞株が好ましい。たとえばＡＰＰバリアントは、βＡＰ分解部位のＮ−末端で直接１種又は数種のアミノ酸置換を有する（たとえば米国特許第６，２８４，２２１号明細書に記載された、正常ＡＰＰを発現する細胞に比べて約６〜８倍多いβＡＰを産生するスウェーデンのＦＡＤ家族に見られる二重突然変異［Ｌｙｓ^５９５→Ａｓｎ^５９５及びＭｅｔ^５９６→Ｌｅｕ^５９６］に耐えるＡＰＰＤＮＡを発現するＫ２９３細胞）。

細胞培養でアミロイド生成性βＡＰのプロセシング及び（又は）分泌作用の治療上重要な増加を生じる、１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡＣｈＥＩの濃度は、ＡＤのトランスジェニック動物モデル、たとえばＦＡＤ−関連ＡＰＰ突然変異体をコードするＡＰＰミニ遺伝子（たとえば米国特許第５，９１２，４１０号明細書に記載されたｓｗｅ又は７１７）を発現するマウス動物モデル又はＢｏｒｃｈｅｌｔ等によって記載されている二重突然変異体マウスモデル（Ｎｅｕｒｏｎ，１９：９３９−９４５，１９９７）でβＡＰ量を監視することによって、更にインビボで試験される。後者のトランスジェニックマウスは、早発型開始家族ＡＤ（ＦＡＤ）−関連ヒトプレセニリン１（ＰＳ１）バリアント（Ａ２４６Ｅ）及びスウェーデンＦＡＤ親類に関連する突然変異のあるキメラマウス／ヒトＡＰＰ（ＡＰＰｓｗｅ）を共発現する。これらのマウスは、ＡＰＰｓｗｅ及びワイルド−タイプヒトＰＳ１を発現する年齢−適合マウスによりもはるかに早くおびただしいアミロイド沈着を生み出す。ＦＡＤ−関連ＡＰＰ突然変異体及び，特に，突然変異体ヒトＰＳ１Ａ２４６Ｅ及びＡＰＰｓｗｅの共発現をコードするＡＰＰミニ遺伝子の発現は、脳中でβＡＰの量を上昇させ，そしてこれらのマウスは海馬及び皮質で非常に多くの広がったβＡＰ沈着及び斑を生み出す（Ｃａｌｈｏｕｎ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９９，９６：１４０８８−１４０９３）。これらの斑は、神経突起（ハイパーリン酸化されたｔａｕ免疫反応性をを示すいくつか），星状細胞及びミクログリアを含む；しかし神経原線維の変化存在しない。２つの斑及び変化のあるマウスを得るために，突然変異体ＡＰＰトランスジェニックマウスは、Ｐ３０１Ｌｔａｕ突然変異体（Ｌｅｗｉｓ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９３：１４８７−１４９１），パーキンソン病のある家族フロントテンポラル痴呆に関連する突然変異（ＦＴＤＰ）、を発現するマウスと交尾させることができる。ＡＤのこれらの及びその他のトランスジェニック動物モデルは、種々の認知欠陥、たとえばニューロン障害，学習障害，物体認識記憶にある問題及び交互−空間関連（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ−ｓｐａｔｉａｌｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を有する問題及び作動記憶（Ｃｈｅｎ等，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０８：９７５−９７９）によって特徴づけられる。このよな障害の改善はまた本発明の併用療法の有効性を判断するのに使用される（相加及び相乗作用の決定を含む）。

具体的に，トランスジェニック動物の４つのグループを調べた：コントロールグループＩは治療しない，コントロールグループＩＩは１−アミノシクロヘキサン誘導体（たとえばメマンチン又はネラメキサン），コントロールグループＩＩＩはＡＣｈＥＩ（たとえばガランタミン，タクリン，ドネペジル，又はリバスチグミン）を与え，及び実験グループＩＶは１−アミノシクロヘキサン誘導体及びＡｃｈＥＩの併用治療を行う。薬物投与は範囲の決められた時間期間にわたって実施され、ついでたとえば（ｉ）学習能力，（ｉｉ）記憶，（ｉｉｉ）体液中のβＡＰ_４０又はβＡＰ_４２フラグメントの量，（ｉｖ）脳内のβ−アミロイド斑の量及び（ｖ）脳内のハイパーリン酸化されたｔａｕ免疫反応性を試験する。実験グループＩＶにおいて最初の２つの基準のどちらかの改善及び最後の３つの基準のどれかの減少（コントロールグループに比べて）を、本発明の併用療法の有効性の尺度として使用する。トランスジェニック動物モデルを、更に最適投薬量，有効性，毒性並びに本発明の併用療法に関連する副作用を決定するのに使用する。

治療例３：
健康な若い被験者採用において、メマンチン及びＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）の薬物動態学的相互作用調査
男性に経口投与した後，メマンチンは完全に吸収されるのが分かった（およそ１００％の絶対的バイオアベイラビリティ）。^１４Ｃメマチンの投与後，投薬量の８４％が、主に尿中に回収された。１０〜４０ｍｇのメマンチンの経口投与後に最大血漿濃度（Ｔ_ｍａｘ）になる時間は、３〜８時間に及ぶ。１回分２０ｍｇの経口投与後のピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は２２〜４６ｎｇ／ｍＬに及ぶ。メマンチンのＡＵＣ及びＣ_ｍａｘ値は、５〜４０ｍｇの投薬量範囲にわたる投薬量と比例して増加する。メマンチンの半減期はおよそ６０−８０時間である。インビトロ調査は、サイトクロムＰ４５０系を介して代謝される、メマンチンと薬物の間の低いポテンシャルの薬物相互作用を示した。

ドネペジルＨＣｌ（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）は、ピペリジン−主体の，アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の特異阻害剤であり、これは最近米国などで軽度〜中程度のアルツハイマー病（ＡＤ）に治療に認可された。経口投与後の薬物動態学は、投薬量に直線的に比例する。健康な被験者に２８日間、１日あたり５ｍｇのドネペジルを投薬した後、ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ＝３４．１ｎｇ／ｍＬ）が、３時間で得られる（Ｔｉｓｅｏ等，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４６（Ｓｕｐｐｌ．１）：１３−１８，１９９８）。ドネペジルは、およそ７０時間の半減期を有する。

本発明者は、（ｉ）メマンチンとドネペジルの間にインビボ薬物動態学的相互作用があるか及び（ｉｉ）メマンチンの併用投与がドネペジルの能力に影響を与え、ＡｃｈＥ活性を阻害するかを決定することに着手する。

調査計画
被験者集団：
試験は書面によるのインフォームドコンセントの後に始める。２４人に若い健康な被験者（１６人の男性及び８人の女性）を登録する。平均年齢，体重及び身長は、それぞれ２７．６才（１８−３５才），７３．６ｋｇ及び１７１．４ｃｍである。６人の被験者は白人であり、そして１８人は非白色人種（黒人）である。通常の身体検査、バイタルサイン（心臓拡張期及び心臓収縮期血圧，脈拍数、呼吸数，体温及び体重），血液生化学検査，血液学，尿検査，陰性Ａｎｔｉ−ＨＩＶ１及び２，ＨｂｓＡｇ，ａｎｔｉ−ＨＣＶ及びＶＤＲＬ／ＲＰＲが、登録時及び終了時に求められる。女性被験者は、調査の開始前に陰性血清妊娠テストを、そして１日目に陰性尿妊娠テストを受けなくてはならなず、そしてスクリーニングの前の少なくとも３０日間、医学的に容認された避妊法（経口避妊薬は含まない）を適用しなければならず、そして避妊を調査の間継続しなければならない。被験者はタバコを吸わない（過去２年以内、たばこを吸っていない）。

１９人の被験者は調査を終了した。被験者８人目，１２人目及び２１人目はコンセントを撤回し，被験者９人目を不承諾で除き，そして被験者２２人目は興味を失った。

調査手順
被験者は、１個の１０ｍｇメマンチン錠剤を調査１日目に服用する。メマンチンに対する血液検体プロフィールが、１日目を起点として、ついで１４−日の回復期間（ｗａｓｈｏｕｔｐｅｒｉｏｄ）に得られる。１５日目を起点として，被験者は１個の５ｍｇＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）錠剤を７日間、１日１回服用する。２２日目を起点として，被験者は２個の５ｍｇＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）錠剤（１０ｍｇドネペジル）を２２日間１日１回服用する。４２日目に，ドネペジル投薬前に被験者は採血される。ドネペジル濃度及び赤血球（ＲＢＣ）ＡＣｈＥ活性の薬物動態学的検査用血液検体を採取する。４３日目に，被験者は朝、１０ｍｇのメマンチンを１０ｍｇのドネペジルの最後の服用と同時に服用する。ドネペジル及びメマンチン濃度の薬物動態学的検査及びＲＢＣＡＣｈＥ活性の薬理作用検査用血液検体が、調査の４３日目を起点として得られる。

血液検体コレクション及びプロセシング
４３個の血漿サンプルを、薬物動態学的及び薬理作用分析の調査の間採取する。メマンチン濃度測定用血液検体は、１日目にゼロ時間（服用前），並びにｌ，２，３，４，６，８，１２，２４，４８，７２，９６，１２０，１４４，１６８及び１９２時間（服用後）で服用後に採取する。服用前のドネペジル濃度測定用血液検体を、各被験者から１５，４０及び４１日目に０時間で採取する。ドネペジル濃度測定用血液検体を、４２日目に０時間（服用前），１，２，３，４，６，８及び１２時間（服用後）で採取する。ドネペジル及びメマンチン濃度測定用血液検体を４３日目に０時間（服用前），並びに１，２，３，４，６，８，１２，及び２４時間（服用後）で採取する。メマンチン濃度測定用の別の血液検体を，４３日目に服用後，４８，７２，９６，１２０，１４４，１６８，及び１９２時間（服用後）で採取する。１５日目（０時間），Ｄａｙ４２日目（０，１，２，３，４，６，８，及び１２時間）及び４３日目（０，１，２，３，４，６，８，１２，及び２４時間）に採血された血液検体をまたＲＢＣ中のＡＣｈＥ活性測定に使用する。

メマンチン及びドネペジルに関する血液検体プロセシング：
およそ７ｍＬの血液を直接予め冷やされた７ｍＬ又は１０ｍＬのグリーントップＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）管（ナトリウムヘパリン含有）に採取する。血液検体を、採血の時点から３０分以内に２，５００ｇで１０分間４℃で遠心分離し、血漿を集め、予め冷やされ、コード化されたポリプロピレン管中に移す。ついで検体をイソプロピルアルコール／乾燥氷浴中で急速冷凍させ、７０℃のフリーザー中に貯蔵する。

ＲＢＣＡｃｈＥ活性に関する血液検体プロセシング：
１５，４２及び４３日目に血漿を集めた後に残存する血液残渣から，軟膜部分（ＲＢＣと血漿の間の残存した、遠心分離血液の上部）を除き、廃棄する。残存ＲＢＣをスクリューキャップポリプロピレン管にいれ、イソプロピレンアルコール浴中で急速冷凍させ、ついで７０℃のフリーザー中に入れる。ＲＢＣサンプルを採血の２０分以内に凍結させねばならない。

分析処理
メマンチン
メマンチン血漿濃度を、マススペクトル検出法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて高速液体クロマトグラフィー分離によって測定する。［^２Ｈ_６］メマンチン内部標準を使用する。血漿サンプルを７０μＬの０．０１Ｎ塩酸を用いて酸性化する。０．５Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液を添加し、化合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を室温で減圧で蒸発させる。乾燥残留物を移動相中で再構成後に分析する。再構成された検体の成分をＺｏｒｂａｘＳＢＣ８カラム（４．６ｘ１５０μｍ，３．５ｇｍ）上で分離し、陽性イオンモードで選択された反応モニタリング（ＳＲＭ）を用いて大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）によって検出する。ＳＲＭは、ｍ／ｚ１８０→１６３及びｍ／ｚ１８６→１６９の前駆体陽性生成物イオンを使用し、メマンチン及びその内部標準のそれぞれを監視する。メマンチン及び［^２Ｈ_６］メマンチンのプロトン化された分子イオンはＳＲＭモードのための前駆体イオンである。メマンチン生成物イオンのピーク高さとその内部標準のピーク高さの比率は、定量化に使用される応答である。ヒト血漿中でメマンチン特性コントロールサンプルに対する精密及び精度は７．７％内にあり、そしてそれぞれ０．４〜６．９％の間に及ぶ（外れ値を含む）。定量の下限は０．５ｎｇ／ｍＬである。

ドネペジル
液体／液体抽出及びＬＣ／ＭＳ／ＭＳ含む、ヒト血漿中のドネペジルの測定分析法
アセチルコリンエステラーゼ阻害アッセイ
放射酵素測定法を、赤球細胞（ＲＢＣ）中のＡＣｈＥ活性の測定に及びドネペジルｉｎＲＢＣ中のドネペジルによるＡＣｈＥ活性の阻害の測定に使用する。コントロール及び調査サンプルＲＢＣホモジナートのアリコートを［^３Ｈ］アセチルコリンヨウダイドと共にインキュベートし，これをＲＢＣサンプル中でＡｃｈＥによって加水分解する。酵素反応をクロロ酢酸の添加によって停止させ、加水分解生成物，［^３Ｈ］アセタート，を液体シンチレーションカクテルに抽出し、カウントする。ＡｃｈＥ活性（１分あたりで加水分解されたｎｍｏｌｅのアセチルコリン）を１分あたりのカウントに基づいて算出する。１５日目（最初のドネペジル投薬の前）の活性測定を１００％活性に設定する。

薬物動態学的及び薬理作用データ分析
薬物動態学的分析
次のパラメータを、メマンチン単独及びドネペジルとの併用の１回分薬用量投与の後にメマンチンの血漿濃度から測定する：血漿濃度対時間曲線下の面積（ＡＵＣ_０−ｔ及びＡＵＣ_０−∞），最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最大血漿濃度の時間（Ｔ_ｍａｘ），排出半減期（Ｔ_１／２），平均滞留時間（ＭＲＴ），経口限界測定（ｏｒａｌｃｌｅａｒａｎｃｅ）（ＣＬ／Ｆ）及び分布の見かけ体積（Ｖｚ／Ｆ）。

ドネペジル単独及びメマンチンとの併用の複数回投与の後，次のパラメータを血漿ドネペジル濃度データ：Ｃ_ｍａｘ，Ｔ_ｍａｘ，ＡＵＣ_０−２４，及びＣＬ／Ｆから決定する。

メマンチン及びドネペジルに対する最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）及び最大濃度（Ｔ_ｍａｘ）の時間を観察して決定する。

薬理作用分析
ＲＢＣＡｃｈＥ活性を、ベースライン（ドネペジル投与の前）及び引き続きのドネペジル単独（４２日目）及びメマンチンと併用（４３日目）投与で決定する。次の薬理作用パラメータを、ＡｃｈＥ活性データ：Ａ_ｍａｘ，Ａ_ｍｉｎ，ＡＵＣ_Ａ，％阻害，Ｉ_ｍａｘ及びＡＵＣ_Ｉから決定する。

最初のネペジル投与前に、１５日目に測定されたＡｃｈＥ活性はベースライン活性値を示し、１００％活性に設定させる。

Ａ_ｍａｘは最大ＡｃｈＥ活性であり，ベースライン（コントロール）のパーセントとして表わされる，４２日目及び４３日目で０−２４時間間隔で観察される。

Ａ_ｍｉｎは最小ＡＣｈＥ活性であり，ベースラインのパーセントとして表わされる，４２日目及び４３日目で０−２４時間間隔で観察される。

ＡＵＣ_ＡはＡＣｈＥ活性（ベースラインに対する％）対０−２４時間からの時間曲線下の面積である。

％阻害はドネペジルによるＡＣｈＥ活性阻害であり、服用前値からのパーセント変化として表わされる。

Ｉ_ｍａｘは最大パーセント阻害であり、４２日目及び４３日目で０−２４時間間隔で観察される。

ＡＵＣ_Ｉは、％阻害対線状台形公式を用いて算出された時間曲線下の面積である。

統計学的評価
調査を終了しなかった被験者は、薬物動態学的及び薬理作用パラメータの評価に含まれない。

Ｔ_ｍａｘを除くすべての薬物動態学的及び薬理作用パラメータに関して処理（薬物併用対薬物単独）間の統計学的比較を、差異分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施する。Ｔ_ｍａｘパラメータをＷｉｌｃｏｘｏｎテストを用いて比較する。

メマンチン及びドネペジルの間の薬物動態学的及び薬理作用相互作用の可能性を、次の最初の薬物動態学的及び薬理作用パラメータに対する２つの片側，９０％信頼区間を構成させることによって評価する。：
メマンチンＣ_ｍａｘ，ＡＵＣ_０−ｔ及びＡＵＣ_０−∞パラメータ（メマンチンとドネペジルの併用投与対メマンチン単独投与の後）。
ドネペジルＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−２４パラメータ（ドネペジルとメマンチンの併用投与対ドネペジル単独投与の後）。
ＡＣｈＥＩ_ｍａｘ及びＡＵＣ_Ｉパラメータ（ドネペジルとメマンチンの併用投与対ドネペジル単独投与の後）。

ＰＫ及びＰＤパラメータに関する統計学的推論は対数変換値に基づく。Ｔ_１／２ＭＲＴ及びＴ_ｍａｘに対する比較は、オリジナルデータに基づく。

対数変換第一ＰＫ及びＰＤパラメータに対する９０％信頼区間が８０％〜１２５％の範囲内にあるならば、一回分投与メマンチン及び複数回投与ドネペジルの間の薬物動態学的及び薬理作用相互作用の不在を決定する。

ドネペジルに対する定常状態の到達を、４０，４１及び４２日目で線状軽減の傾斜に関するｐ値が０．０５よりも大きいならば、決定する。

結果
メマンチン及びドネペジルへの暴露の程度（ＥｘｔｅｎｔｏｆＥｘｐｏｓｕｒｅ）

有害事象
どの被験者も有害事象の理由で調査からはずれない。報告された過酷な有害事象はない。２４人の被験者のうちの２０人（８３．３％）が合計２７の有害事象を報告した。被験者がドネペジル単独で服用した場合、有害事象の大多数が起こった。この事象は一般に重症度の点で軽度〜中程度である。最も通常の有害事象（すなわち３人以上の被験者に起こる）は、頭痛，吐き気，倦怠感，弱さ，めまい，嘔吐及び軽い頭痛である。

メマンチン薬物動態学的パラメータ
１０ｍｇの経口錠剤の一回分投与の後のメマンチン吸収の割合は、ドネペジルを用いて又は用いずに６．５時間で達成されるピーク血漿濃度と共に中程度である。メマンチン（Ｃ_ｍａｘ）の最大濃度は、メマンチンを単独投与（１２．８ｎｇ／ｍＬ）した場合及びドネペジル（１３．０ｎｇ／ｍＬ）との併用投与の間と似ている。末端半減期，ＭＲＴ及び分布値の容量は、メマンチン単独の投与及びドネペジルとの併用投与の後と似ている。平均経口メマンチン限界測定（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）はメマンチンとドネペジルの併用投与の間に５．６％に減少させられる。対数変換されたＣ_ｍａｘ，ＡＵＣ_０−ｔ及びＡＵＣ_０−∞の比較に対する９０％信頼区間は、１０ｍｇのドネペジルの１日に複数回投与が一回分１０ｍｇのメマンチン投与の吸収の割合又は程度を著しく変えなかったことを示す８０−１２５％の範囲内にある。

ドネペジル薬物動態学的パラメータ
ドネペジルの複数回投与後の定常状態の到達は、４０，４１，及び４２日目に服用前ドネペジル濃度の線状軽減分析によって評価される。軽減ラインの傾斜に対するｐ−値に基づいて，定常状態は全体で１５人の被験者（ｐ＞０．０５）に到達されるが、調査を終了した被験者のうちの４人にはない（ｐ＜０．０５）。被験者１，５，６及び１７は顕著な非ゼロ傾斜を有する（ｐ＜０．０５）。１０ｍｇのドネペジルの１日１回の複数回投与（ｏｎｃｅｄａｉｌｙｍｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｉｎｇ）後のドネペジル吸収の割合は、メマンチンの不在及び存在それぞれ３．４及び３．３時間で達成されるピーク血漿濃度と共に中程度である。ドネペジル（Ｃ_ｍａｘ）の平均最大濃度は、ドネペジルとメマンチンの併用投与の後に１３％より高い。ドネペジル単独に比べてドネペジルをメマンチンと一緒に投与した場合、平均ＡＵＣ_０−２４は９％増加し、そしてＣＬ／Ｆは１５％減少した。

対数変換ＡＵＣ_０−２４に対する９０％信頼区間は、１０ｍｇのメマチンの１回分投与が複数回投与のト゛ネペジルの吸収の割合又は程度を著しく変えなかったことを示す８０−１２５％の範囲内にある。対数変換Ｃ_ｍａｘに対する９０％信頼区間は、８０−１２５％範囲の僅かに外側である（１０４．２−１２６．５％）。

定常状態に到達しなかった４人の被験者（被験者１，５，６，及び１７）（ｐ＜０．０５）をドネ
ペジル薬物動態学的パラメータデータの統計学的比較から除外した後、対数変換Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−２４の比較に対する９０％信頼区間は、８０−１２５％の範囲内にある。

ＡＣｈＥ測定
ベースライン値（Ｉ_ｍａｘ）からＡＣｈＥ活性のパーセント最大阻害は、ドネペジル単独で及びドネペジルとメマンチンを一緒に用いてそれぞれ７７．８％及び８１．１％に平均してなる。対数変換されたＩ_ｍａｘ及びＡＵＣ_Ｉに対する９０％信頼区間は、ＲＢＣＡＣｈＥ活性の阻害がドネペジル単独投与に比べてドネペジル及びメマンチンの併用投与によって著しく変化されなかったことを示す８０−１２５％の範囲内にある。

結論
この調査で，１０ｍｇのメマンチン単独の一回分投与及び１０ｍｇのネペジルの複数回１日投与との組み合わせは、安全であって、十分に許容されることが分かった。薬物動態学的又は薬理作用相互作用はメマンチンとドネペジルの間で観察されなかった。これは、これら２つの薬物が安全に併用投与されうることを示唆する。

治療例４：
メマンチン及びドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））を含む併用治療のアルツハイマー病の治療で治療効果の可能性の評価
アルツハイマー病（ＡＤ）の患者の治療の目標は、記憶喪失及び認知を改善又は少なくとも遅延させ、そして独立した機能を維持させることにある。コリン作動性パスウエイの低下が早期に起こり、記憶障害と相互に関係するので、ＡＤに対する対照療法はコリン作動性神経伝達を増大させることに注目した。軽度〜中程度ＡＤに対する、最近許可された薬物治療はいくつかのＡＣｈＥＩ（タクリン，ドネペジル，リバスチグミン及びガランタミン）を含む。これらはＡｃｈＥを経てアセチルコリンの代謝を阻害することによってコリン作動性神経伝達を増加さぜる。しかし，米国において、より重病ＡＤ患者に対して最近許可された治療はない。病気がかなり進行したＡＤの段階に対する有効な薬物療法（疾患に関連する認知，機能，及び全般低下（ｇｌｏｂａｌｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）の速度を遅延させることによる）は、患者の健康及び生活の質を改善するばかりでなく、介護者に改善された生活の質をもたらし、そして介護施設への入所を遅らせることによって病気の経済的影響を減少させることになる。

メマンチンは、すでにドイツ及び４１の他の国で痴呆の治療，痙縮及びパーキンソン病のために市販され、そして最近すべての欧州連合で中程度に重い〜重度ＡＤの治療に対して許可された。現在，米国で容認された軽度〜中程度ＡＤに対する治療のみが、ＡｃｈＥＩを用いる単剤治療である。メマンチン，中程度の親和性，非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト，がこの疾患の治療に付加的な治療選択肢を提供する。

調査計画
本調査は、マンチン及びドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））からなる併用治療のＡＤ処置での治療効果の可能性を評価することを目的とする。具体的には、メマンチンの安全性及び有効性（偽薬に対する）は、おそらく中程度ないし重度のアルツハイマー型痴呆の外来患者（かれらはドネペジルを継続して服用する最近の治療も受けている）で判断される。

調査は多施設臨床試験であり、任意の選ばれ，二重盲検，並行した治療群（ｐａｒａｌｌｅｌａｒｍ）であり、そして偽薬コントロ−ルされている。試験対象患者基準は：ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準によるｐｒｏｂａｂｌｅＡＤの診断，簡易知能評価スコア（ＭｉｎｉＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｓｃｏｒｅ（ＭＭＳＥ））５〜１４，ｐｒｏｂａｂｌｅＡＤの診断と同一のＭＲＩ又はＣＴスキャン及び過去６ヶ月間日常ドネペジル治療（過去３ヶ月間継続服用）である。

調査は、１週間の単一盲検偽薬スクリーニング期間、ついで２４週間の二重盲検治療から成る。患者を任意に選び、そのドネペジル治療に加えて、メマンチン１日あたり２０ｍｇ（１０ｍｇを１日２回；４週間かけて増量した）又は偽薬のどちらかで６ヶ月治療する。痴呆の認知治療効果を評価するために，患者に重度障害検査（ＳｅｖｅｒｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔＢａｔｔｅｒｙ（ＳＩＢ）を行い（Ｓｃｈｍｉｔｔ等，ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，１１［Ｓｕｐｐｌ．２］：Ｓ５１−Ｓ５６，１９９７），成果に基づく他覚的認知評価機器（これは既定の感度及び効力を備える），及び変化されたアルツハイマー病共同調査一覧−日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）（Ｇａｌａｓｋｏ等，ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，１１［Ｓｕｐｐｌ．２］：Ｓ３３−Ｓ３９，１９９７），日常機能の測定を行う。医師の全般評価，ｔｈｅＣｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓＩｎｔｅｒｖｉｅｗ−ＢａｓｅｄＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣｈａｎｇｅ−Ｐｌｕｓ（ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ）も行われる（Ｓｃｈｎｅｉｄｅ等，ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，１１［Ｓｕｐｐｌ．２］：Ｓ２２−Ｓ３２，１９９７）。

調査対象集団
４０３人の患者を、およそ２００人の患者を含む二重盲検処置グループ（メマンチン又は偽薬）のそれぞれと共にこの調査に登録される。調査対象集団は、年齢少なくとも５０才である男性及び女性外来患者からなる。ＡＤ重症度は、簡易知能評価スコア（ＭｉｎｉＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓｃｏｒｅｓ（ＭＭＳＥ））に基づいて判断された中程度ないし重度の範囲に及ぶ（５及び１４）。資格のある患者に関して、スクリーニング往診の間，身体検査，実験室評価及びＥＣＧの結果は正常である（又は異常の知見は臨床上有意でないと判断することができた）。すべての資格のある患者は、継続する日常ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））治療を少なくとも過去６ヶ月間受け、そして継続服用（１日あたり５−１０ｍｇ）で最近の３ヶ月間受ける。

調査手順
有効性評価
重度障害検査（ＳＩＢ）試験を、ベースラインで開始する、それぞれの外来往診で実施する。ＳＩＢ試験は認知，すなわち記憶，言語，習慣、信条及び注意力を評価する。試験はスコア０−１００である（１００を最も悪いとする）。

ＡＤ共同調査−日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）一覧を使用して、調査被験者の機能能力を測定する。完全な４２−項目一覧から選ばれた中程度ないし重度痴呆の患者に適合する１９項目から成る。Ｇａｌａｓｋｏ等，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ及びＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＤｉｓｏｒｄｅｒｓ１１，Ｓｕｐｐｌ．２：Ｓ３３，１９９７。ＡＤＣＳ−ＡＤＬをベースラインで開始する、それぞれの外来往診で実施する。

Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓＩｎｔｅｒｖｉｅｗ−ＢａｓｅｄＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣｈａｎｇｅ−ＰｌｕｓＶｅｒｓｉｏｎ（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ）は、全般臨床症状の評価尺度である。これは臨床医による患者及び介護者との独立した，包括的な面談によって引き出される。この臨床医は、プロトコルの一部として実施されるすべてのその他の心理試験スコアの認識を使用できない。参考用ベースラインからの結果を用いて，臨床医は患者及び介護者を４，８，１２，１８及び２４週目の最後に（又は期限前終了時に）面談し，“変化の印象（ＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣｈａｎｇｅ）”評価尺度を得る。この尺度用フォマットはアルツハイマー病共同調査−変化に対する医師の包括的印象（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）に由来する（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，１９９７，Ｖｏｌ．１１（２）：Ｓ２２−Ｓ３２）。

ＲｅｓｏｕｒｃｅＵｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｉｎｄｅｍｅｎｔｉａ（ＲＵＤ）評価は、ＡＤの患者を担当する介護者にとって苦痛である介護を判断するために作成されている（Ｗｉｍｏ等，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｅａｌｔｈｃａｒｅｒｅｓｏｕｒｃｅｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｃａｒｅｇｉｖｅｒｔｉｍｅｉｎａｎｔｉ−ｄｅｍｅｎｔｉａｄｒｕｇｔｒｉａｌｓ：ａｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｂａｔｔｅｒｙ．Ｉｎ：ＴｈｅＨｅａｌｔｈＥｃｏｎｏｍｉｃｓｏｆｄｅｍｅｎｔｉａ．，ｅｄｓ．Ｗｉｍｏ等，ＷｉｌｅｙｐｒｅｓｓＬｏｎｄｏｎ，１９９８）。評価は調査被験者の介護者との構成的インタビューからなる。ＲＵＤはで実施されるアンケートであり、そしてパートＢは追跡アンケートである。基本のデモグラフ思い出すために介護者に尋ねる。患者と過ごす時間の変化，介護者の仕事状況の変化及び健康管理運用の変化も質問する。ＲＵＤをベースラインで，及び２４週目の最後に（又は期限前終了時に）行う。

ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｔａｇｉｎｇ（ＦＡＳＴ）はＡＤの患者で進行性機能崩壊を判断するために作成される（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．，２４：６５３−６５９，１９８８）。これは、日常及び必要ば生活活動を行う患者の能力を評価する。ＦＡＳＴを、“正常”（段階１）ないし“重度”（段階７）の７つの重要な段階にわける。段階６及び７をさらに１１副段階（６ａないし６ｅ及び７ａないし７ｆ）に細分される。各段階は、機能的能力の具体的欠損に基づく。ＦＡＳＴをベースラインで、及び２４週目の最後に（又は期限前終了時に）行う。

老人患者に対する行動評価尺度（ＢｅｈａｖｉｏｒａｌＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅｆｏｒＧｅｒｉａｔｒｉｃＰａｔｉｅｎｔｓ（ＢＧＰ））は、介護者によって記入される観察者評価尺度である。この尺度は、ストックトン老人尺度から適合され、そして痴呆の老人患者の機能及び行動障害を測定する信頼できかつ確かな方法であると証明されている（Ｄｉｅｓｆｅｌｄｔ，Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｅ，１１：２０５−２１２，１９８０）。この尺度は３５項目からなる。ＢＧＰをベースラインで、及び２４週目の最後に（又は期限前終了時に）行う。

調査薬物療法及び投薬計画
メマンチン（５ｍｇの錠剤）及び偽薬薬物療法を、同一外観のフィルムコーティングされた錠剤として供給する。資格のある患者をベースライン二重盲検薬物療法で分配する。治療の最初の１週間、患者を任意に選び、１日あたり５ｍｇのメマンチン，ついで第二週の間１日あたり１０ｍｇ、そして第三週の間１日あたり１５ｍｇを与える積極的治療を受ける。４つの偽薬錠剤又は錠のメマンチンのどちらかからなる日常の投薬を４週目で開始する。１日あたり２０ｍｇの標的薬用量の服用を（１０ｍｇ１日２回）二重盲検治療の第４週に開始し、調査の間続ける。二重盲検治療の期間の間，患者は薬物療法の４つの錠剤を毎日摂取し続ける。

統計学的評価
第一有効性パラメータは、２４週目でＳＩＢ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬ一覧スコアにおいてベースラインからの変化である。

第二有効性対象は、メマンチンと偽薬の有効性を比較することである。パラメータは、２４週目でＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ評価尺度である。

第一有効性パラメータに関するメマンチンと偽薬グループの比較を、二元配置分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて行う。第一有効性分析は２４週目の最後に得られたスコアに注目し、ＳＩＢ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬに関してベースラインからの変化を調べる。ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓスコアに関して、変化されたリジトスコア（ｖａｎＥｌｔｅｒｅｎテスト）を用いるＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ統計値を採用して、メマンチン及び偽薬グループの間の分布を比較する。

すべての有効性分析は、調査薬物療法の少なくとも１回分を摂取し、そして少なくとも１つのポスト−ベースライン第一有効性評価を有する、任意に選ばれた患者に基づく。すべての統計的検定は、両側あり、ｐ値≦０．０５は統計学的に有意であるとみなされる。第一分析を、２４週目でＬａｓｔＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎＣａｒｒｉｅｄＦｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）法を用いてＩＴＴ集団について実施した。これらの分析で，欠損値前の最後の測定値を繰り越して、欠損値に負わせる。観測ケース（ｔｈｅｏｂｓｅｒｖｅｄｃａｓｅｓ（ｏｃ））法を対照分析に使用し、そこでそれぞれの往診（ｅａｃｈｖｉｓｉｔ）での測定値のみが分析に使用される。ＬＯＣＦ法も、対照分析に対するそれぞれの往診で使用される。

２４週目で総ＳＩＢ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬ一覧スコアにおいてベースラインからの変化に関して，メマンチンと偽薬の比較は、二元配置分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて治療グループ及び２つのファクターとしてのセンター，及び共変量としてのベースラインスコアＣＭＨテストを用いて分析し，調査センターのために管理する。記述的統計値を往診によって算出する。

解析をＵＮＩＸ（登録商標）操作システム下でＳＡＳ（バージョン６．１２又はより新しいもの）を用いて行う。

結果
調査グループ
４０３人の中程度ないし重度ＡＤの患者［かれらは任意に選ばれ、そしてそれらの背景のドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））治療投薬計画に加えて、１日２回１０ｍｇのメマンチン（ｎ＝２０２）又は偽薬（ｎ＝２０１）を用いて３７の施設で治療される］のうち，８５％のメマンチン−処置患者及び７５％の偽薬処置患者は試験を終了した。有害事象は離脱の最も普通の理由であり、つぎが納得して離脱した。

参加者の平均ＭＭＳＥは１０人である。任意に選ばれた治療グループの間で患者デモグラフィックス特徴で臨床上重要な差異はなかった。

有効性
２４週目で，ドネペジル単独に比べて、併用メマンチン／ドネペジル治療に対する臨床及び統計学的に著しく優れた治療は、すべて３つの大きな調査指標で実証された。したがって，メマンチン及びドネペジルで治療された患者は、ドネペジル及び偽薬で治療された患者に比べて認知機能（ＳＩＢ）で臨床的、統計学的に著しい重要性を示し（ｐ＜０．００１）（図１），
及び日常機能（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）で明らかにより小さい減少を示す（ｐ＝０．０２８）（図２）。メマンチン／ドネペジルを支持する顕著な差異は全般尺度でも見られる（ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ）（ｐ＝０．０２７；図３）。

安全性
１日あたりメマンチン２０ｍｇ（１０ｍｇ１日２回）とドネペジルの併用治療は、安全であり、そして十分に許容された。一般に，治療−緊急有害事象の発生は、メマンチン／ドネペジル又は偽薬／ドネペジルで治療された患者で類似した。

以下の表中で、「Ｄｏｎｅｐ＋Ｍｅｍ」は「ドネペジル＋メマンチン」を、「Ｄｏｎｅｐ＋Ｐｌｃ」は「ドネペジル＋偽薬」を意味する。

表７：有害事象（＞３％、メマンチンを用いて）。１日投薬量範囲：ドネペジル５−１０ｍｇ及びメマンチン５−２０ｍｇ。メマンチン維持量１日あたり２０ｍｇ。

表８：中程度ないし重度アルツハイマー病の患者において調査薬物療法に関係なくドネペジル＋メマンチンｖｓドネペジル＋偽薬の≧３％差異を有する最も頻発する有害事象。ドネペジル５−１０ｍｇ及びメマンチン５−２０ｍｇの１日投薬範囲。メマンチン維持量１日あたり２０ｍｇ。

メマンチン及びドネペジル投薬患者の百分率とドネペジル及び偽薬投薬患者の百分率の間の通常最小３％差異によれば，併用及びドネペジル及び偽薬グループの間に≧３％の異なる発生率を有する５つのタイプの有害事象（意識混濁，頭痛，加害損傷，下痢及び高血圧）しかなかった。

これらのうち，３つのタイプの有害事象（意識混濁，頭痛，高血圧）に関してのみ、より高い頻度がドネペジル単独に比べて添加されたメマンチンで観察された。これらは周知であり、そしてメマンチンの副作用を＜１０％範囲内に予想している。２つの有害事象（加害損傷及び下痢）に関して，より高い頻度がドネペジル−メマンチン併用に比べてドネペジル＋偽薬で観察された。

概して，併用治療は単独で考えられる、２つの薬物のあらゆる公知の副作用を増加させないようである。さらに、メマンチンとの併用は、極めて多くの患者数に証明されたコリン作動性薬物ドネペジルの典型的な胃腸副作用を低下させるようである。下痢及び時折生じる便失禁が、これらの重度の疾病患者を必要な養護施設に移す要因となることは周知である。

したがって，この結果は、それぞれの薬物単独投与にある公知の有害事象プロフィールに基づく相対的付加的な有害事象発生の証拠を何ら示さない。これとは対照的に、ＡＣｈＥＩ有害事象はむしろ調節されるようであるが、一方公知のメマンチン有害事象は性質及び発生の点でその双方を基本的に残した。さらに、本例で示した結果は、メマンチンとの併用に起因すると考えられる、ＡｃｈＥＩの顕著な胃腸副作用の改善された許容性を示唆する。また認知的利益の性質及び効果は新規であり、そして予期されておらず、併用法に対する治療的優位性を裏付ける。

論議
上記結果は、中程度ないし重度ＡＤの患者に対するメマンチン治療の安全性及び有効性を裏付け、そしてメマンチンをドネペジルと併用治療がドネペジル単独に比べてはるかに優れていることを実証する。メマンチンをドネペジルの投薬計画に加える有益な効果は、認知，日常機能及び臨床全般状態の尺度で観察された。併用治療の優位性は、任意に選ばれた後、４週間ほどの早さで現われ、そしてそれは調査往診（ｓｔｕｄｙｖｉｓｉｔ）の６ヶ月末に明らかである。ドネペジルと併用して１日あたり２０ｍｇの投薬量として与えられたメマンチンは安全であり、そして中程度ないし重度ＡＤの患者に十分に許容された。

結論
メマンチン／ドネペジルの治療は、ベースラインに対して改善された認知行為をもたらした。一方、ドネペジル単独の治療は、連続した認知機能低下を伴った。換言すると、現在使用されているＡＤ治療−−−−−この治療のうちのすべては認知の予想された機能低下の減速をせいぜい実証するだけである−−−−−−−−と対照的に，本発明の調査で記載した組み合わせは、６ヶ月の調査期間内ですでにメマンチンとＡｃｈＥＩは認知の改善を生じる。このような結果はメマンチン単独でも観察されなかった。したがってこれらは驚きであり、予想されないことである。

本発明はここに記載した具体的な実施態様によって範囲を限定するものではない。確かに，ここの記載した変更に加えて、本発明の種々の変更は、前述の記載から当業者に明になる。このような変更は付加された請求項の範囲内にあることを意図している。

すべての特許明細書，出願明細書，公表明細書，試験法，文献及びここに引用されたその他の記事を参考としてここに援用する。

Claims

１−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の治療上有効な薬用量を含む、中枢神経系の疾患に関連する痴呆の治療用医薬調合物。
１−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の前記薬用量が、それぞれ１〜２００ｍｇの範囲にある、請求項１記載の調合物。
１−アミノシクロヘキサン誘導体に対する前記薬用量が１０〜４０ｍｇの範囲にあり、そしてアセチルコリンエステラーゼ阻害薬に対する前記薬用量が５〜２４ｍｇの範囲にある、請求項２記載の調合物。
アミノシクロヘキサン誘導体が、式（Ｉ）：

｛式中、
Ｒ^＊は−（Ａ）_ｎ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍ−ＮＲ^３Ｒ^４であり、この際
ｎ＋ｍ＝０，１，又は２，
Ａは線状又は分枝状Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン，線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン及び線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレンより成る群から選ばれ，
Ｒ^１及びＲ^２は独立して水素，線状又は分枝状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル，線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アリール，置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれ、
Ｒ^３及びＲ^４は独立して水素，線状又は分枝状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル，線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，及び線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルより成る群から選ばれるか，又は一緒になってＣ_２−Ｃ_１０アルキレン又はＣ_２−Ｃ_１０アルケニレンを形成するか、又はＮと一緒になって場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル−，Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−置換された３−７−員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケンを形成するか、又は独立してＲ^３又はＲ^４はＲ^ｐ，Ｒ^ｑ，Ｒ^ｒ，又はＲ^ｓと一緒になってアルキレン鎖−ＣＨ（Ｒ^６）−（ＣＨ_２）_ｔ−，
（式中、ｔ＝０又は１）を形成することができ、そしてこのアルキレン鎖の左側はＵ又はＹに結合し、そしてこのアルキレン鎖の右側はＮに結合し、そしてＲ^６は水素，線状又は分枝状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル，線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル，アリール，置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれるか；あるいは
独立してＲ^３又はＲ^４はＲ^５と一緒になって式−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−で表わされるアルキレン鎖，又は式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−，−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−又は−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−（式中、ｔ＝０又は１）で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ，このアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側はＷに結合し、そしてアルキレン環の右側はＮに結合し、
Ｒ^５は独立して水素，線状又は分枝状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル，線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル及び線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルより成る群から選ばれるか、又はＲ^５は、これが結合する炭素及び隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ^ｐ，Ｒ^ｑ，Ｒ^ｒ及びＲ^ｓは独立して水素，線状又は分枝状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル，線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，線状又は分枝状Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル，Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル及びアリール，置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれるか、
又は
Ｒ^ｐ，Ｒ^ｑ，Ｒ^ｒ及びＲ^ｓは独立してこれが結合するＵ又はＹと一緒になって二重結合を形成することができるか，又はＲ^ｐ，Ｒ^ｑ，Ｒ^ｒ及びＲ^ｓは一緒になってＣ_２−_５アルキレン又はアルケニレン架橋を形成することができ，この架橋は次いでＲ^５と一緒になって別のＣ_１−_３アルキレン−又はアルケニレン架橋を形成することができ，
符号Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺは炭素原子を示す。｝
で表わされる化合物，又はその光学異性体，ジアステレオマー，多形体，対掌体，水和物，薬学的に許容し得る塩，及びそれらすべての混合物を含む、請求項１〜３ののいずれか１つに記載の調合物。
１−アミノシクロヘキサン誘導体が：
１−アミノ−３−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−メチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン（メマンチン），
１−アミノ−３−エチルアダマンタン，
１−アミノ−３−イソプロピルアダマンタン，
１−アミノ−３−ｎ−ブチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジエチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジイソプロピルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジ−ｎ−ブチルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−エチルアダマンタン，
１−Ｎ−メチルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン，
１−Ｎ−エチルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン，
１−Ｎ−イソプロピル−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン，
１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン，
１−Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−アミノ−３−メチル−５−エチルアダマンタン，
１−アミノ−３−ブチル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−ペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３−ペンチル−５−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−ペンチル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−ペンチル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−ヘキシル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−ヘキシル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジシクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−シクロヘキシル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジフェニルアダマンタン，
１−アミノ−３，５，７−トリメチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジメチル−７−エチルアダマンタン，
１−アミノ−３，５−ジエチル−７−メチルアダマンタン，
１−Ｎ−ピロリジノ及び１−Ｎ−ピペリジン誘導体，
１−アミノ−３−メチル−５−プロピルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−ブチルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−ペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−メチル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−プロピルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−ブチルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−ペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−エチル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−プロピル−５−ブチルアダマンタン，
１−アミノ−３−プロピル−５−ペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３−プロピル−５−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−プロピル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−プロピル−５−フェニルアダマンタン，
１−アミノ−３−ブチル−５−ペンチルアダマンタン，
１−アミノ−３−ブチル−５−ヘキシルアダマンタン，
１−アミノ−３−ブチル−５−シクロヘキシルアダマンタン，
その光学異性体，ジアステレオマー，対掌体，水和物，Ｎ−メチル誘導体，Ｎ，Ｎ−ジメチル誘導体，Ｎ−エチル誘導体及びＮ−プロピル誘導体，及びその薬学的に許容し得る塩，及びそれらすべての混合物から選ばれる、請求項４記載の調合物。
１−アミノシクロヘキサン誘導体が、メマンチン及びそのプロドラッグ、塩、異性体、同族体及び誘導体より成る群から選ばれる、請求項１〜３ののいずれか１つに記載の調合物。
１−アミノシクロヘキサン誘導体がメマンチンである、請求項１〜３のいずれか１つに記載の調合物。
１−アミノシクロヘキサン誘導体が：
１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１（トランス），３（トランス），５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１（シス），３（シス），５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン），
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−シス−３−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−（１Ｓ，５Ｓ）シス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−トランス−３−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−（１Ｒ，５Ｓ）トランス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン，
Ｎ−メチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン，
Ｎ−エチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチル−シクロヘキサン，
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン，
３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン，
１−アミノ−ｌ−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン，
１アミノ−１，３，３，５（トランス）−テトラメチルシクロヘキサン（アキシアルアミノ基），
３−プロピル−１，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物，
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−プロピルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３（トランス），５（トランス）−トリメチル−３（シス）−プロピルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン，
シス−３−エチル−１（トランス）−３（トランス）−５−トリメチルシクロヘキサアミン，
１−アミノ−１，３（トランス）−ジメチルシクロヘキサン，
１，３，３−トリメチル−５，５−ジプロピルシクロヘキシルアミン，
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）−プロピルシクロヘキサン，
１−メチル−３（シス）−プロピルシクロヘキシルアミン，
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（シス）−エチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（トランス）−エチルシクロヘキサン，
シス−３−プロピル−１，５，５−トリメチルシクロヘキシルアミン，
トランス−３−プロピル−１，５，５−トリメチルシクロヘキシルアミン，
Ｎ−エチル−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン，
Ｎ−メチル−ｌ−アミノ−１，３，３，５．５−ペンタメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−ｌ−メチルシクロヘキサン，
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン，
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）エチルアミン，
２−メチル−ｌ−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）プロピル−２−アミン，
２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルｌ）−エチルアミン半水和物，
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）−ピロリジン，
１−アミノ−１，３（トランス），５（トランス）−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，３（シス），５（シス）−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−（１Ｒ，ＳＳ）トランス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−（１Ｓ，ＳＳ）シス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（シス）−イソプロピル−シクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（トランス）−イソプロピル−シクロヘキサン，
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−エチル−シクロヘキサン，
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−メチル−シクロヘキサン，
１−アミノ−５，５−ジエチル−１，３，３−トリメチル−シクロヘキサン，
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン，
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキサン，
１−アミノ−ｌ−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン，
Ｎ−エチル−ｌ−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン，
Ｎ−（１，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−［１，３（トランス），５（トランス）−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−［１，３（シス），５（シス）−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−シス−５−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−［（１Ｓ，ＳＳ）シス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−トランス−５−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，Ｎ−［（１Ｒ，ＳＳ）トランス−５−エチル，３，３−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン，
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン，
その光学異性体，ジアステレオマー，対掌体，水和物及びその薬学的に許容し得る塩，及びそれらすべての混合物から選ばれる、請求項４記載の調合物。
１−アミノシクロヘキサン誘導体がネラメキサン及びそのプロドラッグ、塩、異性体、同族体及び誘導体から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１つに記載の調合物。
１−アミノシクロヘキサン誘導体がネラメキサンである、請求項１〜３のいずれか１つに記載の調合物。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が可逆可能であるか又は擬似（ｐｓｅｕｄｏ−）可逆可能である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の調合物。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がガランタミン，タクリン，ドネペジル，及びリバスチグミンより成る群から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の調合物。
単一製剤の形にある、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の調合物。
１−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤と共に配合される、請求項１３記載の調合物。
経口投与用固体投薬形である、請求項１３又は１４記載の調合物。
１−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を、中枢神経系疾患に関連する痴呆の開始又は進行を遅延させるための医薬の製造に使用する方法。
前記疾患が脳血管疾患又はダウン症候群である、請求項１６記載の使用する方法。
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１６記載の使用する方法。
前記１−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の併用投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のために、前記医薬を製造する、請求項１６〜１８のいずれか１つに記載の方法。
場合により更に少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤を含む単一調合物として前記１−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の複合投与（ｃｏｍｂｉｎｅｄａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のために、前記医薬を製造する、請求項１６〜１８のいずれか１つに記載の方法。
中枢神経系疾患に関連する痴呆の開始又は進行を遅延させるための医薬の製造に使用する方法において、この治療を必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の医薬調合物を投与することを特徴とする、上記方法。
前記疾患が脳血管疾患又はダウン症候群である、請求項２１記載の方法。
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項２１記載の方法。
１−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の量が、重度障害検査（ＳＩＢ）試験，アルツハイマー病共同調査−日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）一覧及び全般臨床症状の評価尺度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ）より成る群から選ばれた評価の少なくとも１つの改善に、併用の形で有効であるような量である、請求項２３記載の方法。