ES2352801T3

ES2352801T3 - Tratamiento de nefropatía diabética.

Info

Publication number: ES2352801T3
Application number: ES06849559T
Authority: ES
Inventors: Pavel Hamet; Wendy Hauck
Original assignee: Kiacta Sarl
Current assignee: Kiacta Sarl
Priority date: 2005-12-22
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2011-02-23
Anticipated expiration: 2026-12-22
Also published as: DE602006016990D1; BRPI0620637A2; WO2007125385A2; AU2006342958A1; EP1968561B8; US8372886B2; EP1968561B1; MX2008008213A; EP1968561A2; ATE481094T1; IL192377A0; CN101453999A; US20070238788A1; CA2634871A1; WO2007125385A3

Abstract

Un compuesto para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno renal en un sujeto que lo necesita, en el que dicho compuesto es ácido 1,3-propanodisulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el trastorno renal es nefropatía diabética.

Description

Solicitud Relacionada

La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional U.S. Nº 60/753.072 presentada el 22 de diciembre de 2005. Campo de la Invención

La invención se refiere a procedimientos, compuestos y composiciones para prevenir o tratar trastornos renales o enfermedades crónicas del riñón, tales como nefropatía diabética. La invención también se refiere a procedimientos, compuestos y composiciones para prevenir

o tratar complicaciones de trastorno renal. La invención se refiere además a procedimientos, compuestos y composiciones para la prevención y/o el tratamiento de dislipidemias, una complicación común de trastornos renales, enfermedades crónicas del riñón y nefropatía.

Antecedentes de la Invención

Los trastornos renales implican una alteración en la fisiología y función normales del riñón. Los trastornos renales pueden producirse debido a una amplia diversidad de afecciones y acontecimientos agudos y crónicos, que incluyen lesión física, química o biológica, agresión o traumatismo, enfermedades tales como, por ejemplo, hipertensión, diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, lupus, anemia falciforme y diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunes, nefropatías asociadas a VIH, etc. Los trastornos renales pueden conducir a función reducida del riñón, hipertensión e insuficiencia renal, que comprometen gravemente la calidad de vida, requiriendo en ocasiones diálisis y en ciertas circunstancias, trasplante de riñón.

La nefropatía diabética, también conocida como síndrome de Kimmelstiel-Wilson y glomerulonefritis intercapilar, es una enfermedad progresiva del riñón provocada por angiopatía de los capilares en los glomérulos del riñón. Se caracteriza por glomeruloesclerosis nodular debido a diabetes mellitus establecida hace tiempo y es una causa importante de diálisis en muchos países occidentales. El síndrome se puede observar en pacientes con diabetes crónica. La enfermedad es progresiva y puede provocar la muerte dos o tres años después de las lesiones iniciales y es más frecuente en mujeres. La nefropatía diabética es la causa más común de insuficiencia crónica del riñón y enfermedad terminal del riñón en los Estados Unidos. Las personas con diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2 están en riesgo. El riesgo es mayor si los niveles de glucosa en sangre están mal controlados. Sin embargo, una vez que la nefropatía se desarrolla, la mayor velocidad de progresión se observa en pacientes con un mal control de su presión sanguínea.

La nefropatía diabética está clínicamente bien definida y se caracteriza por proteinuria, hipertensión, edema e insuficiencia renal. Existen opciones de tratamiento limitadas para la nefropatía diabética. Los tratamientos actuales están dirigidos principalmente a mejorar las complicaciones de las enfermedades del siguiente modo: 1) control de la presión sanguínea (inhibidores de inhibidores de ACE o bloqueantes del receptor de angiotensina (ARB); 2) Control de valores de glucemia; y 3) dieta lipoproteica, ejercicio u otras modificaciones del estilo de vida. Sin embargo, existe una necesidad importante de mejores fármacos y tratamientos, ya que el tratamiento actual puede tener un impacto limitado sobre el deterioro progresivo de la función del riñón y los pacientes todavía progresan hasta terapia de sustitución renal, diálisis o trasplante renal.

La hiperlipidemia es una complicación importante de la nefropatía diabética y es un determinante de la progresión del trastorno renal en diabetes. La hiperlipidemia es un factor patógeno de la nefropatía diabética y los estudios clínicos que implican intervenciones terapéuticas para hiperlipidemia sugieren la importancia de este enfoque en al menos ralentizar la progresión del trastorno renal diabético (Rosario y Prabhakar (2006), Current Diabetes Reports, 6: 455-462). Por lo tanto, existe una necesidad de procedimientos y compuestos para modular los niveles de lípidos en sangre y, más particularmente, reducir los niveles de niveles de lípidos en suero dañinos, especialmente colesterol y triglicéridos en pacientes diabéticos. Sumario de la Invención

La presente invención se dirige a la reivindicación 1.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir o tratar la nefropatía diabética en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho sujeto no tiene amiloidosis.

La invención también se refiere a un procedimiento para tratar la nefropatía diabética en un sujeto que incluye administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica.

En otra realización, la invención se refiere a un procedimiento para prevenir o retrasar la progresión hasta insuficiencia renal terminal (ESRF)/diálisis en un sujeto que tiene nefropatía diabética. El procedimiento incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de tal forma que se retrasa o previene la progresión hasta ESRF/diálisis.

En otra realización, la invención se refiere a un procedimiento para prevenir o retrasar el tiempo hasta la duplicación de la creatinina en suero en un sujeto que tiene nefropatía diabética. El procedimiento incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de tal forma que se retrasa o previene el tiempo hasta la duplicación de la creatinina en suero.

En otra realización más, la invención se refiere a un procedimiento para prevenir o retrasar el tiempo hasta al menos una disminución del 50% en el aclaramiento de creatinina en un sujeto que tiene nefropatía diabética. El procedimiento incluye administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de tal forma que se retrasa o previene el tiempo hasta al menos una disminución del 50% en el aclaramiento de creatinina.

En otra realización más, la invención se refiere a un procedimiento para reducir la velocidad de la progresión del trastorno renal medida por la pendiente del aclaramiento de creatinina en un sujeto que tiene nefropatía diabética: el procedimiento incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de tal forma que se reduce la velocidad de progresión del trastorno renal.

En otra realización, la invención se refiere a un procedimiento para estabilizar o reducir la proteinuria y/o albuminuria en un sujeto que tiene nefropatía diabética. El procedimiento incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 1,3propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de tal forma que se estabiliza o reduce la proteinuria y/o albuminuria en dicho sujeto.

En otra realización más, la invención se refiere a un procedimiento para estabilizar la función renal o retrasar la progresión del trastorno renal en un sujeto que tiene nefropatía diabética. El procedimiento incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica, de tal forma que se estabiliza la función renal o se retrasa la progresión del trastorno renal.

La invención también está relacionada con una composición farmacéutica para tratar nefropatía diabética, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 1,3propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica. Descripción de los Dibujos

La Figura 1 es un gráfico de líneas que muestra la dosis diaria de ácido 1,3

propanodisulfónico administrado a ratas Zucker macho diabéticas obesas a lo largo de

un periodo de 60 días, de acuerdo con el Ejemplo 11.

La Figura 2A es un gráfico de líneas que muestra el aclaramiento de creatinina corregido para ratas Zucker macho diabéticas obesas saciadas de control y tratadas, a lo largo de un periodo de 8 semanas, de acuerdo con el Ejemplo 11. La Figura 2B es un gráfico de barras que muestra el aclaramiento de creatinina corregido para ratas Zucker macho diabéticas obesas saciadas de control y tratadas en la semana 8. La Figura 3A es un gráfico de líneas que muestra los triglicéridos en suero medidos en ratas Zucker macho diabéticas obesas saciadas de control y tratadas, a lo largo de un periodo de 8 semanas, de acuerdo con el Ejemplo 11. La Figura 3B es un gráfico de barras que muestra los triglicéridos en suero medidos para ratas Zucker macho diabéticas obesas saciadas de control y tratadas en la semana 8. La Figura 4A es un gráfico de líneas que muestra el aclaramiento de ácido úrico en ratas Zucker macho diabéticas obesas saciadas de control y tratadas, a lo largo de un periodo de 8 semanas, de acuerdo con el Ejemplo 11. La Figura 4B es un gráfico de barras que muestra el aclaramiento de ácido úrico en ratas Zucker macho diabéticas obesas saciadas de control y tratadas en la semana 8.

Descripción Detallada de la Invención

La presente invención se refiere a la reivindicación 1. La expresión “trastorno renal”, “enfermedad renal”o“enfermedad del riñón” significa cualquier alteración en la fisiología y función normales del riñón. Esto puede producirse por una amplia diversidad de afecciones y acontecimientos agudos y crónicos, que incluyen lesión física, química o biológica, agresión, traumatismo o enfermedad, tal como, por ejemplo, hipertensión, diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, lupus, anemia falciforme y diversas enfermedades inflamatorias, infecciosas y autoinmunes, nefropatías asociadas a VIH, etc. Esta expresión incluye enfermedades y afecciones tales como trasplante de riñón, nefropatía; enfermedad crónica del riñón (CKD); Glomerulonefritis; enfermedades hereditarias tales como enfermedad de riñón poliquístico; nefromegalia (hipertrofia extrema de uno o ambos riñones); síndrome nefrótico; enfermedad renal terminal (ESRD); insuficiencia renal aguda y crónica; enfermedad intersticial; nefritis; esclerosis, una induración o endurecimiento de los tejidos y/o vasos que se produce por causas que incluyen, por ejemplo, inflamación debido a enfermedad o lesión; fibrosis y cicatrización renal; trastornos proliferativos asociados a renales; y otras afecciones nefrógenas primarias o secundarias. La fibrosis asociada a diálisis después de la insuficiencia del riñón y la colocación de catéter, por ejemplo, fibrosis de acceso peritoneal y vascular, también está incluida.

De acuerdo con la presente invención, el trastorno renal o la enfermedad del riñón es

nefropatía diabética. El término “nefropatía” se refiere específicamente a un trastorno o enfermedad en la que hay presencia de proteínas (es decir, proteinuria) en la orina de un sujeto y/o presencia de insuficiencia renal.

La nefropatía diabética es una patología clínicamente bien definida caracterizada por proteinuria, hipertensión, edema e insuficiencia renal. Los aspectos característicos de la nefropatía diabética incluyen glomeruloesclerosis, modificación de la estructura vascular y enfermedad tubulointersticial. La primera prueba clínica de la nefropatía diabética es con frecuencia la presencia de albuminuria en la orina, por ejemplo, microalbuminuria o macroalbuminuria.

La nefropatía diabética se caracteriza típicamente por lo siguiente: 1) glomeruloesclerosis, 2) modificación de la estructura vascular, principalmente en las arteriolas pequeñas y 3) enfermedad tubulointersticial. El aspecto más característico de la nefropatía diabética es la lesión glomerular, detectable por el aumento del mesangio y por el engrosamiento de la membrana basal, que con frecuencia parece una cicatrización difusa de todo el glomérulo. La primera prueba clínica de la nefropatía diabética es la presencia de albuminuria o proteinuria. Se hace referencia a microalbuminuria cuando la cantidad de albúmina en la orina es menor de o igual a < 300 mg/día y proteinuria cuando la cantidad total de proteína en la orina es mayor de 1 g/día. La prevención, reducción o eliminación de los síntomas o las complicaciones de nefropatía asociada a VIH en el contexto de la presente invención se refiere a: prevención de nefropatía asociada a VIH antes de que tenga lugar (por ejemplo, si el tratamiento comienza con la manifestación de las indicaciones clínicas iniciales de VIH, tales como disminución de las células que llevan CD4), la eliminación de NAVIH establecida por completo (determinado, por ejemplo, por el retorno de los parámetros de las funciones renales a la normalidad) o reducción de los síntomas indeseados de la enfermedad manifestados por la disminución en la gravedad de una afección existente de NAVIH. La reducción de los síntomas indeseados se puede determinar, por ejemplo, mediante la mejora en la función renal en comparación con la función antes del tratamiento. Tal premediación puede ser evidente en un retraso en la aparición de la insuficiencia renal (incluyendo diálisis o trasplante) o una disminución de la velocidad del deterioro de las funciones renales determinada, por ejemplo, por la ralentización de la velocidad del aumento de proteinuria o ralentización de la velocidad del incremento de la creatinina en suero o por la disminución en el parámetro del aclaramiento de creatinina o GFR) o disminución en al menos un síntoma o complicación provocada por NAVIH incluyendo tasa de hospitalización o mortalidad.

La presente invención se refiere al tratamiento de nefropatía diabética mediante la administración de ácido 1,3-propanodisulfónico, que puede dar como resultado función mejorada del riñón. En una realización, la administración de ácido 1,3-propanodisulfónico puede dar como resultado la disminución de la excreción urinaria de albúmina. En otra realización, la administración de ácido 1,3-propanodisulfónico puede dar como resultado el aclaramiento de creatinina y/o aclaramiento de ácido úrico aumentado.

En una realización, el ácido 1,3-propanodisulfónico y/o sal sódica de ácido 1,3propanodisulfónico se administra al sujeto.

El término “sujeto” incluye organismos vivos en los que puede tener lugar la nefropatía diabética o que son susceptibles a nefropatía diabética. El término “sujeto” incluye animales (por ejemplo, mamíferos, por ejemplo, gatos, perros, caballos, cerdos, vacas, cabras, ovejas, roedores, por ejemplo, ratones o ratas, conejos, ardillas, osos, primates (por ejemplo, chimpancés, monos, gorilas y seres humanos)) así como pollos, patos, patos de Pekín, gansos y especies transgénicas de los mismos. Preferentemente, el sujeto es un mamífero. Más preferentemente, el sujeto es un ser humano.

En algunas realizaciones, el sujeto puede estar padeciendo un trastorno tal como, por ejemplo, diabetes, VIH, enfermedad renal progresiva avanzada y enfermedad renal fibrótica y/o cualquiera de las enfermedades/trastornos descritos en el presente documento. En un aspecto, el sujeto no tiene amiloidosis. En un aspecto, el sujeto no tiene amiloidosis de Amiloide A (AA). En otra realización, el sujeto tiene amiloidosis. En otra realización, el sujeto tiene amiloidosis de Amiloide A (AA).

En algunas realizaciones, la nefropatía diabética no está relacionada con amiloide y el sujeto puede tener o no amiloidosis (por ejemplo, amiloidosis AA o amiloidosis relacionada con IAPP). En una realización particular, el sujeto no tiene amiloidosis (por ejemplo, amiloidosis AA

o amiloidosis relacionada con IAPP). En una realización particular, el sujeto no tiene amiloidosis AA. En una realización particular, el sujeto no tiene amiloidosis relacionada con IAPP. En algunas realizaciones, el sujeto puede mostrar proteinuria (por ejemplo, microalbuminuria o macroalbuminuria). En algunas realizaciones, el sujeto puede tener riñones que se han convertido en menos capaces de aclarar toxinas de la sangre, tales como urea, ácido úrico y creatinina. En algunas realizaciones, los procedimientos, compuestos o composiciones de la invención son eficaces para ralentizar el deterioro en el aclaramiento de creatinina de un paciente en al menos 0,5, 1, 2, 5, 10, 15 ó 20 ml/min/1,73 m2/año. En algunas realizaciones, los procedimientos, compuestos o composiciones de la invención son eficaces para estabilizar el aclaramiento de ácido úrico de un paciente en al menos 1, 2, 5, 10, 15 ó 20 mg/dl.

Típicamente, una tasa de filtración glomerular (GFR) normal en seres humanos es de aproximadamente 100 a aproximadamente 140 ml/min. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano que tiene nefropatía avanzada (es decir, una GFR inferior a 75 ml/min). En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano que tiene ESRD (es decir, una GRF de menos de 10 ml/min). En algunas realizaciones, los compuestos o las composiciones de la invención son eficaces para aumentar el valor de GFR de un paciente en al menos 1, 5, 10, 15, 20 ó 25 ml/min o más.

En algunas reivindicaciones, el sujeto está en riesgo de, o se le ha diagnosticado, una enfermedad del riñón. En diversas realizaciones, el sujeto es un paciente humano que tiene o que está progresando hacia enfermedad del riñón de estadio I, enfermedad del riñón de estadio II, enfermedad del riñón de estadio III, enfermedad del riñón de estadio IV o enfermedad del riñón de estadio V. En algunas realizaciones, los procedimientos, compuestos

o composiciones de la invención son eficaces para estabilizar o mejorar la enfermedad del riñón del paciente ((por ejemplo, de estadio V a estadio IV, o de estadio IV a estadio III, o de estadio III a estadio II o de estadio II a estadio I).

En algunas realizaciones, el sujeto está en riesgo de, o se le ha diagnosticado, proteinuria. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano que produce menos de aproximadamente 300 mg/día de proteína en su orina. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano que produce más de aproximadamente 1 g/día de proteína en su orina. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano que tiene microalbuminuria. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano con una cantidad de albúmina en la orina que supera 200 µg/min. En algunas realizaciones, los procedimientos, compuestos o composiciones de la invención son eficaces para disminuir la albuminuria del paciente en al menos 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 µg/min o más.

En algunas realizaciones, el sujeto está en riesgo de, o se le ha diagnosticado, hipertensión o presión sanguínea elevada. Existe con frecuencia una fuerte correlación entre la hipertensión y enfermedades del riñón, tales como nefropatía, particularmente nefropatía diabética. Los individuos con una mala función del riñón muestran con frecuencia hipertensión. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano hipertensivo que tiene una presión sistólica de 140 mg Hg o superior y/o una presión diastólica de 90 mm Hg o superior. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano prehipertensivo que tiene una presión sistólica de aproximadamente 120-139 mm Hg o superior y/o una presión diastólica de 80-89 mm Hg o superior. En algunas realizaciones, los procedimientos, compuestos o composiciones de la invención son eficaces para disminuir la presión sanguínea sistólica y/o diastólica del paciente en al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 9, 10 mm Hg o más.

En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano hiperlipidémico. En algunas realizaciones, los niveles de lípidos en la sangre son demasiado elevados y las composiciones de la invención se administran a un paciente para restaurar los niveles normales. Los niveles normales de lípidos se describen en tratados médicos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los niveles en sangre recomendados de LDL, HDL, triglicéridos libres y otros parámetros relacionados con el metabolismos de los lípidos se pueden encontrar en la página web de la Asociación Estadounidense del Corazón y la del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (véase http://www.americanheart.org/ y http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/, respectivamente). En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano hipercolesterolémico que tiene un nivel de colesterol LDL en plasma superior a 100 mg/dl y/o un nivel de colesterol HDL en plasma de 40 mg/dl o inferior. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano hipertrigliceridémico que tiene un nivel de triglicéridos en plasma límite-alto de 150 a 199 mg/dl o un nivel de triglicéridos en plasma alto de 200 a 499 mg/dl o un nivel de triglicéridos en plasma muy alto de 500 mg/dl o superior. Estos niveles están basados en la medición en condiciones de ayunas. Los triglicéridos elevados se encuentran frecuentemente en asociación con enfermedades del riñón y nefropatía, particularmente nefropatía diabética. En algunas realizaciones, los procedimientos, compuestos o composiciones de la invención son eficaces para disminuir el nivel de colesterol LDL del paciente y el nivel de triglicéridos en plasma en al menos 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 mg/dl o más. En algunas realizaciones, los procedimientos, compuestos o composiciones de la invención son eficaces para aumentar el nivel de colesterol HDL y/o el nivel de triglicéridos en plasma del paciente en al menos 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 mg/dl o más. Un ejemplo de tratamiento exitoso de hipercolesterolemia de acuerdo con la invención está enfocado a disminuir los niveles de colesterol en suero humano a menos de 5,0 mmol/l.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene sobrepeso o es obeso. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano obeso que tiene un índice de masa corporal (IMC) de aproximadamente 25 a 30 (grado 1) o un IMC de 30-40 (grado 2) o un IMC superior a 40 (grado 3). En algunas realizaciones, los procedimientos, compuestos o composiciones de la invención son eficaces para reducir el índice de masa corporal del paciente de un valor de 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o más. En algunas realizaciones, los procedimientos, compuestos

o composiciones de la invención son eficaces para mejorar el grado de IMC del paciente (por ejemplo, de grado 3 a grado 2 o de grado 2 a grado 1).

En algunas realizaciones, el sujeto está en riesgo o se le ha diagnosticado síndrome metabólico (o síndrome X). En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano con presencia de tres o más de estos componentes: triglicéridos en suero elevados (más de 150 mg/dl), HDL bajo (menos de 40 mg/dl para hombres y menos de 50 mg/dl para mujeres), circunferencia de la cintura aumentada (más de 102 cm en hombres y más de 88 cm en mujeres), presión sanguínea elevada y glucosa en plasma en ayunas elevada 100 mg/dl. En algunas realizaciones, los procedimientos, compuestos o composiciones de la invención son eficaces para perder uno cualquiera de los componentes que se han mencionado anteriormente del síndrome X.

En algunas realizaciones, el sujeto está en riesgo o se le ha diagnosticado diabetes. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano con diabetes de tipo 2. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano con diabetes de tipo 1.

En algunas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto en una composición farmacéutica que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el procedimiento incluye administrar por vía oral la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el procedimiento incluye administrar por vía intravenosa la composición farmacéutica.

Las expresiones “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” se usan de forma intercambiable en el presente documento y se refieren a la cantidad del compuesto reivindicado que es eficaz para tratar un sujeto para nefropatía diabética. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede variar en base al trastorno o los trastornos particulares que padece el sujeto, la edad, peso y el estilo de vida de un sujeto particular. Además, la cantidad terapéuticamente eficaz puede depender de los parámetros sanguíneos del sujeto (por ejemplo, perfil de lípidos), la gravedad de la patología, función de los órganos, función del riñón

o enfermedad o complicaciones subyacentes.

Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 1,3-propanodisulfónico puede estar entre aproximadamente 100 y 4000 mg diarios. Los compuestos de la invención se pueden fabricar en comprimidos, píldoras o cápsulas con dosificaciones de 200 mg, 400 mg u 800 mg o 1200 mg o 1800 mg del compuesto de la invención. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser 400 mg BID, 800 mg BID, 1200 mg, 1600 mg, 2400 mg o 3600 mg BID. BID significa dos veces al día. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz está enfocada a obtener niveles en suero en pacientes humanos que se corresponden a al menos 1, 5, 10, 25, 50, 75 ó 100 µg/ml. Como se usa en el presente documento, “prevenir” o “prevención” tiene por objeto referirse a al menos la reducción de la probabilidad de riesgo de (o susceptibilidad a) adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, que causa que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad). En algunas realizaciones, el sujeto candidato para tratamiento preventivo es un paciente en riesgo de, un paciente al que se ha diagnosticado, o que está progresando hacia un trastorno renal, una complicación de trastorno renal, una enfermedad vascular o una cardiovascular, diabetes, obesidad y similares. Los parámetros biológicos y fisiológicos para identificar tales pacientes se proporcionan en el presente documento y también se conocen bien por los médicos.

Los términos “tratamiento” o “tratar” un sujeto incluyen la aplicación o administración de un compuesto de la invención a un sujeto (o aplicación o administración de un compuesto de la invención a una célula o tejido de un sujeto) con el fin de estabilizar, curar, cicatrizar, aliviar, calmar, alterar, remediar, dejar de empeorar, mitigar, mejorar o afectar a la enfermedad o afección, el síntoma de la enfermedad o afección o el riesgo de (o susceptibilidad a) la enfermedad o afección. El término “tratar” se refiere a cualquier índice de éxito en el tratamiento o mitigación de una lesión, patología o afección, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como moderación; remisión, disminución de la velocidad de empeoramiento; disminución de la gravedad de la enfermedad; estabilización; disminución de los síntomas o hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el sujeto; ralentización de la velocidad de degeneración o deterioro; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; o mejora del bienestar físico o mental del sujeto. Por ejemplo, la valoración cuantitativa de la función renal y los parámetros de disfunción renal se conocen bien en la técnica y se proporcionan más adelante en el presente documento ejemplos de ensayos para la determinación de la función/disfunción renal e incluye evaluar al menos una función del riñón valorada usando parámetros biológicos y/o fisiológicos, tales como el nivel de creatinina en suero, la velocidad de aclaramiento de creatinina, la secreción de proteína urinaria durante 24 horas, la tasa de filtración glomerular, la proporción de albúmina creatinina urinaria, la velocidad de excreción de albúmina y la biopsia renal. En una realización, el término “tratar” puede incluir aumentar la expectativa de vida de un sujeto y/o retraso antes de que se requiera diálisis o trasplante de riñón.

El término “compuesto” incluye entidades químicas. El compuesto de la invención puede estar en fase sólida, líquida o gaseosa. El compuesto de la invención se identifica en el presente documento mediante su estructura química y/o nombre químico. Los compuestos, tal como se definen en el presente documento, pueden purificarse a partir de fuentes naturales, adquirirse en fuentes comerciales o sintetizarse químicamente usando técnicas reconocidas en la técnica.

En general, el compuesto de la presente invención se puede preparar mediante cualquier procedimiento convencional, usando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales que están disponibles de forma sencilla y/o que se pueden preparar convencionalmente. Más particularmente, el ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar mediante los procedimientos descritos en la patente de Estados Unidos Nº 5.643.562. Además, los compuestos de la invención también pueden existir en formas hidratadas y anhidras. Los hidratos del compuesto de fórmula (I) están incluidos como compuestos de fórmula (I). En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) es un monohidrato. En una realización, el compuesto de fórmula (I) comprende aproximadamente el 10% o menos, aproximadamente el 9% o menos, aproximadamente el 8% o menos, aproximadamente el 7% o menos, aproximadamente el 6% o menos, aproximadamente el 5% o menos, aproximadamente el 4%

o menos, aproximadamente el 3% o menos; aproximadamente 2% o menos, aproximadamente el 1% o menos, aproximadamente el 0,5% o menos, aproximadamente el 0,1% o menos en peso de agua. En otra realización, el compuesto de la invención comprende aproximadamente el 0,1% o más, aproximadamente el 0,5% o más, aproximadamente el 1% o más, aproximadamente el 2% o más, aproximadamente el 3% o más, aproximadamente el 4% o más, aproximadamente el 5% o más o aproximadamente el 6% o más en peso de agua.

Además, los compuestos de la invención pueden también incluir más de una forma polimorfa, estados hidratados, etc. Por ejemplo, una forma, la Forma I, se puede preparar mediante recristalización directa de un compuesto de la invención, por ejemplo, sal disódica de ácido 1,3-propanodisulfónico. El compuesto se precipita de solución con 16:1 de etanol:agua (v/v). El producto recristalizado se recupera en forma de un polvo blanco fino que después se seca a 65ºC durante 16 horas a 4 mm Hg. La forma no hidratada resultante tiene un contenido de humedad del 0,2% y una densidad aparente de 0,64 g/ml. En una realización adicional, el ácido 1,3-propanodisulfónico tiene un contenido de humedad de aproximadamente el 0,2%.

Además, otra forma, la Forma II, se puede preparar mediante recristalización directa de sal disódica de ácido 1,3-propanodisulfónico disponible en el mercado, de un modo similar a la Forma I. El compuesto se precipita de solución con 8:1 de etanol:agua (v/v). El producto recristalizado se recupera en forma de un sólido blanco que después se seca a 20-25ºC durante 16 horas a 4 mm Hg. La forma monohidratada resultante tiene un contenido de humedad de aproximadamente el 7% p/p y una densidad aparente de 0,46 g/ml. En una realización adicional, el ácido 1,3-propanodisulfónico tiene un contenido de humedad de aproximadamente el 7%.

La Forma I también se puede preparar a partir del polimorfo de la Forma II mediante calentamiento prolongado a presiones reducidas. En primer lugar, el polimorfo de Forma II (contenido de agua del 6,8%) se seca a 65ºC durante 16 horas al vacío a 4 mm Hg. Este secado inicial reduce el contenido de agua del polimorfo hidratado anteriormente hasta el 2,3%. Después de otras 24 horas a 65ºC, el contenido de humedad del polimorfo monohidratado anteriormente se reduce al 1%. El compuesto se convierte completamente en el polimorfo de Forma I solamente después de 48 horas adicionales de secado a 77ºC.

El compuesto de la presente invención contiene uno o más grupos funcionales ácidos y, por tanto, es capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. Una “sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable. Son deseables las sales de un compuesto que conservan o mejoran la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos y bases libres del compuesto precursor como se definen en el presente documento o que aprovechan una funcionalidad intrínsecamente básica, ácida o cargada en la molécula y que no es indeseable biológicamente o de otro modo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables también se describen, por ejemplo, en Berge y col., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977). Tales sales incluyen sales de adición de bases, formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor se sustituye por un ión metálico, incluyendo un ión de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio), un ión alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio, bario) u otros iones metálicos, tales como aluminio, cinc, hierro o similares; o se coordina con una base orgánica tal como amonio, etilamina, dietilamina, etilenodiamina, N,N’-dibenciletilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trialquilamina (por ejemplo, con un alquilo C1-C4), trometamina, Nmetilglucamina, piperazina, cloroprocaína, procaína, colina, lisina y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden sintetizar a partir del agente precursor que tiene un resto ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se preparan haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos agentes con una cantidad estequiométrica de la base apropiada en agua o en un disolvente orgánico o una mezcla de los dos. Las sales se pueden preparar in situ, durante el aislamiento

o purificación final del agente o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de ácido libre con la base correspondiente deseada y aislando la sal formada de este modo.

Todas las formas de ácido, sal y otras iónicas y no iónicas de los compuestos descritos están incluidas como compuestos de la invención. Por ejemplo, si un compuesto se muestra como un ácido en el presente documento, las formas de sal del compuesto también están incluidas. Asimismo, si un compuesto se muestra como una sal y las formas de ácido también están incluidas.

En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) no es una sal disódica de ácido 1,3-propanodisulfónico o ácido 1,3-propanodisulfónico.

En una realización adicional, los compuestos de la invención incluyen compuestos

desvelados en los documentos WO 94/22437, WO 96/28187 y WO 00/64420.

En una realización adicional, la composición o formulación no es como se describe en el Ejemplo 1. Composiciones Farmacéuticas

Un aspecto relacionado de la invención se refiere al uso de ácido 1,3propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, más preferentemente, la sal sódica del ácido 1,3-propanodisulfónico en la fabricación de un medicamento para su uso: en prevenir o tratar nefropatía diabética. Como se usa en el presente documento, las expresiones “composición farmacéutica” y “medicamento” se usan de forma intercambiable.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden una cantidad eficaz de ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, más preferentemente, una sal sódica del ácido 1,3-propanodisulfónico.

Por consiguiente, en otra realización, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades eficaces de ácido 1,3-propanodisulfónico (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como procedimientos para el uso y fabricación de tales composiciones farmacéuticas.

Como se usa en el presente documento, la expresión “composición farmacéutica” se refiere a al menos un compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, con el que el compuesto se administra a un sujeto.

Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un diluyente, adyuvantes, excipiente o medio de soporte con el que se administra un compuesto. La expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a fármacos, medicamentos, ingredientes inertes, etc. que describe la expresión, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, irritación, respuesta alérgica y similares excesivas, en proporción a una relación razonable de beneficio/riesgo. Preferentemente se refiere a un compuesto o composición que está aprobado o que se puede aprobar por una agencia reguladora del gobierno Federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de Estados Unidos u otras farmacopeas generalmente reconocidas para su uso en animales y más particularmente en seres humanos.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar

o prevenir una enfermedad, es suficiente para realizar tal tratamiento o prevención de la enfermedad. Como se ha indicado anteriormente en el presente documento, la “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad; y la edad, peso, etc. del sujeto que necesita tratamiento.

El compuesto de la invención se puede formular antes de la administración en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos disponibles (por ejemplo, solicitud de patente de Estados Unidos Nº 2006/0252829. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se formulan en una administración adecuada (por vía oral, por vía parenteral, (IV, IM, depo-IM, SC y depo SC), por vía sublingual, por vía intranasal (inhalación), por vía intratecal, por vía tópica o por vía rectal). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación, cualquier medio de soporte o diluyente no inmunógeno farmacéutico adecuado para vías de administración oral, parenteral, nasal, a través de la mucosa, transdérmica, tópica, intratecal, rectal, intravascular (IV), intraarterial (IA), intramuscular (IM) y subcutánea (SC), tal como solución salina tamponada con fosfato (PBS). Además, la presente invención incluye tales compuestos que se han liofilizado y que se pueden reconstituir para formar formulaciones farmacéuticamente aceptables para la administración, tal como por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea. La administración también puede ser intradérmica o transdérmica.

El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede conseguir mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos se incluyen agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico o polialcoholes, tales como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede conseguir incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.

Preferentemente, el compuesto de la invención se puede administrar por vía oral. Las formulaciones de la presente invención incluyen las adecuadas para la administración oral. Las formulaciones pueden presentarse de forma oportuna en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica de farmacia. Los procedimientos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un diluyente inerte o un medio de soporte comestible asimilable) y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con medios de soporte líquidos o medios de soporte sólidos finalmente divididos o ambos y, después, si es necesario, conformando el producto. La cantidad del agente terapéutico en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal, que se obtendrá una dosificación adecuada.

Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas (por ejemplo, cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda), obleas, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, polvos, gránulos, miniesferas, grageas, por ejemplo, revestidas (por ejemplo, con revestimiento entérico) o no revestidas, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga) o como enjuagues bucales o similares, que contiene cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto en la presente invención como un principio activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como una embolada, electuario o pasta o incorporar directamente en la alimentación del sujeto. Además, en ciertas realizaciones, estas miniesferas se pueden formular para (a) proporcionar una liberación de fármaco instantánea o rápida (es decir, que no tienen revestimiento sobre las mismas); (b) estar revestidas, por ejemplo, para proporcionar una liberación de fármaco sostenida a lo largo del tiempo; o (c) estar revestidas con un revestimiento entérico para una mejor tolerabilidad gastrointestinal.

En formas de dosificación sólidas de la invención para la administración oral, el principio activo se mezcla con uno o más medios de soporte farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico o cualquiera de los siguientes: cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o ácido silícico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa o goma arábiga; humectantes, tales como glicerol; agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; agentes retardantes de solución, tales como parafina; aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes tales, como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las composiciones perorales incluyen típicamente soluciones, emulsiones, suspensiones líquidas y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones se conocen bien en la técnica. Los componentes típicos de medios de soporte para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, tragacanto y alginato sódico; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metil parabeno y benzoato sódico. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes saporíferos y colorantes que se han desvelado anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas (cuando son solubles en agua) o dispersiones estériles y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la composición tiene que ser estéril y tiene que ser fluida hasta el punto que exista la capacidad de administración con jeringa sencilla. Tiene que ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se tiene que conservar contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el agente terapéutico en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o con una combinación de los ingredientes que se han enumerado anteriormente, cuando se requiera, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el agente terapéutico en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos de los que se han enumerado anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación son secado al vacío y secado por congelación que proporciona un polvo del principio activo (es decir, el agente terapéutico) más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución filtrada a esterilidad previamente del mismo.

También se proporcionan formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración como un aerosol mediante inhalación. Estas formulaciones comprenden una solución o suspensión del compuesto deseado de cualquier Fórmula del presente documento o una pluralidad de partículas sólidas de tal compuesto o tales compuestos. La formulación deseada se puede colocar en una cámara pequeña y nebulizar. La nebulización se puede conseguir mediante aire comprimido o mediante energía ultrasónica para formar una pluralidad de gotas líquidas o partículas sólidas que comprenden los agentes o las sales. Las gotas líquidas o las partículas sólidas deben de tener un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrómetros. Las partículas sólidas se pueden obtener procesando el agente sólido de cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal del mismo, de cualquier modo apropiado conocido en la técnica, tal como mediante micronización. El tamaño de las partículas sólidas o gotas será, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micrómetros. A este respecto, están disponibles nebulizadores comerciales para conseguir este fin.

Una formulación farmacéutica adecuada para la administración como un aerosol puede estar en forma de un líquido, la formulación comprenderá un agente soluble en agua de cualquier Fórmula descrita en el presente documento, o una sal del mismo, en un medio de soporte que comprende agua. Puede estar presente un tensioactivo que disminuye la tensión superficial de la formulación de forma suficiente para dar como resultado la formación de gotas dentro del intervalo de tamaño deseado cuando se somete a nebulización.

Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar por vía tópica a un sujeto, por ejemplo, mediante la colocación directa sobre o pulverización de la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto o por vía transdérmica mediante un “parche”. Tales composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas pueden comprender una cantidad eficaz, habitualmente de al menos aproximadamente el 0,1% o incluso de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 5% de un agente de la invención. Los medios de soporte adecuados para la administración tópica permanecen típicamente en su lugar sobre la piel, una película continua y resisten a eliminarse por transpiración o inmersión en agua. Generalmente, el medio de soporte es de naturaleza orgánica y es capaz de tener dispersado o disuelto en el mismo el agente terapéutico. El medio de soporte puede incluir emolientes, emulsionantes, agentes espesantes, disolventes y similares farmacéuticamente aceptables.

Otras composiciones útiles para conseguir el suministro sistémico de los agentes sujeto incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones comprenden típicamente una o más sustancias de carga solubles, tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden estar incluidos antiapelmazantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saporíferos que se han desvelado anteriormente. El compuesto o los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía parenteral, por vía intraperitoneal, por vía intraespinal o por vía intracerebral. Para tales composiciones, el compuesto o los compuestos de la invención se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, esas preparaciones pueden contener un conservante para evitar el

crecimiento de microorganismos.

Para administrar el compuesto o los compuestos de la invención mediante una administración diferente de la parenteral, puede ser útil revestir el compuesto o los compuestos con o coadministrar el compuesto o los compuestos con un material para evitar su inactivación. Por ejemplo, el compuesto o los compuestos de la invención se pueden administrar a un sujeto en un medio de soporte apropiado, por ejemplo, liposomas o un diluyente. Los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen solución salina y soluciones de tampón acuosas. Los liposomas incluyen emulsiones CGF de agua en aceite en agua así como liposomas convencionales.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden estar revestidas mediante procedimientos convencionales, típicamente con revestimientos dependientes del pH o del tiempo, de tal forma que el compuesto o los compuestos de la invención se liberan en proximidad de la localización deseada o en diversos momentos para prolongar la acción deseada. Tales formas de dosificación típicamente incluyen, pero sin limitación, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, etil celulosa, ceras y goma laca. Dosificación

Se entiende que las dosis apropiadas dependen de varios factores dentro del conocimiento del médico, veterinario o investigador experto habitual. La dosis o las dosis del compuesto o los compuestos de la invención variarán, por ejemplo, dependiendo de una diversidad de factores que incluyen la actividad del agente específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo y alimentación del sujeto, el momento de la administración, la vía de administración, la velocidad de excreción y cualquier combinación de fármaco, si es aplicable, el efecto que el facultativo desea que el compuesto tenga sobre el sujeto y las propiedades de los compuestos (por ejemplo, biodisponibilidad, estabilidad, potencia, toxicidad, etc.). Tales dosis apropiadas pueden determinarse usando cualquier ensayo disponible incluyendo los ensayos descritos en el presente documento. Cuando uno o más de los compuestos de la invención se tienen que administrar a seres humanos, un médico puede, por ejemplo, prescribir una dosis relativamente baja en primer lugar, aumentando posteriormente la dosis hasta que se obtenga una respuesta apropiada.

Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención puede estar entre aproximadamente 100 y 4000 mg diarios. El compuesto de la invención puede fabricarse en comprimidos, píldoras o cápsulas con dosificaciones de 200 mg, 400 mg u 800 mg, o 1200 mg, o 1800 mg o 2400 mg del compuesto de la invención. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser 400 mg BID, 800 mg BID, 1200 mg, 1600 mg, 2400 mg o 3600 mg BID. BID significa dos veces al día. En algunas realizaciones, una cantidad terapéutica está enfocada a obtener niveles en suero en pacientes humanos que se corresponde a al menos 1, 5, 10, 25, 50, 75 ó 100 µg/ml.

Las dosis ilustrativas incluyen cantidades de miligramo o microgramo del compuesto por kilogramo de sujeto o peso de muestra (por ejemplo, de aproximadamente 1 miligramo por kilogramo a aproximadamente 200 miligramos por kilogramo, de aproximadamente 5 miligramos por kilogramo a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo, de aproximadamente 10 miligramos por kilogramo a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo). Las dosis ilustrativas adicionales incluyen dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg diarios, dos veces o tres veces al día o cantidades inferiores o superiores. Para la comparación, las dosis ilustrativas para Eprodisato (sal sódica de ácido 1,3-propanodisulfónico) para el tratamiento de amiloidosis AA es de aproximadamente 400 mg, 800 mg o 1200 mg BID (dos veces al día) en base al aclaramiento de creatinina del paciente. Véase también la solicitud de patente de Estados Unidos publicada Nº US 2006/0252829.

Generalmente es ventajoso formular composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión “forma de dosificación unitaria” se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéuticamente adecuado. En una realización, las composiciones de acuerdo con la invención se formulan en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, más preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, aún más preferentemente de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 800 mg del compuesto de acuerdo con la invención. Véase también la solicitud de patente de Estados Unidos publicada Nº US 2006/0252829. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención puede variar y están dictadas por y son directamente dependientes de (a) las características únicas del agente terapéutico y el efecto terapéutico particular a conseguir y (b) las limitaciones inherentes a la técnica de formar compuestos de tal agente terapéutico para el tratamiento de deposición de amiloide en sujetos.

La administración del compuesto y las composiciones de la presente invención a un sujeto a tratar se puede realizar usando procedimientos conocidos, a dosificaciones y durante periodos de tiempo eficaces para conseguir un fin deseado (prevención o tratamiento de nefropatía diabética). Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis se puede reducir proporcionalmente cuando esté indicado por las exigencias de la situación terapéutica.

En una realización, el compuesto o los compuestos de la invención se administran a una dosificación terapéuticamente eficaz suficiente para afectar, impactar y/o modificar positivamente un parámetro de la función del riñón tal como albuminuria, proteinuria, aclaramiento de creatinina, aclaramiento de urea. En otra realización, el compuesto o los compuestos de la invención se administran a una dosificación terapéuticamente eficaz suficiente para afectar, impactar y/o modificar positivamente los niveles en sangre circulante y/o proporción de triglicéridos, colesterol, colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDLC), colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (VLDLC), colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDLC), colesterol de tipo proteína de densidad intermedia, lipoproteína de baja densidad (LDL), lipoproteína de alta densidad (HDL) y ácidos grasos libres.

Cuando se hace referencia a un efecto, impacto y/o modificación positiva de un parámetro de la función del riñón o niveles en sangre circulante, una dosificación “terapéuticamente eficaz” se refiere a una modificación (por ejemplo, ralentización del deterioro de la función renal, disminución de los niveles de lípidos dañinos circulantes), por ejemplo, de al menos aproximadamente el 1%, o al menos aproximadamente el 5%, o al menos aproximadamente el 10%, o al menos aproximadamente el 20%, o al menos aproximadamente el 40%, o al menos aproximadamente el 50%, o al menos el 60% o al menos el 75% o incluso al menos aproximadamente el 100% o más con respecto a sujetos no tratados. Co-administración

El procedimiento de tratamiento de la presente invención también puede incluir la coadministración de ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con la administración de otro agente terapéuticamente eficaz para la prevención o tratamiento de un trastorno o complicación renal, nefropatía (por ejemplo, nefropatía diabética), diabetes, dislipidemia, hipertensión y/u obesidad.

En una realización, el compuesto de la invención se usa en combinación con al menos un compuesto conocido adicional que se está usando actualmente o que se está desarrollando para prevenir o tratar diabetes. Los ejemplos de tales compuestos conocidos incluyen fármacos antidiabéticos comunes, tales como sulfonilureas (por ejemplo, glicazida, glipizida), metformina, glitazonas (por ejemplo, rosiglutazona, pioglitazona), agentes de liberación de glucosa prandial (por ejemplo, repaglilnida, nateglinida) y acarbosa.

En una realización, el compuesto de la invención se usa en combinación con al menos

un compuesto conocido adicional que se está usando actualmente o que se está desarrollando para prevenir o tratar nefropatía diabética o un trastorno o complicación asociada. Los ejemplos de tales compuestos conocidos incluyen: fármacos inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril (Capoten®), enalapril (Innovace®), fosinopril (Staril®), lisinopril (Zestril®), perindopril (Coversyl®) quinapril (Accupro®), trandanalopril (Gopten®), lotensina, moexipril, ramipril); bloqueantes de RAS; bloqueantes del receptor de angiotensina (ARB) (por ejemplo, Olmesartán, Irbesartán, Losartán, Valsartán, candesartán, eprosartán, telmisartán, etc); inhibidores de proteína quinasa C (PKC) (por ejemplo, ruboxistaurina); inhibidores de las rutas dependientes de AGE (por ejemplo, aminoguanidina, ALT-946, pirodoxamina (pirodorina), OPB-9295, alagebrium), agentes antiinflamatorios (por ejemplo, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, micofenolato mofetilo, mizoribina, pentoxifilina), GAG (por ejemplo, sulodexida (documento US 5.496.807)); piridoxamina (documento US 7.030.146); antagonistas de endotelina (por ejemplo, SPP 301), inhibidores de la COX-2, antagonistas de PAR-γ y otros compuestos como amifostina (usada para nefropatía por cisplatino), captopril (usado para nefropatía diabética), ciclofosfamida (usada para nefropatía membranosa idiopática), tiosulfato sódico (usada para nefropatía por cisplatino), tranilast, etc. (Williams y Tuttle (2005), Advances in Chronic Kidney Disease, 12 (2): 212-222; Giunti y col. (2006), Minerva Medica, 97: 241-62).

Adicionalmente, los procedimientos de la invención también pueden incluir la coadministración de al menos un agente terapéutico adicional para el tratamiento de otra enfermedad directa o indirectamente relacionada con diabetes y/o complicaciones de trastorno renal, incluyendo: dislipidemia, hipertensión, obesidad, neuropatía y/o retinopatía, etc. Los ejemplos adicionales de agentes que se pueden co-administrar con el compuesto de acuerdo con la invención son corticosteroides; medicaciones inmunosupresoras; antibióticos; medicaciones antihipertensivas y diuréticas (tales como inhibidores de ACE); agentes de disminución de lípidos, tales como resinas secuestrantes biliares, colestiramina, colestipol, ácido nicotínico y más particularmente fármacos y medicaciones usados para reducir colesterol y triglicéridos (por ejemplo, fibratos (por ejemplo, Gemfibrozil®) e inhibidores de HMG-CoA, tales como Lovastatin®, Atorvastatin®, Fluvastatin®, Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravachol®, Pravastatin®, Simvastatin®, Zocor®, Cerivastatin®, etc.); compuestos que inhiben la absorción intestinal de lípidos (por ejemplo, ezetimidina); ácido nicotínico; y Vitamina

D.

Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere a procedimientos del tratamiento terapéutico concomitante de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un primer agente y un segundo agente, en los que dicho agente es ácido 1,3-propanodisulfónico y el segundo agente es para la prevención o el tratamiento de trastornos renales, nefropatías, nefropatía diabética, diabetes, hipertensión, hiperlipidemias u obesidad.

La invención también se refiere al uso de ácido 1,3-propanodisulfónico y al menos un segundo agente seleccionado entre los compuestos para la prevención o el tratamiento de trastornos renales, nefropatías, nefropatía diabética, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia u obesidad, para la fabricación de un medicamento o kit de medicamentos para el tratamiento terapéutico concomitante o la profilaxis de nefropatía diabética.

Como se usa en el presente documento, el término “concomitante” como en la frase “tratamiento terapéutico concomitante” incluye administrar un primer agente en presencia de un segundo agente. Un procedimiento de tratamiento terapéutico concomitante incluye procedimientos en los que el primer, segundo, tercer agente o agentes adicionales se coadministran. Un procedimiento de tratamiento terapéutico concomitante también incluye procedimientos en los que el primer agente o los adicionales se administran en presencia de un segundo agente o agentes adicionales, en el que el segundo agente o agentes adicionales, por ejemplo, se pueden haber administrado previamente. Un procedimiento de tratamiento terapéutico concomitante se puede realizar por etapas mediante diferentes actores. Por ejemplo, un actor puede administrar a un sujeto un primer agente y un segundo actor puede administrar al sujeto un segundo agente y las etapas de administración se pueden realizar al mismo tiempo, o prácticamente al mismo tiempo, o en momentos distantes, siempre que el primer agente (y/o los agentes adicionales) estén después de la administración en presencia del segundo agente (y/o agentes adicionales). El actor y el sujeto pueden ser la misma entidad (por ejemplo, un ser humano). Preferentemente, el primer agente es ácido 1,3propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal disódica. El segundo agente se puede seleccionar de la lista de compuestos que se han proporcionado anteriormente en el presente documento.

Por consiguiente, la invención también proporciona un procedimiento para prevenir, reducir o eliminar un síntoma o una complicación de nefropatía diabética o complicación directa

o indirectamente relacionada con la misma. El procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesita una primera composición farmacéutica que comprende al menos el compuesto de la invención y una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más principios activos adicionales, en el que todos los principios activos se administran en una cantidad suficiente para inhibir, reducir o eliminar uno o más síntomas o complicaciones de la enfermedad o afección a tratar. En un aspecto, la administración de la primera o segunda composición farmacéutica está separada temporalmente al menos aproximadamente dos minutos.

Kits

El compuesto de la invención se puede envasar como parte de un kit, que incluye opcionalmente un recipiente (por ejemplo, envoltorio, una caja, un vial, etc.). El kit se puede usar comercialmente de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento y puede incluir instrucciones para su uso en un procedimiento de la invención. Los componentes de kit adicionales pueden incluir ácidos, bases, agentes de tamponamiento, sales inorgánicas, disolventes, antioxidantes, conservantes o quelantes de metal. Los componentes de kit adicionales están presentes como composiciones puras o como soluciones acuosas u orgánicas que incorporan uno o más componentes de kit adicionales. Cualquiera o todos los componentes del kit comprenden opcionalmente además tampones.

El compuesto de la invención puede administrarse o no a un paciente al mismo tiempo

o mediante la misma vía de administración. Por lo tanto, los procedimientos de la invención incluyen kits que, cuando se usan por el facultativo médico, pueden simplificar la administración de las cantidades apropiadas de dos o más principios activos a un paciente.

Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de al menos ácido 1,3-propanodisulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una forma de dosificación unitaria de al menos un principio activo adicional. Los ejemplos de principios activos adicionales que se pueden usar junto con los compuestos de acuerdo con la invención incluyen cualquiera de los compuestos que se pueden usar en combinación con el compuesto de la invención que se han enumerado anteriormente en el presente documento en la sección “Co-administración”.

Los kits de la invención pueden comprender además dispositivos que se usan para administrar los principios activos. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen jeringas, goteros, parches, inhaladores, enemas y dosificadores para la administración de formulaciones de supositorio.

Los kits de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más principios activos. Por ejemplo, si un principio activo se proporciona en una forma sólida que se tiene que reconstituir para la administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el que el principio activo se puede disolver para formar una solución estéril sin partículas que es adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitación, Inyección de Cloruro Sódico, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro Sódico e Inyección de Ringer Lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitación alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitación, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato bencílico.

Evaluación de la función renal y perfiles de lípidos

Para evaluar, valorar y/o confirmar la eficacia del procedimiento, compuesto y/o composiciones de la invención se pueden determinar mediciones seriadas de la función renal del sujeto.

La valoración cuantitativa de la función renal y los parámetros de la disfunción renal se conocen bien en la técnica y se pueden encontrar, por ejemplo, en Levey (Am J Kidney Dis. 1993, 22(I): 207-214). Los ejemplos de ensayos para la determinación de la función/disfunción renal son: nivel de creatinina en suero; velocidad de aclaramiento de creatinina; velocidad de aclaramiento de cistatina C, aclaramiento de creatinina urinaria durante 24 horas, secreción de proteína urinaria durante 24 horas; tasa de filtración glomerular (GFR); proporción de albúmina creatinina urinaria (ACR); velocidad de excreción de albúmina (AER); y biopsia renal.

El compuesto de la invención se puede ensayar para actividad en modelos animales. Los ejemplos de modelos animales de diabetes de tipo II y obesidad incluyen: el ratón Ob/Ob (modelo monogénico de obesidad, deficiente en leptina), el ratón db/db (modelo monogénico de obesidad, resistente a leptina), la rata Zucker (fa/fa) (modelo monogénico de obesidad, resistente a leptina), la rata Goto-Kakizaki, el ratón KK, el ratón NSY, la rata OLETF, la rata del desierto, la rata tratada con estreptozotocina alimentada con grasa, el ratón CBA/Ca, la rata Torri Diabética, el ratón obeso de Nueva Zelanda (véase Rees y Alcolado (2005), Diabet. Med. 22, 359-370).

Los modelos animales conocidos de nefropatía diabética de tipo II espontánea incluyen: la rata hipertensiva de forma espontánea/NIH-corpulenta (SHR/N-cp) (modelo de obesidad, diabetes de tipo 2 y nefropatía), la rata SHR/N-cp magra y la rata Wistar-Kyoto/NIH-corpulenta (WKY/N-cp) (ambas permiten la valoración del papel de hipertensión y obesidad en la patogenia de nefropatía diabética: las ratas SHR/N-cp tienen tolerancia anormal a la glucosa, hipertensión y desarrollan una enfermedad renal que recuerda a la nefropatía diabética humana, mientras que las ratas WKY/N-cp también son obesas y tienen hiperlipidemia, pero su control de glucosa es ligeramente peor que el de la rata SHR/N-cp) y la rata LA/N-cp (también lleva el gen de la obesidad y muestra hiperlipidemia) (véase Kimmel y col. (1992), Acta Diabetologica, Volumen 29 (3-4), 142-148.

Los expertos en la materia reconocerán o serán capaces de determinar usando no más que la experimentación rutinaria numerosos equivalentes a los procedimientos, realizaciones, reivindicaciones y ejemplos específicos descritos en el presente documento. Se considera que tales equivalentes pertenecen al ámbito de la presente invención y están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLOS

Los Ejemplos indicados en el presente documento a continuación proporcionan

5 formulaciones ilustrativas de ciertos compuestos representativos de la invención. También se proporcionan procedimientos ilustrativos para ensayar los compuestos de la invención para lesión renal y complicaciones relacionadas.

A menos que se indique de otro modo, todos los números que expresen cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, concentraciones, propiedades, etc. usados en la 10 memoria descriptiva y las reivindicaciones se tienen que entender como modificados en todos los casos mediante el término “aproximadamente”. Finalmente, cada parámetro numérico debe entenderse al menos a la luz de varios dígitos significativos descritos y aplicando técnicas de redondeo normales. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos indicados en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son 15 aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades que se busca obtener. A pesar de que los intervalos numéricos y los parámetros que indican el amplio ámbito de las realizaciones son aproximaciones, los valores numéricos indicados en los ejemplos específicos se describen tan precisamente como es posible. Sin embargo, cualquier valor numérico contiene inherentemente ciertos errores que se producen por variaciones en los experimentos,

20 mediciones de ensayo, análisis estadísticos, etc.

Ejemplo 1

Un ejemplo de una formulación de una cápsula de 400 mg de una sal disódica de ácido 1,3-propanodisulfónico se describe a continuación. Las cápsulas de 400 mg de sal disódica de ácido 1,3-propanodisulfónico se fabricaron 25 cargando cápsulas de gelatina dura opacas blancas Nº 0 con un polvo blanco que comprendía 400 mg de sal disódica de ácido 1,3-propanodisulfónico y 40 mg de excipientes.

Material en Bruto: Calidad Función Etiqueta (mg/unidad) %

Sal Disódica de Ácido 1,3-Propanodisulfónico (PDS): MHS* activo 400,0 90,9

Lactosa Monohidrato (316 Fast-Flo): NF diluyente 37,8 8,6

Estearato de Magnesio: NF lubricante 2,2 0,5

Sub-Total: 440,0 100,0

Cápsula de Gelatina Dura Nº 0: MHS* cápsula 96,0

Total: 536,0

*MHS -Patrón de Fábrica

Ejemplo 2:

Una composición farmacéutica se formula como se describe en el Ejemplo 1 con ácido 1,3 propanodisulfónico como el agente activo.

Ejemplo de referencia 3:

Una composición farmacéutica se formula como se describe en el Ejemplo 1 con ácido 1,2-etanodisulfónico como el agente activo. Ejemplo de referencia 4:

Una composición farmacéutica se formula como se describe en el Ejemplo 1 con 1,2etanodisulfonato sódico como el agente activo. Ejemplo de referencia 5:

Una composición farmacéutica se formula como se describe en el Ejemplo 1 con 1,2etanodiol bis(hidrógeno sulfato) como el principio activo. Ejemplo de referencia 6:

Una composición farmacéutica se formula como se describe en el Ejemplo 1 con una sal disódica de disulfato de 1,2-etanodiol como el agente activo. Ejemplo de referencia 7:

Una composición farmacéutica se formula como se describe en el Ejemplo 1 con 1,3propanodiol bis(hidrógeno sulfato) como el agente activo. Ejemplo de referencia 8:

Una composición farmacéutica se formula como se describe en el Ejemplo 1 con sal disódica de disulfato de 1,3-propanodiol como el agente activo. Ejemplo de referencia 9:

Una composición farmacéutica se formula como se describe en el Ejemplo 1 con ácido 2-sulfometil-1,4-butanodisulfónico como el agente activo. Ejemplo de referencia 10:

Una composición farmacéutica se formula como se describe en el Ejemplo 1 con sal trisódica de ácido 2-sulfometilbutano-1,4-disulfónico como el agente activo. Ejemplo 11: Estudio preventivo in vivo de la función renal

El compuesto Sal Disódica de Ácido 1,3-Propanodisulfónico (PDS) se seleccionó para un estudio preventivo de la función renal en el modo de rata Zucker (ZDF). Antecedentes

La nefropatía diabética (ND) es la causa más común de insuficiencia crónica del riñón y enfermedad renal terminal. Las pruebas crecientes sugieren que la dislipidemia, una afección observada de forma ubicua en diabetes, es un factor contribuyente independiente importante para la progresión de la ND.

Un modelo de estudio destacado para la ND es la rata Zucker Diabética Obesa (ZDF) endogámica. Dada una alimentación diabetógena, la rata ZDF imitará estrechamente la diabetes de aparición en adultez humana (Tipo 2) y complicaciones relacionadas que incluyen glomeruloesclerosis y lesión renal más tempranamente que cuando se alimentan con una alimentación normal (es decir, a las 14-18 semanas de edad). Además, la obesidad, hipertensión leve, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia en ayunas, tolerancia alterada a la glucosa e hiperinsulinemia son todos fenotipos importantes que aparecen en la rata ZDF. Objetivo

Esta investigación preclínica evalúa el papel y la eficacia de la Sal Disódica de Ácido 1,3-Propanodisulfónico (PDS) (Eprodisato Disódico) como un tratamiento preventivo para la ND y la fisiopatología relacionada en el modelo de rata ZDF. El resultado medido principal es la atenuación/inversión del deterioro del aclaramiento de creatinina y de proteinuria. El resultado medido secundario es el impacto sobre el estado metabólico en este modelo. Procedimientos

Treinta y dos ratas ZDF macho de 6 semanas de edad (Charles River, St. Constant, Canadá) se distribuyeron aleatoriamente en 2 grupos, Tratados (PDS; en solución de bebida de sacarosa al 1%) y de Control (solución de bebida de sacarosa al 1%) y se estudiaron durante un periodo de 8 semanas. La PDS se dio inicialmente con una dosis alta (promedio: 4270 mg/kg/día) durante la semana 1, seguido de una dosis baja intermedia (promedio: 592 mg/kg/día) durante las semanas 2-5 y finalmente se aumentó ligeramente durante las semanas 6-8 (Figura 1). Todas las ratas se alimentaron con una dieta diabetógena alta en sacarosa/alta en grasa (Harlan™ TD95217). El peso corporal, el consumo de alimento y de solución de bebida se midieron con una base diaria. Doce ratas de cada grupo se alojaron individualmente en jaulas metabólicas durante un periodo de 24 horas una vez por semana. Durante la semana 2, 3, 4 y 5, las ratas colocadas en jaulas metabólicas recibieron solución de bebida pero se dejaron en una condición de ayunas, mientras que durante las semanas 1, 3, 6, 7 y 8, a las ratas se les proporcionó un acceso ad libitum a alimento y solución de bebida. Al final de cada sesión de jaula metabólica se midió la producción de orina y se recogieron muestras de sangre y orina para cuantificar los niveles en suero y/u orina de PDS, creatinina, proteína, ácido úrico, triglicéridos, glucosa y electrolitos. Estas variables se usaron para calcular el aclaramiento de creatinina (CCr) y proteinuria y para evaluar el estado metabólico y de salud renal general. Resultados

Los resultados se presentan en las Figuras 1 a 4. Los resultados para cada punto de tiempo se representan como media ± DE. Se calculan las estadísticas de tendencia mediante mediciones ANOVA repetidas, considerándose p<0,02 estadísticamente significativo.

A los animales tratados se les dio diariamente una cantidad aumentada de PDS cuando avanzó el estudio (Figura 1).

Como se esperaba, el peso corporal de los animales aumentó a lo largo del estudio (con una ligera disminución al comienzo del estudio debido a diarrea) de aproximadamente 175 g a aproximadamente 500 g después de 60 días. No había ninguna diferencia significativa en el peso corporal de los animales tratados frente a los de control (datos no mostrados). Sin embargo, la salud global de los animales debe comprometerse de forma creciente cuando se desarrolla la nefropatía diabética a lo largo del periodo de ensayo.

El estudió encontró que la PDS se tolera bien a una dosis mayor ajustada en condición de saciedad. Para resultados obtenidos en la condición de saciedad, después de 8 semanas de tratamiento, la PDS disminuyó significativamente el grado de deterioro de CCr normalizada a lo largo del peso corporal (CCr/PC) frente a los animales de Control (p=0,012) (Figuras 2A y 2B) y redujo los niveles de triglicéridos en suero frente a los animales de control (p=0,0067) (Figura 3A y 3B). También había una tendencia en el efecto positivo de tratamiento con PDS para el aclaramiento de ácido úrico con una diferencia significativa en comparación con el grupo de control en la semana 8 (Figura 4A y 4B).

Aunque no se muestra, una evaluación preliminar de la masa del riñón de ratas eutanasiadas aproximadamente a las 9 semanas de tratamiento mostró que las ratas tratadas parecían tener una mayor masa de riñón que las ratas de control, sugiriendo que el tratamiento con PDS también puede ser beneficioso para conservar la integridad y la masa de los riñones en comparación con el control. Una evaluación preliminar de la masa de los ventrículos cardiacos mostró que las ratas tratadas parecían tener una masa ventricular ligeramente menor, sugiriendo que el tratamiento con PDS puede ser beneficioso para conservar la integridad del corazón y disminuir la hipertrofia ventricular, hiperplasia y/o cardiomiopatía en general. Estos fenómenos podrían estar relacionados con una disminución de la hipertensión, aunque esto no se midió en el estudio. No se detectó depósito de amiloide en los riñones de ningún grupo. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que la Sal Disódica de Ácido 1,3-Propanodisulfónico (PDS) protege la función renal, probado por la conservación de CCr/PC, mediante la reducción de los niveles en suero de ácido úrico y mediante la reducción de triglicéridos en suero, lo que puede contribuir independientemente a la prevención de la disfunción renal. Ejemplo 12: Tratamiento de pacientes humanos

Un paciente que requiere tratamiento para neuropatía diabética se trata con Sal Disódica de Ácido 1,3-Propanodisulfónico (PDS) (800 mg) dos veces al día. La dosis se ajusta por el médico (por ejemplo, se aumenta a 1200 mg o se disminuye a 400 mg) de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento medida por su función renal (por ejemplo, GFR, aclaramiento de creatinina, aclaramiento de ácido úrico, albuminuria, etc.).

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Claims

1.: Un compuesto para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno renal en un sujeto que lo necesita, en el que dicho compuesto es ácido 1,3-propanodisulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el trastorno renal es nefropatía diabética.

2.: El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el aclaramiento de creatinina y/o aclaramiento de ácido úrico está mejorado en el sujeto posteriormente a dicha administración.

3.: El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto es sal sódica de ácido 1,3-propanodisulfónico.

4.: El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto es sal disódica de ácido 1,3-propanodisulfónico.

5.: El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto no tiene amiloidosis.

6.: El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto no tiene amiloidosis AA.

7.: El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de nefropatía diabética, en el que el compuesto se selecciona entre ácido 1,3-propanodisulfónico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.