DE4004978A1 - Praeventive therapie fuer morbus alzheimer - Google Patents
Praeventive therapie fuer morbus alzheimerInfo
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Description
M. Alzheimer ist eine Altersdemenz, die mit der aktuellen Verän
derung in der Bevölkerungsstruktur stark im Zunehmen begriffen
ist. Die relativ langwierige, aber progressiv sich verschlimmern
de Krankheit wirft große soziale und finanzielle Probleme auf, da
die Patienten zu hilflosen Pflegefällen werden. Deshalb kommt
Präventivmaßnahmen gegen diese Krankheit ein hoher Stellenwert
zu.
Die Pathogenese von M. Alzheimer ist bislang nicht geklärt. Es
wurden verschiedene Hypothesen darüber aufgestellt. Eine For
schungsrichtung hat auf den möglichen Einfluß von Aluminium-Ionen
in diesem Zusammenhang hingewiesen (vgl. - D.R. Crapper McLachlan,
Aluminium and Alzheimer's Disease, Neurobiology of Aging 7 (1986)
S. 525 ff), andere sehen die Fehlsteuerung des cerebralen Gluco
se-Stoffwechsels als möglichen Auslöser der Erkrankung an (R.
Nitsch, Fehlsteuerungen im zerebralen Glukosestoffwechsel als mög
licher Auslöser der Demenz vom Alzheimer-Typ, in: Zugänge zu Ursa
chen, Klinik und Pharmakotherapie der Demenz vom Alzheimer Typ, S.
Hoyer ed. 1988, S. 25 ff).
Zwischen diesen beiden Hypothesen zur Pathogenese von M. Alzheimer
besteht ein Zusammenhang. Er ist dadurch gegeben, daß Al III-Ionen
lokal die cerebrale Glucose-Aufnahme zu stören vermögen, wenn es
ihnen gelingt, die natürlichen Abwehrmechanismen des Körpers zu
überwinden.
Der gesunde Organismus ist gegenüber dem ubiquitär vorkommenden
Aluminium durch zwei in ihrer Effizienz gestaffelte Abwehrsysteme
geschützt: durch das Eisen-Transportsystem, das auch Al III zur
renalen Eliminierung bringt, und durch die hohe Citratkonzentra
tion im Blutplasma (10-4 mol/l). Diese bewirkt, daß im Falle der
Überlastung des Eisentransportsystems im physiologischen Milieu
Aluminium-Ionen in Form des anionischen Citrat-Komplexes vorliegen
und als Anionen keine Lipid-Membran passieren können. Wenn aber
bei Ausfall des Eisentransportsystems gleichzeitig ein lokaler Ci
tratmangel auftritt, dann können Al III-Ionen eine fatale Wirkung
entfalten. Dies kann bei lokalen Störungen der Citrat-Nachliefe
rung aus dem Citronensäure-Zyklus der Fall sein.
Zum einen erhöhen sie die Durchlässigkeit der Blut-Hirnschranke
(W.A. Banks, A.J. Kastin, Aluminium induced Neurotoxicity: Altera
tions in Membrane Function at the Blood-Brain Barrier, Neuroscien
ce & Biobehavioral Reviews 13 (1989), S. 47 ff), zum anderen bloc
kieren sie die cerebrale Glucoseversorgung dadurch, daß sie den
Insulin-Receptor der Zellmembranen desaktivieren, der diesen Vor
gang steuert. Dieser wird normalerweise durch den Komplex von ATP
mit Mg++ oder Mn++ aktiviert. Al III-Ionen verdrängen diese zwei
wertigen Ionen vom ATP, da die Affinität des Aluminium-Komplexes
etwa 107mal größer ist.
Diese Effekte erklären den verminderten Glucose-Transport über die
Blut-Hirnschranke und über die neuronale Zellmembran hinweg (R.N.
Kalaria, S.T. Harik, Reduced Glucose Transporter at the Blood-
Brain Barrier and in Cerebral Cortex in Alzheimer's Disease, J. of
Neurochemistry 53 (1989) S. 1083ff). Gerade dort, wo im Gehirn viel
Energie verbraucht und im Citronensäure-Zyklus ATP erzeugt wird,
entsteht im Falle der unterbrochenen Glucose-Zufuhr eine Mangelsi
tuation an Citrat. Zusammen mit extracellulärem Citrat läßt dies
auch den Citrat-Aluminium-Komplex eindiffundieren. Die Metaboli
sierung des Liganden Citrat setzt Aluminium-Ionen frei, die dann
mit anderen, z. B. mit phosphathaltigen Gruppen komplexieren.
Als Präventiv-Maßnahme gegen das Eindringen von Aluminium-Ionen in
das Gehirn wurde die Verabreichung von Komplexbildern mit elektro
nenreichen Oxin-Strukturen in Form einer Vorstufe vorgeschlagen
(Patentantrag des NMI Reutlingen P 39 32 338.2 vom 26.9.89). Für
diese Chelatbildner liegt die Affinität zu Mg++ und Al3+ in der
gleichen Größenordnung wie diejenige von ATP oder nur wenig höher.
Damit mit möglichst niedrigen Dosierungen auszukommen ist, wären
Komplexbildner vorteilhaft, die zu Al3+ eine weit höhere Affinität
als ATP besitzen und somit dem natürlichen Eisentransportsystem
des Körpers näher kämen. Weiterhin war anzustreben, daß die Kom
plexbildner bzw. ihre Vorstufen in wäßrigem Milieu besser löslich
und in Form von Salzen einsetzbar sind, die mit dem Aluminium um
Bindungsstellen konkurrieren. Dadurch sollte die Metabolisierbar
keit der Medikamente in der Leber erleichtert werden.
Diese Problemstellungen werden erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß
bis-Hydroxy-Aromaten mit sauren Gruppen als Chelatbildner verwen
det werden. Sie können im aromatischen Ring Heteroatome tragen und
sind vorzugsweise mit anionischen Gruppen substituiert wie z. B.
Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat. Die nachbarständigen Hydroxyl
gruppen sind durch eine im Körper abspaltbare Schutzgruppe mas
kiert. Ein Kohlensäureester ist z. B. eine solche Schutzgruppe, die
hydrolytisch abgespalten werden kann. Vorzugsweise werden die Sub
stanzen in Form ihrer löslichen Mg-Salze verabreicht.
oder
oder
Sehr kleine therapeutisch wirksame Dosen werden dadurch möglich,
daß die Zahl der lokal verfügbaren Liganden durch die bewegliche
Kopplung mehrerer Chelatbildner auf mindestens 6 erhöht wird. Z. B.
A-y-A-y-A
mit
y=0 (CH₂CH₂O)n und macrocyclisch
n=1-10
y=0 (CH₂CH₂O)n und macrocyclisch
n=1-10
Die Substituenten x und y sind in ihrer Stellung an den Ringen
austauschbar.
x = Sulfonat-, Phosphat- oder Carboxylat-Gruppe.
x = Sulfonat-, Phosphat- oder Carboxylat-Gruppe.
Claims (7)
1. Verfahren zur Eliminierung von Aluminium-Ionen aus dem Orga
nismus, dadurch gekennzeichnet, daß synthetische Komplexbild
ner für Aluminium-Ionen verabreicht werden, deren Affinität
höher liegt als diejenige von ATP und Citrat.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Komplexbildner in Form nicht komplexierender Vorstufen verab
reicht werden und daß diese im Körper zu nierengängigen Wirk
stoffen umgewandelt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
zweizähnige Liganden verwendet werden - vorzugsweise benachbar
te Hydroxylgruppen an Aromaten oder Heteroaromaten - die als
Ester der Kohlensäure maskiert sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
die Komplexbildner-Vorstufen zusätzliche saure Gruppen enthal
ten und vorzugsweise in Form von Magnesiumsalzen verwendet wer
den.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
mehrere Liganden zur Absättigung der 6 Koordinationsstellen des
Aluminiums beweglich miteinander gekoppelt sind.
6. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 bis 5 für die präven
tive Therapie von M. Alzheimer.
7. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 bis 6 in Kombination
mit Therapeutika, die die cerebrale Durchblutung verbessern
und den cerebralen Citratbedarf befriedigen.
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
DE19904004978 DE4004978A1 (de) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | Praeventive therapie fuer morbus alzheimer |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19904004978 DE4004978A1 (de) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | Praeventive therapie fuer morbus alzheimer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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