DE60009791T2

DE60009791T2 - Feste pharmazeutische Zubereitung für die Dialyse sowie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE60009791T2
Application number: DE60009791T
Authority: DE
Inventors: Seigo Osaka-shi Kobira; Kazuyoshi Osaka-shi Harada
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 1999-06-07
Filing date: 2000-06-06
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2020-06-07
Also published as: EP1059083B1; EP1059083A2; US6489301B1; DE60009791D1; EP1059083A3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse und insbesondere ein festes Dialysekonzentrat zur Herstellung einer Dialyselösung, die Natriumhydrogencarbonat enthält, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Hintergrund der Erfindung
Bei der Durchführung der Hämodialyse an einem Patienten, der unter einer verringerten Leberfunktion leidet, wird das Blut des Patienten in einer künstlichen Niere gereinigt. Im Allgemeinen wird eine Dialyselösung in diese künstliche Niere perfundiert und über eine Dialysemembran mit dem Blut des Patienten in Kontakt gebracht, so dass Abfallstoffe in dem Blut in die Dialyselösung transferiert werden. Als eine solche Dialyselösung ist eine Acetat-Dialyselösung in weitem Umfang verwendet worden, diese ist aber kürzlich durch eine natriumhydrogencarbonat- (d. h. natriumbicarbonat-) haltige Dialyselösung ersetzt worden, welche unangenehme Symptome während der Dialyse dramatisch verringert.
Die Natriumbicarbonat enthaltende Dialyselösung wird üblicherweise aus zwei Arten von Dialyselösungen hergestellt, d. h. einer pharmazeutischen Zubereitung (im Weiteren als Zusammensetzung A bezeichnet), die Elektrolyte (d. h. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid und Natriumacetat) enthält, und einem Mittel zum Einstellen des pH (z. B. Essigsäure) und einer pharmazeutischen Zubereitung (im Weiteren als Zusammensetzung B bezeichnet), welche Natriumbicarbonat enthält. Diese Dialyselösungen können Zucker, wie Glucose, enthalten und können mit einer anderen pharmazeutischen Zubereitung, die Zucker enthält, vermischt werden.
Bisher wurden die Zusammensetzungen A und B in Form einer konzentrierten Lösung, die mit einer vorbestimmten Konzentration hergestellt wurde, vertrieben und von dem Verbraucher nach Verdünnung mit Wasser verwendet. Es sind jedoch zwar 300 1 Natriumhydrogencarbonat-Perfusionslösung für die Dialyse eines Patienten erforderlich und somit muss eine große Menge der konzentrierten Lösung verwendet und mit Wasser verdünnt werden, wenn eine Dialysebehandlung mit einer großen Anzahl an Patienten durchgeführt wird. Entsprechend gibt es seit kurzem viele Fälle, bei denen die Zusammensetzung B in Pulverform verwendet wird, um diejenigen zu entlasten, die die Dialyselösung herstellen, und um die Lagerkapazität zu verringern. In diesem Zusammenhang ist eine pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse entwickelt worden, die aus zwei Zusammensetzungen besteht, wovon eine eine pulverisierte Zusammensetzung A ist, während die andere üblicherweise eine pulverisierte Zusammensetzung B ist, und es ist auch eine feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse entwickelt worden, die aus allen Bestandteilen besteht, die für die Dialyse als eine Zusammensetzung erforderlich sind, nämlich ein granuliertes oder pulverisiertes festes Dialysekonzentrat.
Als Einzelzusammensetzung einer festen pharmazeutischen Zubereitung für die Dialyse sind solche offenbart, die erhalten werden, indem sämtliche für eine Dialyselösung erforderlichen Bestandteile in Form von Granulaten oder Pulvern gemischt werden, oder wesentliche Bestandteile auf einem kernbildenden Teilchen aufgebracht werden (japanisches Patent Nr. 2846883, japanisches Patent Nr. 2739898 und JP-A 10-259133). Diese pharmazeutischen Zubereitungen leiden jedoch unter dem Nachteil, dass diese Bestandteile, da Natriumbicarbonat, Calciumsalz und Magnesiumsalz direkt miteinander in Kontakt stehen, mit dem in dem Calciumsalz und dem Magnesiumsalz enthaltenen Kristallwasser oder mit Feuchtigkeit in der Luft unter Bildung schwer löslicher Salze reagieren. Zusätzlich besteht ein weiteres Problem dahingehend, dass bei dem direkten Kontakt von Natriumbicarbonat und Essigsäure diese Bestandteile miteinander unter Bildung von Kohlendioxid reagieren, mit dem Ergebnis, dass der pH der Dialyselösung nicht innerhalb eines geeigneten Bereichs gehalten werden kann (japanisches Patent Nr. 2846883 und japanisches Patent Nr. 2739898).
Auf der einen Seite kann eine feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse, die Natriumbicarbonat in der innersten Schicht und Natriumdiacetat als eine Säure in der äußersten Schicht umfasst (JP-A 10-259133), Kohlendioxid bei der Zersetzung des Natriumbicarbonats in der innersten Schicht durch Hitze oder Wasser, das in späteren Stufen zugegeben wird, bilden. Des Weiteren bewirken das Wasser und die von der Zersetzung des Natriumbicarbonats gebildete Wärme die Zersetzung von Glucose in der festen pharmazeutischen Zubereitung für die Dialyse. Überdies wird Essigsäure, die an Natriumacetat in Natriumbiacetat gebunden ist, leicht davon freigesetzt und diese Essigsäure reagiert mit Natriumbicarbonat unter Bildung von Kohlendioxid und dann kann der pH der Dialyselösung nicht innerhalb eines geeigneten Bereichs gehalten werden.
In Anbetracht dieser Nachteile werden einige feste pharmazeutische Zubereitungen zur Dialyse, die aus sämtlichen Bestandteilen, die für die Dialyse erforderlich sind, als eine Zusammensetzung bestehen, entwickelt. In einer pharmazeutischen Zubereitung sind Natriumbicarbonat und eine organische Säure, oder Natriumbicarbonat und Calciumsalz oder Magnesiumsalz schichtweise so angeordnet, dass beide nicht in Kontakt miteinander stehen und die Reaktion zwischen ihnen vermieden wird (JP-A 6-335527, JP-A 8-169836, JP-A 8-92071 und JP-A 11-114054). Eine weitere feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse, die aus allen für die Dialyse erforderlichen Bestandteilen als eine Zusammensetzung besteht, wird durch Granulieren von Calciumsalz, Magnesiumsalz und fester organischer Säure zusammen, aber unter separatem Granulieren von Natriumbicarbonat und anschließendem Mischen der obigen granulierten Bestandteile und granuliertem Natriumbicarbonat hergestellt (JP-A 6-335528 und JP-A 8-92070).
In diesen festen pharmazeutischen Zubereitungen zur Dialyse ist es jedoch wahrscheinlich, dass, wenn Mittel zur Einstellung des pH, d. h. eine feste organische Säure und Natriumacetat, miteinander in Kontakt gebracht werden, die feste organische Säure mit Natriumacetat zur freien Essigsäure reagiert und die verflüchtigte Essigsäure mit Natriumbicarbonat unter Kohlendioxidbildung reagiert. Des Weiteren müssen die entsprechenden Inhaltsstoffe, die auf die kernbildenden Teilchen der Elektrolyte in den festen pharmazeutischen Zubereitungen zur Dialyse aufgebracht werden sollen, mittels einer Probenmühle fein pulverisiert werden, so dass im Ergebnis nicht nur die Stufen, sondern auch die Zeit zur Herstellung der Zubereitung erhöht werden. Des Weiteren enthält eine feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse mit einer äußersten Schicht, die unter Trocknen und durch Besprühen mit Wasser oder einer wässrigen Lösung mit einem feinen Pulver beschichtet worden ist, welches durch Pulverisieren eines Gemischs aus Natriumbicarbonat, Natriumchlorid und anderen Elektrolyten (JP-A 11-114054) erhalten worden ist, eine große Menge des Pulvers und erfordert eine längere Zeit zur Beschichtung und zum Trocknen davon, so dass das Natriumbicarbonat durch Langzeiterhitzen zersetzt werden kann.
Zusätzlich ist eine feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse bekannt, die aus sämtlichen Bestandteilen besteht, hergestellt durch Vermischen von Calciumsalz, Magnesiumsalz, fester organischer Säure, Natriumbicarbonat und Glucose, die jeweils mit Natriumcitrat beschichtet sind (JP-A 10-87478), oder eine feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse, die aus sämtlichen Bestandteilen besteht, hergestellt durch Vermischen von Calciumsalz, Magnesiumsalz, fester organischer Säure und Natriumbicarbonat, die jeweils mit Natriumchlorid und/oder Kaliumchlorid beschichtet sind (JP-A 10-330270). Es ist jedoch schwierig, eine Gleichförmigkeit der Bestandteile in den festen pharmazeutischen Zubereitungen zur Dialyse zu erhalten, da die organische Säure, die als Bestandteil in einer kleinen Menge zugesetzt wird, das Calciumsalz und das Magnesiumsalz respektive in der Form von Pulver vermischt werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Unter den oben beschriebenen Umständen liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse bereitzustellen, die aus sämtlichen Bestandteilen als eine Zusammensetzung besteht, die hervorragend in der Gleichförmigkeit ihrer Bestandteile ist, die nicht nur eine Reaktion zwischen Natriumbicarbonat und einer festen organischen Säure oder Natriumbicarbonat und Elektrolyten verhindern kann, sondern auch eine Reaktion zwischen einer festen organischen Säure und Natriumacetat, und die keine weitere Pulverisierung der Bestandteile erfordert.
Als Ergebnis ihrer intensiven Untersuchungen zur Lösung der oben beschriebenen Probleme haben die vorliegenden Erfinder festgestellt, dass eine feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse, welche ein Granulat oder Pulver mit einer Vielzahl von Schichten aus Natriumacetat, fester organischer Säure und Natriumbicarbonat respektive getrennt voneinander umfasst und vorzugsweise mit Glucose und Natriumbicarbonat in der Form nichtpulverisierter Kristalle darin beschichtet sind, diese angestrebte Aufgabe löst, und haben somit die vorliegende Erfindung gemacht.
Das heißt, dass die vorliegende Erfindung eine feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse betrifft, umfassend einen Elektrolyten für die Hämodialyse, eine feste organische Säure und Glucose, die dadurch charakterisiert ist, dass sie eine Vielzahl von Schichten, die voneinander getrennt sind, auf der Oberfläche eines kernbildenden Natriumchloridteilchens umfasst, wobei die Vielzahl von Schichten eine Schicht (A), welche Natriumacetat umfasst, aber keine feste organische Säure enthält, eine Schicht (B), welche die feste organische Säure umfasst, aber kein Natriumacetat enthält, und eine Schicht (C), welche Natriumbicarbonat umfasst, enthält.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Dialyse, umfassend die Bildung einer Schicht (A), die Natriumacetat, aber keine feste organische Säure enthält, auf der Oberfläche eines kernbildenden Teilchens, das aus Natriumchlorid besteht, die Bildung einer Schicht (B), die eine feste organische Säure enthält und von der Schicht (A) getrennt ist, auf der Oberfläche des kernbildenden Teilchens und die Bildung einer Schicht (C), die Natriumbicarbonat enthält und von der Schicht (B) getrennt ist, auf der Oberfläche des kernbildenden Teilchens in dieser Reihenfolge.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse ein kernbildendes Teilchen, das aus Natriumchlorid besteht, eine erste Schicht, die auf den kernbildenden Teilchen gebildet ist und Natriumacetat enthält, die aber keine feste organische Säure enthält, als Schicht (A), eine zweite Schicht, die mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumchlorid enthält, aber kein Natriumacetat oder eine feste organische Säure enthält, eine dritte Schicht, die eine feste organische Säure, aber kein Natriumacetat enthält, als Schicht (B), eine vierte Schicht, die Glucosepulver enthält, und eine fünfte Schicht, die Natriumbicarbonatpulver als Schicht (C) enthält, und zwar in dieser Reihenfolge.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst

(a) Aufsprühen einer wässrigen Lösung, die Natriumacetat, aber keine feste organische Säure enthält, auf die Oberfläche von kernbildenden Teilchen, die aus Natriumchlorid bestehen, und Trocknen der Teilchen,
(b) Besprühen der in Stufe (a) erhaltenen Teilchen mit einer wässrigen Lösung, die mindestens einen Inhaltsstoff enthält, welcher aus der Gruppe, bestehend aus Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumchlorid ausgewählt ist, die aber kein Natriumacetat enthält und nicht mit einer festen organischen Säure in Kontakt steht, und Trocknen der Teilchen,
(c) Besprühen der in Stufe (b) erhaltenen Teilchen mit einer wässrigen Lösung, die eine feste organische Säure und kein Natriumacetat enthält, und Trocknen der Teilchen,
(d) Mischen von Glucosepulver mit den in Stufe (c) erhaltenen Teilchen, anschließendes Besprühen der Teilchen mit einer wässrigen Lösung, die Glucose und/oder Natriumchlorid enthält, und Trocknen der Teilchen und
(e) Mischen von Natriumbicarbonatpulver mit den in Stufe (d) erhaltenen Teilchen, anschließendes Besprühen der Teilchen mit einer wässrigen Lösung, die Glucose und/oder Natriumchlorid enthält, und Trocknen der Teilchen.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die 1 ist eine Illustration, die das Verfahren zur Herstellung der festen pharmazeutischen Zubereitung für die Dialyse gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt.
Die 2 ist eine elektronenmikroskopische Aufnahme (× 200) eines kubischen Natriumchloridkristallteilchens.
Die 3 ist eine elektronenmikroskopische Aufnahme (× 150) eines Natriumchloridteilchens, das durch Besprühen des Teilchens mit einer wässrigen Natriumacetatlösung und Trocknen erhalten worden ist.
Die 4 ist eine elektronenmikroskopische Aufnahme (× 150) eines Teilchens, das durch Besprühen der Oberfläche des in 3 gezeigten Teilchens mit einer wässrigen Mischung aus Calciumchlorid, Magnesiumchlorid und Kaliumchlorid und anschließendem Trocknen erhalten worden ist.
Die 5 ist eine elektronenmikroskopische Aufnahme (× 150) eines Teilchens, das durch Besprühen der Oberfläche des in 4 gezeigten Teilchens mit einer wässrigen Lösung von Zitronensäure und anschließendem Trocknen erhalten worden ist.
Die 6 ist eine elektronenmikroskopische Aufnahme (× 50) eines Teilchens, das durch Vermischen von Glucosepulver mit dem in 5 gezeigten Teilchen, Besprühen mit einer wässrigen, Glucose und Natriumchlorid enthaltenden Lösung und Trocknen erhalten worden ist.
Die 7 ist eine elektronenmikroskopische Aufnahme (× 60) eines Teilchens, das durch Vermischen von Natriumbicarbonatpulver mit dem in 6 gezeigten Teilchen, Besprühen mit einer wässrigen, Glucose und Natriumchlorid enthaltenden Lösung und Trocknen erhalten worden ist.
Die 8 ist eine elektronenmikroskopische Aufnahme (× 400) eines Teils einer Sektion des in 7 gezeigten Teilchens.
Ausführungsform der Erfindung
Die Reihenfolge des Beschichtens bzw. Aufbringens der multiplen Schichten in der vorliegenden Erfindung ist nicht limitiert, aber bestimmte Schichten werden notwendigerweise voneinander getrennt, damit diese Schichten nicht direkt miteinander in Kontakt stehen. Eine der Methoden zur Trennung dieser Schichten umfasst vorzugsweise die Bereitstellung bzw. Schaffung einer Zwischenschicht, die einen Elektrolyten für die Hämodialyse, wobei Natriumacetat ausgeschlossen ist, und Glucose zwischen den Schichten (A), (B) und (C) enthält. Die Schicht (C), die Natriumbicarbonat enthält, wird vorzugsweise als eine äußere Schicht vorgesehen und vorzugsweise als die äußerste Schicht der Zubereitung, da zu befürchten ist, dass die äußere Schicht durch Hitze oder Feuchtigkeit, die aus dem Herstellungsprozess stammt bzw. stammen, zersetzt werden könnte.
In der vorliegenden Erfindung sind die kernbildenden Teilchen, die aus Natriumchlorid bestehen, Kristalle mit einem Teilchendurchmesser von etwa 0,1 bis 1,0 mm und einem Wassergehalt von etwa 0 bis 0,1%. Der Wassergehalt wird ausgedrückt als Gewichtsverlust (%) der Verbindung bei dreistündigem Trocknen bei 80°C und schließt nicht das in der Verbindung enthaltene Kristallwasser ein.
Ein Elektrolyt für die Hämodialyse in der vorliegenden Erfindung schließt Natriumchlorid zumindest als kernbildendes Teilchen, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumacetat und Natriumbicarbonat ein und kann weitere Elektrolyte wie Kaliumacetat, Calciumgluconat, Calciumcitrat einschließen. Das Magnesiumchlorid schließt Magnesiumchlorid·6H₂O usw. ein und das Calciumchlorid schließt Calciumchlorid·2H₂O oder Calciumchlorid·1H₂O usw. ein. Das Natriumacetat schließt Natriumacetatanhydrid, Natriumacetat·3H₂O usw. ein.
Die feste organische Säure in der vorliegenden Erfindung schließt pharmazeutisch annehmbare feste organische Säuren, z. B. Zitronensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Oxalessigsäure, Isozitronensäure, Äpfelsäure ein. Die organische Säure ist vorzugsweise Zitronensäure.
In der vorliegenden Erfindung liegt Glucose vorzugsweise in der Form von Pulver mit einem Teilchendurchmesser von etwa 0,01 bis 0,5 mm und einem Wassergehalt von etwa 0 bis 1% vor. Zur Vereinfachung der Granulierungsstufe liegt es bevorzugt in der Form von nichtpulverisierten Kristallen mit einem Teilchendurchmesser von 0,03 bis 0,5 mm vor. Die Glucose kann einen weiteren Zuckerbestandteil wie Maltose, Xylit, Trehalose usw. enthalten.
In der vorliegenden Erfindung liegt Natriumbicarbonat vorzugsweise in der Form von Pulver mit einem Teilchendurchmesser von etwa 0,01 bis 0,5 mm und einem Wassergehalt von etwa 0 bis 0,1% vor. Zur Vereinfachung des Granulierungsschritts liegt es vorzugsweise in der Form von nichtpulverisierten Kristallen mit einem Teilchendurchmesser von 0,03 bis 0,5 mm vor.
Die feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse gemäß der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise ein vielschichtiges Teilchen, das aus einem kernbildenden Teilchen und fünf Schichten besteht, die aus ersten bis fünften Schichten auf dem kernbildenden Teilchen bestehen. Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen, welche jede Schicht in den Teilchen bilden, ist wie folgt:
Kernbildende Teilchen: Natriumchlorid
Erste Schicht (Schicht A): Natriumacetat
Zweite Schicht: Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumchlorid
Dritte Schicht (Schicht B): Feste organische Säure
Vierte Schicht: Glucose und Natriumchlorid
Fünfte Schicht (Schicht C): Natriumbicarbonat und Natriumchlorid
Die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zubereitung für die Dialyse ist ein beschichtetes Teilchen mit jeweils voneinander getrennten Schichten (A), (B) und (C), wie oben beschrieben, und es ist deshalb nicht nur möglich zu verhindern, dass Natriumbicarbonat und die feste organische Säure und Natriumbicarbonat und der Elektrolyt miteinander in Kontakt kommen, sondern es ist auch möglich zu verhindern, dass die feste organische Säure und Natriumacetat miteinander in Kontakt kommen.

In 1 kg der festen pharmazeutischen Zubereitung für die Dialyse gemäß der vorliegenden Erfindung sind zum Beispiel die folgenden Inhaltsstoffe in den folgenden Mengen enthalten.

Natriumchlorid	532 bis 760 g
Natriumacetat	15 bis 98 g
Kaliumchlorid	7 bis 22 g
Calciumchlorid (2H₂O)	15 bis 29 g
Magnesiumchlorid (6H₂O)	5 bis 20 g
Natriumbicarbonat	168 bis 336 g
Zitronensäure	13 bis 32 g
Glucose	100 bis 200 g

Die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zubereitung für die Dialyse wird in Wasser zur Herstellung einer Dialyselösung aufgelöst. Die Dialyselösung weist zum Beispiel die folgende Zusammensetzung (Endkonzentration) auf.

Na⁺	130 bis 150 mEq/L
K⁺	1,0 bis 3,0 mEq/L
Ca²⁺	2,0 bis 4,0 mEq/L
Mg²⁺	0,5 bis 2,0 mEq/L
Cl^–	100 bis 125 mEq/L
CH₃COO^–	2 bis 12 mEq/L
HCO₃ ^–	20 bis 40 mEq/L
Zitronensäure	2,0 bis 5,0 mEq/L
Glucose	100 bis 200 mg/dL

Die Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen festen Zubereitung für die Dialyse können in einfacher Weise gleichförmig bzw. einheitlich gemacht werden, indem die Inhaltsstoffe in einer kleinen Menge zugesetzt aufgelöst werden, d. h. Natriumacetat, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid und die feste organische Säure in Wasser zur Herstellung einer wässrigen Lösung, die für Überzüge verwendet wird.
Die anderen Inhaltsstoffe, die in großer Menge zugesetzt werden, d. h. Natriumchlorid, Glucose und Natriumbicarbonat, werden in der Form von Pulver, kernbildenden Teilchen oder einer Überzugsschicht verwendet, wodurch sich der Granulierungsschritt vereinfacht. Glucose und Natriumbicarbonat werden vorzugsweise in der Form nichtpulverisierten kristallinen Pulvers verwendet.
Die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zubereitung für die Dialyse kann durch zentrifugale Fluidgranulation, Rotationsgranulation, Wirbelschichtgranulation oder einer Kombination davon hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zubereitung für die Dialyse ist ein beschichtetes Teilchen, das die oben genannten Schichten (A), (B) und (C) jeweils getrennt aufweist. Es wird hergestellt, indem die Schicht (A), die Natriumacetat, aber keine feste organische Säure enthält, auf die aus Natriumchlorid bestehenden kernbildenden Teilchen aufgebracht wird, eine Schicht (B), die feste organische Säure, aber kein Natriumacetat enthält, auf die Schicht (A) aufgebracht, aber von dieser Schicht (A) getrennt wird, und dann eine Schicht (C), die festes Bicarbonat enthält, auf der Schicht (B) aufgebracht, aber von dieser Schicht (B) getrennt wird.
Im Weiteren wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung für die Dialyse unter Bezugnahme auf die Zeichnungen erläutert.
Die 1 ist eine Illustration, die das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung für die Dialyse gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt. Das in jeder Stufe erhaltene Produkt ist nicht auf die in 1 gezeigte Form beschränkt.

(1) Zunächst werden 900 bis 1400 g Natriumchlorid mit einem Teilchendurchmesser von 0,1 bis 1,0 mm, das als kernbildende Teilchen dient, in eine Granulierungstrocknungseinheit für die Wirbelschichtrotation eingebracht. Die Teilchen werden mit 200 bis 400 ml einer wässrigen Lösung, die 60 bis 130 g Natriumacetat enthält, besprüht und anschließend unter Bildung einer ersten Schicht mit einer Dicke von 1 bis 10 μm getrocknet. Zumindest ein Teil der Oberfläche des Natriumchlorids als kernbildende Teilchen wird mit dem Natriumacetat beschichtet. Das Sprühverfahren umfasst das Besprühen der Teilchen mit der wässrigen Natriumacetatlösung mit einer Rate von 8 bis 30 ml/min für einen Zeitraum von 7 bis 50 Minuten. Die Trocknung wird vorzugsweise während des Besprühens bei 70 bis 90°C fortgeführt. Der Wassergehalt in dem granulierten Produkt nach dem Trocknen ist vorzugsweise 0,1 bis 2,0%.
(2) Das in Stufe (1) erhaltene granulierte Produkt wird mit 80 bis 250 ml einer wässrigen Lösung, die 25 bis 50 g Calciumchlorid, 15 bis 30 g Magnesiumchlorid und 10 bis 40 g Kaliumchlorid enthält, 5 bis 40 Minuten lang mit einer Rate von 7 bis 15 ml/min besprüht und anschließend bei 70 bis 90°C getrocknet, wodurch eine zweite Schicht mit einer Dicke von 1 bis 10 μm darauf erhalten wird. Natriumchlorid als kernbildende Teilchen und Natriumacetat, welches in der ersten Schicht enthalten ist, werden mit der zweiten Schicht beschichtet. Zum Zwecke der Abtrennung des in der ersten Schicht enthaltenen Natriumacetats von der in der dritten Schicht enthaltenen organischen Säure und zur Verdickung der zweiten Schicht kann die wässrige Lösung Natriumchlorid enthalten. Des Weiteren kann die zweite Schicht aus einer Vielzahl von Schichten hergestellt werden, indem die Teilchen mit einer wässrigen Lösung besprüht werden, die Calciumchlorid und Magnesiumchlorid enthält, die Teilchen getrocknet und mit einer wässrigen Lösung, die Kaliumchlorid enthält, besprüht und die Teilchen getrocknet werden. Der Wassergehalt in dem granulierten Produkt nach dem Trocknen beträgt vorzugsweise 0,1 bis 2,0%.
(3) Das in Stufe (2) erhaltene granulierte Produkt wird 3 bis 30 Minuten lang mit einer Rate von 4 bis 10 ml/min mit 40 bis 150 ml einer wässrigen Lösung besprüht, die 20 bis 50 g feste organische Säure enthält. Anschließend wird es bei 70 bis 90°C getrocknet, wodurch eine dritte Schicht mit einer Dicke von 1 bis 5 μm darauf erhalten wird. Die verschiedenen Elektrolyte, die in der zweiten Schicht enthalten sind, werden mit der dritten Schicht beschichtet. Der Wassergehalt in dem granulierten Produkt nach dem Trocknen beträgt vorzugsweise 0,1 bis 2%.
(4) 130 bis 300 g Glucosepulver mit einem Teilchendurchmesser von 0,03 bis 0,5 mm werden dem in Stufe (3) erhaltenen granulierten Produkt zugesetzt und damit vermischt und anschließend wird das Gemisch mit 50 bis 150 ml einer wässrigen Lösung, die 2 bis 20 g Glucose enthält, 5 bis 30 Minuten lang bei einer Rate von 5 bis 10 ml/min besprüht. Anschließend wird es bei 60 bis 80°C getrocknet, wodurch das Glucosepulver an der Oberfläche des Produkts unter Bildung einer vierten Schicht darauf haften bleibt. Obwohl die Dicke der vierten Schicht nicht gleichförmig ist, wird die feste organische Säure mit der glucosehaltigen wässrigen Lösung beschichtet. Um die Haftung des Glucosepulvers an dem Produkt zu verbessern, kann die wässrige Lösung Natriumchlorid enthalten. Der Wassergehalt in dem granulierten Produkt nach dem Trocknen beträgt vorzugsweise 0,1 bis 2%.
(5) 350 bis 600 g Natriumbicarbonatpulver mit einem Teilchendurchmesser von 0,03 bis 0,5 mm werden dem in Stufe (4) erhaltenen granulierten Produkt zugesetzt und damit vermischt und das Gemisch wird mit 50 bis 250 ml einer wässrigen Lösung, die 4 bis 40 g Glucose enthält, 5 bis 50 Minuten lang mit einer Rate von 5 bis 10 ml/min besprüht. Anschließend wird es bei 50 bis 70°C getrocknet, wodurch das Natriumbicarbonatpulver an der Oberfläche des Produkts unter Bildung einer fünften Schicht haften bleibt. Obwohl die Dicke der fünften Schicht nicht gleichförmig ist, wird das Natriumbicarbonat mit der glucosehaltigen wässrigen Lösung beschichtet. Der Wassergehalt in dem Produkt nach dem Trocknen ist vorzugsweise 0,1 bis 2%. Nach Bildung der fünften Schicht werden die Teilchen bei 50 bis 70°C 3 bis 30 Minuten lang getrocknet, wodurch eine feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse als granuliertes Endprodukt erhalten wird. Die feste pharmazeutische Zubereitung für die Dialyse weist einen Teilchen durchmesser von 0,2 bis 2 mm auf bei einem Wassergehalt von 0,1 bis 0,5%.

Beispiele
Im Weiteren wird die vorliegende Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, die jedoch die vorliegende Erfindung nicht einschränken sollen.
Beispiel 1
1.282 g Natriumchlorid mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,4 mm wurden als kernbildende Teilchen in eine Granulierungstrocknungseinheit zur Wirbelschichtrotation (Multiplex MP-01-Modell, hergestellt von Powrex) eingebracht und 20 Minuten lang mit einer Gesamtmenge von 350 ml einer wässrigen Lösung, die 104 g Natriumacetat enthielt, bei einer Sprühtemperatur von 80°C besprüht und gleichzeitig unter Bildung einer ersten Schicht darauf getrocknet. Ein quaderförmiges (oder kubisches) Natriumchloridteilchen ist in 2 gezeigt und ein Teilchen mit der ersten auf der Oberfläche des Natriumchloridteilchens gebildeten Schicht ist in 3 gezeigt. Anschließend wurden die Teilchen 15 Minuten lang mit 150 ml einer wässrigen Lösung, die 42 g Calciumchlorid, 23 g Magnesiumchlorid und 34 g Kaliumchlorid enthielt, bei einer Sprühtemperatur von 80°C besprüht und gleichzeitig unter Bildung einer zweiten Schicht darauf getrocknet. Ein Teilchen mit der darauf gebildeten zweiten Schicht ist in 4 gezeigt. Weiterhin wurden diese Teilchen 15 Minuten lang mit einer Gesamtmenge von 70 ml einer wässrigen Lösung, die 34 g Zitronensäure enthielt, bei einer Sprühtemperatur von 80°C besprüht und gleichzeitig unter Bildung einer dritten Schicht darauf getrocknet. Ein Teilchen mit der darauf gebildeten dritten Schicht ist in 5 gezeigt. 165 g Glucosepulver mit einem Teilchendurchmesser von 0,07 bis 0,4 mm wurden den Teilchen zugesetzt und damit vermischt, die anschließend 8 Minuten lang mit einer Gesamtmenge von 50 ml einer wässrigen Lösung, die 10 g Glucose und 20 g Natriumchlorid enthielt, bei einer Sprühtemperatur von 60°C besprüht und gleichzeitig unter Bildung einer vierten Schicht darauf getrocknet. Ein Teilchen mit der darauf gebildeten vierten Schicht ist in 6 gezeigt. Anschließend wurden 544 g Natriumbicarbonatpulver mit einem Teilchendurchmesser von 0,05 bis 0,2 mm den Teilchen zugesetzt und damit vermischt, die anschließend 15 Minuten lang mit einer Gesamtmenge von 100 ml einer wässrigen Lösung, die 20 g Glucose und 20 g Natriumchlorid enthielt, bei einer Sprühtemperatur von 60°C besprüht wurden und anschließend unter Bildung einer fünften Schicht darauf getrocknet wurden. Danach wurden die Teilchen weiter bei 60°C 15 Minuten lang getrocknet und es wurde eine feste pharmazeutische Zubereitung für die Dialyse mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,8 mm als granuliertes Endprodukt erhalten. Die feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse als granuliertes Endprodukt ist in 7 gezeigt und eine Sektion der pharmazeutischen Zubereitung für die Dialyse ist in 8 gezeigt.
Aus 2.200 g der resultierenden festen pharmazeutischen Zubereitung für die Dialyse wurden 52,5 g willkürlich ausgewählt und jede Charge der Zubereitung wurde in Wasser aufgelöst, um fünf Liter einer Dialyselösung herzustellen. Der Gehalt der entsprechenden Inhaltsstoffe wurde in jeder Dialyselösung gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Na⁺ und K⁺ wurden durch Flammenspektrometrie bestimmt, Ca²⁺ und Mg²⁺ durch Atomabsorptionsphotometrie, Cl^– durch Titration mit Silbernitrat, CH₃COO^–, Zitronensäure und Glucose durch Flüssigkeitschromatographie und HCO₃ ^– durch Ionenchromatographie.
Tabelle 1
Wie sich Tabelle 1 entnehmen lässt, ist die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zubereitung für die Dialyse hervorragend in Bezug auf die Einheitlichkeit bzw. Gleichförmigkeit der entsprechenden Inhaltsstoffe bei einer Standardabweichung von 1,4 oder weniger.
Des Weiteren wurden aus 2.200 g der resultierenden festen pharmazeutischen Zubereitung zur Dialyse 52,5 g willkürlich ausgewählt und in eine Aluminiumlaminattasche mit Gassperreigenschaften (Dicke, 104 μm; Außenschicht, Polyethylenterephthalat (12 μm); Zwischenschicht, Aluminium (12 μm); Innenschicht, lineares Polyethylen niedriger Dichte (80 μm)) eingebracht und bei 40°C drei Monate lang gelagert. Ein Vergleich nach der Lagerung zeigt, dass sich der Gehalt der Inhaltsstoffe im Vergleich zu der festen pharmazeutischen Zubereitung zur Dialyse vor der Lagerung nicht verändert hatte und sich diese auch nicht verfärbt hatten.
Weiterhin wurde die feste pharmazeutische Zubereitung für die Dialyse nach dreimonatiger Lagerung in Wasser für die Umkehrosmose aufgelöst, um 5 Liter einer Dialyselösung herzustellen und separat wurden 52,5 g der festen pharmazeutischen Zubereitung für die Dialyse vor der Lagerung in Wasser für die Umkehrosmose aufgelöst, um eine Dialyselösung herzustellen. Ein Vergleich zwischen beiden zeigte, dass weder eine Verfärbung in der Lösung noch eine Veränderung im pH-Wert auftrat.
Wirkung der Erfindung
Die feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein beschichtetes Granulat, Teilchen oder Pulver, die bzw. das aus kernbildenden Teilchen aus Natriumchlorid und fünf Schichten bestehen bzw. besteht, die aus ersten bis fünften Schichten auf den kernbildenden Teilchen bestehen, wodurch es möglich wird, die Kohlendioxidbildung durch Reaktion von Natriumbicarbonat mit einer festen organischen Säure, die Bildung von Carbonaten durch Reaktion von Natriumbicarbonat mit Elektrolyten und die Bildung von Essigsäure durch Reaktion einer festen organischen Säure mit Natriumacetat zu verhindern.
Des Weiteren werden Glucose und Natriumbicarbonat als Beschichtungen in der Form von nichtpulverisierten Kristallen verwendet, wodurch die Stufe des Pulverisierens von Glucose und Natriumbicarbonat weggelassen werden kann, was die Stufe des Granulierens der festen pharmazeutischen Zubereitung zur Dialyse vereinfacht.
Weiterhin werden in dem Verfahren zur Herstellung der festen pharmazeutischen Zubereitung zur Dialyse gemäß der vorliegenden Erfindung die Inhaltsstoffe, die in einer großen Menge zugesetzt werden, wie Natriumchlorid, Glucose und Natriumbicarbonat, in Pulverform verwendet, während die Inhaltsstoffe in einer geringen Menge, wie Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumacetat und eine feste organische Säure, in Wasser zur Verwendung als wässrige Beschichtungslö sung aufgelöst werden, wodurch nicht nur Gleichförmigkeit der Inhaltsstoffe in der festen pharmazeutischen Zubereitung für die Dialyse, sondern auch eine Vereinfachung der Granulationsstufe erreicht wird.

Claims

Feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse, umfassend einen Elektrolyten für die Hämodialyse, eine feste organische Säure und Glucose, wobei sie in der Form einer Vielzahl von Schichten auf der Oberfläche eines kernbildenden Natriumchlorid-Teilchens vorliegt, wobei die Vielzahl von Schichten (A), (B) und (C) sich nicht in Kontakt miteinander befinden und im Wesentlichen aus einer Schicht (A), welche Natriumacetat umfasst, aber keine feste organische Säure enthält, einer Schicht (B), welche die feste organische Säure umfasst, aber kein Natriumacetat enthält, und einer Schicht (C), welche Natriumbicarbonat umfasst, bestehen.
Feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse nach Anspruch 1, worin die Schicht (C) eine äußerste Schicht ist.
Feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse nach Anspruch 1, worin der Elektrolyt für die Hämodialyse Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumacetat und Natriumbicarbonat umfasst.
Feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse nach Anspruch 1, worin die feste organische Säure eine oder mehrere Säuren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zitronensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Oxalessigsäure, Isozitronensäure und Äpfelsäure, ist.
Feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse nach Anspruch 1, die ein kernbildendes Teilchen aus Natriumchlorid und, in dieser Reihenfolge, eine erste Schicht (A) auf dem kernbildenden Teilchen, die Natriumacetat, aber keine feste organische Säure enthält, eine zweite Schicht, die mindestens einen Inhaltsstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumchlorid, aber kein Natriumacetat und keine feste organische Säure enthält, eine dritte Schicht (B), die eine feste organische Säure, aber kein Natriumacetat enthält, eine vierte Schicht, die Glucosepulver enthält, und eine fünfte Schicht (C), die Natriumbicarbonatpulver enthält, umfasst.
Feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse nach Anspruch 5, worin das Glucosepulver und das Natriumbicarbonatpulver in der Form nicht pulverisierter Kristalle vorliegen.
Feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse nach Anspruch 5, worin das Glucosepulver und das Natriumbicarbonatpulver jeweils in der Form kristallinen Pulvers mit einem Teilchendurchmesser von 0,03 bis 0,5 mm vorliegen.
Feste pharmazeutische Zubereitung zur Dialyse nach Anspruch 1, worin die feste organische Säure Zitronensäure ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Dialyse, umfassend die Bildung einer Schicht (A), die Natriumacetat, aber keine feste organische Säure umfasst, auf der Oberfläche eines kernbildenden Teilchens, das aus Natriumchlorid besteht, die Bildung einer Schicht (B), die eine feste organische Säure enthält, auf der Oberfläche des kernbildenden Teilchens und die Bildung einer Schicht (C), die Natriumbicarbonat enthält, auf der Oberfläche des kernbildenden Teilchen in dieser Reihenfolge, wobei die Schicht (B) die Schicht (A) nicht berührt und die Schicht (C) nicht die Schicht (B) berührt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Dialyse nach Anspruch 9, umfassend: (a) Aufsprühen einer wässrigen Lösung, die Natriumacetat, aber keine feste organische Säure enthält, auf die Oberfläche von kernbildenden Teilchen, die aus Natriumchlorid bestehen, und Trocknen der Teilchen, (b) Besprühen der in Stufe (a) erhaltenen Teilchen mit einer wässrigen Lösung, die mindestens einen Inhaltsstoff enthält, welcher aus der Gruppe, bestehend aus Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumchlorid ausgewählt ist, die aber kein Natriumacetat enthält und nicht mit einer festen organischen Säure in Kontakt steht, und Trocknen der Teilchen, (c) Besprühen der in Stufe (b) erhaltenen Teilchen mit einer wässrigen Lösung, die eine feste organische Säure und kein Natriumacetat enthält, und Trocknen der Teilchen, (d) Mischen von Glucosepulver mit den in Stufe (c) erhaltenen Teilchen, anschließendes Besprühen der Teilchen mit einer wässrigen Lösung, die Glucose und/oder Natriumchlorid enthält, und Trocknen der Teilchen und (e) Mischen von Natriumbicarbonatpulver mit den in Stufe (d) erhaltenen Teilchen, anschließendes Besprühen der Teilchen mit einer wässrigen Lösung, die Glucose und/oder Natriumchlorid enthält, und Trocknen der Teilchen.
Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zubereitung zur Dialyse nach Anspruch 9, worin das Glucosepulver und das Natriumbicarbonatpulver in der Form nicht pulverisierter Kristalle vorliegen.
Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zubereitung zur Dialyse nach Anspruch 9, worin das Glucosepulver und das Natriumbicarbonatpulver in der Form von Kristallen mit einem Teilchendurchmesser von 0,03 bis 0,5 mm vorliegen.
Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zubereitung zur Dialyse nach Anspruch 9, worin die feste organische Säure Zitronensäure ist.