DE2634004B2 - Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen - Google Patents

Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen

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DE2634004B2
DE2634004B2 DE19762634004 DE2634004A DE2634004B2 DE 2634004 B2 DE2634004 B2 DE 2634004B2 DE 19762634004 DE19762634004 DE 19762634004 DE 2634004 A DE2634004 A DE 2634004A DE 2634004 B2 DE2634004 B2 DE 2634004B2
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    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Description

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20
Die Wirksamkeit von Arzneistoffen wird nicht nur durch deren Art und Menge bestimmt, sondern hängt ganz entscheidend von der Arzneiformung ab, die für den physikalisch-chemischen Ablauf, den Ort sowie die Geschwindigkeit, das Ausmaß und die Dauer der Freigabe verantwortlich ist. Molekulardisperse Zerteilung im Magen-Darm-Trakt ist eine Vorbedingung für die Resorption; es zeigt sich daher ein enger jo Zusammenhang zwischen Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in Wasser und seiner Bioverfügbarkeit. Daher sind Verbesserungen der Lösungseigenschaiften schwerlöslicher Arzneistoffe wesentliche pharmazeutisch-technologische Anliegen.
Es wurde überraschend gefunden, daß man eine Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen, zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneiformen dadurch erreicht, daß man den Arzneistoff in einem organischen 4« Lösungsmittel löst, vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder mit Äthylendimethacrylat vernetztes 2-Hydroxyäthylmethacrylat als Träger zusetzt, das Lösungsmittel nach etwa 10 Minuten abdampft und die entstandene Mischung bei 45-500C und 20 Torr trocknet und anschließend zerkleinert.
Aus der DE-OS 22 00 778 ist bereits bekannt, vernetzte unlösliche Polymere wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon als Hilfsstoff (z. B. Sprengmittel) für feste Arzneimittel zu verwenden. Nach diesem bekannten Verfahren liegt der Wirkstoff in der fertigen Tablette unabhängig davon, ob feucht granuliert oder direkt verpreßt wurde, in der ursprünglich eingesetzten kristallinen Form vor. In Gegenwart der Darmflüssigkeit quillt das PVP, und es erfolgt die Wirkstoffauflösung nach Quellung und Sprengung der Tablette mehr oder weniger rasch.
Demgegenüber wird beim Anmeldungsgegenstand eine Einlagerungsverbindung geschaffen, die eine sofortige Verfügbarkeit de« eingelagerten Wirkstoffs e>o ermöglicht. Dabei wird der schwerlösliche Wirkstoff durch Aufsaugen aus einer Lösung in einem lipophilen Lösungsmittel (Chloroform, Aceton) in das Innere des Metzwerks des Trägerstoffes aufgenommen. Eine Verpressung zu Tabletten ist nicht erforderlich, &5 vielmehr kann diese Einlagerungsverbindung in Form von Kapseln oder anderen Applikationsformen zur Anwendung kommen. Nach Einnahme der Arzneiform Methode der Herstellung der Präparate
In einer Abdampfschale wird der Arzneistoff in organischen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, gelöst und das Polymer zugesetzt (5 ml Lösungsmittel/g Polymer). Nach ca. 10 min Quellung Abdampfen des Lösungsmittels unter Rühren; Standard-Trocknung: 45°C bis 500C über Nacht im Vakuum-Trockenschrank, 20 Torr. Die Präparate werden anschließend leicht verrieben und durch Sieb 5 DAB VII gesiebt
Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit und
Löslichkeit
Die Lösungsgeschwindigkeit wurde anhand zweier verschiedener Modelle geprüft Die meisten Untersuchungen wurden mit Durchflußzellen im kontinuierlichen Durchfluß sowie mit UV-spektralphotometrischer Messung durchgeführt Waren hohe Übersättigungen zu erwarten, wurde statt der Zellen ein Rührmodell verwendet, das direkte Messung aus der filtrierten Lösung gestattet.
Ergebnisse
Die folgenden Ergebnisse wurden mit verschiedenen Modellarzneistoffen erstellt. Geschwindigkeitskonstanten Jt · Cj (C5=Sättigungskonzentration) beziehen sich dabei auf die ersten 10% des Auflösungsvorganges (»sink«-Bedingungen). Übersättigungen lassen sich in den Zeichnungen erkennen, die den ganzen Lösungsverlauf wiedergeben; in einigen Fällen wird spontan die gesamte eingesetzte Menge freigesetzt (siehe Tabelle und Abbildungen).
Tabelle 1
Experimentelle Auflösungsgeschwindigkeitskonstanten k ■ Cs verschiedener Arzneistoffpräparate mit PVP beim Arzneistoff/Hilfsstoff-Verhältnis 1 :9 (25 ±0,5° C, Durchflußzellen, Ausgangsmenge: 2 cj/100 ml H2O bzw. 0,1 N-HCl*)
Arzneistoff Jt-C1 Beschleuni
gungsfaktor·*)
(mg/min)
Phenprocoumon 0,215 53,8
Ethylbiscoumacetat 2,126 34,9
Griseofulvin 0,270 11,3
Diphenylhydan toin") 1,560 33,2
Tolbutamid·) 6,781 51,8
Hexobarbital*) 13,962 5,4
**) Beschleunigungsfaktor bezogen auf k ■ cs des unbehandelten Arzneistoffes
3 4
Tabelle 2
Aufl&sungsgeschwindigkeitskonstanten von Kavain-Präparaten und -Mischungen mit den Trägern 2-Hydroxyäthylmethacrylat vernetzt mit Athylendimethacrylat und vernetztes PVP (25±0,5°C, Durchflußzellen, Ausgangsmenge: 3,3 cJlOO ml H2O)
Träger Arzneistoff/ k-Cs Beschleuni f50% Reduk
Hilfsstoff- gungs-
Faktor···)		 tions-
Verhältnis·) (mg/rnin) 1,0 (min) faktor"·)
PD-LH 1 :1 P 0,04 7,1
1 :9 P 0,28 13,8 7,5 9,6
1 :49P 0,54 23,8 2,0 36,0
1 :99P 0,93 4,1 1,1 65,5
1 :9 M 0,16 4,9 11,6 6,2
1:99 M 0,19 1,8 7,1 10,1
PMA-H 40 1:1 P 0,07 10,5
1 :4 P 0,41 23,1 4,0 18,0
1 :9 P 0,90 15,1 1,1 65,5
1:49 P 0,59 8,7 1,6 45,0
1 :99P 0,34 1,8 3,5 20,6
1 :9 M 0,07 1,3 40##) 1,8
1 :99M 0,05 2,3 — -
PVP 1 :1 P 0,09 2,8 43,0 1,7
1 :3 P 0,11 5,4 34,0 2,1
1 :6 P 0,21 8,1 8,6 8,4
1 :9 P 0,32 34,4 4,0 18,0
1 :99P 1,34 0,7 102,9
P = Präparation, M = physikalische Mischung.
Extrapoliert.
Beschleunigungsfaktor bzw. Reduktionsfaktor bezogen auf k ■ cs (0,039) bzw. i50% (72 min)
von unbehandeltem Kavain.
200-
100
6 β Zeit IStdl
Abb. 1
Auflösung von Tolbutamid und Phenprocoumon sowie der entsprechenden Präparate mit PVP, Arzneistoff/Hilfsstoff-Ver-
hältnis 1 :9.
(25 ± 0,5° C, Durchflußzellen, Ausgangsmenge: 2 CyIOOmIH2O bzw. 0,1 N-HCl*). 1. Tolbutamid rein*.
2. Tolbutamid/PVP 1 :9 Präparat*).
3. Phenprocoumon.
4. PhenDrocoumon/PVP 1 :9 Präparat.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen, zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Arzneistoff in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von vernetztem Polyvinylpyrrolidon oder mit Äthylendimethacrylat vernetztem 2-Hydroxyäthylmethacrylat als Träger löst, das Lösungsmittel nach 10 Minuten abdampft und die entstandene Mischung bei 45 — 500C und 20 Torr trocknet und anschließend zerkleinert
    erfolgt durch die wäßrige Flüssigkeit des Magen-Darm-Trakts ein erneutes Aufquellen des Trägerstoffs (PVP) und eine spontane Freisetzung des in feinstverteilter, z. T. amorpher Form eingeschlossenen Wirkstoffs.
    Die angeführten Ergebnisse beziehen sich auf vernetztes Polyvinylpyrrolidon, das sich wegen niedriger Kosten verbunden mit guten Hilfsstoffeigenschaften anbietet (geringe Sorption sowie Lagerungsstabilität der Präparate).
    10
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0214092A1 (de) * 1985-08-08 1987-03-11 Ciba-Geigy Ag Absorption von psychoaktiven 2-Aryl-pyrazoloquinolinen in Form einer festen Molekulardispersion in Polyvinylpyrrolidon
AT389813B (de) * 1982-04-19 1990-02-12 Elan Corp Ltd Verfahren zur herstellung von medikamenten mit hohem loeslichkeitsgrad

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU806037A1 (ru) * 1978-04-06 1981-02-23 Всесоюзный Кардиологический Научныйцентр Amh Cccp Антиангинальное средство
IL61721A (en) * 1980-12-16 1984-03-30 Blank Izhak Nitroglycerin preparations
GB8403360D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
GB8403359D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
DE69007886T2 (de) * 1989-07-21 1994-11-17 Izhak Blank Östradiol enthaltende Mittel und Verfahren zur topischen Anwendung.
US5232703A (en) * 1989-07-21 1993-08-03 Izhak Blank Estradiol compositions and methods for topical application
US6479076B2 (en) 2001-01-12 2002-11-12 Izhak Blank Nicotine delivery compositions
ES2295379T3 (es) 2001-06-29 2008-04-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Procedimiento de activacion termodinamica de medicamentos insolubles en agua cargados en polimeros reticulados.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT389813B (de) * 1982-04-19 1990-02-12 Elan Corp Ltd Verfahren zur herstellung von medikamenten mit hohem loeslichkeitsgrad
EP0214092A1 (de) * 1985-08-08 1987-03-11 Ciba-Geigy Ag Absorption von psychoaktiven 2-Aryl-pyrazoloquinolinen in Form einer festen Molekulardispersion in Polyvinylpyrrolidon

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