AT389813B - Verfahren zur herstellung von medikamenten mit hohem loeslichkeitsgrad - Google Patents
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Description
Nr. 389813
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer hohen Auflösungsrate im Gastro-Intestinal-Trakt, in welcher ein Wirkstoff in amorpher Form vorliegt, wobei der Wirkstoff zusammen mit einem Kristallbildung verhindernden Polymer in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel aufgelöst und dann das Lösungsmittel durch Sprühtrocknung entfernt wird.
Es ist bekannt und vielfach demonstriert worden, daß die Löslichkeit eines Medikaments einen wichtigen Faktor für seine therapeutische Wirksamkeit darstellt. Man weiß, daß die therapeutische Wirksamkeit von der biologischen Verfügbarkeit des Medikaments abhängt, welche wiederum eine Funktion einer guten und vollständigen Absorption ist. Die letztere hängt vom Löslichkeitsgrad der Wirksubstanz ab, welche das Medikament bildet Die gute Löslichkeit eines Medikaments ist umsomehr unerläßlich, weil ein bestimmter und sehr beschränkter Bereich des Gastro-Intestinal-Trakts vorliegt, der das Medikament absorbieren kann, und die mangelnde Verfügbarkeit eines Medikaments infolge seiner schlechten oder unvollständigen Auflösung, in Kontakt mit diesem Bereich, zu einer schlechten Absorption und demzufolge zu einem verminderten bis sehr stark verminderten therapeutischen Effekt führt. Es sei noch hinzugefügt, daß ein hoher Löslichkeitsgrad eines Medikaments gewünschtenfalls die Herstellung konzentrierter flüssig»: Zubereitungsformen gestattet Durch eine flüssige Zubereitungsform eines Medikaments kann man die Dosis leicht variieren; sie eignet sich zur Färbung, zur Süßung und Aromatisierung des Arzneimittelträgers. Wenn die Medikamente einmal gelöst sind, haben sie eine geringere Reizwirkung als in Oblaten, Pulvern, Tabletten oder Pastillen; die letztgenannten pharmazeutischen Darreichungsformen bringen die Medikamente in direkten Konstakt mit den Schleimhäuten und daher kommt es zur lokalen Reizung der Magenschleimhaut Manchmal ist die flüssige Zubereitungsform unbedingt nötig, wie z, B. bei hygroskopischen Produkten und flüssigen eutektischen Gemischen, die man nicht in Pulverform oder Oblaten bringen kann.
Es ist bekannt, daß die kristallinen Formen (die stabilsten Formen) diejenigen sind, welche sich am schwierigsten lösen; man hat auch schon seit langem versucht (vergleiche z. B. die Arbeiten von J. M. Newton in Mfg. Chemist Aerosol News, 37, 33 (1966)), Medikamente herzustellen, welche die aktiven Substanzen in amorpher Form enthalten; die Löslichkeit dieser Form ist höher als diejenige der kristallinen Form. Jedoch haben die amorphen Formen zwei Nachteile: Einerseits wandeln sie sich der Reihe nach im Laufe der Zeit in kristalline Formen um und insbesondere sind die amorphen Formen nicht stabil, was einen sehr schwerwiegenden Nachteil für eine therapeutisch zu verwendende Substanz darstellt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bestehen das Stabilisierungsmittel und der Inhibitor für die Kristallbildung aus Polyvinylpynolidon.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht der Inhibitor aus einem Gemisch Polyäthylenglykol-Polyvinylpyrrolidon.
Die Menge des Stabilisierungsmittels und des Inhibitors für die Kristallbildung, welche vor der Zerstäubung zugesetzt werden, hängt natürlich von der Art des eingesetzten Wirkstoffes ab. Je instabiler die Arzneimittelsubstanz ist oder je mehr sie eine Neigung zur Kristallbildung hat, umso höher muß die zugesetzte Menge des polymeren Inhibitors sein.
Es wurde ferner gefunden, daß der polymere Inhibitor vor der Zerstäubung des Medikaments zugesetzt werden muß, da die einfache Vermischung des Inhibitors mit dem zerstäubten Wirkstoff allein - ohne Inhibitor - zu einem Produkt führt, dessen Löslichkeitseigenschaften bei weitem geringer sind als diejenigen, welche man mit den erfindungsgemäßen hergestellten Produkten erhält Übrigens konnte durch zahlreiche Analysen, insbesondere die Kalorimetrie der Differentialuntersuchung ("Differential scanning calorimetry") wahrscheinlich gemacht werden, daß ein großer Teil der Arzneimittelsubstanz in Form eines amorphen Komplexes: Medikament/Polyvinylpyrrolidon vorliegt.
Pharmazeutische Wirkstoffe sind in der Regel thermolabile Substanzen, sodaß bei der Zerstäubung spezielle Bedingungen eingehalten werden müssen. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Art zu schaffen, bei welchem unter Beibehaltung der Vorteile der bekannten Verfahren die erforderliche Stabilität des ganzen Medikamentes bewahrt bleibt.
Erfindungsgemäß wird dies dadurch erreicht, daß die Eingangstemperatur der Luft zur Trocknung der aus Wirkstoff, Polymer und dem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie beispielweise Wasser und/oder niedermolekularen Alkohol (Cj-C^, bestehenden Lösung in der Sprühtrocknungseinrichtung zwischen 110 bis 150°C und die Ausgangstemperatur der Trocknungsluft zwischen 80 und 120°C liegt, wobei das Polymer in einer Konzentration von 1 bis 50 Gew.-% bezogen auf den aktiven Wirkstoff eingesetzt wird.
Die Erfindung wird mit Hilfe der folgenden ergänzenden Beschreibung näher erläutert, in welcher sich Herstellungsbeispiele für die erfindungsgemäß hergestellten Medikamente sowie die Eigenschaften der verschiedenen erhaltenen Produkte finden.
Beispiel 1: Herstellung von Hydroflumethiazidsprühtrockenpräparat Man löst in 50 Teilen Äthanol 1 Teil Hydroflumethiazid und 0,1 Teil Polyvinylpyrrolidon. Anschließend zerstäubt man diese Lösung (z. B. in einer BUCHI 190-Vorrichtung). Man regelt die Zuführtemperatur auf 132° und die Ausgangstemperatur auf 98°C. Zerstäubte Menge: 750 ml/Stunde. -2-
Nr. 389813
Fig. 1 zeigt die Löslichkeitskurven von - Nicht zerstäubten Hydroflumethiazid (Kurve (a)) - Hydroflumethiazid, das in Abwesenheit von PVP zerstäubt wurde (Kurve (b)) - Zerstäubtem Hydroflumethiazid, aber mit 10 % PVP (Kurve (c)) - Zerstäubtem Hydroflumethiazid gemäß Beispiel 1 (Kurve (d)).
Es ist klar ersichtlich, daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren die Löslichkeit des Medikaments beträchtlich steigern kann, während sie bei einer einfachen Vermischung von Hydroflumethiazid plus PVP viel weniger beeinflußt wird.
Das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt ändert während mindestens 4 Monaten seine Struktur praktisch nicht, während eine Probe Hydroflumethiazid, das ohne Anwesenheit von PVP zerstäubt wurde, nach 12 Tagen völlig in die kristalline Form umgewandelt ist.
Beispiel 2: Herstellung von Dipyridamolsprühtrockenpräparat
Man verfährt wie im Beispiel 1, stellt aber Lösungen her, die 0 %, 5 %, 10 %, 20 % und 35 % PVP (bezogen auf das Gewicht des Dipyridamols) enthalten, worauf man zerstäubt.
Figur 2 zeigt die Röntgenbeugungskurven der verschiedenen erhaltenen Produkte. Die X-Achse gibt dabei den Drehwinkel Θ wieder. Bei Erstellung von Röntgenbeugungskurven wird die Probe um eine dem Strahlungseinfall entsprechende Achse verdreht. Die Wellenlänge der Röntgenstrahlen, Lambda, steht mit dem Einfallswinkel, Θ, und dem Atomabstand, d, durch die Bragg'sche Gleichung: n Lambda=2d sin 0 in Beziehung.
Es sei bemerkt, daß die Beugungskurve des Gemischs Dipyridamol-PVP 3:1 (Kurve (M)) einen völlig verschiedenen Verlauf von der Kurve (5) hat.
Kurve (1) zeigt 0 % PVP
Kurve (2) zeigt 5 % PVP
Kurve (3) zeigt 10 %PVP
Kurve (4) zeigt 20 % PVP
Kurve (5) zeigt 35 % PVP.
Die Löslichkeit des Produkts gemäß Kurve (5) ist zweimal höher als diejenige des Gemisches M.
Beispiele 3 bis 25:
Genauso interessante Ergebnisse wie diejenigen in mit gemäß den Beispielen 1 und 2 hergestellten Produkten erhält man, wenn man die folgenden Wirkstoffe einsetzt: HYDROFLUMETHIAZID: 3,4-dihydro-6-(trifluoromethyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-Sulfonamid 1,1-dioxid; DIPYRIDAMOL: 2,2\2'',2'''-(4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin-2,6-diyldinitrilo) tetraethanol; HYDROCHLOROTHIAZED: 6-chloro-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid 1,1-dioxid; CYCLOTHIAZID: 3-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid 1,1-dioxid; CYCLOPENTHIAZID: 6-chlor-3-(cyclopentylmethyl)-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid 1,1-dioxid; POLYTHIAZID: 6-chloro-3,4-dihydro-2-methyl-3-[[(2,2,2-trifluoroethyl)thio]methyl]-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid 1,1-dioxid; METHYLDOPA: 3-hydroxy-Alpha-methyl-L-tyrosin; SPIRONOLACTON: 7 Alpha-(acetylthio)-17 Alpha-hydroxy-3-oxopregn-4-en-21-carboxylsäure; QUINIDIN: 6'-methoxycinchonan-9-ol; CYANIDOL: Chlorid des penta-hydroxy-3,5,7,3',4' flavylium; METRONIDAZOL: 2-methyl-5-nitroimidazol-l-ethanol; IBUPROFEN: Alpha-methyl-4-(2-methylpropyl)benzenessigsäure; NAPROXEN: (+)-6-methoxy-Alpha-methyl-2-naphtalenessigsäure; ERYTHROMYCIN: -3-(2,6-dideoxy-3-C,3-0-dimethyl-Alpha-L-ribo-hexopyranosyloxy)-5-(3,4,6-trideoxy-3-dimethylamino-ß-D-xylo-hexopyranosyloxy)-6,ll,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexamethyl-9-oxopentadecan-13-olid; GLAPHENIN: 2-[(7-chloro-4-quiinolinyl)amino]-benzolsäure 2,3-dihydroxypropylester; FUROSEMID: 5-(aminosulfonyl)-4-chloro-2-[(2-furanylmethyl)amino]benzolsäure; SULOCTIDIL: l-(4-isopropylthiophenyl)-2-octylamino-propan-l-ol; NITROFURANTOIN: l-[[(5-nitro-2-finanyl)methylen]amino]-2,4-imidazolidinedion; INDOMETHACIN: l-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure; FLAVOXAT: 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-l-benzopyran-8-carboxylsäure 2-piperiridinoethylester, PHENOBARBITAL: 5-ethyl-5-phenyl-2,4,6(lH,3H^H)-pyrimidintrion; C YCLANDELAT: Alpha-hydroxybenzenessigsäure 33,5-trimethylcyclohexylester; KETOPROFEN: m-benzoylhydratropasäure; NAFTIDROFURYL OXALAT: 2-diethylaminoethyl 3-(l-naphtyl)-2-tetrahydrofurfurylpropionat hydrogen oxalat; -3-
Claims (2)
- Nr. 389813 TRIAMTEREN: 6-phenyl-2,4,7-pteridintriamin. Aus der vorstehenden Beschreibung wird ersichtlich, daß unabhängig von der Ausführungsform Medikamente erhalten werden, die über längere Zeit stabil sind und eine ausgezeichnete Löslichkeit haben, welche viel höher ist als diejenige der bislang bekannten Medikamente. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer hohen Auflösungsrate im Gastro-Intestinal-Trakt, in welcher ein Wirstoff in amorpher Form vorliegt, wobei der Wirkstoff zusammen mit einem Kristallbildung verhindernden Polymer in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel aufgelöst und dann das Lösungsmittel durch Sprühtrocknung entfernt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Eingangstemperatur der Luft zur Trocknung der aus Wirkstoff, Polymer und dem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser und/oder niedermolekularen Alkohol (C1-C4), bestehenden Lösung in der Sprühtrocknungseinrichtung zwischen 110 bis 150°C und die Ausgangstemperatur der Trocknungsluft zwischen 80 und 120°C liegt, wobei das Polymer in einer Konzentration von 1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf den aktiven Wirkstoff eingesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff eine der nachfolgend angeführten Verbindungen eingesetzt wird: Hydroflumethiazid, Dipyridamol, Hydrochlorthiazid, Cyclothiazid, Cyclopenthiazid, Polythiazid, Methyldopa, Spironolacton, Chinidin, Cyanidol, Metronidazol, Ibuprofen, Naproxen, Erythromycin, Glaphenin, Furosemid, Suloctidil, Nitrofurantoin, Indomethacin, Flavoxat, Phenobarbital, Cyclandelat, Ketoprofen, Naftidrofuryl und Triameteren, Hiezu 2 Blatt Zeichnungen -4-
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