IT8224368A1 - Medicamenti ad alto grado di solubilità e procedimento per il loro ottenimento - Google Patents
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Description
Descrizione deIl ' invenzione che ha oer titoIo:
"MEDICAMENTI AD ALTO GRADO DI SOLUBILIT? E PROCEDIMENTO PER IL LORO OTTENIMENTO"
RIASSUNTO
La presente invenzione ? relativa a dei medicamenti ad alto grado di solubilit?.
Questi medicamenti si caratterizzano per il fatto che essi si presentano sotto forma amorfa ottenuta per atomizzazione in presenza di uno stabilizzante e di un agente inib?? tore della formazione di cristalli (figura 1).
La presente invenzione ? reIativa a dei medicamenti ad alto grado di solubilit? e ad un procedimento per il
loro ottenimento.
E' noto e largamente dimostrato che la solubilit? di un medicamento rappresenta un fattore determinante per la sua attivit? terapeutica. Si sa che l'attivit? terapeutica dipende dalla biodisponibilit? del medicamento, la quale
? "Funzione di un assorbimento buono e completo. Quest'ultimo dipende dal grado di solubilit? della sostanza attiva formante il medicamento. La buona solubilit? di un medicamento ? tanto pi? indispensabile in quanto esiste una zona determinata e molto limitata del tratto gastrointestinale atta ad assorbire il medicamento e la mancata disponibilit? di un medicamento a seguito della sua soluzione cattiva o ?ncompIet? in contatto di questa zona provoca un cattivo assorbimento e, di conseguenza, un effetto terapeutico diminuito o molto ampliamente diminuito. Va anche aggiunto che un elevato grado di solubi1ita di un medicamento permette di preparare, se lo si desidera, delle forme liquide concentrate. Ora, la forma liquida di. un medicamento consente di far variare faciImente la posologia, si presta alla colorazione, aII'edu1corazione ed all'aromatizzazione del veicolo medicamentoso. Una volta diluiti, i medicamenti sono meno irritanti che sotto forma di cialde, polveri, tavolette o compresse, forme farmaceutiche che li pongono in contatto diretto con le mucose, da cui deriva una irritazione locale della mucosa gastrica. Talvolta la forma liquida ? indispensabile, come ad esempio per i prodotti igroscopici e le miscele eutettiche liquide che non si possono porre sotto forma di polvere o cialde.
E' noto che le forme cristalline (che sono le forme pi? stabiIi) sono queIIe che si discioIgono pi? difficiImente; gi? da lungo tempo (vedere ad esempio i lavori di J.M,
NEWTON in Mfg. Chemist Aerosol News,37,33(1966), si ? tentato di preparare dei medicamenti,contenenti le sostanze
attive sotto forma amorfa, forma la cui solubilit? ? superiore a quella della forma cristallina? Tuttavia, queste
forme amorfe presentano due inconvenienti: da un lato,
esse si trasformano poco a poco con il tempo in forme
cristalline e soprattutto le forme amorfe non sono stabili, il che rappresenta un inconveniente molto grave per una sostanza ad uso terapeutico?
La presente invenzione ha di conseguenza lo scopo di porre a di sposizione una forma medicamentosa ad elevato grado di solubilit?, pur conservando una stabilit? esigibile da qualunque medicamento.
La presente invenzione ha per oggetto un medicamento
ad alto grado di solubilit?, caratterizzato .dal fatto che
esso si presenta sotto forma amorfa ottenuta per atomizzazione in presenza di uno stabilizzante e di un agente inibitore della formazione di cristalli?
Secondo una forma di realizzazione vantaggiosa dell'oggetto della presente invenzione, lo stabilizzante ed agente inibitore della formazione di cristalli sono costituiti dal
poliviniIpirroIidone ?
Secondo un'altra forma di realizzazione vantaggiosa dell'oggetto della presente invenzione, l'agente inibitore e costituito dalla miscela poIietiIenglicoIe-poliviniIpirro-Iidone?
Secondo l'invenzione, la concentrazione dell'agente inibitore presente al momento dell'atomizzazione ? compresa fra l'i e il 50% rispetto al principio attivo (peso/ peso)?
La quantit? dello stabilizzante e dell'agente inibitore della formazione di cristalli aggiunta prima dell'atomizzazione ? ovviamente funzione della natura del principio attivo utilizzato? Pi? la sostanza medicamentosa ? instabile, o pi? essa ha la tendenza'a formare dei cristalli, tanto pi? la quantit? aggiunta del polimero inibitore sar? elevata? La richiedente ha inoltre constatato che questo polimero inibitore deve essere aggiunto prima dell'atomizzazione del medicamento, perch? la semplice mescolazione deII'inibitore con il principio attivo atomizzato da solo, senza I'inibitore, porta ad un prodotto le cui caratteristiche di solubilit? sono molto inferiori a quelle ottenute con i prodotti secondo la presente invenzione?
D'altronde, numerose analisi ed in particolare la calorimetria di esplorazione differenziaIe ("DifferentiaI scanning calorimetry") praticate dalla richiedente hanno permesso di verificare che una grande parte della sostanza medicamentosa si presenta sotto la forma di un complesso amorfo: sostanza medicamentosa-poIiviniIpirroIidone?
La presente invenzione ha pure per oggetto un procedimento di preparazione di medicamenti, caratterizzato dal fatto che si discioglie il principio attivo ed il polimero inibitore in un solvente, riscaldando se necessario, dopo di che si atomizza in un atomizzatore, le temperature di entrata e di uscita essendo comprese rispettivamente fra 110?e 150?C e fra 80?e 120?C.
Secondo.una forma di realizzazione vantaggiosa del procedimento oggetto della presente invenzione, il solvente di soluzione della sostanza attiva e delI'inibitore ? costituito da dell'acqua e/o da un alcool di basso peso molecolare (da C1 a C4).
Oltre alle caratteristiche che precedono, l'invenzione comprende ancora altre caratteristiche che emergeranno dalla descrizione seguente?
La presente invenzione potr? meglio essere compresa con l'aiuto del complemento di descrizione seguente, in cui si troveranno gli esempi di preparazione dei nuovi medicamenti secondo la presente invenzione, nonch? le caratteristiche dei diuersi prodotti ottenuti?
Deve essere ben inteso, tuttavia, che questi esempi sono dati unicamente a titolo di illustrazione dell'oggetto dell'invenzione, di cui essi non costituiscono in alcun modo
una Iimitazione.
ESEMPIDI PREPARAZIONE ESEMPIO 1 Preparazione di idroflumetiazide? Si sciolgono in 50 parti di etanolo 1 parte di idrofiumetiazide e 0,1 parti di poIiviniIpirroIidone. Si atomizza in seguito questa soluzione ( ad esempio in un apparecchio BUCHI190). Si regola la temperatura di alimentazione a 132? e la temperatura di uscita a 98?C. Portata di atomizzazione: 750 ml/ora.
La figura 1 rappresenta le curve di solubilit? di -idrofIumetiazide non atomizzata (curva a) -idrofIumetiazide atomizzata in assenza di PVP (curva b) -idrofIumetiazide atomizzata ma mescolata con il 10% di PVP (curva c)
-idrofIumetiazide atomizzata secondo l'esempio 1 (curva d)> Si vede nettamente che il procedimento secondo la presente invenzione permette di aumentare in modo considerevole la solubilit? del medicamento, mentre questa ? molto meno influenzata da una-semplice miscela idrofIumetiazide PVP.
Il prodotto ottenuto secondo l'esempio 1 non cambia, praticamente la struttura durante almeno quattro mesi,
mentre un campione di idroflumetiazide atomizzato senza la presenza di PVP si ? convertito completamente alla forma
cristallina al termine di 12 giorni.
ESEMPIO 2
Preparazione di dipirIdamoIo? Si ? proceduto come descritto nella figura 1, ma sono state preparate delle soluzioni contenenti lo 0%, il 5% , il 10%, il 20%, e il 35% di PVP rispetto al peso di dipiridamo1o, poi si ? atomizzato.
:La figura 2 rappresenta le curve di diffrazione ai raggi X ; dei diversi prodotti ottenuti. Va notato che la curva di diffrazione del la miscela di dipiridamoIo-PVP 3:1 (curva M) presenta un andamento completamente diverso dal la curva 5.
La curva 1 rappresenta lo 0% di PVP.
La curva 2 rappresenta 7 I 5% di PVP.
La curva 3 rappresenta i l 10% di PVP.
La curva 4 rappresenta i I 20% di PVP.
La curva 5 rappresetna i I 35% di PVP.
La solubilit? del prodotto, rappresentata dal la curva 5r ? due volte pi? elevata rispetto a quel la del la miscela M.
ESEMPI DA 3 A 25
Dei risultati altrettanto interessanti di quelli
descritti negli esempi 1 e 2 sono stati ottenuti utilizzando i medicamenti seguenti:
I'idrocIorotiazide, il cicIotiazide,il cicIopentiazide, il politiazid?, il metildopa,|o spironoIattone, la chinidina, il cianadolo, il metronidazoIo, I'ibuprofene, il naproxene, l'eritromicina, la glafenina, la furosemide, il suloctidile,
Claims (5)
1) Medicamenti ad alto grado di solubilit?, caratterizzati dal fatto che essi si presentano sotto forma amorfa ottenuta per atomizzazione in presenza di uno stabilizzante e di un agente inibitore della formazione di cristaIIi?
2) Medicamenti secondo la rivendicazione caratterizzati dal fatto che lo stabilizzante e l'agente inibitore della formazione di cristalli sono costituiti dai polivinilpirrolidone.
3) Medicamenti secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal Fatto che lo stabilizzante e l'agente inibitore sono costituiti dalla misceIa poIietilenglicole-polivinilpirroIidone.
4) Medicamenti secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzati dal Fatto che la concentrazione dell'agente inibitore presente al momento delI'atomizzazione ? compresa Fra l'I e il 50% rispetto al principio attivo (peso/peso).
5) Procedimento di preparazione d? medicamenti secondo le rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal Fatto che s? scioglie il principio attivo e il polimero inibitore in un solvente - scaldando se necessario - poi si atomizza in un atomizzatore, le temperature d? entrata e di uscita essendo comprese rispettivainente fra 110?e 150?C e Fra 80? e 120?C 6) Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal Fatto che il solvente di soluzione della sostanza attiva e dell'inibitore ? costituito da deII'acqua e/o da un alcool a basso peso molecolare (da C1 a C4).
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