CN105796370B - 用于根管消毒的溶致液晶前体及其制备方法和应用 - Google Patents
用于根管消毒的溶致液晶前体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于根管消毒的溶致液晶前体及制备方法。该溶致液晶前体由载体与根管消毒药物制备而成，所述载体由以下质量比的原料制备而成：液晶材料0.2～5、溶剂1、水0.1～4.5；所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.005～3％；所述液晶材料为甘油单油酸酯和/或植烷三醇；所述溶剂为无水乙醇、N‑甲基吡咯烷酮、聚乙二醇和丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述根管消毒药物为醋酸氯己定，葡萄糖酸氯己定，盐酸氯己定，纳米银，氢氧化钙，甲硝唑，替硝唑，奥硝唑，碘仿，五倍子中的一种或一种以上的混合物。该溶致液晶前体流动性好，易于推注并进入侧支根管，消除根管消毒盲区，且具有效而持久的根管消毒作用。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，特别是涉及一种用于根管消毒的溶致液晶前体及其制备方法。
背景技术
根管治疗是口腔治疗牙髓病和根尖周病的主要治疗手段，分为根管预备，根管消毒以及根管充填，而根管消毒是根管治疗的一个核心步骤。经根管预备和根管冲洗处理过的根管，其侧壁牙本质深层，侧支根管和根尖周围等仍有一些坏死物质或致病菌的存在，为进一步消灭或减少根管内致病菌，促进根尖周组织愈合，应在根管内进行全方位且高效的根管消毒。理想的根管消毒剂应具备以下性质：(1)有广谱且强有力的杀菌和中和毒素的作用；(2)渗透力强，以便能达到牙本质小管和侧支根管内；(3)有持续的消毒作用，一般要求药效维持在24小时以上。(4)对根尖周组织无明显的刺激和损害；(5)不会造成牙齿变色；(6)储存和使用方便。目前临床上常用给药方法有传统的棉捻樟脑酚、甲醛甲酚、氢氧化钙糊剂，碘仿糊剂封药、高分子凝胶剂等。
传统根管消毒手段在给药方法及长期抑菌能力方面存在很大不足，需进一步的改善。许多研究表明甲醛甲酚存在较强的刺激性，半抗原性以及细胞毒性，有可能对根尖周组织造成损伤，有全身毒副作用甚至致癌致突变的风险，且药捻受唾液、血液、血浆、渗出液以及许多细菌产物的影响在封入根管24小时后会失去抑菌能力；氢氧化钙糊剂，碘仿糊剂，高分子凝胶等因制剂自身为固体或半固体，而根管侧支孔径很小，因此糊剂、高分子凝胶剂在进行牙根管封药的时候很难完全充满根管，未封入药物的部位无法起到消毒灭菌作用，造成消毒盲区，从而降低了根管治疗的效果。
因此在临床上必须运用一种高效而安全的新型根管消毒剂，弥补目前传统根管消毒手段在临床治疗中的各种不足，提高根管消毒的效力以及根管治疗的一次成功率。
液晶是指处于“中介相”状态或称介晶态的物质，它一方面具有像液体一样的流动性和连续性，另一方面又具有像晶体一样的各向异性，是一种过渡状态。而作为液晶中的一类，溶致液晶主要是由一种或多种两亲性化合物组成的化学体系，即两亲性化合物和溶剂形成的有序的体系。溶致液晶的形成主要依赖于两亲性分子间的相互作用，极性基团间的静电力和疏水基团间的范得华力。当两亲性化合物与溶剂(水)混合时，溶剂(水)浸入固体晶格中，分布在亲水头基的双层之间，形成夹心结构。溶剂(水)的浸入，破坏了晶体的取向有序性，使其具有液体的流动性。随着水的不断加入，可以转变为不同的液晶态，一般表现为层状相、立方相和六角相结构，其结构示意图如图1所示。溶致液晶相态会随组成成分浓度以及温度的变化而发生相应的改变。
溶致液晶独特的结构具备既可以容纳极性分子也可容纳非极性分子，因而溶致液晶作为一个合适的药物载体引起了许多研究的兴趣。1990年，Engstroem根据立方液晶的性质，提出可以将脂质立方相液晶用作药物载体，并将其包裹生长激素抑制素后注入兔子体内，达到了连续缓慢释放的作用。立方液晶具有多样化的药物包裹性，水道可以包封水溶性药物，脂质双分子层膜可以包裹脂溶性药物。Sadhale发现若将胰岛素包裹于立方液晶体系中，胰岛素可避免由于搅拌引起的聚合而仍保持原有的活性。溶致液晶常用以下三种形式作为药物载体：凝胶、纳米粒和前体溶液。
溶致液晶前体，由溶致液晶材料和助溶剂组成。助溶剂指可以溶解溶致液晶材料的有机溶剂，例如乙醇、丙二醇、PEG400、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮等。前体溶液在室温下是流动性好粘度低的流体，遇过量水可以形成高粘度的溶致液晶凝胶，因此前体溶液可以作为在体凝胶广泛地应用于药物制剂领域。是目前已注册的溶致液晶在体凝胶，具有目前其他在体凝胶系统所不具备的低突释率和平稳的缓释效果，且已被确认为临床可使用的安全材料，尤其适用于缓释蛋白多肽类药物的肠外给药，当然小分子化合物也不例外。Phelps尝试用六角液晶的前体溶液溶解抗毒瘾药纳曲酮，局部注射以达到长期控制毒瘾的效果。Han探索了前体溶液作为栓塞材料介入治疗肝癌的可行性，拓宽了前体溶液应用的领域。但是目前还没有将溶致液晶前体运用于根管消毒的相关报道。
发明内容
基于此，本发明提供了一种用于根管消毒的溶致液晶前体。
具体技术方案如下：
一种用于根管消毒的溶致液晶前体，由载体与根管消毒药物制备而成，所述载体由以下质量比的原料制备而成：
液晶材料 0.2～5
溶剂 1
水 0.1～4.5；
所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.005～3％；
所述液晶材料为甘油单油酸酯和/或植烷三醇；
所述溶剂为无水乙醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇和丙二醇中的一种或一种以上的混合物；
所述根管消毒药物为醋酸氯己定，葡萄糖酸氯己定，盐酸氯己定，纳米银，氢氧化钙，甲硝唑，替硝唑，奥硝唑，碘仿，五倍子中的一种或一种以上的混合物。
在其中一些实施例中，所述载体由以下质量比的原料制备而成：
液晶材料 3～5
溶剂 1
水 2.5～4.5；
所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.1～2％；
所述液晶材料为甘油单油酸酯。
在其中一些实施例中，所述载体由以下质量比的原料制备而成：
液晶材料 3.5～4.5
溶剂 1
水 3～4；
所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.1～1.1％。
在其中一些实施例中，所述载体由以下质量比的原料制备而成：
液晶材料 0.3～2.4
溶剂 1
水 0.1～0.4；
所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.1～2％；
所述液晶材料为植烷三醇。
所述根管消毒药物为醋酸氯己定，葡萄糖酸氯己定，奥硝唑，纳米银中的一种或一种以上的混合物。
在其中一些实施例中，所述根管消毒药物为醋酸氯己定和纳米银的混合物，所述醋酸氯己定和纳米银的质量比为20-200:1-5。
在其中一些实施例中，所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.22～0.72％；所述醋酸氯己定和纳米银的质量比为20-70:1-2。
在其中一些实施例中，所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.42～0.62％；所述醋酸氯己定和纳米银的质量比为20-30:1。
在其中一些实施例中，所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.52％；所述醋酸氯己定和纳米银的质量比为25:1。
在其中一些实施例中，所述溶剂为乙醇。
本发明还提供了上述用于根管消毒的溶致液晶前体的制备方法。
具体技术方案如下：
一种上述用于根管消毒的溶致液晶前体的制备方法，包括以下步骤：将根管消毒药物溶于溶剂或水中，形成药物溶液或药物混悬液，再将熔融的液晶材料与刚配置的药物溶液或药物混悬液以及水按上述配比混合，离心，放置，即得所述用于根管消毒的溶致液晶前体。
在其中一些实施例中，所述根管消毒药物为醋酸氯己定和纳米银的混合物，所述制备方法包括以下步骤：将醋酸氯己定溶于乙醇，形成醋酸氯己定的乙醇溶液；将纳米银溶于水中形成纳米银水溶液；将醋酸氯己定的乙醇溶液、熔融的液晶材料与纳米银水溶液混合，离心，放置，即得。
本发明的用于根管消毒的溶致液晶前体具有以下优点和有益效果：
(1)本发明首次将根管消毒药物制备成溶致液晶前体，将根管消毒药物与液晶载体材料相结合，通过调节载体中液晶材料、溶剂以及水的配比和溶致液晶前体中的药物含量，使制备得到的溶致液晶前体黏度低，流动性好，易于推注并能进入复杂的侧支根管，消除根管消毒盲区，杜绝细菌侵入造成二次感染，大大降低了根管治疗的失败率。
(2)本发明溶致液晶前体进入根管后遇根管内水分能立即形成高粘度的凝胶状液晶，利用液晶载体特有的释放特性，具备长效缓释的功能，使溶致液晶前体中的药物能持续数天甚至数十天的释放，进行有效而持久的根管消毒，延长了消毒抗菌的效果，在满足临床要求的同时提高了患者复诊时间的弹性。
(3)本发明溶致液晶前体有效地弥补了传统根管消毒抑菌效果短、药物受剂型限制无法充满牙根管等的弊端，简化了牙根管消毒操作，具有缓释长效的治疗和牙根管封闭的双重作用；提高了牙根管治疗的一次成功率，对牙髓病、根尖周病等治疗具有重大实用价值。
(4)本发明溶致液晶前体当选用甘油单油酸酯为液晶材料时与普通的溶致液晶前体相比，在保证良好流动性的同时提高了水含量，使得该溶致液晶前体形成溶致液晶时吸水量大大减少，减少了对牙组织的刺激性，并且在吸水过程中更快形成致密结构的立方液晶有利于阻碍药物的释放，延长药物缓释的过程，从而获得更持久的根管消毒效果。
(5)本发明的溶致液晶前体对根管消毒药物进行了进一步优选，发明人通过大量实验研究发现，将醋酸氯己定以及纳米银的混合物作为根管消毒药物与液晶材料制备而成的溶致液晶前体具有高效而持久的根管消毒作用。通过调节醋酸氯己定以及纳米银的质量比以及在溶致液晶前体中的含量，可使制备得到的溶致液晶前体具有最佳的释放效果，且可以使两者起到更好的协同互补作用，进一步提高药效，且可以使消毒作用的持续时间更长。
(6)本发明的用于根管消毒的溶致液晶前体的制备方法简单，原料易得，选用的液晶材料无明显刺激气味，具有良好的生物相容性，放入口内便于患者接受，为根管消毒提供了安全性保障。本发明选用乙醇作为更优选的溶剂，一方面乙醇具有一定的杀菌消毒的效果，另一方面乙醇可以很好的溶解醋酸氯己定，溶解状态的醋酸氯己定具有更快的释放速度，结合液晶载体的缓释作用，可以调节醋酸氯己定在液晶中的释放速度，使其释放速度适中，从而更好的与纳米银的持久释放互补，使制备得到的溶致液晶前体使用时能够维持一定的药物浓度以维持高效的杀菌效果，同时能使杀菌效果保持更为持久。
(7)发明人经过大量实验研究进一步发现，制备溶致液晶前体时，纳米银事先制备成水溶液再与其它组分混合，制备得到的溶致液晶前体的物理稳定性比直接加入纳米银粉末的方法制备得到的溶致液晶前体的稳定性更好，且其释放效果与根管消毒的效果更佳。
附图说明
图1是溶致液晶层状相(上)和六角相(下)结构图；
图2是溶致液晶立方相结构图；
图3是甘油单油酸酯和植烷三醇的化学结构式；
图4是实施例2的不同含量醋酸氯己定复合同一含量纳米银的溶致液晶前体的体外释放曲线；
图5是实放例2的不同含量纳米银复合同一含量醋酸氯己定的溶致液晶前体的体外释放曲线；
图6是实施例2的不同含量醋酸氯己定的溶致液晶前体的体外释放模型的拟合；
图7是实施例2的不同含量纳米银的溶致液晶前体的体外释放模型的拟合；
图8是实施例4的实验组以及对照组的溶致液晶前体的体外释放曲线；
图9是实施例5的溶致液晶前体以及对照药的体外抑菌实验结果；
图10是实施例6的在离体牙感染模型内封入不同根管消毒剂后粪肠球菌存活率对比图；
图11是实施例7的人牙周膜成纤维细胞与不同浓度梯度的液晶浸提液接触后的活性变化图；
图12是实施例8的葡萄糖酸氯己定溶致液晶前体的体外释放曲线；
图13是实施例9的奥硝唑溶致液晶前体的体外释放曲线；
图14是实施例12的琼脂打孔法下醋酸氯己定复合纳米银的根管消毒液晶前体对粪肠球菌抑菌圈直径与持续时间。
具体实施方式
制备流动性良好的载药溶致液晶前体的方法，步骤如下：
将根管消毒药物溶于溶剂或水中，涡旋、超声或搅拌使药物完全溶解，形成药物溶液或药物混悬液。随后将液晶材料按照相应的温度在水浴锅中加热熔融，并与刚配置的药物溶液或药物混悬液和水按相应的比例涡旋混合，离心，室温下密封放置一周以上进行平衡即可得载药溶致液晶前体。
以下实施例中以百分数表示的含量，如无特殊说明均指质量分数，比如0.5％醋酸氯己定溶致液晶前体是指醋酸氯己定在溶致液晶前体中的质量分数为0.5％。
实施例1醋酸氯己定-纳米银-甘油单油酸酯溶致液晶前体的制备和粘度测试
以甘油单油酸酯-无水乙醇-水的质量比为12:3:10的各向同性溶液作为药物载体，以醋酸氯己定以及纳米银作为根管消毒的药物；本实施例的用于根管消毒的溶致液晶前体，其制备方法包括以下步骤：
称取0.6g无水乙醇，分别加入0.01g、0.025g以及0.05g的醋酸氯己定(最后所得溶致液晶前体中其质量分数分别为0.2％、0.5％以及1％)，再加入2.4g在42℃下熔融的甘油单油酸酯，混匀，再分别加入2g已被水稀释的成品纳米银水溶液(其中分别含纳米银0.001g、0.0005g，即最后所得溶致液晶前体中纳米银的质量分数分别为0.01％和0.02％)，涡旋混合，离心即得澄清的各向同性溶液，室温下密封放置一周，即得所述用于根管消毒的溶致液晶前体。
将各溶致液晶前体进行粘度测试，并与目前主流的根管消毒剂氢氧化钙糊剂作比较。结果如表1所示。有研究表明当制剂粘度小于34cP时，该制剂即可推注以及进入侧支根管。表1结果表明当醋酸氯己定含量小于1％时，溶致液晶前体的粘度小于34cP，远远低于氢氧化钙糊剂，流动性良好，可推注以及进入复杂的根管侧支。
表1本实施例制备的各组不同含药量的溶致液晶前体的粘度测试结果
实施例2醋酸氯己定-纳米银-甘油单油酸酯溶致液晶前体的体外释放试验
采用无膜溶出法考察溶致液晶前体中醋酸氯己定以及纳米银的体外释放特性。分别将0.2g溶致液晶前体(制备方法同实施例1，醋酸氯己定以及纳米银的含量不同)滴入30ml的去离子水中，并在37℃，100rpm的摇床中模拟体外释放，每隔一段时间取2ml样品于4℃保存待测，再加入等量释放介质继续按上述条件模拟体外释放，持续30天后通过紫外分光光度计测定溶致液晶前体中醋酸氯己定以及纳米银的释药情况。结果如图4和图5所示。由结果可以看出醋酸氯己定的释放速度相对纳米银较快，可形成高药物浓度进行杀菌，而纳米银的缓释较持久，可大大延长制剂的杀菌效果，二者的协同作用可获得高效而持续的根管消毒作用。其中0.5％的醋酸氯己定复合0.02％的纳米银的溶致液晶前体释放最为持久。
从溶致液晶前体中醋酸氯己定的体外释放结果可拟合出其在溶致液晶前体中的释放模型为Higuichi模型，而纳米银的释放模型为零级释放模型。结果如图6和图7所示。二者释放性质的差别主要源于二者在溶致液晶前体中的状态。醋酸氯己定是以溶解的状态存在于溶致液晶前体中，所以符合一般药物在液晶载体中释放的Higuichi模型；而纳米银在溶致液晶前体中是处于混悬的状态，主要是因为纳米银溶液中的部分水被液晶材料甘油单油酸酯所吸收，从而导致纳米银从溶液中析出形成混悬状态，所以最终的释放模型是零级释放。
实施例3纳米银的不同加入方式对溶致液晶前体物理稳定性的影响
根据实施例1的溶致液晶前体的制备方法，制备出含药量为0.5％醋酸氯己定复合0.02％纳米银的溶致液晶前体作为实验组。而对照组的溶致液晶前体的制备方法包括以下步骤：
称取0.6g无水乙醇，加入0.025g的醋酸氯己定，再加入2.4g在42℃下熔融的甘油单油酸酯，混匀，再加入0.001g纳米银粉，最后滴加2g水，涡旋混合，离心后室温下密封放置一周，即得对照组的0.5％醋酸氯己定复合0.02％纳米银溶致液晶前体。
将静置一周后的两组相同载药量的溶致液晶前体分别以20转/min进行转动，经过2min的旋转后发现实验组中的沉积底部的纳米银能够迅速重新再均匀分散；而对照组中沉积在底部的大部分纳米银无法再均匀分散，甚至在装载溶致液晶前体的西林瓶壁有类似银镜的高亮反光面出现。
而在沉降实验中，两组溶致液晶前体在涡旋超声条件下重新分散均匀，并分别取相同量置于同一规格的2个圆柱形玻璃器皿中，每隔1h观察并测量其沉降高度直到不改变为止，记录下完全沉降时间并测量最终的沉降高度，计算出沉降体积比(沉降体积比＝最终液面高度/初始液面高度)，数值越接近于1，表明该溶致液晶前体的物理稳定性越好。结果表明实验组的沉降体积比为0.981，完全沉降时间为25～26h，而对比组的沉降体积比为0.859，完全沉降时间为2h～3h。
将实验组以及对照组的溶致液晶前体用无膜溶出法做体外释放实验(实验方法同实施例2)，结果表明对照组在紫外分光度计下无法检测出纳米银从溶致液晶前体体系中释放出来，而实验组的纳米银可以达到缓慢释放数天甚至数十天(参考图5)，释放模型为零级释放模型(参考图7)。
由以上结果可得，实验组的溶致液晶前体的物理稳定性远远优于对照组，这主要是由于纳米银以粉状的形式与其它组分混合制备得到的溶致液晶前体，纳米银极易发生大量的团聚，引起体系的不稳定。同时大量的纳米银团聚导致其在致密的液晶结构无法释放，无法挥发其作为根管消毒药物的作用。
实施例4不同含水量下醋酸氯己定-甘油单油酸酯溶致液晶前体的体外释放实验
本实施例中对照组以甘油单油酸酯-无水乙醇的质量比为4:1的各向同性溶液作为药物载体，以醋酸氯己定作为根管消毒的药物；本实施例对照组的用于根管消毒的溶致液晶前体，其制备方法包括以下步骤：
称取1g无水乙醇，加入0.025g的醋酸氯己定(所得溶致液晶前体中其质量分数为0.5％)，再加入4g在42℃下熔融的甘油单油酸酯，涡旋混合，离心即得澄清的各向同性溶液，室温下密封放置一周，即得所述对照组的用于根管消毒的溶致液晶前体。
而实验组以甘油单油酸酯-无水乙醇-水的质量比为12:3:10的各向同性溶液作为药物载体，以醋酸氯己定作为根管消毒的药物；本实施例实验组的用于根管消毒的溶致液晶前体，其制备方法包括以下步骤：
称取0.6g无水乙醇，加入0.025g的醋酸氯己定(最后所得溶致液晶前体中其质量分数为0.5％)，再加入2.4g在42℃下熔融的甘油单油酸酯，混匀，再加入2g水，涡旋混合，离心即得澄清的各向同性溶液，室温下密封放置一周，即得所述用于根管消毒的溶致液晶前体。
将实验组以及对照组的溶致液晶前体用无膜溶出法做体外释放实验(实验方法同实施例2)。结果如图8所示，表明实验组中醋酸氯己定有更好的缓释效果，有利于维持更长时间的根管消毒作用。这与溶致液晶前体本身的成分密切相关，与普通的溶致液晶前体(只含有液晶材料、溶剂以及少量水分或者无水分)不同，本实施例的溶致液晶前体在保证良好流动性的前提下含有大量的水分(40％，w/w)，使得该溶致液晶前体形成溶致液晶的吸水量大大减少，增强了该溶致液晶前体的适用范围，同时减少了对组织的刺激性，并且在吸水过程中更快形成致密结构的立方液晶有利于阻碍药物的释放，延长药物缓释的过程，从而获得更持久的根管消毒效果。
实施例5醋酸氯己定-纳米银-甘油单油酸酯溶致液晶前体的体外抑菌实验
不同含药量的溶致液晶前体(制备方法同实施例1，分别含0.5％醋酸氯己定、0.5％醋酸氯己定复合0.02％纳米银)运用琼脂打孔法测试对粪肠球菌的抗菌性以及持续时间。首先将不同药物含量的0.1g溶致液晶前体、0.5％醋酸氯己定复合0.02％纳米银的水溶液以及饱和氢氧化钙溶液分别滴入4ml的去离子水中，并在37℃，100rpm的摇床中放置。每隔一段时间取1ml样品4℃保存待测，再加入等量介质继续按上述条件放置在摇床中。将不同时间段所取的样品注入打过孔的脑心浸液琼脂培养基中，24小时后用游标卡尺测量各样品所形成的抑菌圈直径大小，并用生理盐水做阴性对照，结果如图9所示。
饱和氢氧化钙溶液首日抑菌圈直径仅为8mm且抑菌圈只能持续1天，表明其对粪肠球菌几乎没有抑菌效果。而0.5％醋酸氯己定复合0.02％纳米银的水溶液虽然首日抑菌圈直径为22mm，表现出高效的抗菌能力，但是受限于剂型，其抑菌圈持续时间仅为5天，远远不能满足长效抗菌的临床要求。虽然0.5％醋酸氯己定溶致液晶前体首日抑菌圈直径为17mm，且抑菌圈持续10天时间，表现出一定的长效抗菌能力，但是纳米银的加入让该溶致液晶前体的抗菌效果得到了巨大的提升，0.5％醋酸氯己定复合0.02％纳米银的溶致液晶前体展现出高效(首日抑菌圈直径为17mm)而又长效(持续18天)的抗菌能力，符合临床根管消毒要求，与实施例3的结果相一致。二者良好的协同抗菌作用主要源于以下原因：醋酸氯己定是一种常用根管冲洗药物，具有广谱杀菌(包括粪肠球菌)性质。且由于氯己定对牙本质良好的生物相容性，可以吸附在根管表面发挥持久的杀菌效果。但醋酸氯己定杀灭革兰氏阴性菌的相对低效以及在高浓度下对人体组织的刺激性限制了其作为根管消毒的主流药物。纳米银是一种新兴的低毒性广谱抗菌药物，其独特的物理化学性质(例如高比表面积、纳米粒径以及高反应性)使之对多种耐药性菌株(包括粪肠球菌)有良好的杀菌作用。且纳米银对革兰氏阴性菌高效抗菌性弥补了醋酸氯己定抗菌性质的不足。同时纳米银的加入也减少了醋酸氯己定制剂的药物浓度，从而大大降低了氯己定的刺激性以及细胞毒性。将两者复合制备成溶致液晶前体，使用时液晶前体吸水转变成具有独特释放作用的液晶，使醋酸氯己定的释放具有一定缓释作用但是相对纳米银的释放速度较快，可形成高药物浓度进行杀菌，而纳米银的缓释较持久，可大大延长制剂的杀菌效果，再加上二者抗菌能力的互补，因此，二者的协同作用可获得高效而持续的抗菌消毒作用。
实施例6醋酸氯己定-纳米银-甘油单油酸酯溶致液晶前体在离体牙感染模型中的抑菌实验
将30颗离体牙去除牙冠，均保留12mm长的牙根，对牙根机械根管预备后进行清洗灭菌，确认灭菌完全后利用0.5麦氏浓度的粪肠球菌菌悬液对处理后的牙根连续染菌21天，每2天置换一次新鲜的脑心浸液培养基，构建出粪肠球菌感染的离体牙模型。将30个粪肠球菌感染的离体牙模型随机分成10组，分别按表2所述处理方式进行处理(其中，溶致液晶前体的制备方法同实施例1)，根管充填后用固体石蜡进行封闭，并进行根管消毒。根管消毒完毕后，去除封闭的固体石蜡和根管消毒剂，并用生理盐水清洗根管以及用无菌纸捻对根管内部进行干燥。随后将20μl生理盐水注入根管内进行超声震荡，并放置无菌纸捻于根管内1min吸取生理盐水，将取菌后的纸捻放入装有1ml生理盐水的离心管内震荡涡旋2min，从离心管内吸取100μl粪肠球菌的菌悬液均匀涂抹在脑心浸液琼脂培养基上在艳阳环境下培育24小时。将培育后的细菌培养皿放入自动菌落计数器分析仪对形成的粪肠球菌菌落数进行计数。以不封药的根管内粪肠球菌菌落数为100％，通过形成的粪肠球菌菌落数百分比对各实验组封入的根管消毒剂抗菌能力进行评价，结果如图10所示。
表2本实施例的实验分组
结果表明在1周和1个月内，不载药的溶致液晶对粪肠球菌几乎没有抑制作用；而氢氧化钙糊剂在1周和1个月内粪肠球菌菌落百分比均为75％以上，表明氢氧化钙在离体牙感染模型内对粪肠球菌仅仅起到微弱的抗菌作用，远远不能满足临床上根管消毒的需求。而0.5％醋酸氯己定溶致液晶前体和0.5％醋酸氯己定复合0.02％纳米银的溶致液晶前体在7天内的药效没有明显的区别，均对粪肠球菌具有明显的杀灭作用，这与醋酸氯己定在溶致液晶体系中的快速释放有密切联系，粪肠球菌存活率均在18％以下。但是在1个月的实验组下，相比于0.5％醋酸氯己定溶致液晶前体，0.5％醋酸氯己定复合0.02％纳米银溶致液晶前体对感染根管内粪肠球菌的抗菌效果有了明显的提高，其杀灭率超过了98.5％，表明纳米银在体系中的良好缓释显著提高了制剂抗菌能力的长效性，远远超过了临床上7天根管消毒时长的最低要求。由此可见，0.5％醋酸氯己定复合0.02％纳米银溶致液晶前体在离体牙感染模型上表现出高效而持久的抗粪肠球菌能力，其根管消毒能力优于其他实验组。
实施例7醋酸氯己定-纳米银-甘油单油酸酯溶致液晶前体的细胞毒性实验
将0.1g溶致液晶前体(制备方法同实施例1，含0.5％醋酸氯己定和0.02％纳米银)浸泡在DMEM细胞培养基中72小时，得到液晶浸提原液，再将液晶原液进行稀释，制备成不同浓度梯度的液晶浸提液，并用CCK-8试验测定24小时以及48小时后不同浓度梯度的液晶浸提液对人牙周膜成纤维细胞的细胞毒性，并以DMEM细胞培养基作为空白对照。结果如图11所示，由图10的结果可知该溶致液晶前体对人牙周膜成纤维细胞并无明显的细胞毒性。
实施例8葡萄糖酸氯己定-甘油单油酸酯溶致液晶前体的体外释放实验
以甘油单油酸酯-无水乙醇-水的质量比为12:3:10的各向同性溶液作为药物载体；以葡萄糖酸氯己定作为根管消毒的药物。本实施例的用于根管消毒的溶致液晶前体的具体制备方法为：称取0.6g的无水乙醇，加入2.4g在42℃下熔融的甘油单油酸酯，再加入2g含0.1g葡萄糖酸氯己定的葡萄糖酸氯己定水溶液，涡旋混合，离心即得流动性良好的各向同性溶液，室温下密封放置一周，即得所述用于根管消毒的溶致液晶前体。将该溶致液晶前体用无膜溶出法做体外释放实验(实验方法同实施例3)，结果如图12所示。结果表明该溶致液晶前体对葡萄糖酸氯己定具有缓释作用，具有长效杀菌能力，该释放规律符合Higuichi释放模型。
实施例9奥硝唑-甘油单油酸酯溶致液晶前体的体外释放实验
以甘油单油酸酯-无水乙醇-水的质量比为12:3:10的各向同性溶液作为药物载体，以奥硝唑作为根管消毒的药物；本实施例的用于根管消毒的溶致液晶前体，其制备方法包括以下步骤：称取0.6g的无水乙醇，加入0.1g奥硝唑，再称取2.4g在42℃下熔融的甘油单油酸酯，最后滴加2g去离子水混悬液，涡旋混合，离心即得流动性良好的各向同性溶液，室温下密封放置一周，即得所述用于根管消毒的溶致液晶前体。
将该溶致液晶前体用无膜溶出法做体外释放实验(实验方法同实施例3)，结果如图13所示。结果表明该溶致液晶前体对奥硝唑具有缓释作用，具有长效杀菌能力，该释放规律符合Higuichi释放模型。
实施例10氢氧化钙-植烷三醇溶致液晶前体
以植烷三醇-无水乙醇-水的质量比为6.3∶2.7∶1的各向同性溶液作为药物载体，以氢氧化钙作为根管消毒的药物；本实施例的用于根管消毒的溶致液晶前体，其制备方法包括以下步骤：称取0.27g无水乙醇和0.63g植烷三醇，将两者混匀，加入0.1g含0.005g氢氧化钙的氢氧化钙-水混悬液，涡旋混和，离心即得流动性良好的各向同性溶液，室温下密封放置一周，即得所述用于根管消毒的溶致液晶前体。
实施例11碘仿-植烷三醇溶致液晶前体
以植烷三醇-丙二醇及无水乙醇-水的质量比为2∶7∶1的各向同性溶液作为药物载体，以碘仿作为根管消毒的药物；本实施例的用于根管消毒的溶致液晶前体，其制备方法包括以下步骤：称取0.35g丙二醇、0.35g无水乙醇及0.2g植烷三醇，涡旋混匀，加入0.1g含0.005g碘仿的碘仿-水混悬液，涡旋混和，离心即得流动性良好的各向同性溶液，室温下密封放置一周，即得所述用于根管消毒的溶致液晶前体。
实施例12醋酸氯己定-纳米银-植烷三醇溶致液晶前体
以植烷三醇-无水乙醇-水的质量比为6.3∶2.7∶1的各向同性溶液作为药物载体，以醋酸氯己定以及纳米银作为根管消毒的药物；本实施例的用于根管消毒的溶致液晶前体，其制备方法包括以下步骤：
称取0.63g植烷三醇，加入0.27g含有0.005g醋酸氯己定的无水乙醇溶液，最后加入0.1g含0.0002g纳米银的纳米银水溶液，涡旋混和，离心即得流动性良好的各向同性溶液，室温下密封放置一周，即得所述用于根管消毒的溶致液晶前体。
利用琼脂打孔法测定该溶致液晶前体对粪肠球菌的抗菌效果和持续时间，方法同实施例5，以生理盐水作为阴性对照，结果见图14。结果表明醋酸氯己定-纳米银-植烷三醇溶致液晶前体对粪肠球菌有高效而持久的抗菌能力，符合临床根管消毒的要求。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种用于根管消毒的溶致液晶前体，其特征在于，由载体与根管消毒药物制备而成，所述载体由以下质量比的原料制备而成：
液晶材料 0.2～5
溶剂 1
水 0.1～4.5；
所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.005～3％；
所述液晶材料为甘油单油酸酯和/或植烷三醇；
所述溶剂为无水乙醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇和丙二醇中的一种或一种以上的混合物；
所述根管消毒药物为醋酸氯己定和纳米银的混合物，所述醋酸氯己定和纳米银的质量比为20-200:1-5。
2.根据权利要求1所述的用于根管消毒的溶致液晶前体，其特征在于，所述载体由以下质量比的原料制备而成：
液晶材料 3～5
溶剂 1
水 2.5～4.5；
所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.1～2％；
所述液晶材料为甘油单油酸酯。
3.根据权利要求2所述的用于根管消毒的溶致液晶前体，其特征在于，所述载体由以下质量比的原料制备而成：
液晶材料 3.5～4.5
溶剂 1
水 3～4；
所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.1～1.1％。
4.根据权利要求1所述的用于根管消毒的溶致液晶前体，其特征在于，所述载体由以下质量比的原料制备而成：
液晶材料 0.3～2.4
溶剂 1
水 0.1～0.4；
所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.1～2％；
所述液晶材料为植烷三醇。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用于根管消毒的溶致液晶前体，其特征在于，所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.22～0.72％；所述醋酸氯己定和纳米银的质量比为20-70:1-2。
6.根据权利要求5所述的用于根管消毒的溶致液晶前体，其特征在于，所述根管消毒药物在溶致液晶前体中的质量分数为0.42～0.62％；所述醋酸氯己定和纳米银的质量比为20-30:1。
7.根据权利要求1-4任一项所述的用于根管消毒的溶致液晶前体，其特征在于，所述溶剂为乙醇。
8.一种权利要求1-7任一项所述的用于根管消毒的溶致液晶前体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将根管消毒药物溶于溶剂或水中，形成药物溶液或药物混悬液，再将熔融的液晶材料与刚配置的药物溶液或药物混悬液以及水按上述配比混合，离心，放置，即得所述用于根管消毒的溶致液晶前体。
9.根据权利要求8所述的用于根管消毒的溶致液晶前体的制备方法，其特征在于，所述根管消毒药物为醋酸氯己定和纳米银的混合物，所述制备方法包括以下步骤：将醋酸氯己定溶于乙醇，形成醋酸氯己定的乙醇溶液；将纳米银溶于水中形成纳米银水溶液；将醋酸氯己定的乙醇溶液、熔融的液晶材料与纳米银水溶液混合，离心，放置，即得。
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