CN102204882A - 布洛芬的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种布洛芬的药物组合物，其是布洛芬的水溶液，并且包含有效量的布洛芬、碱、防腐剂、和水。本发明还公开了所述药物组合物的制备方法。本发明的药物组合物可作为喷雾剂用于解热、镇痛、消炎，并且具有良好的稳定性。

Description

布洛芬的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种可用于解热镇痛的布洛芬的药物组合物。

背景技术

感冒发烧是儿童最常见的多发病，儿童作为医药消费的一个特殊群体，由于发病时心情难以控制，而打针、输液等给药方式又缺乏顺应性，因此儿童给药一直是一个十分令人头疼的问题。

调查显示，我国0至12岁儿童感冒发烧总的年平均发病率为2.72次，中国目前有2亿多儿童，因此解热镇痛药有着非常巨大的药品消费市场。在众多解热镇痛药中，很多药物还存在问题，如阿司匹林副作用大，主要表现为胃肠道出血，血小板减少，严重时可引起儿童瑞氏综合征，病死率为30％，英国已经明确规定16岁以下儿童禁用阿司匹林，目前该药在国内儿科已趋于淘汰；而对乙酰氨基酚的退热效果与剂量成正比，剂量过大时会引起肝毒性等。目前最常用的儿童解热镇痛药有以下两种：小儿速效感冒颗粒剂和幼儿百服宁滴剂。它们都存在缺陷，前者给药时需用开水冲服，给药不方便，后者2岁以下的婴幼儿慎用，应用范围有限。

布洛芬为非甾体类解热镇痛抗炎药，其解热、镇痛、消炎作用效果良好，不良反应小。其作用机理为布洛芬是环氧化酶的强力抑制剂，该环氧化酶是一种前列腺素(PC)合成酶，是合成前列腺素必不可少的酶，而前列腺素则是体内的一种自体活性物质，在不适当生成和释放的情况下可导致炎症、发热、致痛。因此，布洛芬通过抑制环氧化酶而减少前列腺素的生成和释放，可起到消炎、解热、镇痛作用。

布洛芬在同类药物中具有副作用小等突出优点，除中国药典收载外，还被收入美、英、日等多国药典。几十年来，经过药学工作者不断努力的研究，目前已开发的剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、混悬剂等。布洛芬口服吸收迅速，1～2小时血浆浓度达到高峰，半衰期为2小时，而正是由于其生物半衰期较短，因此为了维持治疗浓度需频繁用药，这对以上各种制剂来说很不方便。

喷雾剂是指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物以雾状等形式喷出的制剂。喷雾剂是一种给药十分方便的剂型，其可分为单剂量喷雾剂和多剂量喷雾剂。口腔喷雾剂是通过口腔给药的喷雾剂，其作为一种新的给药剂型，突出的优点体现在以下几个方面：(1)药物封装于密闭的容器中，可保持清洁和无菌状态，减少了药物受污染的机会，而且停止使用后残余的药物也不易造成环境污染。此外，由于容器不透明，避光，不与空气中的氧和水分直接接触，故有利于提高药物的稳定性。(2)使用方便，张嘴一喷即可，老少皆宜，有助于提高病人的用药顺应性，尤其适用于OTC药物。(3)全身用药可减少药物对胃肠道的刺激性，并可避免肝脏的首过效应。(4)口腔喷雾装置装有定量阀门，给药剂量准确。由于喷雾剂的每次喷出药液体积小、属多剂量剂型因而需要防腐剂，因此对于喷雾剂而言有效控制给药均匀性并控制微生物生长是非常必要的。

本领域仍然需要有新形式的布洛芬给药系统或布洛芬药物组合物，例如布洛芬喷雾剂，并且该给药系统具有良好的给药均匀性并能有效控制微生物生长。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有良好的给药均匀性并能有效控制微生物生长的布洛芬药物组合物。本发明人令人惊奇地发现，具有本发明所述特定配方的布洛芬药物组合物可以完全实现上述目的。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其是布洛芬的水溶液，并且包含治疗有效量的布洛芬、碱、防腐剂、和水。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述布洛芬在该药物组合物中的浓度为10-30％(w/v)，或者15-25％(w/v)。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述水溶液的pH值为7.0～8.0。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述水溶液的pH值为7.2～7.8。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述水溶液的pH值为7.3～7.7。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述水溶液的pH值约为7.5。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述碱是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钠。在一个实施方案中，所述碱是碱金属氢氧化物的水溶液。在一个实施方案中，所述碱是以0.2～2M NaOH水溶液加入的，优选0.5～1M NaOH水溶液，例如0.5MNaOH水溶液，例如1M NaOH水溶液。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述防腐剂是对羟基苯甲酸烷基酯。在一个实施方案中，所述对羟基苯甲酸烷基酯是选自下列的一种或多种：羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯。在一个实施方案中，所述对羟基苯甲酸烷基酯是羟苯乙酯。在一个实施方案中，所述对羟基苯甲酸烷基酯在该药物组合物中的浓度为0.01-1％(w/v)，或者0.02-1％(w/v)，或者0.02-0.5％(w/v)，或者0.05-0.5％(w/v)，或者0.05-0.25％(w/v)。

根据本发明的药物组合物，所述水溶液每100ml中包含：

布洛芬      10～30g，

碱          适量，至pH值7.0～8.0，

防腐剂      0.01～1g，和

水          至100ml。

根据本发明的药物组合物，所述水溶液每100ml中包含：

布洛芬      10～30g，

NaOH        适量，至pH值7.0～8.0，

羟苯乙酯    0.02～1g，和

水          至100ml。

根据本发明的药物组合物，所述水溶液每100ml中包含：

布洛芬      10～30g或者15～25g，

NaOH        适量，至pH值7.2～7.8，

羟苯乙酯    0.05～0.5g，和

水          至100ml。

根据本发明的药物组合物，所述水溶液每100ml中包含：

布洛芬       10～30g或者15～25g，

NaOH         适量，至pH值7.2～7.8，

羟苯乙酯     0.05～0.25g，和

水           至100ml。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物中还可以包含一种或多种缓冲盐。在一个实施方案中，所述缓冲盐包括但不限于乙酸盐(例如乙酸钠、乙酸钾)、枸橼酸盐(例如枸橼酸钠、枸橼酸钾)、磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾)。在一个实施方案中，所述缓冲盐的量占药物组合物总量的0-5wt％，优选0.01-5wt％，优选0.1-2.5wt％，优选0.2-2wt％。在一个实施方案中，所述缓冲盐的量是足以将所述药物组合物的pH值维持为7.0～8.0的量，优选7.2～7.8。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物中还包含一种或多种药学可接受的辅料，包括但不限于矫味剂或掩味剂。

在一个实施方案中，所述矫味剂或掩味剂选自：蔗糖、乳糖、麦芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、阿巴斯甜、蛋白糖、糖精、甜蜜素、安赛蜜、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、薄荷脑、甘油、聚维酮、聚乙二醇、枸橼酸、苹果酸、香精，但不限于此。在一个实施方案中，所述矫味剂或掩味剂的含量占药物组合物总量的1％～10％。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述组合物中还包含一种或多种pH值调节剂。在一个实施方案中，所述pH值调节剂选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、枸橼酸。在一个实施方案中，所述pH值调节剂的量是足以将所述组合物的pH值调节至7.0～8.0的量，优选7.2～7.8。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物是喷雾剂的剂型。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物具有下文实施例1-9任一项所述配方。

在一个实施方案中，本发明的布洛芬喷雾剂药物含量为10～30％，在一个实施方案中，本发明的布洛芬喷雾剂每喷药液含布洛芬5～50mg，优选10-50mg，例如每喷中含布洛芬约10mg、约20mg、约25mg、约50mg。

在一个实施方案中，本发明的布洛芬喷雾剂以喷雾剂药液重量计，布洛芬含量为10～30％，防腐剂的含量为0.01％～1％，碱的量是将溶液pH值调节到7.0～8.0的量。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物是喷雾剂的剂型，并且每喷量为20～300μL，优选50～250μL，例如标示每喷量为50μL、100μL、150μL、200μL、或250μL。

在一个实施方案中，本发明药物组合物采用喷雾制剂的形式，其是由布洛芬、水、碱和防腐剂以及任选的药学上可接受的辅料混合配制成药液，装入带有定量喷雾泵的包装瓶内，服药时揿压喷雾泵向口腔内喷雾给药。

在一个实施方案中，本发明药物组合物采用喷雾制剂的形式，可以使某些病人克服吞咽障碍而顺利完成口服用药。

本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述药物组合物的方法，其包括以下步骤：

a)取配方量的布洛芬和防腐剂，和任选的如本发明所述缓冲盐、矫味剂、掩味剂、pH值调节剂等的辅助剂；

b)加入约占终体积80％量的水，使药液充分混悬；

c)在充分搅拌下将碱缓缓加至步骤b)的混悬液中，同时监测药液的澄清度和pH值；

d)待药液澄清，加碱和必要的酸(例如盐酸，例如0.1M HCl溶液)调节pH值至需要的范围；

e)补加水至终体积，必要时，再用碱和必要的酸(例如盐酸，例如0.1M HCl溶液)调节pH值至需要的范围，即得。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述的碱是碱金属氢氧化物的水溶液。在一个实施方案中，所述碱是以0.2～2M NaOH水溶液加入的，优选0.5～1M NaOH水溶液，例如0.5MNaOH水溶液，例如1M NaOH水溶液。

在本发明的任一方面，其中任意两个或更多个实施方案之间所具有的特征可以相互组合，只要它们不会相互矛盾。当然，在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指组合物，可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症或不良健康状况。

本领域技术人员理解，在本发明中，所述的水的量是不需要限定具体量的，只要其使终体积达到预定量。例如当本发明药物组合物的水溶液每100ml中包含：布洛芬20g、碱适量、防腐剂0.1g和水至100ml时，其中所用的水的量是最终将药液的体积调节到100ml的量。

由于本发明的药物组合物是水溶液，因此，在未特别另外注明的情况下，％是由g/100ml所表示的百分数。

本领域技术人员理解，在本发明中，在将药物组合物的溶液pH值调节到预定范围之后，可以加入适量的缓冲剂以使溶液的pH值更稳定地维持在所述预定范围内。

根据本发明，在配制本发明组合物药液时，其先获得一混悬液，然后通过缓缓加入碱可促使该药液溶解，当药液完全溶解后，溶液的pH值可能未达到预定范围，此时可通过使用上述碱或者必要时结合使用酸(例如盐酸，例如0.1M HCl溶液)调节pH值至需要的范围，这种操作工艺是制药领域技术人员公知的。

根据本发明，在所述药物组合物采用喷雾制剂的形式时，喷雾器的瓶和喷雾泵是可以从市场购得的，并且可以从市场购得不同规格的喷雾泵，例如可以得到标示每喷量为50μL、100μL、150μL、200μL、或250μL的喷雾泵。

本领域技术人员清楚，喷雾剂通常要求其中的药液是溶液，如果是混悬液，则容易阻塞喷雾泵。已经知晓，布洛芬在水中的溶解度较小，完全不能达到本发明期望的浓度范围。通过采用本发明方法，可以获得期望浓度的药液。此外作为喷雾剂这种多剂量药剂，防止微生物生长是必要要考虑的。然而，防腐剂的选择是需要慎重考虑的，因为一方面要确保防腐剂在药液中达到足够浓度，同时还要确保防腐剂本身在药液中稳定。特别地，本发明药物组合物优选的酸碱度是偏弱碱性的，然而，如文献(药用辅料手册(原著第四版)，R.C.罗等著，郑俊民等译，北京：化学工业出版社出版，2004，第284页)记载，羟苯乙酯的水溶液在pH3～6范围内可以热压灭菌，如果pH≥8时，羟苯乙酯的水溶液会快速水解，可见，羟苯乙酯优选采用偏酸性的溶液，对于本发明布洛芬水溶液不合适。然而，本发明人令人意外地发现，在使用碱促使布洛芬溶解于水中后，采用防腐剂例如羟苯乙酯可以获得良好的稳定性。由此可以提供一种适合临床应用的布洛芬喷雾剂从而实现了本发明的目的。

本发明的药物组合物可用于解热、镇痛、消炎，并且具有良好的稳定性。

附图说明

图1是本发明组合物刺激性考察中，生理盐水组的显微观察结果。

图2是本发明组合物刺激性考察中，脱氧胆酸钠组的显微观察结果。

图3是本发明组合物刺激性考察中，给药后立即处死组的显微观察结果。

图4是本发明组合物刺激性考察中，给药后恢复一周组的显微观察结果。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

A、制备实施例部分

实施例1、布洛芬组合物的制备

配方(100ml)：

布洛芬        20g，

1M NaOH溶液适量，至pH值7.5，

羟苯乙酯      0.1g，

水            至100ml。

制法：

取配方量的布洛芬和防腐剂，使之与约80ml水混均，形成混悬液。在搅拌下向该混悬液中缓缓滴加碱。待药液溶解并澄清后，用碱和/或1M HCl溶液监测/调节溶液的pH值至规定范围，并补加水至全量，用0.45um微孔滤膜过滤，即得布洛芬组合物。将该组合物分装到喷雾剂瓶中，配以50μL、100μL、150μL、200μL、或250μL的喷雾泵。

实施例2、布洛芬组合物的制备

配方(100ml)：

布洛芬           10g，

0.5M NaOH溶液适量，至pH值7.5，

羟苯乙酯         0.1g，

水               至100ml。

制法：

参考实施例1的制法制备。

实施例3、布洛芬组合物的制备

配方(100ml)：

布洛芬           30g，

1M NaOH溶液适量，至pH值7.5，

羟苯乙酯         0.1g，

水               至100ml。

制法：

参考实施例1的制法制备。

实施例4、布洛芬组合物的制备

配方(100ml)：

布洛芬           15g，

0.5M NaOH溶液适量，至pH值7.0，

羟苯乙酯  0.05g，

水       至100ml。

制法：

参考实施例1的制法制备。

实施例5、布洛芬组合物的制备

配方(100ml)：

布洛芬        25g，

1M NaOH溶液适量，至pH值8.0，

羟苯乙酯   0.2g，

水         至100ml。

制法：

参考实施例1的制法制备。

实施例6、布洛芬组合物的制备

配方(100ml)：

布洛芬      10g，

0.2M KOH溶液适量，至pH值7.2，

羟苯乙酯    0.5g，

水          至100ml。

制法：

参考实施例1的制法制备。

实施例7、布洛芬组合物的制备

配方(100ml)：

布洛芬     10g，

2M KOH溶液适量，至pH值7.8，

羟苯乙酯    0.02g，

水          至100ml。

制法：

参考实施例1的制法制备。

实施例8、布洛芬组合物的制备

配方(100ml)：

布洛芬     20g，

0.5M NaOH溶液适量，至pH值7.5，

羟苯乙酯   0.1g，

枸橼酸钠   0.1mol/L，

水         至100ml。

制法：

参考实施例1的制法制备。

实施例9、布洛芬组合物的制备

配方(100ml)：

布洛芬     20g，

0.5M NaOH溶液适量，至pH值7.5，

羟苯乙酯   0.1g，

枸橼酸钠   0.05mol/L，

蔗糖       5g，

水         至100ml。

制法：

参考实施例1的制法制备。

B、试验例部分

试验例1、本发明药物组合物的物理稳定性考察

取实施例1-9的药液，分装于无色透明安瓿瓶中，观察药液的澄明度及其中可能的细颗粒。然后在50℃下放置3个月，再观察药液的澄明度及其中可能的细颗粒。

结果：实施例1-9的药液在0月时均澄明，无混悬的细颗粒；各药液在50℃下放置3个月后，均澄明，且均无混悬的细颗粒。

据此，本发明的药物组合物具有良好的物理稳定性，可以作为喷雾剂供患者使用。

试验例2、本发明药物组合物的化学稳定性考察

取实施例1-9的药液，分装于无色透明安瓿瓶中，测定药液中的布洛芬和羟苯乙酯的浓度(C_0m)。然后在45℃下放置3个月，测定药液中的布洛芬和羟苯乙酯的浓度(C_3m)。

采用布洛芬和羟苯乙酯对照品，用外标法使用HPLC测定布洛芬和羟苯乙酯。色谱条件为：色谱柱：Phenomenex C18(250×4.6mm，ID5μg)；流动相：醋酸钠缓冲溶液(pH2.5)-乙腈40∶60(v/v)；柱温：25℃；流速：1.0ml·min^-1；检测波长：264nm；进样量：20μL。具体地说，可以如下测定布洛芬：精密量取布洛芬口腔喷雾剂1.0mL置于5mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，所得溶液布洛芬浓度为40mg·mL^-1；用移液管吸取该溶液1.0ml置于10ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀；依法又稀释10倍，得供试品溶液(每1mL溶液中布洛芬约为0.4mg)；精密量取浓度为4mg·mL^-1的标准品贮备液1.0mL置于10mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(每1mL溶液中布洛芬约为0.4mg)。分别将对照品溶液和供试品溶液进样20μL，于264nm进行HPLC检测，记录色谱图，按外标法计算含量。羟苯乙酯亦可类似地测定。此外，在本发明中，涉及到测定布洛芬和羟苯乙酯时，如未另外指明，均采用上述方法测定。

按下式分别计算布洛芬在3个月时相对于0月时的含量百分数(羟苯乙酯亦类似地计算)：

45℃下3个月的结果如下表(％)：

实施例	1	2	3	4	5	6	7	8	9
										布洛芬	97.2	97.0	96.7	95.8	96.4	97.1	97.8	95.6	96.7
羟苯乙酯	97.4	96.4	95.8	95.9	97.6	95.3	97.4	95.8	98.2

试验例3、增加布洛芬溶解度的方法考察

分别配制乙醇比例为10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％的H₂O-EtOH潜溶剂，丙二醇比例为20％、40％、60％的H₂O-PG潜溶剂和PEG400比例为20％、40％、60％的H₂O-PEG400潜溶剂各5mL。分别取上述不同潜溶剂各1.0mL至5mL容量瓶中，加入过量的布洛芬使成过饱和溶液，置于恒温振荡器中25℃条件下振摇72小时。取出样品，移至1.5mL EP管中，用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，用相应潜溶剂稀释适当倍数后，测定不同潜溶剂中布洛芬的溶解度。结果表明，50％以下浓度的乙醇远远难以达到本发明布洛芬溶解的要求，而50％以上乙醇虽然随浓度增加会增加溶解度，但是增加不明显，并且高浓度乙醇对于口感非常不利。此外，丙二醇和PEG400对于布洛芬的增溶效果如下表，结果表明这两种潜溶剂亦难以达到布洛芬溶解度的要求。

另外采用环糊精包合物的方法考察对布洛芬的增溶效果。分别配制15％的HP-β-CD和DM-β-CD及50％的HP-β-CD的三种环糊精水溶液。分别取上述不同环糊精水溶液各1.0mL至5mL容量瓶中，加入过量布洛芬使成过饱和溶液，置于恒温振荡器中25℃条件下振摇72小时。取出样品，移至1.5mL EP管中，0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，测定不同环糊精水溶液中布洛芬的溶解度。实验结果见下表：

由结果可知，应用HP-β-CD和DM-β-CD两种环糊精包合也不能很好的提高布洛芬的溶解度，不能满足制剂要求。

试验例4、碱性溶液中布洛芬的稳定性考察

本发明人意外地发现，用碱(例如氢氧化钠)不但可以促使布洛芬溶解，溶解度达到喷雾剂期望的要求，而且在偏碱性条件下具有良好的稳定性。

本发明人发现，应用碱性辅料1N NaOH溶液调节pH可使布洛芬的溶解度达到300mg·mL^-1，但是布洛芬在1N NaOH溶液中能否稳定存在需要进一步验证，因此进行了以下三个方面的研究。

1)布洛芬在pH6-pH10缓冲液中的稳定性

精密称取布洛芬原料药约45mg，置于25mL容量瓶中，加入0.1mol·L^-1NaOH溶液适量使溶解，定容，摇匀，作为浓度为1.8mg·mL^-1的贮备液。配制pH分别为6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0的缓冲液。用上述缓冲液分别将贮备液稀释成浓度为0.18mg·mL^-1的布洛芬供试品溶液，将供试品溶液灌封于1ml安瓿中，放置于60℃条件下进行加速处理，于第5、10天取出，按HPLC分析方法分别测定布洛芬含量。实验结果见下表。

由结果可知，60℃条件下布洛芬在pH6-pH10缓冲液中放置10天能够保持稳定，百分含量在100％左右，没有降解。

2)不同浓度布洛芬在NaOH溶液中的稳定性考察

用1N NaOH溶液作为溶剂分别配制布洛芬浓度为0.2mg·mL^-1、2mg·mL^-1、200mg·mL^-1的溶液各10ml，灌封于1ml安瓿中，放置于60℃条件下进行加速处理，于第5、10天取出，按HPLC分析方法分别测定布洛芬含量。实验结果见下表。

由结果可知，在60℃条件下浓度为0.2mg·mL^-1、2mg·mL^-1、200mg·mL^-1的布洛芬在1N NaOH溶液中放置10天能够保持稳定，含量保持在100％左右，没有降解。

3)布洛芬经1N NaOH溶液调节pH值后的稳定性

应用1N NaOH溶液作为pH调节剂调节布洛芬的溶解度使其浓度达到200mg·mL^-1，连续配制3批样品，分别灌封于2ml安瓿中，放置于60℃条件下进行加速处理，于第5、10天取出，按HPLC分析方法分别测定布洛芬含量。实验结果见下表。

由结果可知，布洛芬经1N NaOH溶液调节pH浓度达到200mg·mL^-1后，放置于60℃条件下进行加速处理10天能够保持稳定，含量保持在100％左右，没有新的杂质产生，说明布洛芬在NaOH存在下稳定。

试验例5、在含布洛芬的偏碱性溶液中布洛芬防腐剂的稳定性考察

配制含有以下成分的溶液：布洛芬20％、0.1％防腐剂、1N NaOH溶液(适量，调节pH值至约7.5)和加至全量的水。

在不同配方中，防腐剂分别使用：三氯叔丁醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲醇。

将配制的药液放置于60℃条件下进行加速处理10天，经HPLC法测定，结果表明，当使用三氯叔丁醇、山梨酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲醇作为防腐剂时，布洛芬的含量相对于0天的量降到85-90％之间。

而以羟苯甲酯、羟苯丙酯和羟苯乙酯作为防腐剂在60℃条件下进行加速处理10天后，布洛芬和防腐剂剂相对于0天时的剩余百分含量分别如下：

羟苯甲酯与羟苯丙酯的结果接近。

可见，在布洛芬和羟苯乙酯二者的化学稳定性方面，使用羟苯乙酯比羟苯丙酯更好。虽然本发明组合物中羟苯甲酯、羟苯丙酯和羟苯乙酯均可以使用，但是本发明优选使用羟苯乙酯作为防腐剂。

此外，参考实施例1的配方和制法，配制含有羟苯乙酯分别为0.01％、0.02％、0.05％、0.075％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％的药液。各药液在60℃条件下进行加速处理10天后，布洛芬和防腐剂剂相对于0天时的剩余百分含量分别如下：0.01％羟苯乙酯组合物中羟苯乙酯的量小于90％；0.75-1.5％羟苯乙酯组合物中布洛芬的量为90-95％，面积归一化的杂质量达到3-5％；0.02～0.5％羟苯乙酯组合物中布洛芬和羟苯乙酯的量均在95-98％之间，而且面积归一化的杂质量小于1.45％。

试验6、布洛芬口腔喷雾剂局部刺激性研究

用实施例1的配方进行研究。使用脱氧胆酸钠(批号：080101，北京化学试剂公司)和布洛芬口腔喷雾剂(实施例1的配方)。实验动物为Wistar大鼠16只，体重200～300g，雌雄各半，军事医学科学院动物中心提供。

阴性对照液的配制：精密称取NaCl 0.9g，置于100mL容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，4℃保存，作为阴性对照液。

阳性对照液的配制：精密称取脱氧胆酸钠0.1g，置于10mL容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，4℃保存，作为阳性对照液；

供试液的配制：按处方制备布洛芬口腔喷雾剂。

实验分组：将实验动物分为4个组别，见下表。

组别	动物数(只)	给药量(μL)
			生理盐水	4	100

1％脱氧胆酸钠	4	100
			口喷直接取样	4	100
口喷恢复一周	4	100

将以上实验样品按分组要求分别用微量进样器滴入相应组别的大鼠口腔内，每次给药量为100μL，给药完毕后保持大鼠闭口30秒，以防样品外漏流失，每日给药一次，连续5天，于末次给药24h后心脏灌流处死大鼠，取大鼠上颚口腔黏膜。恢复组停药后饲养一周处死。将所取组织放入10％福尔马林溶液中浸泡固定，石蜡包埋切片，HE染色，于光学显微镜下进行观察，光学显微镜观察结果如图1、2、3和4所示。

生理盐水阴性对照组肉眼观察未见粘膜充血、水肿等现象。病理组织学检查显示，口腔粘膜完整，由鳞状上皮覆盖，组织结构清晰完好。口腔粘膜组织及粘膜下组织无出血及炎细胞浸润(见图1)。

脱氧胆酸钠阳性对照组肉眼观察粘膜泛白，有水肿现象。病理组织学检查显示，口腔粘膜不完整，有断裂现象。口腔粘膜组织及粘膜下组织出现出血及大量炎细胞浸润(见图2)。

口腔喷雾剂未恢复组肉眼观察未见粘膜充血、水肿等现象。病理组织学检查显示，口腔粘膜基本完整，由鳞状上皮覆盖，组织结构较清晰完好。口腔粘膜组织及粘膜下组织有微量出血及炎细胞浸润(见图3)。

口腔喷雾剂恢复一周组肉眼观察未见粘膜充血、水肿等现象。病理组织学检查显示，口腔粘膜完整，由鳞状上皮覆盖，组织结构清晰完好。口腔粘膜组织及粘膜下组织无出血及炎细胞浸润，基本与生理盐水阴性对照组一致(见图4)。

试验7、布洛芬口腔喷雾剂的稳定性研究

以实施例1的配方考察布洛芬口腔喷雾剂的稳定性。

将三个批号的布洛芬口腔喷雾剂置于40℃、RH75％条件下，分别于第0、1、2、3月取样，对稳定性试验各项考察指标进行检测。结果见下表。

由结果可知，布洛芬口腔喷雾剂在40℃、RH75％条件下放置3个月能够保持含量稳定，有关物质没有增加。

将三个批号的布洛芬口腔喷雾剂置于室温条件下，分别于第0、3个月取样，对稳定性试验各项考察指标进行检测。结果见下表。

由结果可知，布洛芬口腔喷雾剂在室温条件下放置6个月能够保持含量稳定，有关物质没有增加。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其是布洛芬的水溶液，并且包含治疗有效量的布洛芬、碱、防腐剂、和水。

2.权利要求1的药物组合物，所述水溶液的pH值为7.0～8.0。

3.权利要求1至2任一项的药物组合物，所述碱是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钠。

4.权利要求1至3任一项的药物组合物，所述防腐剂是对羟基苯甲酸烷基酯。

5.权利要求1至4任一项的药物组合物，所述水溶液每100ml中包含：

布洛芬     10～30g，

碱         适量，至pH值7.0～8.0，

防腐剂     0.01～1g，和

水         至100ml。

6.权利要求1至4任一项的药物组合物，所述水溶液每100ml中包含：

布洛芬      15～25g，

NaOH        适量，至pH值7.2～7.8，

羟苯乙酯    0.05～0.5g，和

水          至100ml。

7.权利要求1至4任一项的药物组合物，所述水溶液每100ml中包含：

布洛芬       15～25g，

NaOH         适量，至pH值7.2～7.8，

羟苯乙酯     0.05～0.25g，和

水           至100ml。

8.权利要求1至7任一项的药物组合物，其中还包含以下(a)至(c)任一项或多项的辅助剂：

(a)一种或多种缓冲盐，其可选自乙酸盐(例如乙酸钠、乙酸钾)、枸橼酸盐(例如枸橼酸钠、枸橼酸钾)、磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾)；

(b)一种或多种矫味剂或掩味剂，其可选自：蔗糖、乳糖、麦芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、阿巴斯甜、蛋白糖、糖精、甜蜜素、安赛蜜、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、薄荷脑、甘油、聚维酮、聚乙二醇、枸橼酸、苹果酸、香精；和

(c)一种或多种pH值调节剂，其可选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、枸橼酸。

9.权利要求1至8任一项的药物组合物，其是喷雾剂的剂型。

10.制备权利要求1至9任一项所述药物组合物的方法，其包括以下步骤：

a)取配方量的布洛芬和防腐剂，和任选的权利要求8的辅助剂；

b)加入约占终体积80％量的水，使药液充分混悬；

c)在充分搅拌下将碱缓缓加至步骤b)的混悬液中，同时监测药液的澄清度和pH值；

d)待药液澄清，加碱和必要的酸(例如盐酸，例如0.1M HCl溶液)调节pH值至需要的范围；

e)补加水至终体积，必要时，再用碱和必要的酸(例如盐酸，例如0.1M HCl溶液)调节pH值至需要的范围，即得。

Images