NL8204461A - Geneesmiddelen met een hoge mate van oplosbaarheid en werkwijze voor de bereiding hiervan. - Google Patents

Description

* A. t -1- 2279 2/Vk/mb

Korte aanduiding: Geneesmiddelen met een hoge mate van oplosbaarheid en werkwijze voor de bereiding hiervan.

De uitvinding heeft betrekking op een geneesmiddel met een 5 hoge mate van oplosbaarhéid in amorfe toestand. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een dergelijk geneesmiddel.

Het is bekend en op ruime schaal aangetoond dat de oplosbaarheid van een geneesmiddel een bepalende factor is bij de 'therapeutische 10 activiteit. Het is bekend dat de therapeutische activiteit afhankelijk is van de bio-bereikbaarheid van het geneesmiddel, hetgeen een functie is van een goede en volledige absorptie. Dit laatste hangt af van de mate van oplosbaarheid van de actieve stof van het geneesmiddel. De goede oplosbaarheid van een geneesmiddel is een vereiste omdat er een 15 bepaald en zeer beperkt gebied is in het maag-darmsysteem dat geschikt is om het geneesmiddel te absorberen en de niet beschikbaarheid van een geneesmiddel door de slechte of niet volledige oplossing hiervan wanneer het in contact komt met dit gebied veroorzaakt een slechte absorptie en daardoor zou de therapeutische werking hiervan worden 20 verlaagd tot zeer sterk worden verlaagd. Daarbij moet het geneesmiddel dan ook in een zodanige mate worden toegediend dat een hoge mate van oplosbaarheid van het geneesmiddel kan worden verkregen, hetgeen mogelijk is door de bereiding, indien gewenst, van een geconcentreerde vloeibare vorm. De vloeibare toestand van een geneesmiddel maakt de toediening 25 hiervan makkelijk varieerbaar, waarbij het middel zelf kan worden gekleurd, kan worden aangezoet en de smaak kan worden geregeld op basis van de drager van het geneesmiddel. Wanneer de geneesmiddelen eenmaal zijn verdund zijn deze minder onderhevig aan schadelijke werking dan in een cachet, poeder, tablet of korrel, welke vormen ze direkt in kontakt bren-30 gen met de membranen van de slijmvliezen, bij een lokale irritatie van het weefsel van het maag-darmstelsel. Soms is de vloeibare vorm noodzakelijk, bijvoorbeeld voor hygroscopische produkten en vloeibare eutec-tische mengsels, die niet in een poedervorra of cachetvorm kunnen worden gebracht.

35 Het is bekend dat kristallijne vormen (de meest stabiele m vormen) de middelen zijn die het moeilijkst oplossen; daarom zijn reeds gedurende lange tijd proefnemingen verricht, zie het werk van J.M. Newton in Mfg. Chemist Aerosol News, 37,33 (1966), ter bereiding van 8204461 t * > -2- 22792/Vk/mb geneesmiddelen die de actieve stoffen in een amorfe toestand bevatten, waarvan de oplosbaarheid hoger is dan die van de kristallijne vorm. Deze amorfe vormen hebben echter twee nadelen: enerzijds worden ze in kleine hoeveelheden na verloop van tijd omgezet tot de kristallijne vormen en 5 verder zijn met name de amorfe vormen niet stabiel, hetgeen een ernstig nadeel is voor een stof wanneer deze therapeutisch moet worden toegepast.

Zodoende is een van de doelstellingen volgens de uitvinding om een geneesmiddel te verkrijgen met een hoge mate van oplosbaarheid, terwijl de noodzakelijke stabiliteit hiervan wordt verkregen voor elk 10 willekeurig geneesmiddel.

Zodoende is volgens de uitvinding een geneesmiddel verkregen met een hoge mate van oplosbaarheid, welk geneesmiddel hierdoor wordt gekenmerkt, dat het in de amorfe toestand wordt verkregen door het te versproeien in aanwezigheid van een stbiliserend middel en van een 15 middel dat de kristalvorming remt.

Volgens een bij voorkeur toe te passen uitvoeringsvorm volgens de uitvinding is echter een stabiliserend middel en het middel dat de kristalvorming remt samengesteld op basis van polyvinylpyrrolidon.

Volgens een andere bij voorkeur toe te passen uitvoeringsvorm 20 volgens de uitvinding is het remmende middel samengesteld uit een mengsel van polyethyleenglycol-polyvinylpyrrolidon.

Een andere voorkeursuitvoering volgens de uitvinding is dat het remmende middel bij het versproeien aanwezig is in een hoeveelheid- tussen 1 en 50% berekend op het actieve middel (gew.Jt).

25 De hoeveelheid stabiliserend middel en middel om de kristal vorming te remmen, toegevoegd voor het versproeien of verstuiven is afhankelijk van de aard van de toegepaste actieve stof. Hoe onstabieler de actieve stof is of hoe sterker de neiging is om kristallen te vormen, hoe hoger de hoeveelheid toe te voegen remmend polymeer moet zijn.

30 Verder is uit de gedane onderzoekingen gebleken dat het remmende polymeer moet worden toegevoegd voor het verstuiven of versproeien van het geneesmiddel, omdat de eenvoudige menging van het remmende middel met de actieve stof die alleen is versproeid, zonder een remmende stof, leidt tot een produkt, waarvan de oplosbaarheidskarakteristieken aan-35 zienlijk slechter zijn dan van het produkt dat is verkregen volgens de uitvinding.

Verder is een aantal analyses uitgevoerd, met name differentiële scanning calorimetrie, waaruit is gebleken dat een groot deel 8204461 • «.

. -3- 22792/Vk/mb van het geneesmiddel de vorm heeft van een amorf complex, te weten de actieve medische stof met polyvinylpyrrolidon.

Anderzijds wordt volgens de uitvinding een werkwijze verkregen voor de bereiding van geneesmiddelen, welke werkwijze hierdoor 5 wordt gekenmerkt, dat de actieve stof en het remmende polymeer worden opgelost in een oplosmiddel, eventueel verwarmd, vervolgens verstoven in een versproeier, waarbij de toevoer- en afvoertemperatuur respectievelijk worden gehouden tussen 110 en 150 en tussen 80 en 120 °C.

Volgens een bij voorkeur toe te passen uitvoeringsvorm volgens 10 de uitvinding wordt het oplosmiddel waarin de actieve stof en het remmende middel worden gebracht gekozen uit water en/of een laag molekulaire alcohol met 1-4 koolstofatomen.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op uitvoeringsvormen die zijn af te leiden uit de bovenvermelde beschrijving en nader toege-15 licht volgens de voorbeelden. De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de voorbeelden voor de bereiding van nieuwe geneesmiddelen waarin tevens de eigenschappen van de verschillende verkregen produkten zijn vermeld. Deze voorbeelden moeten echter niet als beperkend worden opgevat.

20 Voorbeeld I

De bereiding van hydroflumethazide.

In 50 delen ethanol worden 1 deel hydroflumethiazide en 0,1 deel polyvinylpyrrolidon opgelost. De oplossing wordt vervolgens ver-sproeid (bijvoorbeeld in BUCHI 190-apparatuur). De toevoertemperatuur 25 is ingesteld op 132 °C en de temperatuur bij de afvoer op 98 °C. De stroomsnelheid bij het verstuiven is 750 ml/uur.

In fig. 1 is de oplosbaarheidsgrafiek aangegeven van het niet verstoven hydroflumethiazide (curve a), van hydroflumethiazide, verstoven in aanwezigheid van PVP (curve b), van hydroflumethiazide 30 verstoven, doch gemengd met 10jt PVP (curve c) en van hydroflumethiazide, verstoven volgens voorbeeld I (curve d).

Uit deze gegevens zal het duidelijk zijn dat wanneer de werkwijze volgens de uitvinding wordt toegepast de oplosbaarheid van het geneesmiddel aanzienlijk wordt verhoogd, terwijl deze aanzienlijk minder 35 wordt beïnvloed door een eenvoudige menging van hydroflumethiazide en PVP.”

Het produkt dat ia verkregen volgens voorbeeld I werd nagenoeg niet gewijzigd in de struktuur gedurende ten minste vier maanden, terwijl 8204461 ψ -4- 22792 een monster van hydroflumethiazide, verstoven zonder dat PVP aanwezig was, geheel werd omgezet in de kristallijne vorm na 12 dagen.

Voorbeeld II

De bereiding van dipyridamol.

5 De werkwijze zoals beschreven in voorbeeld I, werd herhaald, doch er werden oplossingen toegepast die 0?, 5?, 10%, 20% en 35? PVP bevatten, berekend op het gewicht van dipyridamol, welke oplossingen vervolgens werden verstoven.

In fig. 2 zijn de Rö-straal-diffractiecurven weergegeven van 10 üe diverse verkregen produkten. Hierbij moet worden opgemerkt dat de diffractiecurve van het mengsel dipyridamol-PVP 3:1 (curve M) een totaal afwijkende vorm heeft van curve 5.

Curve 1 geeft het produkt weer met 0? PVP, curve 2 met 5? PVP, curve 3 met 10? PVP, curve 4 met 20? PVP en curve 5 met 35? PVP.

15 De oplosbaarheid van het produkt weergegeven door curve 5 is twee keer hoger dan van mengsel M.

Voorbeelden III-XXV

De resultaten vergeUJcbaar met die van ds voorbeelden I en II werden verkregen onder toepassing van de volgende geneesmiddelne: hydrochloorthi- 20 azide, cyclothiazide, cyclopenthiazide, polythiazide, methyldopa, spirono-lacton, chinidine, cyanadol, metronidazol, ibuprofeen, naproxeen, erythro-mycine, glaphenine, furosemide, suloctidil, nitrofurantoin, indomethacine, flavoxaat, fenobarbitan, cyclandelaat, ketoprofeen, naftidrofüryl en triamtereen.

25 Uit het 'bovenstaande kan worden afgeleid dat onafhankelijk van de aard van de toepassing en de uitvoeringsvorm geneesmiddelen gedurende langere tijd stabiel zijn en volledig oplosbaar, welke geneesmiddelen veel betere eigenschappen hebben dan de bekende geneesmiddelen.

Uit de bovenvermelde resultaten kan worden afgeleid dat de uit- 30 vinding niet beperkt is tot de toepassing van de uitvoeringsvorm en gebruik zoals in de voorbeelden expliciet vermeld. Hierentegen heeft de uitvinding betrekking op mogelijke modificaties, die voor een deskundige voor de hand liggend zullen zijn, uitgaande van de vermelde uitvoeringsvorm.

8204461

Claims (6)

1. Geneesmiddellen met een hoge mate van oplosbaarheid in amorfe toestand, met het kenmerk, dat deze zijn verkregen door verstuiven in 5 aanwezigheid van een stabilisator en een de kristalvorm remmend middel.

2. Geneesmiddelen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de stabilisator en het de kristalvorming remmende middel zijn samengesteld op basis van polyvinylpyrrolidon.

3. Geneesmiddelen volgens conclusie 1,-met het kenmerk, dat de 10 stabilisator en het remmend middel zijn samengesteld uit het mengsel polyethyleenglycol-polyvinylpyrrolidon.

4. Geneesmiddellen volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de concentratie remmend middel, aanwezig op het moment van verstuiven, 1—50% bedraagt, berekend op het gewicht van de actieve stof.

5. Werkwijze voor de bereiding van geneesmiddelen volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de actieve stof en het remmende polymeer worden opgelost in een oplosmiddel, eventueel verwarmd, vervolgens verstoven in een sproeier, waarbij de toevoer- en afvoertempera-turen respectievelijk worden gehouden tussen 110 tot 150 °C en 80 tot 20 120 °C.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het oplosmiddel voor het doen oplossen van de actieve stof én de remmende stof is samengesteld op basis van water en/of een laag molekulaire alcohol met 1-4 koolstofatomen. Eindhoven, november 1982 8204461