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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf die Verwendung von Komplexen von Nahrungsmittelmetallen
bei der Herstellung von therapeutischen Mitteln zur Behandlung von
Magen-Darm-Symptomen und Magen-Darm-Infektionen, die durch Magen-Darm-Mikroben
verursacht werden. Insbesondere werden Therapien für allgemeine
Magen-Darm-Symptome,
wie beispielsweise Verdauungsstörung
und nicht infektiösen
Durchfall, und für übliche Magen-Darm-Infektionen,
wie beispielsweise Helicobacter pylori und Salmonella bereitgestellt.
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Magen-Darm-Infektionen verursachen
vielfach Durchfall und Schwäche
und sind Anlass für
einen großen
Anteil des weltweiten Antibiotikaeinsatzes. Die Unspezifizität von Antibiotika
hat dazu geführt,
dass resistente Krankheitserreger ein zunehmendes Problem darstellen,
das zu immer komplexeren Behandlungen führt. Darüber hinaus haben viele Antibiotika
Nebenwirkungen, die ihre Verträglichkeit
reduzieren, während Kosten
ihre Verwendung in Entwicklungsländer
ausschließen
können,
wo Infektionen häufiger
vorkommen. Selbst in der westlichen Welt ist oft eine komplizierte
Behandlung erforderlich, z. B. erfordert eine H. pylori-Infektion der Magenschleimhäute eine "Dreifachtherapie" zur erfolgreichen
Bekämpfung.
Es gibt jedoch wenige darmspezifische Antimikrobien und Antibiotika,
welche für
die Absorption vorgesehen sind, und hauptsächlich werden systemische Eingriffe
angewendet.
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Toxische Metallverbindungen sind
seit erheblicher Zeit bei der Behandlung von Magen-Darm-Symptomen und
von Magen-Darm- und selbst von systemischen Infektionen in Verwendung;
aber es treten signifikante Nebenwirkungen auf, wie beispielsweise
Enzephalopathie, die bei Wismutkomplexen beobachtet wird (Gorbach
S. L., Gastrenterology, 99: 863–875
(1990)). Neuere "kolloidale" Wismutverbindungen,
wie beispielsweise De- NoltabTM (Wismutsubzitrat) und Pepto-BismoITM (Wismutsubsalizylat) werden von Menschen
nicht gut absorbiert und weisen eine gewisse Aktivität gegen
Magen-Darm-Bakterien auf. Es ist jedoch gezeigt worden, dass signifikante
und lang anhaltende Plasmaniveaus von Wismut nach der Einnahme solcher
Präparationen gefunden
werden (Nwokolo et al, Alimentary, Pharmacology and Therapeutics,
4: 163–169
(1990)) (bis zu 135 μg/l
bei De-NoltabTM und 5 μg/l bei Pepto-BismolTM).
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Diese früheren metallbasierten Therapien
des Magen-Darm-Trakts sind unbekannterweise im Wesentlichen aufgrund
ihrer physiologischen Wirkungen auf den Darm wirksam gegen Magen-Darm-Krankheitserreger
gewesen, statt dass sie irgendwelche antimikrobiellen Eigenschaften
haben, da anders als in vitro ausreichende Konzentrationen an Wismut
die Bakterien in vivo nicht erreichen. Dies ist bestätigt worden
durch Arbeiten, die wir bezüglich
der therapeutischen Rolle von Wismutverbindungen bei der Bekämpfung von
H. pylori durchgeführt
haben.
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In Hinsicht auf die Wirksamkeit aber
auch die potentiellen toxischen Effekte von Wismut haben wir "Nahrungsmittelmetalle" als mögliche Behandlungen
für Magen-Darm-Symptome
und -Infektionen betrachtet. Diese Metalle bilden anders als Wismut
einen Teil der normalen Nahrungsmittelanforderungen, und deshalb ist
es erstens nicht notwendig, sicherzustellen, dass eine minimale
Absorption der Metallionen erfolgt, während zweitens der normale
homeostatische Mechanismus bei höheren
Tieren die Metallabsoption regulieren wird. Um ihre antimikrobielle
Wirksamkeit zu verbessern, können
die Nahrungsmittelmetalle mit Liganden komplexiert werden.
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Die Verwendung von Zinkverbindungen
und -salzen bei der Behandlung von Magen-Darm-Störungen ist
in der WO 95/25513, der EP-A-445 949 und der EP-A-454 449 beschrieben.
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Die US-A-5,082,834 beschreibt Kupferkoordinatonsverbindungen
zur Verwendung bei der Behandlung von Arthritis und Magen-Darm-Geschwüren.
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Die GB-A-1 556 204 beschreibt Eisen
enthaltende Präparate,
die für
die Behandlung von solchen Zuständen
geeignet sind wie Mandelentzündung,
spastischer Bronchitis, Bronchopneumonie, oberflächiger Thrombophlebitis und
Ulkus kuris am Unterschenkel.
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Die US-A-4,752,479 beschreibt eine
Multivitamin- und Mineralnahrungsmittelergänzungszusammensetzung zur oralen
Verabreichung, die eine oder mehrere divalente Nahrungsmittelmineralkomponenten,
die aus bioverfügbarem
Calcium und Magnesium ausgewählt
sind und zum Freisetzen im oberen Magen-Darm-Trakt vorgesehen sind,
und eine bioverfügbare
Eisenkomponente aufweist, die in gesteuert freisetzender Form vorliegt,
die zum Freisetzen im unteren Magen-Darm-Trakt vorgesehen ist. Diese
Zusammensetzungen werden verwendet, um Eisenmangel zu behandeln
oder vorzubeugen.
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Ein Beispiel einer mikrobiellen Infektion,
die durch die hier beschriebenen Verfahren behandelbar ist, ist
diejenige, die durch H. pylori verursacht wird. H. pylori ist ein
gramnegatives Bakterium, das stark mit Erkrankungen an chronischer
aktiver Gastritis und Magengeschwüren in Verbindung gebracht
wird (Marshall et al, Medical Journal of Australia, 142: 439–444 (1985);
Buck, G. E., Journal of Clinical Microbiology, 3: 1–12 (1990)).
Vor kürzerer
Zeit ist es auch in Verbindung mit der Entwicklung von Darmkrebs
und Lymphomen gebracht worden. Wie oben erwähnt wurde, sind H. pylori-Infektionen
ein Beispiel, in dem komplexe Dreifachtherapien zur Bekämpfung erforderlich
sind. Ein Beispiel basiert auf OmeprazoleTM (200
mg b. d.) mit Amoxycillin (500 oder 750 mg t. d. s.) und Metronidazol
(400 mg t. d. s.). Es wäre
daher besonders nützlich,
eine einfachere, weniger teure Therapie mit guten Auslöschungsraten
zur Verfügung
zu haben.
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Wir haben jetzt herausgefunden, dass
die Verwendung von Komplexen von Nahrungsmittelmetallionen, optional
zusammen mit einem oder mehreren Antibiotika und/oder anderen therapeutischen
Mitteln, ein wirksames therapeutisches Verfahren zur Bekämpfung von
Magen-Darm-Mikroben zur Verbesserung von Magen-Darm-Symptomen in
vivo darstellt. Beispielsweise können
die Nahrungsmittelmetallkomplexe bei durch H. pylori verursachten
Infektionen in Verbindung mit Antibiotika und/oder Mittel wie beispielsweise
Protonenpumpinhibitoren (beispielsweise OmeprazoleTM)
verwendet werden.
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So stellt die vorliegende Erfindung
die Verwendung einer wirksamen Menge eines Komplexes mindestens
eines Nahrungsmittelmetalls für
die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Magen-Darm-Symptomen
oder -Infektionen bereits, die durch Magen-Darm-Mikroben bei einem Säugetier
verursacht werden.
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Die Medikamente können oral oder rektal verabreicht
werden.
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Im Zusammenhang mit der vorliegenden
Erfindung bedeutet "Nahrungsmittelmetall" ein Metall, das bei
Säugetieren,
beispielsweise Menschen, einen Teil der normalen Nahrungsanforderung
darstellt. Im Fall von Menschen umfassen Beispiele für solche
Nahrungsmittelmetalle Zink, Kupfer, Kobalt, Mangan und Eisen. Die
Nahrungsmittelmetallionen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet
werden, umfassen Kobalt und Eisen.
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Der "Komplex" wird das Nahrungsmittelmetallion und
mindestens eine Art von Gegenion aufweisen. Besonders geeignete
Gegenionen umfassen Liganden von relativ niedrigen Molekulargewichten,
die entweder übliche
Nahrungsmittelliganden oder natürliche
oder synthetisierte Liganden sind. Es wird dem Fachmann deutlich
werden, dass der "Komplex" in situ durch separates
Verabreichen eines Salzes eines Nahrungsmittelmetalls und eines
oder mehrerer geeigneter Liganden gebildet werden könnte. So
fallen Verwendungen basierend auf separater Verabreichung von Lebensmittelmetallsalzen
und Liganden in den Bereich der Erfindung.
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Deshalb machen die Medikamente Verwendung
von üblichen
Nahrungsmittelmetallen und Vermeiden so die Probleme, die mit Therapien
verbunden sind, die auf Fremdmetallen, wie beispielsweise Wismut,
basieren.
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Beispiele für geeignete Nahrungsmittelliganden,
die Komplexe mit den Nahrungsmittelmetallen bilden, umfassen Ascorbat,
Aspartat, Citrat, Histidin, Malat, Maltol (3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron),
Gluconat, Glutamat, Glutamin, Sukzinat und Tartrat. Bevorzugte Nahrungsmittelliganden
umfassen Ascorbat, Citrat, Histidin, Malat, Maltol (3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron),
Gluconat und Tartrat. Beispiele von anderen Liganden umfassen Lawson (2-Hydroxy-1,4-napthoquinon)
und Tropolon (2-Hydroxy-2,4,6-zykloheptatrienon). Der verwendete
Ligand könnte
auch selbst ein Antibiotikum sein oder jegliche andere geeignete
Verbindung. Zum Beispiel können
im Fall einer H. pylori-Infektion Metallionenpumpinhibitoren oder
Ureaseinhibitoren als Ligand verwendet werden. Geeignete Verhältnisse
von Metall zu Ligand fallen in den Bereich von 1 zu 1 bis 1 zu 10.
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In einer Ausführungsform wird der Komplex
oral verabreicht.
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H. pylori-Infektionen stellen eine
Form von Magen-Darm-Infektionen dar, die unter Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahren
behandelt werden können,
und so stellen Verfahren zum Behandeln von H. pylori-Infektionen
eine Ausführungsform
der Erfindung dar. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird
der Nahrungsmittelmetall/Gegenionenkomplex in Kombination mit einem
oder mehreren Antibiotika verabreicht, beispielsweise Amoxycillin
oder Metronidazol. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
für die
Behandlung von H. pylori-Infektionen wird der Lebensmittelmetallkomplex
mit mindestens einem Antibiotikum und/oder einer andere i Verbindung
verabreicht, die bei konventionellen Geschwürbehandlungen verwendet wird
oder die verwendet wird, um Magen-Darm-Symptome/-Infektionen zu
behandeln. Solche Verbindungen umfassen RanitidineTM,
wobei es sich um einen H2-Rezeptorantagonisten
handelt, und Protonenpumpinhibitoren, wie beispielsweise OmepraozoleTM.
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Obwohl die Erfindung in bevorzugten
Ausführungsformen
angewendet wird den wird, um Menschen zu behandeln, ist es klar,
dass sie gleichermaßen
anwendbar ist als tierärztliche
Behandlung von Magen-Darm-Symptomen und/oder -Infektionen bei Tieren,
beispielsweise von Schweineruhr.
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Die vorliegende Erfindung stellt
eine pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Behandlung
von Magen-Darm-Symptomen und/oder -Infektionen bereit, die durch
Magen-Darm-Mikroben
verursacht werden, und die einen Komplex mindestens e eines anderen
Nahrungsmittelmetalls als Zink optional zusammen mit einem oder
mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Vehikeln und/oder Verdünnern aufweist Die
vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Formulierung
bereit, die mindestens ein anderes Salz eines Nahrungsmittelmetalls
als Zinksulphat und mindestens einen Liganden optional zusammen
mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Vehikeln
und/oder Verdünnern
aufweist.
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Optional können die pharmazeutischen Formulierungen
der Erfindung e auch ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel
enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Antibiotika, H2-Rezeptorantagonisten und/oder Protonenpumpinhibitoren.
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Für
die Verwendungen der vorliegenden Erfindung kann eine Dosis von
bis zu 50 mg Metall/kg/Tag bei Menschen und von bis zu 500 mg/kg/Tag
für Tiere
verwendet werden. Vorzugsweise beträgt die tägliche Dosis bis zu 10 mg/kg
bei Menschen und bis zu 100 mg/kg bei Anwendung an Tieren. In allen
Fällen
wird die präzise Dosierung
von dem behandelten Zustand und dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand
des Patienten oder Tiers sowie von dem Weg der Verabreichung abhängen. Die
pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können in Einheitsdosisform vorliegen,
die eine vorgegebene Menge an aktivem Inhaltsstoff pro Dosis enthält. Diese
vorgegebene Dosis kann entweder die gesamte tägliche Dosis oder eine geeignete
Teildosis hiervon sein. So können
z. B. bei Menschen solche Einheiten angepasst werden, um bis zu
25 mg/kg/Tag Metall bereitzustellen, und entsprechend kann der Patient
gefordert sein, zwei solcher Teildosen aufzunehmen.
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Zur Verwendung werden die pharmazeutischen
Formulierungen auf die Verabreichung über die orale (einschl. der
bukkalen oder sublingualen) oder die rektale Route abgestimmt sein.
Solche Formulierungen können
durch jegliches Verfahren zubereitet werden, das im Stand der Technik
der Pharmazie bekannt ist, beispielsweise durch in Verbindung Bringen
der aktiven Inhaltsstoffe mit dem oder den Träger(n) oder dem oder den Vehikel(n).
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Pharmazeutische Formulierungen, die
auf die orale Verabreichung abgestimmt sind, können als diskrete Einheiten
vorgelegt werden, wie beispielsweise Kapseln oder Tabletten; als
Pulver oder Granulate; als Lösungen
oder Suspensionen in wässrigen
oder nichtwässrigen
Flüssigkeiten;
als essbare Schäume
oder Cremes oder als Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen
oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen.
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Zusätzlich können pharmazeutische Formulierungen
verwendet werden, die bestimmte Freisetzungsprofile des Komplexes
bereitstellen. Dies kann insbesondere vorteilhaft sein, beim Richten
des Komplexes auf einen bestimmten Teil des Verdauungssystems eines
Subjekts. So ist es z. B. möglich,
den Komplex als ein Grimmdarmaustragssystem zu formulieren. Solche
Systeme sind einfach verfügbar
und sind dem Fachmann wohl bekannt.
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Andere Typen von Formulierungen,
die einsetzbar sein können,
umfassen jene, die spezielle Freigabeprofile basierend auf dem pH-Wert,
der Zeit oder der Anwesenheit bestimmter Bakterien aufweisen. Erneut sind
diese Typen von Formulierungen dem Fachmann wohl bekannt.
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Pharmazeutische Formulierungen, die
auf die rektale Verabreichung abgestimmt sind, können als Zäpfchen oder Klistier vorliegen.
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Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen
sind solche, die von einem aktiven Inhaltsstoff eine tägliche Dosis
oder Teildosis, wie hier oben erwähnt, oder einen geeigneten
Anteil hiervon enthalten.
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Es sollte verstanden werden, dass
zusätzlich
zu den Inhaltsstoffen, die oben speziell erwähnt wurden, die Formulierung
auch andere Mittel enthalten kann, die im Stand der Technik üblich sind;
z. B. können
die Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
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Die vorliegende Erfindung stellt
auch die Verwendung eines Komplexes mindestens eines Nahrungsmittelmetalls
bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Magen-Darm-Symptomen und/oder
Infektionen bereit, die durch Magen-Darm-Mikroben verursacht werden.
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Die vorliegende Erfindung stellt
auch die Verwendung eines Salzes mindestens eines Nahrungsmittelmetalls
und mindestens eines Liganden bei der Herstellung eines Medikaments
für die
Behandlung von Magen-Darm-Symptomen und/oder Infektionen bereit,
die durch Magen-Darm-Mikroben verursacht werden.
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Die vorliegende Erfindung stellt
die Verwendung eines Produkts, das ein Salz mindestens eines Nahrungsmittelmetalls
und mindestens eines Liganden aufweist, bei der Herstellung eines
kombinierten Medikaments zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden
Behandlung von Magen-Darm-Symptomen, die durch Magen-Darm-Mikroben
verursacht werden, bereit.
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Die vorliegende Erfindung stellt
die Verwendung eines Produkts, das ein Salz mindestens eines Nahrungsmittelmetalls
und mindestens eines Liganden aufweist, bei der Herstellung eines
kombinierten Medikaments zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden
Behandlung einer H. pylori-Infektion bereit.
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Die kombinierten Präparate zur
gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung können zusätzlich mindestens
ein zusätzliches
therapeutisches Mittel enthalten, z. B. ein Antibiotikum, einen H2-Rezeptorantagonisten und/oder einen Protonenpumpinhibitor.
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Zusätzlich stellt die Erfindung
die Verwendung eines Produkts, das einen Komplex mindestens eines Nahrungsmittelmetalls
und mindestens eines Antibiotikums aufweist, bei der Herstellung
eines kombinierten Medikaments für
die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Behandlung
von Magen-Darm-Symptomen und/oder Infektionen, die durch Magen-Darm-Mikroben
verursacht werden, bereit.
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Die vorliegende Erfindung stellt
zusätzlich
die Verwendung eines Produkts, das einen Komplex mindestens eines
Nahrungsmittelmetalls und mindestens eines Antibiotikums aufweist,
bei der Herstellung eines kombinierten Medikaments zur gleichzeitigen,
getrennten oder aufeinanderfolgenden Behandlung einer H. pylori-Infektion
bereit.
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Die kombinierten Präparate zur
gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung können weiterhin
mindestens ein zusätzliches
therapeutisches Mittel aufweisen, Beispielsweise einen H2-Rezeptorantagonisten und/oder einen Protonenpumpinhibitor.
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Bevorzugte Merkmale jedes Aspekts
der Erfindung sind wechselweise auf jeden anderen Aspekt übertragbar.
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Die Erfindung wird jetzt unter Bezugnahme
auf die folgenden Beispiele beschrieben werden, die in keiner Weise
als beschränkend
für die
Erfindung ausgelegt werden sollten.
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BEISPIEL
1: STUDIE EINER H. pylori-BEKÄMPFUNG
UNTER ANWENDUNG VON METALLBASIERTEN THERAPIEN
In vitro inhibitorische
Minimalkonzentrationen unter Verwendung von Metall-Ligandkomplexen
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In vivo: Bekämpfung einer
H. pylori-Infektion beim Menschen unter Anwendung von metallbasierten
Therapien
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104 H. pylori-positive Patienten
wurden mit einem von fünf
unterschiedlichen Behandlungskonzepten über einen Zeitraum von zwei
Wochen behandelt. Die Behandlungen waren wie folgt:
- 1. AM-Konzept: Amoxycillin (500 mg tds) + Metronidazol (400
mg tds)
- 2. DAM-Konzept: De-Noltab (1 Tablette qds) + Amoxycillin (500
mg tds) + Metronidazol (400 mg tds)
- 3. ZAM-Konzept: Zinkzitrat (200 mg tds) + Amoxycillin (750 mg
tds) + Metronidazol (400 mg tds)
- 4. ZSO4AM-Konzept: Zinksulphat (220
mg tds) + Amoxycillin (750 mg tds) + Metronidazol (400 mg tds)
- 5. FAM-Konzept: Ferritisches Maltol (233 mg bd) + Amoxycillin
(500 mg tds) + Metronidazole (400 mg tds)
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Diskussion
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Es kann gesehen werden, dass das
Zinkzitratkonzept (ZAM) eine signifikante Auslöschungsrate (75%) zeigte. Für die verbliebenen
Patienten in dieser Gruppe wurde eine Nichtverträglichkeit angezeigt. Diese
Auslöschungsrate
ist signifikant besser als bei Antibiotika allein (Amoxycillin plus
Metronidazol: 28%) und ist vergleichbar mit der Auslöschungsrate,
die mit einer wismutbasierten Dreifachstandardtherapie bei unserer
Stichprobe erreicht wurde (DAM = 69%).
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Das Zinksulphatkonzept (ZSO4AM) ergab eine Auslöschungsrate von nur 25%, was
nur so gut ist wie die Antibiotika allein, was andeutet, dass Zinksulphat
keinen zusätzlichen
Vorteil gegenüber
den Antibiotika ergab.
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Das Eisenmaltolkonzept (FAM) ergab
eine Auslöschungsrate
von 50%, was besser als die Antibiotika allein ist, aber nicht so
effektiv wie das Zinkzitratkonzept (ZAM), wobei allerdings die Formulierung
des Eisenmaltols nicht optimiert gewesen ist. Somit sollte die Verwendung von
Nahrungsmittelmetallkomplexen zu effektiveren, einfacheren Behandlungen
von H. pylori-Infektionen führen.
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Beispiel
2: Studie der inhibitorischen Minimalkonzentrationen von anderen
Metallliganden gegen H. pylori